Новые подходы к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Гуляева, Инна Леонидовна

• Гуляева, Инна Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гуляева, Инна Леонидовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Фармакологическая коррекция функционального состояния и работоспособности человека при экстремальных воздействиях.

2.2. Биохимические механизмы токсического действия фосфорорганических соединений как основа для разработки новых фармакологических средств с реабилитационными свойствами.

2.3. Полихлорированные бифенилы: токсикология и биохимические основы их биологического действия.

2.4. Нитритная интоксикация.

2.5. Конструирование лекарств и производные бензимидазола как наиболее перспективная мишень для создания новых лекарственных препаратов.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Биохимические методы исследования.

3.1.1. Определение активности сукцинатдегидрогеназы.

3.1.2. Определение активности малатдегидрогеназы.

3.1.3. Определение активности Гл-6-ФДГ.

3.1.4. Определение активности аргиназы.

3.1.5. Определение концентрации мочевины.

3.1.6. Определение активности карбамоилфосфатсинтетазы.

3.1.7. Определение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ, кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы.

3.2. Методы количественного определения бемитила, бромантана и пирацетама в биологическом материале.

3.2.1. Количественный анализ препаратов в крови.

3.2.2. Количественный анализ бемитила и бромантана в органах и тканях крыс.

3.2.3. Газохроматографические методы анализа бемитила и бромантана

3.2.4. ВЭЖХ-методы анализа бемитила и пирацетама.

3.3. Методы количественного определения цитохрома Р450 и монооксигеназных активностей.

3.3.1. Выделение микросомальной фракции печени.

3.3.2. Определение содержания цитохрома Р450 и Ь5.

3.3.3. Определение аминопирин-Ы-деметилазной активности.

3.3.4. Определение анилин-р-гидроксилазной активности.

3.3.5. Определение нитроанизол-О-деметилазной активности.

3.3.6. Определение 2,5-дифенилоксазол-р-гидроксилазной активности в

12 ООО g — гомогенатах печени.

3.3.7. Определение этоксирезоруфин-О-деэтилазной (ЭРОД) и бензилоксирезоруфин-О-дебензилазной (БРОД) активностей в 12 ООО g-гомогенатах печени и лимфоцитах.

3.3.8. Постановка реакции бласттрансформации лимфоцитов.

3.4. Клиническое исследование бемитила.

3.5. Статистический анализ результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Исследование антиокислительной и антирадикальной активности бемитила и референтных препаратов в модельных системах in vitro.

4.1.1. Система инициированного окисления этилбензола.

4.1.2. Модельные системы перекисного окисления липидов.

4.2. Защитная эффективность бемитила в условиях острой и хронической нитритной интоксикации.

4.2.1. Защитная эффективность бемитила и его комбинации с антидотами при остром смертельном отравлении нитритом натрия.

4.2.2. Влияние бемитила и цистамина на ферменты антиокислительной системы и процессы перекисного окисления липидов в условиях метгемоглобинемии, вызванной хронической нитритной интоксикацией

4.3. Исследование влияния бемитила и его сочетанного применения с антидотами фосфорорганических соединений на состояние мембран клеток, процессы перекисного окисления липидов и некоторые метаболические реакции в восстановительном периоде после тяжелых острых отравлений ФОС.

4.3.1. Активность церебральной №+/К+ АТФазы, содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в головном мозге и миокарде.

4.3.2. Морфофункциональные показатели эритроцитов, активность каталазы, СОД, содержание ДК и ТБК-РП.

4.3.3. Изменение интенсивности флуоресценции мембранного зонда АНС в мембранах эритроцитов.

4.3.4. Сравнительная антиоксидантная эффективность бемитила, этомерзола и соединения Б-16.

4.4. Защитная эффективность бемитила при сочетанной интоксикации полихлорированными бифенилами и этанолом.

4.5. Изучение влияния бемитила на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени и лимфоцитах.

4.6. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика бемитила и его комбинированных лекарственных форм.

4.6.1. Фармакокинетика бемитила в крови крыс.

4.6.2. Распределение бемитила по органам и тканям крыс.

4.7. Экспериментальная фармакокинетика бромитила.

4.8. Клиническая фармакокинетика пирабела.

4.9. Применение бемитила в лечении ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с нарушениями функции печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений»

Актуальность проблемы. Деятельность современного человека осуществляется в условиях возрастания интенсивности и продолжительности действия неблагоприятных эколого-профессиональных факторов -колебаний барометрического давления, температурных нагрузок, изменений парциального давления газов вдыхаемого воздуха, интенсивных шумов и вибраций, гипергравитации, или невесомости, угловых ускорений, негативных информационно-семантических и других факторов среды. Сочетанное, одновременное или последовательное действие нескольких факторов ведет к взаимному отягощению их влияния на организм человека. Выполнение в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с физическими и психоэмоциональными нагрузками, обусловливает дополнительное напряжение функций организма и может вызвать быстрое истощение его физиологических резервов.

В ответ на воздействие определенной дозы (интенсивности и длительности) неблагоприятных эколого-профессиональных факторов могут развиваться состояния предельного напряжения механизмов адаптации с обратимыми явлениями дезадаптации, которые обозначаются термином экстремальные. Особенно высок риск развития экстремальных и критических состояний у ликвидаторов последствий аварий и катастроф, участников военных конфликтов, подводников, водолазов, десантников, летного состава, космонавтов (Новиков B.C. и соавт., 1998; Козлов Н.Б., 1992; Шестопалов С.С., 2000; Морозов И.С. и соавт., 2001, Ганапольский В.П., 2008; Домрачеев A.A., 2009; Гурвич В.Б., 2009).

Бурное развитие ядерной энергетики и химической промышленности во многих странах мира в последние годы сделало угрозу радиоактивного и химического заражения обширных территорий реальной не только в случае применения ядерного и химического оружия, но и в случае разрушения объектов ядерно-топливного цикла и химической промышленности, находящихся в районе ведения боевых действий, обычным оружием или при их аварии в ходе промышленной эксплуатации. Это приведет к появлению новых категорий пораженных. В массовых масштабах возникнут специфические виды патологии, требующие специальных подходов при проведении профилактики и лечения. Существенно изменятся величина и структура санитарных потерь. Значительно увеличится число лиц с боевой терапевтической травмой, среди которых большую часть составят пораженные токсичными химикатами и ионизирующим излучением.

В 1993 году была принята Парижская «Конвенция о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия». Конвенцию подписали более 150 государств, в их числе и Россия. В соответствии с Конвенцией изданы Указ Президента Российской Федерации «О подготовке Российской Федерации к выполнению международных обязательств в области химического разоружения» и Постановление Правительства РФ от 21 марта 1996 года №305 «Об утверждении Федеральной целевой программы «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации»», а также Постановление Правительства РФ от 24 октября 2005 года №639 «О внесении изменений в Федеральную целевую программу «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации»».

Однако основными причинами, побуждающими говорить о сохранении высокого уровня военно-химической опасности, являются достижения современной химии в области органического синтеза, беспрецедентный рост масштабов химического производства в мирных целях, огромное разнообразие синтезированных и вновь синтезируемых веществ, многие из которых обладают высокой токсичностью.

Количество изученных физиологически активных веществ (ФАВ), свойства которых позволяют рассматривать их как потенциальные средства ведения химической войны, составляют не один десяток. И этот список будет расти даже в том случае, если в соответствии с Конвенцией будут полностью запрещены работы по поиску новых активных токсикантов. Поэтому химическое разоружение ни в одной стране пока не привело к сокращению работ в области противохимической защиты (ПХЗ).

В последнее время к угрозе применения химических веществ в военных конфликтах добавляются проблемы химической опасности в мирное время. Непрерывно растет вероятность аварий на химически опасных объектах, увеличивается возможность терроризма с применением боевых токсических химических веществ (БТХВ), возникает, а в отдельных регионах порой принимает катастрофические масштабы, загрязнение окружающей среды (Плужников H.H. и соавт., 2000,2001; Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., 2001; Прозоровский В.Б. и соавт., 2001; Куценко С.А., Гребенюк А.Н., 2001; Соцкова В.А., 2007; Гурвич В.Б., 2009).

Всё это доказывает актуальность изучения механизмов действия токсикантов и разработки новых методов эффективного лечения токсических поражений. Однако существующие подходы к решению обозначенной проблемы сконцентрированы в основном на специфических составляющих патогенеза токсических поражений и их терапии.

Действительно, если для купирования специфических эффектов токсикантов основным подходом является использование антидотов, то для коррекции неспецифических проявлений, токсических поражений экстремальная медицина по-прежнему опирается лишь на синдромальный (посимптомньтй) подход. Отсутствуют четкие критерии использования широкого арсенала средств, позволяющих повышать неспецифическую резистентность организма в критических состояниях. Немаловажным является и то, что недостаточно изучены вопросы взаимодействия специфических антидотов с лекарственными средствами, используемыми при коррекции неспецифических проявлений токсических поражений.

Не менее актуальной видится разработка средств и методов коррекции экстремальных состояний как для медицины труда (военной, авиакосмической, морской и спортивной медицины, гигиены труда и профпатологии, медицины катастроф), так и для клинической медицины

Азизов А.П., 1998; Косолапов В.А., Куренков JLA., 1998; Шестопалов С.С., 2000; Крылова Е.В., 2003; Юшков Б.Г., 2006; Caputa М., 2006;).

Перспективной в качестве средств коррекции экстремальных состояний человека является группа фармакологических препаратов, которые стимулируют двигательную активность и работоспособность организма в осложненных (экстремальных) условиях (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Сергеева С.А., 1993; Морозов И.С. и соавт., 1998; Катаев В.А., 2006; Воронина Т.А. и соавт., 2007). Среди них важное место занимают актопротекторы производные бензимидазола. Действительно, опыт авиационной, радиационной, спортивной медицины показывает, что для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, которые должны обладать психостимулирующим действием на фоне достаточного антиоксидантного, витаминного и минерального обеспечения. Для данной категории людей базовыми должны являться препараты из группы актопротекторов (Новиков B.C. и соавт., 1998).

Цель исследования. Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных подходов к коррекции неспецифических проявлений токсических поражений с учетом взаимодействия средств неспецифической фармакотерапии со специфическими антидотами.

Задачи исследования:

1. Изучение механизмов защитной эффективности бемитила антиокислительной и антирадикальной активности) в сравнении с референтными препаратами в модельных системах in vitro.

2. Изучение механизмов защитной эффективности бемитила и его совместного применения с антидотами (метиленовый синий, цистамин) при остром смертельном отравлении нитритом натрия и в условиях метгемоглобинемии, вызванной хронической нитритной интоксикацией.

3. Изучение влияния бемитила и его сочетанного применения с антидотами фосфорорганических соединений (ФОС) (атропин, диэтиксим) на состояние мембран клеток (микровязкость, активность мембрансвязанных ферментов), процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и некоторые метаболические реакции в восстановительном периоде после тяжелых острых отравлений ФОС (карбофос, армин).

4. Изучение влияния бемитила на перекисное окисление липидов, ключевые фрагменты антиокислительной системы цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного цикла, ферменты синтеза мочевины и морфофункциональное состояние печени при сочетанной интоксикации полихлорированными бифенилами и этанолом.

5. Изучение влияния бемитила на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени и лимфоцитах.

6. Изучение экспериментальной и клинической фармакокинетики бемитила при однократном и курсовом введении, а также анализ влияния феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме.

7. Изучение эффективности включения бемитила в комплекс реабилитационных мероприятий контингента, пострадавшего от аварии на Чернобыльской АЭС.

Научная новизна.

Впервые изучено влияние бемитила и его сочетанного применения с антидотами метиленовым синим и цистамином на длительность жизни экспериментальных животных и процессы ПОЛ при остром смертельном отравлении нитритом натрия и хронической нитритной интоксикации. Показано, что механизмы потенцирования защитного эффекта сочетанного применения метиленового синего или цистамина, обладающих деметгемоглобинезирующей активностью, с бемитилом, в фармакологическом спектре которого присутствует антигипоксическая и антиоксидантная активность, обусловлены их действием на различные звенья токсикогенеза. Продемонстрировано, что одним из механизмов реализации защитных эффектов сочетанного применения бемитила с антидотами является восстановление нарушенного прооксидантно-антиоксидантного равновесия.

Выявлено, что использование бемитила в качестве дополнительного к антидотам средства восстановительного лечения после тяжелых отравлений ФОС полностью предупреждает падение активности Ка+/К+ АТФазы и увеличение продуктов ПОЛ-диеновых конъюгатов, оснований.Шиффа(ШО) в органах крыс. Бемитил в комбинации с атропином, в отличие от атропина, применяемого отдельно, предупреждает развитие структурно-функциональных нарушений в мембранах эритроцитов, и как следствие, изменение флуоресценции мембранного зонда 1-анилинонафталин-8-сульфоната (АНС) в мембранах эритроцитов крыс на 14 и 21 сутки после отравления карбофосом. Показано, что в основе механизма защитного влияния на эритроциты лежат три основных механизма: стимулирующее действие препарата на эндогенные антиоксидантные системы, антирадикальный эффект, мембраностабилизирующее действие.

Выявлено преимущество бемитила перед гепатопротектором силимарином в условиях экспериментального цирроза печени, вызванного смесью полихлорированных бифенилов и этанола. Применение бемитила способствует восстановлению активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), малатдегидрогеназы (МДГ), ферментов синтеза мочевины (аргиназы и карбамоилфосфатсинтетазы (КФС)), стабилизации процессов ПОЛ, активности каталазы, а также нормализует скорость использования Гл-6-Ф через пентозофосфатный шунт.

Определены особенности влияния бемитила на изоформо-специфические (7-этоксирезоруфин-О-деэтилазную (ЭРОД), бензилоксирезоруфин-О-дебензилазную (БРОД)) и изоформо-неспецифические (аминопирин-О-деметилазную, анилин-р-гидроксилазную, 4-нитроанизол-О-деметилазную и 2,5-дифенилизоксазол-р-гидроксилазную) активности в печени и лимфоцитах, что позволило оценить возможное участие конкретных изоформ цитохрома Р450 в метаболизме препарата и прогнозировать характер фармакокинетической интерференции в рамках комплексной терапии.

Впервые исследовано влияние феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме.

Показано, что механизмами реализации защитно-восстановительного действия бемитила, повышающего функциональное состояние организма и работоспособность при воздействии экстремальных факторов среды обитания и деятельности, являются антирадикальная активность, влияние препарата на ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза (СОД), каталаза), а также на ряд других ферментных систем, биоэнергетику клетки и состояние биологических мембран. Благодаря оптимальным фармакокинетическим свойствам препарата, а именно интенсивному распределению бемитила в органы и ткани, бемитил способен взаимодействовать с водорастворимыми и липофильными свободными радикалами.

Научно-практическая значимость работы:

Сформулирован подход к анализу механизмов реализации защитно-восстановительных эффектов препаратов, повышающих функциональное состояние организма и работоспособность человека при воздействии экстремальных факторов среды обитания и деятельности, с целью создания методологии доклинического изучения препаратов подобного типа действия.

Обоснована перспективность включения бемитила в качестве базисного средства, обеспечивающего позитивное влияние на выживаемость и физическую работоспособность при широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий, в систему фармакологических комплексов, содержащих дополнительные препараты, избирательно повышающие работоспособность в конкретной экстремальной ситуации.

Полученные результаты доказывают необходимость учета феномена фармакокинетической интерференции при применении многокомпонентных лекарственных комплексов, содержащих в своем составе актопротекторы — производные бензимидазола, в условиях фармакологической коррекции экстремальных состояний, и. позволяют прогнозировать потенциально опасные комбинации лекарственных средств, а также оптимизировать ^ режимы использования актопротекторов в зависимости от их влияния на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и особенностей распределения по органам и тканям организма.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Присутствие неспецифических механизмов патогенеза постинтоксикационных нарушений в тканях органов-мишеней, обусловленных активацией перекисного окисления и нарушением антиоксидантной защиты, ведущих к повреждению клеточных мембран и метаболическому дисбалансу, определяет необходимость совместного применения антидотов специфического действия совместно со средствами неспецифической защиты, в частности - актопротекторов производных бензимидазола.

2. Курсовое применение производного бензимидазола — актопротектора бемитила обеспечивает кумуляцию препарата в крови преимущественно за счет его накопления в эритроцитах, при этом имеет место интенсивное распределение препарата из крови в органы и ткани-мишени с оптимальным коэффициентом распределения между полярной и неполярной фазами, что позволяет эффективно взаимодействовать с радикалами без образования активных радикальных форм ингибитора.

3. При проведении терапии токсических повреждений с использованием фармакологических комплексов необходим обязательный учет феномена фармакокинетической интерференции.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника» (Минск, 2001), конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2001, 2007), IX, X, XI, XIV Российских национальных конгрессов «Человек и лекарство» (2002, 2003, 2004, 2007), I национальной научно-медицинской конференции «Здоровье человека» (Ереван, Армения, 2002), VI, VIII и IX Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». (Дубай, ОАЭ, 2002; Гоа, Индия, 2004; Далянь, Китай, 2005; Бангкок, Таиланд, 2006), на научных сессиях Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2002, 2006), Международной конференции «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Смоленск, 2003), II съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических терминальных и постреанимационных состояний, принципы их коррекции» (Москва, 2003), IV Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 69 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 621 источник, из них 339 отечественный и 282 зарубежный. Работа иллюстрирована 8 рисунками и содержит 34 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гуляева, Инна Леонидовна

6. выводы

1. Сочетанное применение бемитила с антидотами (метиленовый синий, цистамин) при токсической метгемоглобинемии (вызванной острой или хронической нитритной интоксикацией) имеет преимущество по сравнению с индивидуальными препаратами (монотерапией) и является эффективным средством коррекции ПОЛ в эритроцитах, головном мозге крыс, нормализует активность антиоксидантных и мембраносвязанных ферментов.

2. Включение бемитила в схему лечения, наряду с антидотами (М-холиноблокатором атропином, реактиватором холинэстеразы диэтиксимом), является эффективным методом коррекции нарушений активности №+/К+ АТФазы и ПОЛ в мозге и сердце крыс, а также состояния мембран клеток (микровязкость, активность мембраносвязанных ферментов) в восстановительном периоде после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами (карбофосом или армином).

3. Применение бемитила при циррозе печени (вызванном сочетанной интоксикацией полихлорированными бифенилами и этанолом) восстанавливает активность СДГ, МДГ, ферментов синтеза мочевины (аргиназы и КФС), каталазы, стабилизирует процессы ПОЛ, а также нормализует скорость использования Гл-6-Ф через пентозофосфатный шунт.

4. Бемитил при пероральном введении крысам проявляет свойства индуктора цитохрома Р450 смешанного типа, увеличивает суммарное содержание цитохрома Р450 в микросомах и монооксигеназную активность, сопряженную как с АЬ-рецептор-зависимыми, так и с АЬ-рецептор-независимыми изоформами, за исключением анилин-р-гидроксилазной активности.

5. Индуцирующий эффект бемитила в отношении монооксигеназной активности, реализуемой АЬ-рецептор-зависимыми изоформами (4221 нитроанизол-О-деметилазная, 2,5-дефинилоксазол-р-гидроксилазная, ЭРОД-активность), более выражен и максимален при однократном введении препарата. Бемитил in vitro в высоких концентрациях увеличивал экспрессию ЭРОД-активности в лимфоцитах, а в низких -БРОД-активности.

6. Фармакокинетика бемитила характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани из крови. При курсовом введении кровь обладает способностью кумулировать препарат, преимущественно за счет накопления бемитила в эритроцитах.

7. Установлено модифицирующее влияние феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме.

8. У ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС даже через 20 лет после аварии обнаруживается дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и снижение активности физиологической антиоксида! 1тной системы, приводящие к окислительной деструкции макромолекул — липидов и белков, в связи с этим включение антиоксидантов с мембраностабилизирующими свойствами в комплексную реабилитацию пациентов из числа участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС - патогенетически обосновано и является эффективным методом коррекции нарушений ПОЛ.

9. Фармакологическая коррекция неспецифических механизмов патогенеза, возникающих в организме при различных видах интоксикаций, вносит существенный вклад в повышение эффективности комплексной терапии токсических поражений. В качестве средств коррекции неспецифических проявлений токсических поражений целесообразно использовать препараты группы актопротекторов — производных бензимидазола.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижения современной химии в области органического синтеза, беспрецедентный рост масштабов химического производства в мирных целях, огромное разнообразие синтезированных и вновь синтезируемых веществ, многие из которых обладают высокой токсичностью, делают актуальной проблему создания новых лекарственных средств, способных защитить человека в условиях острого и/или хронического воздействия разнообразных повреждающих химических факторов. В 1993 году была принята Парижская «Конвенция о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия», которую в числе 150 государств ратифицировала и Российская Федерация. В соответствии с Конвенцией изданы Указ Президента Российской Федерации «О подготовке Российской Федерации к выполнению международных обязательств в области химического разоружения» и Постановление Правительства РФ от 21 марта 1996 года №305 «Об утверждении Федеральной целевой программы «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации»», а также Постановление Правительства РФ от 24 октября 2005 года № 639 «О внесении изменений в Федеральную целевую программу «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации»».

Создание препаратов, способных оказывать защитное действие при воздействии повреждающих факторов различной природы, при отсутствии четко выстроенной методологии экспериментального и клинического изучения довольно проблематично, так как может потребовать больших временных и экономических затрат. В связи с этим, разработка патогенетически обоснованных подходов к коррекции неспецифических проявлений токсических поражений с учетом взаимодействия средств неспецифической фармакотерапии со специфическими антидотами, представляется весьма актуальной. Для устранения специфических проявлений токсических поражений используются антидоты, в тоже время отсутствует единый подход к коррекции неспецифических проявлений токсических поражений. Лекарственных средств, способных эффективно и безопасно повысить неспецифическую резистентность и работоспособность организма в критических ситуациях, практически не существует, широко используемая в настоящее время симптоматическая терапия, к сожалению, не всегда отвечает современным требованиям. Недостаток информации о лекарственных взаимодействиях между специфическими антидотами и препаратами, использующимися для коррекции неспецифических поражений, также не позволяет с наибольшей эффетивностью разрабатывать фармакологические комплексы для защиты от токсических поражений.

На примере производного бензимидазола - актопротектора бемитила был разработан новый подход к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений, включающий разработку стратегии исследования механизмов защитной эффективности в экспериментальных модельных системах in vivo и in vitro, а также оценку эффективности включения бемитила в комплекс реабилитационных мероприятий ликвидаторов аварии на ЧАЭС с заболеваниями гепатобилиарной системы, а именно:

- оценку антиокислительной и антирадикальной активности бемитила в модельных системах in vitro;

- исследование механизмов защитной эффективности бемитила при остром смертельном отравлении нитритом натрия и в условиях хронической нитритной интоксикации;

- исследование влияния бемитила на состояние мембран клеток (микровязкость, активность мембрансвязанных ферментов), процессы ПОЛ и некоторые метаболические реакции в восстановительном периоде после тяжелых острых отравлений ФОС; исследование влияния бемитила на ПОЛ, ключевые этапы антиокислительной системы цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного цикла, ферменты синтеза мочевины и морфофункциональное состояние печени при сочетанной интоксикации полихлорированными бифенилами и этанолом;

- исследование влияния бемитила на систему цитохрома Р450 печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени и лимфоцитах;

- анализ влияния феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме; оценку эффективности включения бемитила в комплекс реабилитационных мероприятий контингента, пострадавшего от аварии на Чернобыльской АЭС.

Антиокислительную активность бемитила и других производных бензимидазола исследовали на двух модельных системах свободнорадикального окисления. В двух различных модельных системах показана высокая антирадикальная и антиокислительная активность бемитила и других производных бензимидазола - этомерзола и соединения Б-16. Исследование антирадикальной и антиоксидантной активности бемитила в модельных системах различной сложности в сравнении с этомерзолом, тиетазолом, производным бензимидазола - соединением Б-16, а также с гидрохлоридом цистамина, атропином, диэтоксимом и референтным ингибитором радикально-цепного окисления - ионолом - позволило с физико-химических позиций углубить понимание механизма действия бемитила.

В модельной реакции радикально-цепного окисления этилбензола была исследована реакционная способность бемитила путем определения эффективной константы скорости реакции между молекулами бемитила и перекисными радикалами этилбензола - (К7) с последующим вычислением ионольного эквивалента (ИЭ) - отношения К7 бемитила/К7 ионола. В соответствии со значением ИЭ бемитил может быть отнесен к ингибиторам

201 радикально-цепного окисления средней силы. Это подтверждается исследованием антиокислительных свойств бемитила в системах спонтанного, неферментного и ферментного ПОЛ. В данной модельной системе производные бензимидазола - бемитил, этомерзол и соединение Б-16 проявляют примерно одинаковую антиокислительную активность, превосходящую АОА тиетазола: бемитил и этомерзол и соединение Б-16 > тиетазол.

Антиоксидантные свойства бемитила, а также антигипоксическая активность препарата оказались ключевыми факторами в механизмах реализации его защитного эффекта в условиях острой нитритной интоксикации. В условиях острой гемической гипоксии, вызванной введением смертельной дозы нитрита натрия, бемитил потенцирует защитный эффект деметгемоглобинообразователей — метиленового синего и цистамина. Введение мышам бемитила в дозе 25 мг/кг достоверно не увеличивает длительность жизни отравленных животных. Повышение дозы бемитила до 50 мг/кг достоверно (+30-40%), сравнимо с метиленовым синим (10 мг/кг; +31,6%) и цистамином (50 мг/кг; +41%), увеличивало продолжительность жизни экспериминтальных животных. Сочетанное применение бемитила в дозе 25 мг/кг и 50 мг/кг и метиленового синего, а также бемитила в дозе 50 мг/кг и цистамина приводило к выраженному потенцированию эффекта и увеличению продолжительности жизни мышей в 1,5-2 раза. Таким образом, установлено, что бемитил в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг увеличивает защитный эффект метиленового синего и цистамина — препаратов, обладающих деметгемоглобинизирующим действием, что подтверждает преимущество комбинированной фармакопрофилактики перед индивидуальными препаратами.

Хроническое отравление нитритом натрия сопровождается сдвигами в системе регуляции свободнорадикального окисления липидов: накоплением диеновых конъюгатов (ДК) в эритроцитах, ДК и оснований Шиффа (ШО) в полушариях головного мозга и печени крыс, а также снижением активности ферментов антиоксидантной защиты. Интенсивность ПОЛ в эритроцитах выше, чем в мозге. Вероятно, это связано с тем, что эритроциты подвергаются прямой атаке свободнорадикальных метаболитов, возникающих при окислении гемоглобина нитрит-ионом, в то время как в мозге и печени усиление липопероксидации присходит, скорее всего, за счет другого патогенетического механизма, а именно развивающейся гипоксии и токсического стресса, нарушающих клеточный метаболизм. Сочетанное введение бемитила (50 мг/кг) и цистамина (50 мг/кг) полностью предупреждает сдвиги прооксидантно-антиоксидантного равновесия в эритроцитах, оказывает защитно-восстановительное действие на ферментативную активность в головном мозге и печени крыс. Раздельное введение крысам бемитила или цистамина менее эффективно.

В условиях метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией, выявлена высокая восстановительная эффективность комбинации бемитила с цистамином. Ее применение полностью предупреждает сдвиг прооксидантно-антиоксидантного равновесия в эритроцитах крыс. В то же время в режиме монотерапии бемитил и цистамин не предупреждают в эритроцитах нарушений активности антиоксидантного фермента - супероксиддисмутазы, а цистамин, кроме того, активности каталазы и Г-6-ФДГ.

Комбинация бемитила с цистамином имеет преимущество по сравнению с индивидуальными препаратами и в качестве средств восстановительной коррекции прооксидантно-антиоксидантного равновесия в полушариях головного мозга: терапия с использованием двух препаратов полностью предупреждает изменение количества вторичных продуктов ПОЛ (ШО) и нарушение активности каталазы.

Фосфорорганические соединения (ФОС) обладают выраженным мембранотоксическим действием. Окислительный стресс и его лидирующее проявление — активация ПОЛ - важное и малоисследованное звено в

203 патогенезе тяжелых отравлений ФОС. Продукты ПОЛ оказывают дестабилизирующее действие на структурно-функциональное состояние биологических мембран, что выражается в нарушении их основных физико-химических свойств - проницаемости, вязкости, фазового состояния; изменяют молекулярную структуру мембраны клеток: нарушаются липид-липидные, а также липид-белковые взаимодействия, изменяется активность мембраносвязанных ферментов, в частности Ыа /К АТФазы.

Для уточнения и расширения показаний для применения бемитила в схемах восстановительного лечения после тяжелых острых отравлений ФОС исследовано влияние препарата в комплексе с антидотами - атропином и диэтиксимом и режиме монотерапии на активность церебральной На+/К+ АТФазы, ПОЛ в полушариях головного мозга и миокарде, а также на морфо-функциональные показатели эритроцитов. Показано, что в условиях отравления животных карбофосом и армином антидотное лечение не оказывает позитивного влияния на активность липидзависимого фермента -Иа+/К+ АТФазу и не предупреждает усиления активности процессов ПОЛ в полушариях головного мозга и миокарде на 14-е сутки после отравления.

Лечение отравленных карбофосом (0,9 1Л}5о) или армином (0,9 1Л}50) крыс комбинацией антидотов ФОС (М-холиноблокатор атропин в дозе 10 мг/кг и реактиватор холинэстеразы диэтиксим в дозе 25 мг/кг) несколько повысило активность № /К АТФазы, сниженную в результате повреждающего действия ФОС, но не восстановило активность фермента. Включение в схему лечения бемитила (50 мг/кг 2 раза - на 2-е и 3-й сутки) полностью восстановило активность №+/К+ АТФазы до аналогичных показателей здоровых животных.

В то же время включение в схему лечения бемитила (50 мг/кг) полностью предупреждает падение активности Иа+/К+ АТФазы и увеличение продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов, оснований Шиффа в органах крыс, что свидетельствует об антиоксидантном и мембранопротекторном действии препарата. Кроме того, бемитил в комбинации с атропином, в отличие от

204 одного атропина, предупреждает нарушение флуоресценции мембранного зонда АНС в эритроцитах крыс на 14-е и 21-е сутки после отравления карбофосом.

Острая интоксикация крыс карбофосом или армином сопровождается интенсификацией процессов ПОЛ, что выражается в резком увеличении содержания продуктов ПОЛ на 14-е сутки постинтоксикационного периода. При отравлении карбофосом уровень ДК повысился в полушариях мозга и миокарде на 232,2% (р < 0,05) и 278,4% (р < 0,05) от контроля соответственно, а уровень ШО - на 112,5% (р < 0,05) и на 173,7% (р < 0,05). При отравлении армином содержание ДК в мозге и миокарде повысилось на 133,3% (р < 0,05) и 110,8% (р < 0,05), а содержание ШО - на 162,5% (р < 0,05) и на 86,8% (р < 0,05) от уровня интактных животных соответственно. Применение бемитила в дозе 50 мг/кг в условиях интоксикации карбофосом или армином совместно с комплексом антидотов снижает накопление ДК и ШО в полушариях мозга и миокарде до уровня интактных животных.

У отравленных карбофосом животных выявлено увеличение в крови содержания ретикулоцитов, снижение осмотической резистентности и электрического заряда эритроцитарных мембран, подавление активности антиоксидантной системы и увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ, а также снижение активности СОД и каталазы в эритроцитах.

Введение отравленным крысам атропина (10 мг/кг) предупреждает развитие ретикулоцитоза и ограничивает рост уровня ДК, однако антидотная терапия не влияет на антиоксидантную систему эритрона, ПОЛ, осмотическую резистентность и электрический заряд мембран. Включение в схему лечения бемитила (50 мг/кг) восстанавливает большинство нарушенных показателей, в том числе содержание ретикулоцитов, активность СОД, каталазы, Гл-6-ФДГ, осмотическую резистентность и электрический заряд эритроцитарных мембран до уровня интактных животных.

Таким образом, включение бемитила в схему лечения отравлений карбофосом предупреждает развитие основных токсических эффектов ФОС: активацию ПОЛ, изменение активности ферментов антиоксидантной системы организма и, соответственно, модификацию важнейших физико-химических свойств мембран - проницаемость, вязкость, фазовое состояние. Оптимальные физико-химические свойства бемитила (коэффициент распределения между полярной и неполярной фазами) обеспечивают его уникальные фармакокинетические параметры и, соответственно, взаимодействие с водорастворимыми и липофильными свободными радикалами. Избирательная кумуляция препарата в эритроцитах при курсовом введении предупреждает деструкцию липидного бислоя, повышение его микровязкости, предотвращает развитие дезорганизации белкового состава, нарушение функциональной активности ферментов и функционального состояния мембран-рецепторного комплекса в эритроне.

В настоящее время UNEP (United Nations Environmental Project) особо выделяет группу из 12 соединений и групп соединений, на которые следует обращать первоочередное внимание. В состав этой «грязной дюжины» входят и полихлорированные бифенилы (ПХБ, Юфит С.С., 2001). В условиях длительной сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом на 30-е сутки морфогистохимический анализ печени крыс показал развитие хронического гепатологического процесса, основными проявлениями которого являются фиброз и цирроз печени. Биохимическими показателями, отражающими метаболизм и функцию печени в нормальных и патологических условиях, является уровень печеночных ферментов в сыворотке крови, повышенный при нарушениях функции печени.

Проведено сравнительное изучение влияния бемитила и силимарина на уровень печеночных ферментов, процессы ПОЛ и функционирование в гепатоцитах ключевых ферментов антиокислительной системы цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного цикла и ферментов синтеза мочевины в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом.

Судя по существенному снижению повышенного в результате интоксикации уровня активности уроканиназы (на 18,4%; р < 0,05), активности трансминаз - АлАТ (в 2,2 раза; р<0,05), АсАТ (в 2,1 раза; р<0,05), ЛДГ (в 1,3 раза; р<0,05), КФ (в 1,6 раз; р<0,05), бемитил в отличие от силимарина препятствует развитию цитолитического синдрома. Так же как и силимарин, бемитил не изменяет активность ЩФ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на холестатический эффект токсикантов. Введение бемитила отравленным животным сопровождалось выраженным восстановительным эффектом, превосходящим эффект гепатопротектора силимарина на все исследуемые показатели: ДК, ТБК-РП, каталазу, Гл-6-ФДГ.

Длительная сочетанная интоксикация ПХБ и этанолом сопровождалась существенным подавлением каталитической активности ферментов цикла трикарбоновых кислот, что обусловлено органными особенностями метаболизма печени - преобладанием тканевого дыхания над гликолизом. Этот факт позволяет предположить, что одним из важных патогенетических механизмов поражений печени в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом является биоэнергетическая (тканевая) гипоксия. Данное предположение подтверждается результатами исследования: гепатопротектор силимарин не изменял активность СДГ и МДГ в гепатоцитах, а антигипоксант бемитил статистически значимо увеличивал активность исследованных ферментов ЦТК у отравленных животных. Кроме того, бемитил в отличие от силимарина предупреждает снижение уровня митохондриального белка в митохондриях. Применение бемитила также восстанавливало активность ключевых ферментов мочевинообразования -карбомоилфосфатсинтетазы и аргиназы.

Анализ результатов проведенного исследования позволяет констатировать, что ПОЛ является общим механизмом нарушения метаболических процессов и состояния биологических мембран при экспериментальной интоксикации нитритами, ФОС, ПХБ и этанолом.

Полученные результаты, доказывающие и уточняющие участие процессов ПОЛ в патогенезе интоксикаций изученными химическими веществами, открывают перспективное направление в фармакотерапии отравлений с помощью ингибиторов ПОЛ - производных бензимидазола.

Основным путем метаболизма производных бензимидазола является их биотрансформация цитохром-Р450-зависимыми монооксигеназами печени и других тканей (Zimmermann К. et al., 2008; Asteinza J. et al., 2000). При этом одно и то же соединение, в биотрансформации которого нередко принимают участие различные изоформы цитохрома Р450, в зависимости от режима введения, дозы, способно как ингибировать, так и индуцировать цитохром Р450. Детальный анализ влияния бемитила на монооксигенирование различных модельных субстратов представляет несомненный интерес, поскольку позволяет не только косвенно определить спектр участвующих в биотрансформации препарата изоформ, но и прогнозировать характер его фармакокинетической интерференции с другими, метаболизирующимися цитохром-Р450-зависимыми монооксигеназами препаратами.

Бемитил при введении крысам внутрь в эффективной дозе 50 мг/кг, как при однократном, так и при курсовом введении, проявил свойства индуктора цитохрома Р450 смешаного типа. Максимальный индуцирующий эффект для большинства изученных монооксигеназных активностей прослеживается при однократном введении препарата. Судя по характеру изменения монооксигеназных активностей, бемитил преимущественно индуцирует Ah-рецептор-зависимые изоформы цитохрома Р450 - CYP1А1/2 (так называемые «метилхолантрен-индуцируемые»), в меньшей степени влияя на так называемые «фенобарбиталовые изоформы» подсемейства CYP2B и практически не оказывает влияния на «короткоживущую» изоформу CYP2E1. Эти данные согласуются с многочисленными исследованиями, свидетельствующими об CYPlAl/2-индуцирующем влиянии производных бензимидазола (омепразола, тиабендазола, пимозида, оксфендазола, астемизола, фенбендазола) и участии этих изоформ, наряду с CYP2C и

CYP3A, в метаболизме самих бензимидазолов. In vitro, при использовании митоген-стимулированных лимфоцитов человека, бемитил, в зависимости от концентрации, также вызывал индукцию ЭРОД- и БРОД-активностей, что косвенно свидетельствует о сходных путях биотрансформации самого бемитила у грызунов и человека.

В подтверждение свойств индуктора цитохрома Р450 смешанного типа бемитил увеличивал уровень цитохрома Р450 в микросомах и монооксигеназные активности, сопряженные как с Ah-рецептор-зависимыми, так и с Ah-рецептор-независимыми изоформами, за исключением анилин-р-гидроксилазной активности, которая оставалась неизменной. Индуцирующий эффект в отношении монооксигеназных активностей, реализуемых Ah-рецептор-зависимыми изоформами (4-нитроанизол-О-деметилазная, 2,5-дифенилоксазол-р-гидроксилазная, ЭРОД-активность), более выражен и максимален при однократном введении препарата. In vitro бемитил в высоких концентрациях увеличивает экспрессию ЭРОД-активности в лимфоцитах, а в низких — БРОД-активности.

Для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, состоящих из базисного средства, чье позитивное влияние на работоспособность наблюдается при максимально широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий, и дополнительных препаратов, избирательно увеличивающих работоспособность в конкретной экстремальной ситуации. Подобный комплекс должен обладать психостимулирующим действием без развития истощения, анаболическим и иммуностимулирующим действием на фоне достаточного антиоксидантного, витаминного и минерального обеспечения.

В качестве базовых препаратов наиболее перспективными являются актопротекторы - производные бензимидазола. При использовании актопротекторов - производных бензимидазола в комплексной терапии необходимо учитывать их способность модифицировать активность цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ, изменять фармакокинетику и, соответственно, динамику развития фармакологических эффектов совместно применяемых лекарственных препаратов.

Сравнивая фармакокинетические параметры в плазме крови крыс при различных путях введения бемитила, следует отметить, что значения константы элиминации при пероральном введении препарата превышает ке1 при внутривенном введении препарата. При пероральном введении бемитила крысам (100 мг/кг) бемитил всасывается из желудочно-кишечного тракта с высокой скоростью (кабс пла3ма = 1,75 ч"1), период полуабсорбции - 0,395 ч, время достижения максимальной концентрации -1ч, максимальная концентрация в плазме крови 1,9±0,15 мкг/мл. Увеличение ке] бемитила при пероральном введении может быть обусловлено двумя причинами: выраженной био-трансформацией в кишечной стенке и более интенсивным распределением препарата в органах и тканях.

Экспериментальные данные, полученные в результате проведенного исследования, обосновывают необходимость учета различий фармакокинетических параметров исследуемых препаратов, рассчитанных по кинетическим кривым в плазме и цельной крови, в случае кумуляции препарата и/или его метаболитов в эритроцитах.

Для производных бензимидазола, и в частности меркаптобензимидазолов, характерно накопление препаратов в эритроцитах крови (Навасардян М.Р., 1999; Черненко И.В., 1999). Бемитил также накапливается в эритроцитах с высокой скоростью: концентрация его в эритроцитах через час после введения в 1,8 раза выше, чем в плазме крови. При курсовом введении бемитила концентрация препарата в эритроцитах повышается в 2,3 раза по сравнению с однократным введением. В связи с кумуляцией бемитила в эритроцитах его концентрация в цельной крови выше, чем в плазме, что соответственно модифицирует фармакокинетические параметры. При курсовом введении бемитила крысам концентрация препарата в цельной крови повышается в 1,8 раза.

Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что повышение концентрации бемитила в цельной крови при курсовом введении происходит почти исключительно за счет избирательного накопления препарата в эритроцитах.

Исследование кинетики бемитила в печени крыс подтверждает высокую экстракционную способность ткани к препарату, что характерно для лекарственных препаратов - производных бензимидазола (Marriner S. et al., 1986; Lowenthal D.T. et al., 1988; Walsh T.J. et al., 1989; Kitzman J.V. et al., 1990; Oukessou M. et al., 1991; Dareer S.M. et al., 1993). Имидазолы и, в частности, бензимидазолы экскретируются с желчью и подвергаются энтерогепатической циркуляции, что увеличивает период их пребывания в организме (Duhm В. et al., 1974; Braithwaite P.A. et al., 1982; Gottshall D.W. et al., 1990; Hennessy D.R. et al., 1992).

При однократном и курсовом пероральном введении бемитила препарат обнаруживается во всех исследованных органах и тканях, причем прослеживается значительная гетерогенность в распределении бемитила. Печень является основным органом, накапливающим бемитил при однократном введении. При курсовом введении препарата коэффициенты распределения для всех изученных органов и тканей (мозг, скелетная мускулатура, сердце, почки, легкие, жировая ткань, селезенка, семенники) значительно не возрастают или уменьшаются. Бемитил довольно быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (кабс = 1,814 ч"1). Через 30 мин после однократного введения уровень препарата в мозге в 2,14 раза выше одномоментной концентрации в крови. Понижение концентрации бемитила в печени при курсовом введении не является следствием перераспределения его между другими органами и тканями, а обусловлено усилением элиминации препарата из ткани печени вследствие возрастания интенсивности процессов биотрансформации, что характерно для индукторов цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ печени и других тканей (Dilger К. et al., 1999; Hartmann M. et al., 1999; Negishi M., Hokakosi P., 2000).

Таким образом, бемитил интенсивно переходит в органы и ткани из крови при однократном и курсовом применении. Исследование распределения бемитила при курсовом введении показало, что кровь обладает способностью кумулировать препарат преимущественно за счет его накопления в эритроцитах.

Анализ фармакокинетики бромитила (комбинированной лекарственной формы, содержащей бромантан и бемитил) позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения комплексного препарата в организме: всасывание, распределение, биотрансформация и выведение.

Фаза абсорбции бромантана, в случае применения бромитила, в 3,1 раза продолжительнее (ti/2a6c бромитнл= 0,286 ч) фазы всасывания бромантана из раствора в ПЭГ-400 (t]/2a6c бромантан = 0,091 ч), что обусловлено меньшей скоростью всасывания. Соответственно время достижения максимальной концентрации бромантана из бромитила продолжительнее, чем tmax бромантана, в случае применения раствора препарата в ПЭГ-400. Максимальная концентрация бромантана в крови, в случае применения бромитила (Стах бромитил = 0,311 мкг/мл; 100 мг/кг), сравнима с максимальной концентрацией бромантана в крови при введении раствора бромантана в ПЭГ-400 (100 мг/кг). Скорость всасывания бемитила, в случае применения бромитила, увеличивается по сравнению с кабс водного раствора препарата; время достижения максимальной концентрации не изменяется, однако максимальная концентрация бемитила в крови, в случае перорального введения водного раствора бемитила (100 мг/кг), в 2,4 раза выше максимальной концентрации бемитила, достигаемой при введении бромитила.

Модифицирующее влияние интерференции на фармакокинетические параметры бемитила с аналогичной тенденцией описано Г.Г. Незнамовым с сотрудниками (Незнамов Г.Г. и соавт., 1993). Отмечено снижение равновесной концентрации бемитила в крови пациентов при применении бемитила в комбинации с феназепамом (С88, при применении бемитила 2,46±0,58 мкг/мл, при комбинированной терапии — 1,75±0,40 мкг/мл). Соответственно изменяется степень выраженности фармакологических эффектов бемитила, происходит уменьшение выраженности психостимулирующего и связанного с ним астенического действия препарата.

При применении бромитила интенсивность распределения бромантана и бемитила изменяется по сравнению с раздельным применением препаратов. Объем распределения бемитила, в случае применения бромитила, увеличивается по сравнению с V] водного раствора препарата в 3,2 раза. Объем распределения бромантана в случае применения бромитила в 1,4 раза ниже объема распределения бромантана при применении раствора препарата в ПЭГ-400.

В метаболизме ксенобиотиков непосредственное участие принимают в основном монооксигеназы микросом печени с участием цитохрома Р450 в качестве терминальной оксидазы. Этот гидроксилирующий комплекс занимает одно из центральных мест в общем процессе детоксикации. Скорость метаболизма лекарственных препаратов является наиболее важным фактором, влияющим на интенсивность и длительность их действия. Изучение процессов стимулирования и ингибирования гидроксилирующей системы ксенобиотиками необходимо в клинической практике при длительном лечении пациентов комплексом лекарственных средств.

Бромантан является выраженным индуктором цитохром-Р450-зависимой монооксигеназной системы печени (Хлопушина Т.Г. и соавт., 1991, 1992; Сергеева С.А., 1993). Влияние производных бензимидазола на цитохром-Р450-зависимый метаболизм ксенобиотиков зависит от дозы, лекарственной формы и времени, прошедшего с момента введения, а также способа введения (Ковалев И.Е. и соавт., 1994; Лазарева Д.Н, Алехин Е.К., 1985).

Сочетанное применение лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на цитохром-Р450-зависимую монооксигеназную систему печени, безусловно вносит свой вклад в модификацию фармако- и токсикокинетики, а также, соответственно, динамики развития фармакологических и токсикологических эффектов бромитила по сравнению с раздельным применением препаратов. При изучении острой токсичности у крыс при пероральном введении установлено: LD50 для бромантаиа - 5640 (4900-6400) мг/кг; ЬО50Для бемитила - 581,48 (350,17-965,57) мг/кг; ЬО50Для бромитила - 1750,30 (1463,07-2093,92) мг/кг.

Константа элиминации бемитила уменьшается в случае применения бромитила, по сравнению с раздельным его применением, в' 1,14 раза. Константа элиминации бромантана увеличивается в случае применения бромитила в 1,33 раза по сравнению с раздельным его применением.

Анализ влияния феномена фармакокинетической интерференции па фармакокинетические параметры бромантана и бемитила при их совместном применении в единой таблетированной лекарственной форме (бромитил) позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения исследуемых лекарственных препаратов в организме экспериментальных животных: всасывание, распределение по органам и тканям, биотрансформация и выведение.

Анализ фармакокинетики пирабела (комбинированной лекарственной формы, содержащей бемитил и пирацетам) позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения комплексного препарата в организме: всасывания, распределения, биотрансформации и выведения. Фаза абсорбции пирацетама- в случае применения пирабела продолжительнее (ti/2aoc пирабел = 0,271 ч) фазы всасывания пирацетама при раздельном его применении (ti/2aoc пирацетам = 0,193 ч), что обусловлено меньшей скоростью всасывания. Время достижения максимальной концентрации не изменилось, однако Стах при раздельном применении пирацетама выше. Площадь под фармакокинетической кривой пирацетама в случае применения пирабела в 1,5 раза меньше, чем AUC пирацетама при раздельном его применении в той же дозе.

При пероральном применении бемитил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (кабс = 1,655 ч"1; ti/2a6c = 0,419 ч), достигая максимальной концентрации через час после введения; характер элиминации из крови биэкспоненциальный. Высокое значение объема распределения подтверждает интенсивность распределения бемитила по органам и тканям. Пирацетам после перорального введения всасывается из желудочно-кишечного тракта с высокой скоростью (ка6с = 3,589 ч"1; ti/2a6c = 0,193 ч), время достижения максимальной концентрации — 1 час; характер элиминации из крови биэкспоненциальный. Высокое значение объема распределения (Vi = 43,832 л) свидетельствует об интенсивном распределении пирацетама в органы и ткани из крови.

Скорость всасывания бемитила в случае применения пирабела уменьшается, время достижения максимальной концентрации увеличивается по сравнению с аналогичными фармакокинетическими параметрами бемитила при раздельном применении. Однако Стах бемитила в крови в случае введения пирабела выше максимальной концентрации бемитила при раздельном его применении в той же дозе. AUC бемитила при применении пирабела (а соответственно и биодоступность) в 2 раза ниже, чем AUC бемитила при раздельном его применении в той же дозе.

Объем распределения бемитила в случае применения пирабела уменьшается по сравнению с Vi таблеток бемитила в 1,8 раза. При применении пирабела интенсивность распределения пирацетама практически не отличается от аналогичных параметров таблеток пирацетама.

Рассмотренные в настоящем исследовании некоторые аспекты фармакокинетической интерференции могут, наряду с теоретическим, в ряде случаев представлять и практический интерес, поскольку для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективной является комбинированная фармакотерапия.

Влияние включения бемитила в комплексную терапию нарушений функций печени исследовали у 81 ликвидатора последствий аварии на Чернобыльской АЭС с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы.

В отдаленный период после повреждающего радиационного воздействия (через 20 лет после катастрофы) у ликвидаторов был обнаружен дисбаланс процессов свободнорадикального окисления, выражающийся в гиперпродукции свободных радикалов кислорода, дефиците ферментативных и низкомолекулярных звеньев антиоксидантной защиты и накоплении продуктов ПОЛ.

Применение бемитила позволило достичь уменьшения проявлений тканевой гипоксии, оптимизировать функционирование антиоксидантной системы и предотвратить активацию процессов липопероксидации, что положительно отразилось на печеночной функции.

На 14-й день лечения отмечено снижение уровня билирубина плазмы, активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, гистидазы и уроканиназы, а-сериндегидратазы и а-треониндегидратазы. Значимое улучшение функции печени (снижение >25% от исходных значений) в процессе лечения достигнуто у 79,6% пациентов, принимающих бемитил.

В результате лечения отмечено уменьшение общей слабости и утомляемости пациентов, а также тяжести в правом подреберье. Клиническое улучшение было более выражено в группе пациентов, получавших бемитил, по сравнению со стандартной гепатопротекторной терапией.

Следует отметить, что добавление бемитила в комплексную терапию нарушений функций печени не приводило к достоверным изменениям печеночного кровотока, что объясняет положительную динамику клинических и лабораторных показателей главным образом его метаболическим действием.

Таким образом, включение бемитила в комплекс реабилитационных мероприятий ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в дозе 750 мг в сутки приводило к оптимизации функционирования антиоксидантной системы и предотвращению активации процессов липопероксидации. У пациентов улучшалось функциональное состояние печени и снижались проявления цитолитического синдрома. Препарат бемитил в суточной дозе 750 мг может быть рекомендован для использования пациентами, страдающими хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы, с целью дополнительной коррекции антиоксидантной и антигипоксической защитной систем организма.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что в условиях химической патологии, сопровождающейся развитием гипоксии -острой и хронической нитритной интоксикации, остром отравлении ФОС (карбофосом и армином) - актопротектор бемитил проявляет высокую защитно-восстановительную эффективность. Показано, что в основе механизма защитного влияния на периферический отдел эритрона лежат три основных механизма: стимулирующее действие препарата на эндогенные антиоксидантные системы; антирадикальный эффект; мембраностабилизирующее действие.

Бемитил также является эффективным средством восстановительного лечения после тяжелых острых отравлений ФОС. Бемитил в качестве дополнительного к антидотам средства лечения может быть рекомендован для клинической апробации при острых и хронических интоксикациях некоторыми метгемоглобинообразователями (нитритом натрия).

Введение крысам смеси ПХБ (совтола) в сочетании с алкоголизацией приводит к развитию фиброза и цирроза печени, что подтверждается морфогистохимическими и биохимическими показателями. В условиях экспериментального цирроза печени, вызванного смесью полихлорированных бифенилов и этанола, наблюдается выраженная перестройка метаболических процессов в гепатоцитах, что проявляется

217 подавлением активности ферментов энергетического метаболизма - СДГ, МДГ и ключевых ферментов мочевинообразования — карбамоилфосфатсинтетазы и аргиназы. В печени активируется перекисное окисление липидов, что проявляется увеличением количества первичных и вторичных процессов ПОЛ, снижается активность каталазы и повышается активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в гепатоцитах. Последнее свидетельствует об ускорении утилизации углеводов по пентозофосфатному пути.

Экспериментальная терапия с использованием гепатопротектора силимарина малоэффективна. Применение бемитила способствует восстановлению активности СДГ, МДГ, ферментов синтеза мочевины (аргиназы и КФС-1), стабилизации процессов ПОЛ, активности каталазы, а также нормализации скорости использования Г-6-Ф через пентозофосфатный шунт. В связи с этим бемитил может быть рекомендован для дальнейших доклинических и клинических исследований в качестве перспективного препарата в составе комплексной терапии для коррекции метаболических нарушений при тяжелой хронической патологии печени.

26 апреля 1986 года на четвертом энергоблоке Чернобыльской атомной электростанции, находящейся на территории Украины, произошла авария, следствием которой стала крупнейшая в XX веке техногенная радиационная катастрофа. Самыми известными трагедиями, помимо Чернобыльской, являются пожар в реакторе Виндскейл (1957, Великобритания), расплавление реактора в ТриМайл Айленд, Харрисбург (1979, США), и авария в Токай Мура (1999, Япония).

Степень и сила воздействия повреждающих факторов, действовавших на работающих в опасной зоне людей, зависела прежде всего от времени присутствия в опасной зоне, удаленности от разрушенного энергоблока станции, полученной дозы облучения, характера выполняемой работы, а также правильности использования средств защиты. Более 40% ликвидаторов находились в зоне радиационного воздействия дольше трех месяцев, около

218

10% ликвидаторов работали меньше месяца, остальные 50% провели в зоне аварии от одного до двух месяцев, еще примерно столько же привлекались к работам по ликвидации последствий от двух до трех месяцев. Известно, что в 1986-1989 гг. около 30—40% ликвидаторов проводили работы или проживали в 30-кило-метровой зоне ЧАЭС, остальные работали и проживали на расстоянии от 30 до 50 км (Национальный регистр, 2001).

Ликвидаторы последствий Чернобыльской аварии представляют собой типичный контингент лиц, перенесших комбинированное патогенное воздействие. Данные многочисленных исследований (Панченко O.A., Табачников С.И., Кутько И.И., 1996; Гуськова А.К., Гусев И.А., 1999; Иванов В.К., Цыб А.Ф., Иванов С.И., 1999) подтверждают наличие нарушений здоровья, связанных с участием в аварийных работах, и необходимость отнесения ликвидаторов к группе пострадавших лиц. По мнению большинства исследователей, к основным факторам, приведшим к развитию патологических нарушений у ликвидаторов, относятся: радиационное воздействие, стрессирующие воздействия, недостаток или отсутствие своевременных психореабилитационных и лечебных мероприятий, а также наличие органической и психосоматической патологии, не связанной с фактом участия в аварийных работах (наличие заболеваний до аварийных работ, генетическая предрасположенность, наличие вредных привычек и др.).

В отдаленный период после повреждающего радиационного воздействия (более чем через 20 лет после катастрофы) у ликвидаторов был обнаружен дисбаланс процессов свободнорадикального окисления, выражающийся в гиперпродукции свободных радикалов кислорода, дефиците ферментативных и низкомолекулярных звеньев антиоксидантной защиты и накоплении продуктов ПОЛ.

Применение бемитила позволило достичь уменьшения проявлений тканевой гипоксии, оптимизировать функционирование антиоксидантной системы и предотвратить активацию процессов липопероксидации, что положительно отразилось на печеночной функции.

Таким образом, комплекс проведенных научно-исследовательских работ позволил обосновать актуальность коррекции ПОЛ, общего механизма токсического действия отравляющих веществ и ионизирующего излучения актопротекторами — производными бензимидазола. Показано значение изменений ПОЛ как общего звена нарушений биологических мембран, биоэнергетики и метаболизма, определяющих тяжесть постинтоксикационных нарушений в органах-мишенях.

Многофакторный анализ механизмов реализации основных фармакологических эффектов бемитила позволил сформулировать требования к «идеальному» антигипоксанту. «Идеальный» антигипоксант должен обладать комплексом свойств: во-первых, иметь коэффициент распределения между полярной и неполярной фазами, соответствующий оптимальному взаимодействию с водорастворимыми и липофильпыми свободными радикалами; во-вторых, эффективно взаимодействовать с радикалами без образования активных радикальных форм ингибитора, способных пролонгировать ПОЛ; в-третьих, характеризоваться достаточно высокой подвижностью в мембранном бислое для обеспечения взаимодействия молекул антиоксидантов с центрами радикалообразования.

Фармакологическая коррекция неспецифических механизмов патогенеза, возникающих в организме при различных видах интоксикаций, вносит существенный вклад в повышение эффективности комплексной терапии токсических поражений. Так, включение антиоксидантов с мембраностабилизирующими свойствами в комплексную реабилитацию пациентов из числа участников ликвидации последствий аварии ЧАЭС патогенетически обосновано и является эффективным методом коррекции нарушений ПОЛ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гуляева, Инна Леонидовна, 2009 год

1. Абдувахабов A.A., Михайлов С.С., Садыков A.C. и др. Антиферментное действие и детоксикация фосфорорганических ингибиторов холинэстераз. Ташкент: Фан, 1989. - 182 с.

2. Абдуллина Г.М. Активность тиреоидзависимых ферментов печени при экспериментальной интоксикации хлорированными ароматическими соединениями: дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1999. - 127 с.

3. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. — Л., 1985. 230 с.

4. Азизов А.П. Изучение механизма действия адаптогенов и новых комбинированных препаратов, повышающих выносливость спорт-сменов: автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1998. -48 с.

5. Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и эти-ленгликолем (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 1996. - 20 с.

6. Александров В.Н. Патология иммунной системы при травме // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. - № 6. - С. 45-47.

7. Александров Ю.В., Казантипова Г.М. Клеточные реакции у лиц, перенесших острые отравления фосфорорганическими отравляющими веществами//Тез. докл. Всерос. науч. конф. Шиханы, 1998.-С. 50-51.

8. Алексеев Г.И., Бидерман Ф.М., Сосюкин А.Е. и др. Особенности распределения карбофоса в организме человека и экспериментальныхживотных // Токсикологические проблемы химических катастроф: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. Л., 1991. - С. 4.

9. Ю.Алимова Е.К., Аствацатурьян А.Т., Жаров Л.В. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний — М.: Медицина, 1975.- 165 с.

10. П.Андриенко А.И. Влияние гемосорбции и гипербарической оксигенации на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при остром отравлении хлорофосом: дис. . канд. мед. наук. -Днепропетровск, 1988.-23с.

11. Андросов Н.С., Зацепин Э.П. Влияние дипироксима на мембранотоксические эффекты карбофоса // Мат. Рос. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». — СПб, 2001.-С. 415.

12. Атрошенко И.В. Этологические подходы при разработке корректоров поражений ЦНС антихолинэстеразными веществами в ряду производных 2-меркаптобензимидазола: дис. . канд. мед. наук. М., 2001. - 174с.

13. Н.Ахундов P.A., Искандерова З.Ш., Гаджилы P.A. Пирролопиридины -новый класс противогипоксических средств // Тез. докл. VIII Рос. национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 542.

14. Бадлиев В.Д., Панюшов В.П. Состояние бактерицидных систем нейтрофилов при острой интоксикации фосфорорганическими соединениями // Мат. XII научн. конф. молодых ученых и специалистов ВМедА. СПб, 1992. - С. 70-71.

15. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г. и др. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

16. Баринова С.С., Лебедев А.Т. Федеральный аналитический природоохранительный центр и проблема диоксинов в России // Диоксины супертоксиканты XXI века. Федеральная программа. Инф. выпуск № 2.-М.: ВИНИТИ, 1998. - С. 79-91.

17. Бенес В., Фалк Д., Гордтс Л.И. и др Полихлорированные бифенилы и терфенилы (доклад группы экспертов ВОЗ; Женева, 1980). -М.: Медицина, 1980. 98 с.

18. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. - 542 с.

19. Берстон М. Гистохимия ферментов. — М.: Мир, 1965. 215 с.

20. Бесядовский P.A., Иванов К.В., Козюра А.К. Справочное руководство для радиобиологов. М.: Атомиздат, 1978. -128 с.

21. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М.: Медицина, 1989. 367 с.

22. Благинин A.A. Физиологическое обоснование системы повышения профессиональной работоспособности специалистов управления космическими аппаратами: автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб, 1997. -40 с.

23. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. М., 1984. - 208 с.

24. Бобникова Ц.И., Дибцева A.B., Малахов С.Г. и др. Последствия дальнего переноса в атмосфере хлорорганических пестицидов и полихлорбифенилов // Гигиена и санитария. 1988. - № 7. - С. 4-8.

25. Болдина И.Т., Миловский В. Г. Перспективы использования анти-гипоксантов для коррекции нарушений энергообразования при эндогенных интоксикациях // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Мат. конф. СПб, 1994. - Вып. 1. - С. 19.

26. Бондарь В.К., Новицкий A.C., Руденко Ю.Г. Влияние гемосорбции на обмен веществ в форменных элементах крови при отравлениях фосфорорганическими инсектицидами //Съезд анестезиологов и реаниматологов УССР. Тез. докл. Днепропетровск, 1984. — С. 77-78.

27. Брук Т.М. Изменение некоторых показателей липидного обмена в сыворотке крови при действии различных доз хлорофоса // Деп. в ВИНИТИ. 31.10.89. -№ 6577-В89. 4 с.

28. Брук Т.М., Исаева С.А. Гормональный статус гипофиз-тиреоидной системы крыс в ранние сроки действия различных доз хлорофоса // Деп. в ВИНИТИ. 31.10.89. -№ 8576-В89. 12 с.

29. Брук Т.М., Молотков О.В., Панисяк И.В. Распределение хлорофоса 32Р в организме крыс с гипо- и гиперфункцией щитовидной железы // Смоленский мед. институт. Смоленск, 1985. - Деп. в ВИНИТИ. 04.10.85. -№7045 В.

30. Бугаева Л.И., Спасов A.A., Веровский В.Е., Иежица И.Н. Исследование острой токсичности бемитила и бромитила // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т. 63, № 6. - С. 53-57.

31. Бурбелло А.Т., Баскович Г.А., Доброхотова Е.Г. и др. О состоянии окислительно-восстановительных систем организма при остром и хроническом отравлении нитритом натрия // Гигиена труда и проф. заболеваний-1991 (а). № 8. - С. 13-15.

32. Бурбелло А.Т., Баскович Г.А., Доброхотова Е.Г. и др. О состоянии окислительно-восстановительных систем организма при остром и хроническом отравлении нитритом натрия // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1990. -№ 6. - С. 29-32.

33. Быстрова H.A. Фармакологическая коррекция иммуномодулирующего действия умерено высокой внешней температуры при холодовом стрессе // Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. — С. 551.

34. Ваизова O.E. Церебропротекторные эффекты цереброкраста и этомерзола при ишемии мозга: автореф. дис. . канд. мед. наук.-Томск, 1994.-23 с.

35. Ваизова O.E., Плотникова Т.М., Плотников М.Б. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях мозговой ишемии // Экспер. и клин, фармакол. 1994. -Т.57.- № 1. - С. 25-27.

36. Васильев П.В., Белай В.Е., Глод Г.Д. и др. Патофизиологические основы авиационной и космической фармакологии . М., 1971. - 356 с.

37. Васильев П.В., Глод Г.Д. Психофармакология в авиации и космонавтике // Космическая биология. 1977. - № 3. - С. 3-11.

38. Васильев П.В., Глод Г.Д., Сытник С.И. Фармакологические средства стимуляции работоспособности лётного состава при напряженной деятельности // Воен. мед. журнал. 1992. - № 8. - С. 45-47.

39. Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. Влияние гепато-протекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического гепатита // Хим.-фарм. журнал. 1996. - № 2. - С. 3-4.

40. Венгеровский А.И., Саратиков A.C. Механизм действия гепато-протекторов при токсическом поражении печени // Фарм. и токсикол. — 1988.-№ 1.-С. 89-92.

41. Виноградов В.А. Биохимические аспекты защитного действия антигипоксантов // Фармакотерапия гипоксических и гипероксических состояний. Кишинев. - 1974. - С. 5-6.

42. Виноградов В.А. Поддержание жизни в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям. — Кишинев: Штиинца, 1973.-С. 105-127.

43. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 252 с.

44. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: Наука, 1980. - 320 с.

45. Волкова Е.С. Исследование гепатозащитной эффективности оксиметилурацила при экспериментальной интоксикации полихло-рированными бифенилами и алкоголизации: автореф. дис. . канд. биол. наук.-Уфа, 1997.-20 с.

46. Волкова Н.В. Нитраты в колодезной воде и возможные отдаленные последствия их влияния на организм // Вопросы эпидемиологии и гигиены в Литовской ССР. Вильнюс, 1976. - С. 52-54.

47. Волкова Н.В., Семлюжицкий Г.В. Патогенетические аспекты в механизме действия нитритов и нитратов натрия // Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов: Тезисы докладов Эстонского респ. симпозиума. Таллин, 1980. - С. 34—36.

48. Волчегорский И.А., Долгушин Н.И., Колесников О.Л. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск, 2000. — 69 с.

49. Воскресенский О.Н. Витамины-антиоксиданты и системность биологического ингибирования перекисного окисления липидов и биополимеров // Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии. М.: Наука, 1981. - С. 6-9.I

50. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. В 3 т. Т. 1. Органические вещества / под ред. засл. деятеля науки проф. Н.В.Лазарева и д.м.н. Э.Н.Левиной. Л.: Химия, 1976.-322 с.

51. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А Кулаков Г.П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клинич. медицина. 1981. -№ 10. - С. 38-42.

52. Гайворонская В.В., Оковитый C.B., Шустов Е.Б., Смирнов A.B. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатоэктомии // Эксперим. и клинич. фармакол. 2000. - № 5. - С. 34-36.

53. Галимов Ш.Н. Гормонально-метаболические механизмы нарушения мужской репродуктивной функции при экспериментальной интокси-кации диоксинсодержащим гербицидом 2,4-ДА: автореф. дисс. . докт. мед. наук.-Уфа., 2000. 48 с.

54. Ганапольский В.П. Разработка и изучение новых метеоадаптогенов: автореф. дисс. . докт. мед. наук. СПб, 2008. - 39 с.

55. Гарбуз A.M. Изменение функционального состояния организма при бессимптомной метгемоглобинемии // Метгемоглобинемия различных этиологий и меры ее профилактики: Тезисы докл. I науч. конф. по метгемоглобинемии. Л., 1971.-С. 17-18.

56. Гастева C.B., Райзе Т.Е., Шарагина Л.М. Метаболизм фосфолипидов в субклеточных структурах мозга при его ишемии и в различные сроки после восстановления кровообращения // Патологическая физиология. -1986.-№6.-С. 9-11.

57. Герусова Г.П. Метгемоглобинемия у рабочих, занятых в производстве резиновых ускорителей // Труды Волгоградского мед. института. 1975. -Вып. 4.-Т. 26.-С. 38-42.

58. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника /под ред. Ю.Л.Шевченко. -СПб: ООО «ЭЛБИ-СПб», 2000. 384 с.

59. Гительзон H.H., Терсков И.А. Исследование эритрона как управляемой организмом клеточной системы // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. М.: Наука, 1967. - С. 48-62.

60. Голиков С. А., Саноцкий И.В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина, 1986. — 279 с.

61. Голофеевский В.Ю., Каткова Е.Б. Влияние этомерзола на проявления иммобилизационно-пищевого стресса // Антигипоксанты и актопро-текторы: итоги и перспективы: материалы конф. СПб, 1994. - Вып. 2. -С. 148.

62. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях. Томск: STT, 1999. - 128 с.

63. Горбунова H.A. Эритродиерез при экстремальных воздействиях и его роль в регенерации крови // Гематол. и трансфузиол. 1985. — № 2. - С. 23-27.

64. Гребешок А.Н., Антушевич А.Е., Беженарь В.Ф. и др. Нейтрофил и экстремальные воздействия. СПб, 1998. - 216 с.

65. Губский. Ю.И. Коррекция химического поражения печени. Киев: Здоровье, 1989. - 168 с.

66. Гулак П.В., Дудченко A.M., Зайцев В.В. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства. М.: Наука, 1985. - 273 с.

67. Гурвич В.Б. Системный подход к управлению экологически обусловленным риском для здоровья населения на примере предприятий алюминиевой промышленности: автореф. дисс. . докт. мед. наук. СПб, 2009. - 46 с.

68. Гуртовенко В.М., Трапезникова С.С., Навасардянц Д.Г. Влияние алкогольной интоксикации на активность ферментов окисления этанола и аргиназы печени крыс // Вопр. мед. химии. 1983. — № 4. - С. 51-53.

69. Давыдова Е.В. Морфофункциональные изменения эритроцитов и нейтрофилов при острых тяжелых отравлениях фосфорорганическими соединениями, уксусной кислотой и психотропными препаратами: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. - 21 с.

70. Дагаева Л.Н., Гарадна Ю.И., Заболотникова Л.Н. Изоферменты лактатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы сердечной мышцы и печени кроликов с тиреотоксикозом // Вопр. мед. химии. 1975. - Т. 21. - № 1. -С. 40-43.

71. Демиденко Н.М., Камарин A.C., Силантьева Е.А. Влияние пестицида токутиона на активность микросомальных цитохром-Р450-зависимых монооксигеназных ферментов печени крыс // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1990. - № 3. - С. 45-46.

72. Денисенко П.П. Проблема фармакологической защиты организма при действии экстремальных факторов // Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека. М., 1986. - С. 330.

73. Дерягина В.П. Образование свободнорадикальных соединений при действии нитрита натрия на организм животных и в условиях in vitro // Токсикологический вестник. 2003а. - № 6. - С. 20-25.

74. Дерягина В.П., Ильницкий А.П. Влияние нитрита натрия на функциональную активность нейтрофилов in vitro // Токсикологический вестник. 1999.-№ 1.-С. 11-16.

75. Дерягина В.П., Машковцев Ю.В., Ильницкий А.П. Экспериментальное изучение функциональной активности нейтрофилов и макрофагов в условиях воздействия нитрита натрия // Биомед. химия. 20036. - Т. 49. -№ 1. - С. 19-26.

76. Диоксин. Гигиенические аспекты. Информационное письмо Минздрава СССР.-М.- 1990.

77. Домрачеев A.A. Функциональная характеристика утомляемости пожарных в условиях продолжительной психофизиологической активности: автореф. дис. . докт. мед. наук. — Томск, 2009. — 30 с.

78. Дорохин K.M., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации // Анестезиология и реаниматология. — 1994. — № 1. С. 56-60.

79. Дрожжина Е.В., Лесиовская Е.Е., Фролова Н.Ю. Влияние растительных экстрактов и их сочетаний на переносимость животными острой гипобарической гипоксии // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 561.

80. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопр. мед. химии. -2001. Т. 47. - № 6. - С. 561-581.

81. Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А. Перекисное окисление и антиокислительная система крови в онтогенезе // Вопр. мед. химии. 1984. -Вып. 5.-С. 28-33.

82. Дубич И.А. Фармакологическая коррекция обучения операторским навыкам на фоне интенсивных физических нагрузок: автореф. дис. . канд. мед. наук. 1995. - 22 с.

83. Дударев В.П., Лановенко И.И., Нагнибеда H.H., Минайленко Т.Д. О некоторых механизмах развития и компенсации гемической гипоксии в условиях высокогорья // Актуальные проблемы современной физиологии. -Киев, 1986.-С. 174-175.

84. Елаев Н.Р. Корреляция Na-, К-АТФазной активности и синтеза белков в мембранах нервных клеток при воздействии ацетилхолина // Цитология. -1978. Т. 20. - № 8. - С. 970-972.

85. Елаев Н.Р., Андреев В.П., Шаврин Н.В. Эндогенные активаторы и ингибиторы Na-, К-АТФазы, индуцируемые ацетилхолином // Бюл. экспер. биол. 1983. -№ 2. - С. 40-42.

86. Елькин А.Е., Белых В.Г., Иванов В.Б. и др. Влияние этомерзола на процессы реабилитации после отравления фосфорорганическими соединениями // Материалы конф. «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы» // СПб. 1994. - Вып. 2. - С. 149.

87. Елькин А.Е., Белых В.Г., Иванов В.Б. и др. Влияние этомерзола на процессы реабилитации после отравления фосфорорганическими соединениями // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 438.

88. Ермолаева Е.Е. Оценка отдаленных эффектов продуктов уничтожения фосфорорганических отравляющих веществ (битумно-солевых масс): дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. - 176 с.

89. Ефимова Л.П. Влияние фармакологических средств — корректоров качества операторской деятельности на сердечно-сосудистую систему: дис. . канд. мед. наук. -М., 1990. - 187 с.

90. Жданов Г.Т., Нечаев В.Н., Нодем М.Я. Свободнорадикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реаниматологии // Анестезиология и реаниматология. 1989. - № 4. - С. 63-68.

91. Жирнов E.H. Новая комплексная методика оценки действия лекарственных средств на психофизиологическое состояние и качество деятельности операторов: дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 196 с.

92. Жминько П.Г. Роль иммунной системы в патогенезе отдаленной нейротоксичности некоторых фосфорорганических соединений // Современные проблемы токсикологии (Украина). 1999. - № 4. -С. 18-24.

93. Жолдакова З.И., Кустова Е.В. Сравнительная опасность полихлорированных бифенилов и их заменителей по показателям материальной и функциональной кумуляции // Гигиена и санитария-1996. -№2.-С. 31-34.

94. Забродский П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств. — Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 1998. 214 с.

95. Забродский П.Ф. Механизмы иммунотропных эффектов фосфорорганических соединений // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. -№8.-С. 181-183.

96. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. -Киев: Вища школа, 1974. 303 с.

97. Зарубина И.В., Курицына H.A., Шабанов П.Д. Церебропротекторные эффекты комбинированного применения пиразидола и бемитила при черепномозговой травме // Бюл. эксперим. биол. 2004. - Т. 138. - № 7. -С. 68-72.

98. Зарубина И.В., Павленко Л.А. Энергостабилизирующие эффекты бемитила при адаптации крыс к импульсной гипоксической гипоксии // Мат. Всерос. науч. конф. «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях». СПб., 2004. - С. 23-25.

99. Зарудий Ф.С., Мышкин В.А., Зарудий Р.Ф. и др. Тонарол (доклиническое изучение и клиническое применение). Уфа: Гилем, 2001. - 152 с.

100. Захарова Н.Б., Титов Г.П. Ультраструктура эритроцитов со сниженными текучими свойствами и их роль в развитии микроциркуляторных расстройств при экстремальных состояниях // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 2. - С. 50-52.

101. Зацепин Э.П., Королев С.М., Чураев H.H. и др. Влияние ДДВФ и карбофоса на процессы перекисного окисления липидов в организме животных // Тезисы докл. I Всесоюз. съезда токсикологов.-Ростов-на-Дону.-1986.-С.297.

102. Зацепин Э.П., Чураев H.H., Успенская Т.А. и соавт. Влияние антиоксидантов на мембранотоксические эффекты антихолинэстеразных средств // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. - № 12. - С. 623-624.

103. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс // Итоги науки и техники. Иммунология / под ред. Петрова P.B. М.: ВИНИТИ, 1979. - С. 173-198.

104. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. -М.: Знание, 2000. 344 с.

105. Зуев В.В. Эндотоксикоз при острых отравлениях карбофосом и способы его коррекции: дис. канд. мед. наук. СПб, 1997.

106. Иваницкая Н.Ф. Методика получения разных стадий гемической гипоксии у крыс введением нитрита натрия // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1976. -№ 3. - С. 69-71.

107. Иваницкий В.А. Роль катехоламинов в развитии патологических процессов в миокарде химической этиологии // Стресс и иммунитет (психонейроиммунология): Тез. докл. Всесоюз. конф. — Л., 1989. — С. 175 — 176.

108. Иванов A.B. Некоторые иммунологические сдвиги при водно-нитратной метгемоглобинемии // Гигиенические аспекты охраны здоровья насе-ления. М., 1977. - С. 22-23.

109. Иванов Ю.В., Проворнова H.A., Шолохов О.В., Яснецов В.В. Действие мексидола и других производных 3-оксипиридина при различной экспериментальной патологии // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-2001-С.568.

110. Иванова A.C., Назаров С.Б. Характеристика защитного действия а-то-коферола по показателям эритроцитарной системы при длительной нитритной интоксикации у крыс // Эксперим. и клинич. фармакол. 2004. -Т. 67.- №4.-С. 38-40.

111. Иванова Т.Г. Фармакологическая коррекция работоспособности и выживаемости в условиях гипоксии с гиперкапнией производными 3-оксипиридина: автореф. дис. . канд. биол. наук. — М., 1995. -23 с.

112. Ильинская И.И., Дервис Г.В., Лаврова О.П. Энзимная метгемо-глобинемия // Проблемы гематологии и переливания крови. 1973. -№18. - С. 44-49.

113. Ильяшенко K.K. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях и его лечение: автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1997.-33 с.

114. Ионичева JI.B., Базеев Э.Г., Зорькина A.B. и др. Миелопротекторный эффект мексидола в условиях гиподинамии// Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». -М., 2001. С. 569.

115. Исследование системы крови в клинической практике // под ред. Г.И. Козинца, В.А. Макарова. М.: Триада-Х, 1998.-480 с.

116. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. Киев, 1981. - 176 с.

117. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика Ростов-на-Дону: Феникс.-2001.-384с.

118. Карузина М.И., Арчаков А.И. Выделение микросомальной фракции печени и характеристика ее окислительных систем // Современные методы биохимии. М: Наука, 1977. - С. 49-62.

119. Кеменова H.A. Изыскание лекарственных средств профилактики нервного синдрома высоких давлений: автореф. дис. . канд. биол. наук. — М.,1996. 19 с.

120. Киньябулатов А.У. Радиопротекторные свойства димефосфона: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 19 с.

121. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. М.: Наука, 1994.- 176 с.

122. Кисляков Ю.А., Волжская A.M., Фокин A.C. Образование трансферрина и церулоплазмина в крови крыс с острой нитритной метгемоглобинемией // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1988. - № 4. - С. 51-54.

123. Клебанов Г.И., Бабенков И.В., Теселкин Ю.А. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеинов // Лаб. дело. 1988. - № 5. - С. 7-10.

124. Клюева H.H. Влияние стероидных гормонов на активность глута-матдегидрогеназы митохондрий печени крыс // Вопр. мед. химии. 1978. -Т. 24.-№ 1.-С. 49-51.

125. Ковалев И.Е., Мусабаев Э.И., Ахмедова М.Д. Иммунологическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии. Ташкент: Навруз, 1994. - 195 с.

126. Козин C.B. Изучение эффективности препаратов радиолы розовой при хронических интоксикациях фосфорорганическими инсектицидами: автореф. дис. канд. биол. наук. Старая Купавна, 1999. - 24 с.

127. Кокаровцева М.Г. Изыскание антидотного средства лечения отравлений дихлорэтаном на основе изучения его биотрансформации и природных механизмов обезвреживания: автореф. дис. докт. мед. наук. -Ленинград, 1982. 31 с.

128. Кокшарева Н.В. Развитие исследований по нейротоксикологии // Современные проблемы токсикологии (Украина). 1999. - № 4. - С. 1317.

129. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск: Беларусь, 1976.-312 с.

130. Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами: автореф. дис. . канд. фарм. наук. М., 1998.-21 с.

131. Колчин A.A. Фармакологическая коррекция отравлений органическими соединениями фосфора и фтора: хлорофосом, триортокрезилфосфатом, фторацетатом: дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 187 с.

132. Коркач В.И. Влияние структуры на метаболизм ПХБ в организме млекопитающих // Физиологически активные вещества. 1983. - Вып. 15.-С. 80-85.

133. Корнева Е.А., Клименко В.М., Шхинек Э.К. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза. — JI.: Наука, 1978. 248с.

134. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему // Вест. АМН СССР. 1985. - № 8. - С. 44— 50.

135. Коровин А.М., Савельева-Васильева Е.А., Чухловипа JT.A. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. - Т. 91. - № 8. - С. 111-115.

136. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.

137. Косолапов В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ вусловиях гипоксии и в постгипоксическом периоде: автореф. дис. канд.мед. наук. Волгоград, 1995. - 22 с.

138. Красовский Г.Н., Толстопятова Г.В., Жолдакова З.И. Межлабораторные различия в оценке токсичности и опасности трихлорбифенила // Гигиена и санитария. 1988. - № 3. - С. 15-18.

139. Кратов И.А., Авхименко М.М., Цапкова H.H. Полихлорированные бифенилы и диоксины опасные персистентные загрязнители окружающей среды // Гигиена и санитария. - 1991. - № 12. - С. 68-72.

140. Кундашев У.К. Фармакологическая коррекция работоспособности человека в условиях вертикальных перемещений из среднегорья в высокогорье: дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 156 с.

141. Куренков Л.А. Влияние средств фармакологической коррекции работоспособности на сердечно-сосудистую систему человека при воздействии экстремальных факторов внешней среды: автореф. дис. . канд. мед. паук. СПб, 1998. - 21 с.

142. Курочка A.B. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями: автореф. дис. . канд. мед. наук. -МОМГ, 1995. 25 с.

143. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. -М., 1961.-310с.

144. Кушаковский М.С. О перспективах использования сульфгидрильных соединений для профилактики и лечения метгемоглобинемий // Вестник АМН СССР. 1962. - № 7. - С. 47-54.

145. Кушаковский М.С. Экспериментальная терапия и профилактика метгемоглобинемии хлоргидратом цистамина // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1962. -№ 4. - С. 15-18.

146. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985.-255 с.

147. Лановенко И.И., Михайленко Т.Д., Середенко М.М. Системные механизмы развития и компенсации острой гемической гипоксии при экспериментальной метгемоглобинемии у собак // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986. - Вып. 3. - С. 50-53.

148. Лашнева Н.В., Жижина О.Д., Сороковая Г.К. и др. Изучение влияния различных доз дихлордифенила на уровень цитохрома Р-450 и скоростьперекисного окисления липидов в печени крыс // Вопросы питания-1983. -№ 1.-С. 53-56.

149. Лешневский A.B. Некоторые механизмы активации перекисного окисления липидов при острой интоксикации трихлорэтиленом: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 1994. - 21 с.

150. Лисицина Т.А., Решетняк Т.М., Дурнов А.Д. и др. Окислительный стресс в патогенезе антифосфолипидного синдрома // Вестник РАН. — 2004,-№7.-С. 19-24.

151. Литвин Э.П., Руденко Ю.Г., Багаев H.A. Электрофизиологическая оценка эффективности метода гемосорбции при острых экзогенных отравлениях // 2-я научно-практ. конф. по региональной комплексной целевой программе «Здоровье». Днепропетровск, 1985.-С. 128.

152. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. -М.: Медицина, 1990. -256 с.

153. Лосенок A.M. Иммуносупрессия и ее коррекция после физических нагрузок, выполняемых при различной температуре окружающей среды: автореф. дис. . канд. мед. наук. Курск, 1995. - 23 с.

154. Лоскутова З.Ф. Виварий. М.: Медицина, 1980. - 93 с.

155. Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. -М.: Медицина, 2002. 680 с.

156. Лужников Е.А. Клиническая токсикология.— М.: Медицина, 1999. -416 с.

157. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточные альбумины и транспорт ядов. М.: Медицина, 1984. - 224 с.

158. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы к фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Мат. Всеросс. науч. конф. «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях». СПб, 2004. С. 36-39.

159. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. -2000.-№9.-С. 3-12.

160. Лукьянова Л.Ф., Балмуханов Б.С., Углов А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное значение. М., 1982. - 301 с.

161. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. и клинич. Фармакология 1998. - Т. 61. - № 4. - С. 72-79.

162. Луппа X. Основы гистохимии. М.: Мир, 1980. - 343 с.

163. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. - 232 с.

164. Магомедов М.Г. Показатели ПОЛ у белых крыс при сочетанном радиационно-химическом воздействии // Мат. Росс, научн. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». — СПб, 2001.-С. 336-338.

165. Мазинг Ю.А. Морфофункциональные основы антимикробной активности фагоцитов: автореф. дис. . докт. биол. наук. СПб, 1995. -46 с.

166. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР, 1999. -423 с.

167. Майстренко В.Н., Хамитов Р.З., Будников Г.К. Эколого-аналитический мониторинг супертоксикантов. М.: Химия, 1996. - 319 с.

168. Маленченко А.Ф., Кучук B.C., Асафова Л.П. Динамика нитритного метгемоглобинообразования при общем облучении крыс // Бюллетень экспер. биологии и медицины. 1984. - № 11. - С. 548-550.

169. Маньковская И.Н., Филиппова М.М., Корзина М.В. К вопросу о механизме развития, компенсации и некоторых способах коррекции гипоксии мышечной ткани при гемической гипоксии // Актуальные проблемы современной физиологии. 1993. - С. 197-198.

170. Мардашев С.Р., Буробан В.А. Обнаружение уроканиназы в крови при отравлении четыреххлористым углеродом // Вопр. мед. химии. 1963. — № 7. - С. 93-94.

171. Марусанов В.Е., Михайлович В.А., Доманская И.А. и др. Характеристика стадий эндогенной интоксикации // Эфферентная терапия.- 1995.-Т. 1. -№ 2. С. 26-30.

172. Маянский А.Н., Пикуза О.Н. Клинические аспекты фагоцитоза. -Казань: Магариф, 1993. 192 с.

173. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. — М.: Медицина, 1991. -270 с.

174. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами. -М.: Наука, 1982.-256 с.

175. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / под редакцией Л.Д.Лукьяновой. М., 1990. -18 с.

176. Милютина К.П., Аманян К.А., Шугалей С.С. Антирадикальный и антиоксидантный эффект аргинина и его влияние на активность ПОЛ при гипоксии // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. - Т. 60. - № 9. - С. 263-265.

177. Мирахмедов А.К., Джураева М.М., Хамидов Д.Х. Реакция биологических мембран на факторы внешнего воздействия. Ташкент: Фан, 1988.- 124 с.

178. Муромов A.A., Глуховская Н.Я. Метгемоглобинемия в клинической токсикологии // Острое отравление, диагностика, клиника, лечение. — М., 1970.-С. 235-238.

179. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами: дис. докт. мед. наук. Уфа, 1998. - 393 с.

180. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Тухватуллина А.Р. Перекисное окисление липидов и метаболические нарушения в мозге и эритроцитах при остром отравлении крыс нитритом натрия // Клинич. медицина и патофизиология. 1999. -№ 1.-С. 34-37.

181. Мышкин В.А., Катаев В.А., Хайбуллина З.Г. и др. Синтез производных бензимидазола и их влияние на мембранотоксические эффекты фосфорорганических соединений // Хим.-фарм. журнал. 1994. - Т. 28. -№ 12. - С. 26-28.

182. Мышкин В.А., С авлуков А.И., Ибатуллина Р.Б. и др.Способ моделирования цирроза печени // Патент Российской Федерации № 2197018, приоритет от 20.01.2003.

183. Мышкин В.А., Савлуков А.И., Ибатуллина Р.Б. и др. Способ моделирования цирроза печени // Здравоохранение Башкортостана: Спецвыпуск. Уфа, 2005. -№ 7. - С. 167-169.

184. Мышкин В.А., Савлуков А.И., Ибатуллина Р.Б. и др. Токсическая гепатопатия экспериментальная разработка моделей и методов коррекции. - Уфа, 2004. - 119 с.

185. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф. и др. Защитная эффективность производных пиримидина при гемической гипоксии // Сб. науч. тр. «Окружающая среда и здоровье». М., 1991. - С. 130-137.

186. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. Влияние метилурацила и оксиметилурацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах //Бюл. экспер. биол. 1995. -№ 8. - С. 142-145.

187. Навасардян М.Р. Фармакокинетика этомерзола в условиях экспериментальных моделей экстремальных состояний: дис. . канд. мед. наук. М., 1999.- 164 с.

188. Назаров П.В. Качественный и количественный состав фосфолипидов биомембран в условиях токсического действия фенола и корректирующие возможности витаминов К и Е: автореф. дис. . канд. биол. наук.-Уфа, 1997.-21 с.243

189. Незнамов Г.Г., Бобков Ю.Г., Серебряков Т.В. и др. Клинико-фармакологический анализ психотропного действия бемитила и перспективы его применения в психиатрической практике // Физиологически активные вещества. — 1993. Вып. 25. — С. 40-49.

190. Никитина И.Л. Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы производных азолов: дис. . докт. мед. наук. - Волгоград, 2004. - 306 с.

191. Никифорова О.В., Архикова Д.Е., Чистяков В.В. Фармакокинетика омепразола при внутрижелудочном применении отечественных капсул // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 9. - С. 18.

192. Новиков B.C., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. СПб.: Наука, 1998.- 542 с.

193. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб: Наука, 1998. - 247 с.

194. Новиков B.C., Смирнов В.В. Иммунофизиология экстремальных состояний. СПб: Наука, 1995. - 172 с.

195. Новиков B.C., Яковлев Г.М., Смирнов B.C. и др. Биорегуляция в медицине катастроф. СПб: Наука, 1992. - 47 с.

196. Новикова О.В. Оптимизация проведения предоперационной подготовки и гемодиализа у больных с отравлениями ФОС: дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000. - 130 с.

197. Одынец А.Г., Берзиня, Д.А. Ведена А.Х. и др. Антиоксидантная и гепатопротекторная активность ряда 3,4-ДГП-2-тионов и их структурных аналогов // Биол. мембраны и патология клетки. — Рига, 1986. -35 с.

198. Оковитый C.B., Смирнов А.В. Антигипоксанты: лекция // Эксперим. и клинич. фармакол. 2001. - Т. 64. - № 3. - С. 76-80.

199. Опополь Н.И., Добрянская Е.В. Нитраты. Кишинев, 1986. - 115 с.

200. Орджоникидзе З.Г. Физические нагрузки и их коррекция биологически активными веществами // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 479.

201. Ортенберг Э.А., Ташудинова С.И. Сравнительная оценка эффективности некоторых гепатопротекторов при поражении печени сочетанием этанола и туберкулостатистических средств // Фармакология и токсикология. 1984. - Т. 47. -№ 4. - С. 102-105.

202. Остапенко В.А. Механизмы лечебного действия гемосорбции // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1. - № 2. - С. 20-25.

203. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза. Физиологические и клинические аспекты. М.: Медицина, 1987. - 257 с.

204. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983.-234 с.

205. Панин JI.E. О механизме переключения организма с «углеводного» типа на «жировой» в процессе адаптации к голоданию // Медико-биологические процессы адаптации. — Новосибирск, 1975. С. 144-152.

206. Паньшина Т.Н. Практическая токсикология. М., 1984. - Т. 2. - Ч. 2. -С.238-250.

207. Парин В.В., Виноградов В.М., Разумеев А.Н. Проблемы космической фармакологии // Космическая биология и медицина. 1969. — Т. 3. - № 1. - С. 20-32.

208. Парфенов Э.А., Толкачев В.Н. Повышение защитной активности природных антиоксидантов // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. — С. 600.

209. Петленко C.B., Смирнов B.C., Жекалов А.H. Иммунотоксический эффект острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами // Мат. Рос. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб, 2001. - С. 216-217.

210. Петренко Ю.С. Качественное и функциональное состояние эритроцитов у больных острыми отравлениями фосфорорганическими инсекти-цидами при гемосорбции // Съезд анестезиологов и реаниматологов УССР. IV. Тез. докл. Днепропетровск, 1984. - С. 118 -119.

211. Петров А.Н. Современные представления о механизмах развития нейротоксических поражений экзогенного и эндогенного происхождения // Мат. Рос. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб, 2001. - С. 12-13.

212. Пинус Е.А. Об энергообеспечении синтеза белка в митохондриях // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура / отв. ред. С.Е. Северин. М.: Наука, 1973.- 174 с.

213. Питкевич Э.С. Экспериментальное обоснование применения анти-гипоксантов в терапии острых нарушений мезентериального кровообращения: автореф. дис. . докт. Старая Купавна, 1997. - 39 с.

214. Плацер 3., Видланова М., Кушелева JI. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени // Чехословацкое мед. обозрение. 1970.-Т. 16.- № 1.-С. 30-41.

215. Плужников H.H., Чепур C.B., Алексеева И.И. и др. Морфологическое исследование отдаленных органофосфатиндуцированных нейропатий //

216. Мат. Рос. конф. «Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях». М., 2000. - С. 55-57.

217. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1998. 703 с.

218. Полякова Н.З. Психофизиологические особенности операторов и их влияние на показатели деятельности с учетом фактора пола: автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1990. - 24 с.

219. Потапова С.А., Рафиков С.А. Способ получения ПХДФ // Фармакология и токсикология. — 1984. — № 2. С. 12-18.

220. Прозоровский В.Б. Отравление фосфорорганическими антихолин-эстеразными ядами // Клиническая токсикология детей и подростков / под редакцией И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькина. СПб.: Интермедика, 1999. - Ч. 2. - 400 с.

221. Прозоровский В.Б., Ливанов Г.А. Некоторые теоретические и клинические проблемы токсикологии фосфорорганических инсек-тицидов // Токсикологический вестник. 1997. - № 3. - С. 2-10.

222. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г. Морфологические изменения эритроцитов мышей и крыс при воздействии фосфорорганическими ингибиторами холинэстераз // Бюл. экспер. биол. и мед. — 1993. Т. 140. -№4. с. 443-445.

223. Прозоровский В.Б., Скопичев В.Г., Ардабьева Т.В. и др. Структурные изменения эритроцитов как возможная причина низкой эффективности специфической терапии отравлений карбофосом // Морфология. 1996. -№ 6. - С. 60-64.

224. Рашевская A.M., Зорина JI.A. Профессиональные заболевания системы крови химический этиологии. — М., 1968. 360 с.

225. Реутов A.A. Возрастные особенности репаративной регенерации печени при трансплантации гепатоцитов и действии метаболически активных факторов: дис. . канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2004. — 134 с.

226. Рокитский П.Ф. Биологическая статистика. Минск: Высшая школа, 1973.-С. 110-120.

227. Романенко О.И. Оценка и прогнозирование состояния больных при острых отравлениях ФОС: дис. . канд. мед. наук. СПб, 1998. - 194 с.

228. Романов H.H., Ковтун Ю.П., Кочергин П.М. Левамизол и аналоги. Химические свойства // Хим.-фарм. ж-л. 1989. - № 7. - С. 801-811.

229. Ротенберг Ю.С. Токсико-гигиенические аспекты биоэнергетики // Всесоюзная учредительная конф. по токсикологии: Тез. докл. М., 1980. -С. 108.

230. Руководство по выявлению ПХБ и материалов, содержащих ПХБ / Подпрограмма ЮНЕП по химическим веществам. Первый выпуск -август 1999 г. Перевод на русский язык — июль 2001 г.

231. Рыбалко В.М., Окас А.Е. Влияние лазикса на функции почек. Обмен электролитов при острых интоксикациях фосфорорганическими соединениями // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 1997.-С. 10.

232. Рябинин И.Ф. Кпинико-биохимические аспекты адаптации человека вi

233. Антарктиде: автореф. дис. . докт. мед. наук. — Л., 1973. 31 с.

234. Саватеев Н.В. К истории разработки антидотов ФОВ, предназначенных для оказания само- и взаимопомощи // Мат. Рос. научн. конф.

235. Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». -СПб, 2001.-С. 393-396.

236. Савлуков А.И. Коррекция химических поражений печени 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом и оксиметилурацилом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. — 22 с.

237. Саноцкий И.В. Перспективные задачи профилактической токсикологии в свете проблем генеративного здоровья населения // Медико-экологические проблемы здоровья работающих: Бюллетень научного совета. 2004. - № 1. - С. 20-25.

238. Свиридов П.Н., Свиридов К.П., Сатаев P.P., Сейфулла Р.Д. Применение пантогематогена в спортивной медицине // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2001. С. 487.

239. Сейфулла Р.Д., Кондратьева И.И., Эмирова Л.Р. и др. Новые препараты растительного происхождения, используемые в спортивной медицине // Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 488.

240. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960. -254 с.

241. Семенов H.H. О некоторых проблемах химической кинетики и реакционной способности. М., 1958. — 686 с.

242. Семиголовский Н.Ю. Клиническая классификация антигипоксантов // Мат. Всерос. науч. конф. «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» // СПб, 2004. С. 103-105.

243. Сергеева С.А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях: дис. . докт. биол. наук. М., 1993. — 372 с.

244. Сергеева С.А., Красных Л.М. Кинетика распределения бромантана по органам и тканям крыс при однократном введении // Хим.-фарм. жур. -1995.-№4.-С. 27-29.

245. Сергеева С.А., Красных Л.М. Фармакокинетика адамантанов // Эксперим. и клинич. Фармакология. — 1994. — № 3. — С. 69-74.

246. Сергеева С.А., Сорокина Е.А., Черненко О.В. и др. Исследование липофильности бемитила, этомерзола и соединения К-134 и их проницаемости через гематоэнцефалический барьер // Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. — С. 489.

247. Середенин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. -М.: ВИНИТИ, 1992. 162 с.

248. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. М., 1989. - С. 336.

249. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., Морозов В.Г. и др. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции. -М.: Промедэк, 1992. 103 с.

250. Сидорок Н.Г. Влияние нитрита натрия на внешнее дыхание и кисло-родтранспортную функцию крови // Гигиена и санитария. 1991. - № 7. -С. 61-63.

251. Симбирцев С.А., Беляков H.A. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций. // Эндогенные интоксикации: тез. докл. международного симпозиума. СПб. - 1994. - С. 5-9.

252. Смирнов A.B. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты // Физиологически активные вещества: Межвед. сб. науч. тр. 1993. -Вып. 25. - С. 5-9.

253. Смирнов A.B. Механизмы действия актопротекторов производных бензимидазола // Фармакологическая регуляция утомления. - М., 1983. — С. 116-129.

254. Смирнов A.B. Особенности актопротекторов как самостоятельного фармакологического класса // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб, 1994.-С. 164.

255. Смирнов A.B. Фармакологические средства повышения работоспособности. JI., 1989. - 44 с.

256. Смирнов A.B., Гайворонская В.В., Ганчо В.Ю. и др. Итоги и перспективы применения оригинального отечественного препарата бемитила // Тез докл. Всерос. научн. конф. «От Materia medica к современным медицинским технологиям». СПб, 1998. - С. 159.

257. Смирнов B.C., Морозов В.Г. Оценка состояния иммунной системы при воздействии экстремальных факторов промышленных аварий и экологических катастроф // Экология промышленного производства. -1993.-№2.-С. 39-42.

258. Сойнов H.A. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление высшей нервной деятельности после тяжелых отравлений ФОС: дис. . канд. фарм. наук. Старая Купавна, 2000. - 165 с.

259. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980.-423 с.

260. Соломин М.Ю. Стресс-протекторная активность производных бензоил-аминоадамантанов: дис. . канд. мед. наук. — М., 1992. — 112 с.

261. Сосюкин А.Е. Детоксикационная терапия при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями (клинико-экспериментальное исследование): дис. . докт. мед. наук. СПб, 1992. - 333 с.

262. Сосюкин А.Е., Смирнов A.B., Аксенов И.В. и др. Общие механизмы токсического действия и возможные пути ускорения процессов восстановления после тяжелых острых отравлений // Клинич. медицина и патофизиология. 1997. - № 2. - С. 57- 66.

263. Соцкова В.А. Биохимические маркеры адаптации у детей младшего школьного возраста в условиях города с развитой химической инефтехимической промышленностью: автореф. дис. . канд. биол. наук. -Тюмень, 2007. 21 с.

264. Сочень Е.Т. Исследование влияния на работоспособность животных в условии гипоксии лекарственных средств, обладающих психотропными свойствами: дис. . канд. мед. наук. Москва - Брянск, 1998.

265. Спасов A.A., Иежица И.Е., Бугаева Л.И. и др. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола // Хим.-фарм. жур. 1999. - № 5. - С. 6-17.

266. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Совр. методы оценки в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М., 1988. - С. 66-68.

267. Стебельский A.C. Комплексное применение гемосорбции и гипербарической оксигенации в лечении острых отравлений хлорофосом с учетом уровня тиреоидных гормонов: дис. . канд. мед. наук. -Днепропетровск, 1986. 118 с.

268. Суворов H.H., Шашков B.C. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений. -М.: Атомиздат, 1975.

269. Сымон К., Кнотек 3., Шмидт П., My сил И. Этиология, патогенез и профилактика пищевой метгемоглобинемии у грудных детей // Гигиена и санитария,- 1963.-№ 10.-С. 7-13.

270. Таранова Н.П. Липиды центральной нервной системы при повреждающих воздействиях. Л.: Наука, 1988. - 157 с.

271. Терехин Г.А. Влияние антигипоксантов на острую и хроническую токсичность фосфорорганических соединений: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1991. - 23 с.

272. Терехин Г.А., Терехина H.A., Караваев В.Г. Антиоксиданты эритроцитов крови при остром отравлении карбофосом // Тез. докл. II Рос. конгресса по патофизиологии. М., 2000. - С. 200-201.

273. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестн. АМН СССР. 1988. -№ 1. - С. 62-69.

274. Тиунов Л.А., Соколовский В.В., Костюшов Е.В. и др. Сравнительные исследования защитного действия антиоксидантов при отравлении диоксидом азота // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Мат. научно-практ. конф. СПб, 1994. - С. 161-162.

275. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии / пер. с болг. София, 1968. - 1064 с.

276. Толстопятова Г.В., Жолдакова З.И., Бариляк И.Р. и др. Санитарно-токсикологическая оценка бифенила и его хлорпроизводных с помощью расчетных и экспресс-экспериментальных методов // Гигиена и санитария. 1988. - № 5. - С. 6-9.

277. Толстопятова Г.В., Коркач В.И. Токсикологическая характеристика полихлорированных дифенилов (обзор зарубежной литературы) // Врачебное дело. 1982. - № 7. - С. 52-60.

278. Толстухина Т.И. Определение Na-, К-активируемой, Mg-зависимой АТФ азной активности в субклеточных фракциях // Методы1 биохимических исследований / под ред. М.И. Прохоровой. Л., 1982. - С. 258-260.

279. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб: Наука, 2000. (Серия учебных пособий. Т. 1-5.)

280. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О. и др. Проблема нормы в токсикологии. М.: Медицина, 1991. - 205 с.

281. Трахтенберг И.М., Тимофиевская A.A., Квятковская И.Я. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей. Рига: Знание, 1987. - С. 59.

282. Тутельян В.А., Лашнева Л.В. Полихлорированные бифенилы. М., 1988.-56 с.

283. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регенерации крови. — М., 1968.-264 с.

284. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы. М.: Наука., 1993. - 266 с.

285. Фесюк А.Ф. Фармакологическая коррекция работоспособности после воздействия фосфорорганических соединений и гипобарической гипоксии: дис. . канд. мед. наук. -М., 1990.

286. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств // Фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 14. - Проблемы фармакокинетики. - М., 1984. - С. 114-403.

287. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств // ИНТ Фармакология. Химиотерапевтические средства. 1984. - Т. 14. - С. 114-224.

288. Хаитов В.Р. Нехолинэстеразные механизмы при интоксикации животных ФОС и способы их профилактики // Тез. докл. IV Всерос. съезда патофизиол. Кишинев, 1989. - Т. 3. - М. - 1989. - С. 1343.

289. Хайдарлиу С.Х. Нейромедиаторные механизмы адаптации. Кишинев: Штиинца, 1989.- 180 с.

290. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев: Штиинца, 1984.-272 с.

291. Хайруллина В.Р. Экспериментальное и теоретическое исследование антирадикальной активности природных полифенолов: автореф. дис. . канд. хим. наук. Уфа, 2005. - 23 с.

292. Халиуллин Ф.А., Катаев В.А., Закс A.C. и др. Фармакологические свойства продуктов реакции эпитиохлоргидрина с бензимидазолом // Хим.-фарм. жур. 1993. - № 3. - С. 25-26.

293. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия / пер. с англ. М.: Медицина, 1983. - 320 с.

294. Хлопушина Т.Г., Марокко И.Н., Сергеева С.А., Красных JT.M. Индукторы монооксигеназ и аллергическая реакция немедленного типа // Монооксигеназная система теоретические и прикладные аспекты: Тез. докл. Республ. симп. - Ташкент, 1992. - С. 85-87.

295. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. - 463 с.

296. Цапкова H.H., Кратов H.A., Авхименко М.М. Полихлорированные бифенилы и диоксины — опасные персистентные загрязнители окружающей среды (обзор) // Гигиена и санитария. 1991. - №2. - С. 68-72.

297. Цырлов И.Б. Хлорированные диоксины: биологические и медицинские аспекты. Аналитический обзор. Новосибирск: ГПНТБ СО ФР СССР, 1990.-210 с.

298. Черкасский Н.Б., Пронь Л.И. О содержании метгемоглобина в крови здоровых людей // Вопросы травматологии, токсикологии, скоропостижной смерти и деонтологии в экспертной практике. М.: Медицина, 1996.-С. 108-112.

299. Чернеко И.В. Фармакокинетика и метаболизм тиетазола: дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 1999. - 23 с.

300. Шабашева Л.В., Попов В.Б., Протасова Г.А и др. Оценка репродуктивной опасности продуктов детоксикации зарина, зомана и Vx // Мат. Рос. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». СПб, 2001. - С. 288-289.

301. Шафранский И.Е. Молекулярные механизмы действия экотоксикантов. Метаболические предпосылки нарушения здоровья населения: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 18 с.

302. Шершнев О.П. Влияние антигипоксантов производных 2-иминотиа-золидина-4-OHA - на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями: дис. . канд. мед. наук. - Курск, 1999. - 154 с.

303. Шилов В.В. Детоксикационная терапия острых отравлений липофиль-ными ксенобиотиками с помощью перфторуглеродных соединений: дис. . докт. мед. наук. СПб, 1999.

304. Широкая Л.Г., Крыжановская A.B. Последствия поступления дибен-зодиоксинов и дибензофуранов для окружающей среды и живых организмов: Научный обзор. -М., 1983. 35 с.

305. Шляпинтох В.Я. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов. М.: Наука, 1966. - 300 с.

306. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Некоторые кинетические закономерности реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом при большой глубине превращения // Жур. общей химии. -1989. № 9. - С. 2084-2086.

307. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Некоторые клинические закономерности реакции автоокисления оксигемоглобина. // Жур. общей химии. 1988. - № 12. - С. 2748-2752.

308. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Особенности кинетики вырожденного разветвления цепей реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Жур. общей химии. 1989. — № 7. - С. 1624-1228.

309. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Предельные явления в вырождено-разветвленной реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Жур. общей химии. 1988. - № 5. - С. 1135-1139.

310. Шугалей И.В., Лопатина H.H., Целинский И.В. Влияние ингибиторов цепных радикальных реакций на кинетику окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Жур. общей химии. 1986а. -№ 1. — С. 188-192.

311. Шугалей И.В., Лопатина H.H., Целинский И.В. Клинические закономерности вырожденного разветвления цепей в реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Жур. общей химии. 19866. - № 1. - С. 192-197.

312. Шугалей И.В., Львов С.Н., Целинский Т.В. Влияние интоксикации нитритом натрия на активность ферментов антиоксидантной защиты и процессы пероксидации в эритроцитах мышей // Украинский биохим. жур. 1992.-№2.-С. 111-114.

313. Шугалей И.В., Целинский И.В., Малинина Т.В. О токсическом действии нитрита натрия // Гигиена и санитария. 1991. - № 4. - С. 49-53.

314. Шульга В .Я. Клиника и патогенез отставленной нейроэндокринной токсичности ФОС // Тез. докл. I съезда токсикологов России. М., 1998. — С. 231.

315. Шуляк В.Г. Влияние фосфорорганических пестицидов на гемопоэз: автореф. дис. канд. биол. наук. Киев, 1989. - 22 с.

316. Шустов Е.Б. Повышение устойчивости к экстремальным воздействиям при астении: дис. . докт. мед. наук. СПб, 1998. - 443 с.

317. Щербак Е.Г., Романчук JI.A.,' Михайлов С.С. Метаболизм и распределение хлорофоса в организме теплокровных // Химия физиологически активных веществ. — Нальчик, 1980. — С. 98-105.

318. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р450 печени человека. Москва, 1995. - 102 с.

319. Яакмаэса В.А., Лутсоя- Х.И., Салиева К.Н. Изменение биотоков головного мозга человека под воздействием нитратов // Актуальные вопросы питания и воды. Тарту, 1976. - С. 273-275.

320. Abbott B.D., Held G., Diliberto J. et al. Adverse reproductive outcomes in the transgenic Ah-receptor-deficient mouse // Organohalogen Compounds-1997. Vol. 34. - P. 417-420.

321. Abdel-Aziz H.A., Gamal-Eldeen A.M., Hamdy N.A., Fakhr I.M. Immunomodulatory and anticancer activities of some novel 2-substituted-6bromo-3-methyIthiazolo3,2-a.benzimidazole derivatives // Arch Pharm (Weinheim). 2009. - Vol. 342. - № 4. - P. 230-237.

322. Abou-Donia M.B. Increased acid phosphatase activity in hens following an oral dose of leptophos // Toxicol. Lett. 1978. - № 4. - P. 199-203.

323. Ahokas J., Davis C., Jacobsen N. The metabolism of 2,5-diphenyloxazole (PPO) in human lymphocytes and rat liver microsomes // Pharmacol. Toxicol. 1987. - Vol. 61. - P. 184-190.

324. Ahokas J., Davis C., Jacobsen N., Karki A. et al. Toxic equivalency factors for dioxin-like PCBs // Environ. Sci. and Pollut. Res. 1994. - Vol. 1. - № 2. -P. 67-68.

325. Ahokas J., Pelkonen O., Karki N. Characterisation of Benzo(a)pyrene Hydroxylase of Trout liver // Cancer Res. 1977. - Vol. 37. - P. 3737-3743.

326. Allen J. Distribution and biliary excretion of PCBs // Feder. Proc. 1975. -Vol. 34.-№8.-P. 1670-1675.

327. Anderson A.C. The process of structure-based drug design //Chem. Biol. -2003. Vol. 10. - № 9. - P. 787-797.

328. Andersson P., McGuire J., Scheu G. Transgenic mice expressing a constitutively active mutant of the dioxin receptor // Dioxin, 1998. Vol. 37. -P. 89-91.

329. Andonova S., Tzvetkova T. Disorders in metabolism and granulocyte function in acute intoxications with phosphororganic pesticides // Folia med. -1995. Vol. 34. - № 4a. - P. 36.

330. Angeli A. Modulazione ornormale della citotossicita mediata da effettori NK (natural killer) // Minerva endocrinol. 1985. - Vol. 10. - № 3. - P. 175-186.

331. Ansari K.F., Lai C. Synthesis and evaluation of some new benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. 2009. -Vol. 44. - № 5. - P. 2294-2299.

332. Anttila S., Hietanen E., Vainio H. et al. Smoking and peripheral type of cancer are related to high level of pulmonary cytochrome P4501A in lung cancer patients // Int. J. Cancer. 1991. - Vol. 47. - P. 681-685.

333. Aune M., Atuma S., Darnerud P.O. et al. Analysis of organochlorine compounds in human milk // Dioxin. 1999. - P. 87-90.

334. Axelrod J., Resiene T.D. Stress hormones: their interaction and regulation // Science. 1984. - Vol. 224. - № 4648. - P. 452^159.

335. Ayhan-Kilcigil G., Kus C., Ozdamar E.D. et al. Synthesis and antioxidant capacities of some new benzimidazole derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim). -2007.-Vol. 340.-№ 11.-P. 607-611.

336. Azais S.A., Pascal G., Anand M. et al. The distribution of PCBs and its effects on the vitamin A transport // Chemosphere. 1986. - Vol. 15. - P. 1905-1908.

337. Babior B.M. Oxidants from phagocytes: agents of defense and destruction // Blood. 1993. - Vol. 64. - № 5. - P. 959-966.

338. Baeuchamp C., Fridovich J. Superoxide dismutase: improved assay and assay applicable to acrilamide gels // Anal. Biochem. 1971. -Vol. 44. - № 1. - P. 276-287.

339. Basharova G., Tikhonova T., Karamova L. Dynamics of skin affections in dioxin exposure // Organohalogen Compounds. 1997. - Vol. 33. - P. 479482.

340. Bauman H., Gauldie J. Acute phase response // Immunol. Today. 1994. -Vol. 15.-P. 74-81.

341. Baumgarten H.G., Gotert M. Serotonergic Neurons and 5-HT Receptors in the CNS. In Handbook of Experimental Pharmacology, Springer-Verlag: Berlin, 1997.-Vol. 197.

342. Bekier A. Stress und Schilddrusenfunktion // Therapiewoche. 1980. -B. 30. - H. 39. - S. 4617^4-620.

343. Berkowitz B.A., Bevins Ch.L., Zasloff M.A. Magainins: a new family of membrane-active host defense peptides // Biochem. Pharm. 1990. - Vol. 20. -№ 1. - P. 67-70.

344. Betrostain A., Baila M., Kafari G. Multiple systems organ failure from organophosphate poisoning // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1995. - Vol. 33. - P. 257-260.

345. Beurskens J.E.M., Toussaint M., de Wolf J. Dehalogenation of chlorinated dioxins by an anaerobic microbial consortium from sediment // Environ. Toxicol, and Chem. 1995. - Vol. 14. - № 6. - P. 939-943.

346. Bidleman T. Arctic contaminants: sources, occurrence and pathways // The Sci. of the Total Environ. 1992. - Vol. 122. - P. 1.

347. Bock K.W. Aryl hydrocarbon or dioxin« receptor: Biologic and toxic responses // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1994. - Vol. 125. - P. 1-42.

348. Boiani M. González M. Imidazole and benzimidazole derivatives as chemotherapeutic agents // Mini Rev. Med. Chem. 2005. - Vol. 5. - № 4. - P. 409^424.

349. Borlakoglu J.T., Haegele K.D. Comparative aspects on the bioaccumulation, metabolism and toxicity with PCBs. // Comp. Biochem. Physiol. 1991. - Vol. 100C.-P. 327-338.

350. Bouman E.R., Tripathi H.L., Deway W.L. Effect of DFP, soman on catecholamine and serotonin levels in selected brain regions of mice // Fed. Proc. 1985. -Vol. 44. - № 3. - P. 510.

351. Bowman C., Seinep W. Effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenso-p-dioxin or 2,2',4,4,,5,5'-hexachlorobiphenyl on vitamin K-dependet blood cogulation // Toxicology. 1992.-Vol. 75.-№2.-P. 109-120.

352. Bowman R., Heironiimus M., Allen J. Liver alterations by PCBs in the rat // Pharmacol. Biochem. and Behav. 1978. - Vol. 9. - № 1. - P. 49-56.

353. Braithwaite P. A., Roberts M.S., Allan R.J. Clinical pharmacokinetics of high dose mebendazole in patients treated for hydatid disease // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 22. - P. 161-169.

354. Brigitan B.E., Serody J.S., Hayek M.B. et al. Uptake of lactoferrin by mononuclear phagocytes inhibits their ability to form hydroxy 1 radical and protects them from membrane autoperoxidation // J. Immunol. 1991. -Vol. 147. - № 12. - P. 4271-4277.

355. Brouwer A., Reijnders P.J.H., Koeman J.H. Polychlorinated biphenyl (PCB) -contaminated fish induces vitamin A and thyroid hormone deficiency in the common seal (Phoca vitulina) //Aquat. Toxicol-1989. Vol. 15. - P. 99-106.

356. Brown J.F., Fish K.M., Silkworth J.B. Biochemical and histological of liver tumors in PCB-dosed Sprague Dawley rats. // Organohalogen Compounds. -1997. - Vol. 34. - P. 301-304.

357. Bulusi S., Chakravarty I. Effect of subacute administration of three organophosphorus pesticides on the hepatic phosphatases under various nutritional conditions // Environ. Res. 1987. - Vol. 44. -№ 1. - P. 126-135.

358. Byrne J.J., Carbone J.P., Hanson E.A. Hypothyroidism and abnormalities in the kinetic of thyroid hormone in rats treated chronically which PCBs. // Endocrinology. 1987.-Vol. 121.-P. 520-527.

359. Can-Eke B., Puskullu M.O., Buyukbingol E., Iscan M. A study on the antioxidant capacities of some benzimidazoles in rat tissues // Chem. Biol. Interact. 1998. - Vol. 113. -№ 1. - P. 65-77.

360. Carini D.J., Duncia J.V., Aldrich P.E. et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: the discovery of a series of N-(biphenylmethyl)imidazoles as potent, orally active antihypertensives // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. -№8. - P. 2525-2547.

361. Castelli M., Malagoli M., Lupo L. et al. Antiviral and antiproliferative activity in vitro of some new benzimidazole derivatives // Pharmacol. Toxicol. -2001.-Vol. 88.- №2.-P. 67-74.

362. Cee V.J., Cheng A.C., Romero K. et al. Pyridyl-pyrimidine benzimidazole derivatives as potent, selective and orally bioavailable inhibitors of Tie-2 kinase // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. - Vol.15. - № 19. - P. 424-427.

363. Chakaroborty D., Bhattacharya A., Chatterjee J. The effect of Aroclore-1254 on the vitamin C metabolism and excretion // Int. J. Vitam. and Nutr. Res. -1978.-Vol. 48. -№ l.-P. 22-31.

364. Charton J., Girault-Mizzi S., Debreu-Fontaine M.A. et al. Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potent AMP-activated protein kinase activators// Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - № 13. - P. 4490-4518.

365. Chiba T., Shigeta S., Numazaki Y. Inhibitory effect of pyridobenzazoles on virus replication in vitro // Biol. Pharm. Bull.-1995. Vol.18 - № 8. - P. 1081 -1083.

366. Chimirri A., Monforte P., Musumeci L., Rao A., Zappala M. Synthesis and antitumour activity of lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazole derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim). 2001. - Vol. 334. - № 6. - P. 203-208.

367. Clement B., Kunze T. Hepatic microsomal N-hydroxylation of adenine to 6-N-hydroxylaminopurine // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39. - P. 925 -933.

368. Clement I.G. Hormonal conscynencies of organophosphate poisoinins // Fundamental and Applied Toxicology. 1985. - Vol. 5. - № 6. - Part 2. -P. 561-577.

369. Coldstain B.D., Fincher D.R., Searle J.R. Electrophisiologocal changes in the primery sensory neuron following subchronic soman and sarin: alterations in sensory receptor function // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1987. - Vol. 9. -№ l.-P. 55-64.

370. Colvin M., Hilton J. Pharmacology of cyclophospamide and meta-bolites // Cancer Treatment Reports. 1981. - Vol. 36. - P. 89-92.

371. Connell B.J., Singh A., Chu I. PCB congener 126-induced ultrastructural alterations in the rat liver: a stereological study // Toxicology. 1999. -Vol. 136.-№2-3.-P. 107-115.

372. Cooce R., Porcelli J. Estrogenic and anti-estrogenic actions of PCBs in the female rat: in vitro and in vivo // Reprod. Toxicol. 1993. - № 7. - P. 237-258.

373. Daniels-Severs A., Goodwin A., Keil C. Effect of chonic crowdingand cold on the pituitaryadrenal system: responsiveness to an acute stimulus during chronic stress // Pharmacology. 1973. - Vol. 9. - № 6. - P. 348-356.

374. Dareer S.M., Tillery K.F., Rose L.M. et al. Metabolism and disposition of thiazolobenzimidazole active against human immunodeficiency virus-I // Drug. Metab. Dispos. 1993. - Vol. 21. -№ 2. - P. 231-235.

375. Datta C., Gupta J., Sarkar A. et al. Effects of organophosphorous insecticide phosphomidon on antioxidant defense components of human erythrocyte and plasma // Indian J. Exp. Biol. 1992. - Vol. 30. - № 1. - P. 65-67.

376. Davies D., Save S. Immunosupressive activities of polychlorinated biphenyls in C57BL/6N mice: Stracture-activity relationship as Ah receptor agonist and partial antagonist // Toxicology. 1990. - Vol. 63. - P. 97-111.

377. Dayan A.D. Albendazole, mebendazole and praziquantel: Review of nonclinical toxicity and pharmacokinetics // Acta Trop. 2003. - Vol. 86. -№ 2-3. -P. 141-159.

378. Dean P.M., Lloyd D.G., Todorov N.P. De novo drug design: integration of structure-based and ligand-based methods // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. -2004. Vol. 7. - № 3. - P. 347-353.

379. Debruyne D., Ryckelynck J.P. Clinical pharmacokinetics of fluconazole // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol. 24. - P. 10-27.

380. Dewailly E., Bruneau S., Laliberte C. Breast milk contamination by PCBs and PCDDs/ PCDFs in Arctic Quebec: preliminary results on the immune status of infants // Orhanohalogen Compounds. 1993. - Vol. 13. - P. 403-406.

381. Dilger K., Zheng Z., Klotz U. Lack of drug interaction between omeprazole, lanzoprazole, pantoprazole and theophyllin // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. -Vol. 48. - P. 438-444.

382. Dong Y., Roberge J.Y., Wang Z. et al. Characterization of a new class of selective nonsteroidal progesterone receptor agonists // Steroids. 2004. - Vol. 69. -№ 3. - P. 201-217.

383. Drews J. Drug Discovery: A Historical Perspective // Science. 2000. -Vol. 287.-P. 1960-1964.

384. Duane P. A rapid colorimetric assay for carbamyl Phosphate Synthetase // J. Biochemical Methods. 1983. - № 3. - P. 31-37.

385. Duhm B., Medenwald H., Puetter J. et al. The pharmacokinetics of chlotrimazole 14C // Postgr. Med. J. 1974. - Vol. 50. - Suppl. 1. - P. 13-16.

386. Duncia J.V., Chiu A.T., Carini D.J. et al. The discovery of potent nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: a new class of potent antihypertensives // J. Med. Chem.- 1990.-Vol. 33.-№5.p. 1312-1329.

387. Engel M., Hoffmann T., Wagner L. et al. The crystal structure of dipeptidyl peptidase IV (CD26) reveals its functional regulation and enzymatic mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - № 9. - P. 5063-5068.

388. Erickson M.D. Analytical Chemistry of PCBs. Butterworth, 1986. - 124 p.

389. Eriksson P., Frederiksson A. Developmental neurotoxicity of coplanar and diortho-substituted PCBs in the neonatal mouse // Organohalogen Compounds. 1997. - Vol. 34. - P. 140-144.

390. Fernandez O.U., Cañizares L.L. Acute hepatotoxicity from ingestion of yeollow phosphorus-containing fireworks // J. Clin. Gastroenterol. 1995. -Vol. 21.-№2.-P. 139-142.

391. Fernández-Ruiz J., Guzmán M., Ramos J.A. Preface: cannabinoids as new tools for the treatment of neurological disorders // Mol. Neurobiol. 2007. -Vol. 36. -№ l.-P. 1-2.

392. Fillinger Ch. Enzime activities after in vitro and in vivo application of dichlorvos //Biomed. Biochim. Acta. 1985. - Vol. 44.-№ 2.-P. 311-316.

393. Finkelstein Y., Taitelman V., Biegen A. CNS involvement in acute organophosphosphate poisoning: specific pattern of toxity, clinical correlates and antidotal treatment // Ital. neurol. sci. 1988. - Vol. 9. - № 5. - P. 437446.

394. Fish K.M., Silkworth J.B., Brown J.F. The induction of oxidizing agents in S-D rats chronically dosed with Arochlors 1016, 1242 and 1260 // Organohalogen Compounds. 1997. - Vol. 34. - P. 296-300.

395. Fletcher B.L., Dillard C.J., Tappel A.L. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissues // Analyt. Biochem. -1973.-Vol. 2.-P. 1-9.

396. Folch J., Less M., Slaane-Stanley G.H. A simple method for the isolation and purification of total lipid from animal tissues // J. Biol. Chem. 1957a. -Vol. 226. - P. 497-509.

397. Folch J., Soes M., Splaane-Stanlcy G.H. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem. 1957b. -Vol. 226. - P. 497-509.

398. Forok P. Reproductive disease induced by PCBs in male and female rats // Bull. Environ, and Toxicol. 1976. - Vol. 16. -№ 1. - P. 33-36.

399. Fosbraey P., Wetherall J.R., Frend M.C. Neurotransmitter changes in pig brain regions following soman intoxication // J. Neurochem. 1990. - Vol. 54. -№ 1. - P. 72-79.

400. Fridovich J. Superoxide dismutase // Ann. Rev. Biochem. 1975. - Vol. 44. -P. 147-159.

401. Fridovich J. Superoxide radical and superoxide dismutase // Accounts Chem. Soc. 1972. - Vol. 5. - № 10. - P. 321-326.

402. Fried R. Enzymatic and nonenzymatic assay of superoxide dismutase // Biochem. 1975. - Vol. 54. - № 5. - P. 657-680.

403. Friedrichsen G.M., Chen W., Begtrup M. et al. Synthesis of analogs of L-valacyclovir and determination of their substrate activity for the oligopeptidetransporter in Caco-2 cells // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 16. - № 1-2. -P. 1-13.

404. Fukuda A., Ishii Y., Tasaki K. Induction of molecular chaperones HSP70 and HSP90 in rat liver cytosol by a highly toxic coplanar PCB // Fukuoka Igaku Zasshi.- 1999.-Vol. 90.-№ 5.-P. 259-271.

405. Gal G., Sietzinger M. U.S. Patent Number 3, 265, 706. 1966.

406. Garcia J.J., Diez M.J., Sierra M., Teran M.T. Pharmacokinetics of levamisole in rabbits after intravenous administration // J. Vet. Pharmacol. Ther.- 1992.-Vol. 15.-№ l.-P. 85-90.

407. Garoroy M.R. Antibodydependent lymphcyte mediated cytotoxicity mechanisms and modulation by cyclic nucleatides // Cell. Immunol. 1975. -Vol. 20. -№ 2. - P. 197-204.

408. Giesy J.P., Kannan K. Dioxin-like and non-dioxin-like toxic effects of polychlorinated biphenyls (PCBs): implications for risk assessment // Crit-Rev-Toxicol. 1998. - Vol. 28. - № 6. - P. 511-569.

409. Glock G., Melean P. Further studies on the properties and assay of glucose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphogluconate dehydrogenase of rat liver // Biochem. 1953. - Vol. 55. - № 3. - P. 400-408.

410. Goker H., Kus C., Abbasoglu U. Synthesis of l,2,5(6)-trisubstituted benzimidazoles and evaluation of their antimicrobial activities // Arch. Pharm. (Weinheim). 1995. - Vol. 328. - № 5. - P. 425-430.

411. Goker H., Ku§ C., Boykin D.W. et al. Synthesis of some new 2-substituted-phenyl-lH-benzimidazole-5-carbonitriles and their potent activity against Candida species // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10. - № 8. - P. 89-96.

412. Goker H., Tun^bilek M., Suzen S., Kus C. Synthesis and antimicrobial activity of some new 2-phenyl-N-substituted carboxamido-lH-benzimidazole derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim). 2001. - Vol. 334. - № 5. - P. 148 -152.

413. Gottshall D.W., Theodorides V.J., Wang R. The metabolism of benzimidazole anthelmintics // Parasitol. Today. 1990. - Vol. 6. - P. 115124.

414. Gradin K., Poellinger L. Regulation of dioxin receptor function // Organohalogen Compounds. 1998. - Vol. 37. - P. 41-43.

415. Grassmann S., Sadek B., Ligneau X. et al. Progress in the proxifan class: heterocyclic congeners as novel potent and selective histamine H(3)-receptor antagonists // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 15. - № 4. - P. 367-378.

416. Gray L.E.Jr., Ostby J:S. In utero 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) alters reproductive morphology and function in female rat offspring // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1995. - Vol. 133. - P. 285-294.

417. Guido R.V., Oliva G., Andricopulo A.D. Virtual screening and its integration with modern drug design technologies // Curr. Med. Chem. 2008. -Vol. 15.-№ 1.-P. 37-46.

418. Guner O.F. The impact of pharmacophore modeling in drug design // Drugs. 2005. - Vol. 8. - № 7. - P. 567-572.

419. Guo X.Z., Shi L., Wang R. et al. Synthesis and biological activities of novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonists based on benzimidazole derivatives bearing a heterocyclic ring // Bioorg. Med. Chem. 2008. -Vol. 16.-№24.-P. 10301-10310.

420. Guo Y., Yu M., Ryan J. Different outcomes associated with prenatal and postnatal exposure to PCBs/PCDFs in Yucheng children // Orhanohalogen Compounds. 1997. - Vol. 34. - P. 455-458.

421. Gurer-Orhan H., Orhan H., Suzen S. et al. Synthesis and evaluation of in vitro antioxidant capacities of some benzimidazole derivatives // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. -2006. Vol. 21. -№ 2. - P. 241-247.

422. Halliwell B.O. Reactive oxygen species and the central nervous system // J. Neurochim. 1992. - 59. - P. 1609-1623.

423. Hankinson O. The aromatic hydrocarbon receptor complex // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1995. - Vol. 35. - P. 307-340.

424. Harper N., Connor K., Steinberg M. Immunosuppressive activity of poly chlorinated biphenyl mixtures and congeners: Nonadditive (antagonistic) interactions // Fundam. Appl. Toxicol. 1995. - Vol. 27. - № 1- P. 131-139.

425. Hartmann M., Zach K., Bliesath H. et al. Pantoprazole lacks induction of CY01A2 activity in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 37. -P. 159-164.

426. Hasegawa J., Susuki M., Wada Y. Hyperethanolamimuria in 9,9,S-trimethil phosphorothioate toxcity in rats // Ind. Health. 1988. - Vol. 26. - № 4. -P. 215-223.

427. Hashimoto K., Tatsuta M., Kataoka M. et al. Benzimidazole derivatives as novel nonpeptide luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonists. Part 1: Benzimidazole-5-sulfonamides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -Vol. 15. - № 3. — P. 799-803.

428. Hennessy D.R., Steel J.W., Prichard R.K., Lacey E. The effect of coadministration of parbendazole on the disposition of oxfendazole in sheep // J. Vet. Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 15. - № 1. - P. 10-18.

429. Hodgkin D.G., Pickworth J., Robertson J.H. et al. The crystal structure of the hexacarboxylic acid derived from B12 and the molecular structure of the vitamin // Nature. 1955. - Vol. 176. - № 4477. - P. 325-328.

430. Holene E., Nafstad I., Skaare J.U. et al. Behavioural effects in female rats of postnatal exposure to sub-toxic doses of polychlorinated biphenyl congener 153 // Acta. Paediatr. Suppl. 1999. - Vol. 88 (429). - P. 55-63.

431. Holsapple M., Snyder N., Wood S. A rewiew of TCDD-induced changes in immunocompetence: 1991 update // Toxicol. 1991. - Vol. 69. - P. 219-255.

432. Hugla J.L., Thome J.P. Effects of polychlorinated biphenyls on liver ultrastructure, hepatic monooxygenases, and reproductive success in the barbell // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1999. - Vol. 42. - № 3. - P. 265-273.

433. Inoue N., Makita Y. Sarin-poisoning and treatment // Fukuoka. Igaku. Zasshi. 1994. - Vol. 85. - № 9. - P. 257-262.

434. Iton F., Horiet T., Hayashi M. Fluorescent products and membrane fruidity in peroxidized rat liver microzomes // J. Pharmacol. 1987. - Vol. 10. - № 5. -P. 127.

435. Jacobs M.N., Lewis D.F.V. An examination of recent findings from Seveso on the reproductive system and mechanisms of dioxin toxicity // Human and Experimental Toxicology. 1998. - Vol. 17. - P. 469-534.

436. Jamada T., Kojima A., Kubota R. Abnormal Thyroid function in spontaneously hypertensive rats // Endocrinol. 1979. - Vol. 98. - № 5. -P. 1109-1115.

437. Johnson D., Lardy H.A. Isolation of liver or kidney mitochondria // Methods in enzymology. 1967. - Vol. 10. - P. 94-96.

438. Johnson M. K. Inhibition, reactivation aging of cholinesterases // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 6. - P. 555-557.

439. Johnson M.K. The delayed neuropathy caused by some organophosphorus esters. Mechanism and Challenge // Crit. Rev. Toxic. 1975. - № 3. - P. 289 -295.

440. Johnson M.K. The delayed neuropathy caused by some organophosphorus esters. Mechanism and Challenge. // Crit. Rev. Toxic. 1975. - № 3. - P. 289 -295.

441. Kadar T., Shapira S., Conen G. Sarin induced neuropathology in rats // Hum. and Exp. Toxicol. 1995.-Vol. 14.-№3.-P. 252-259.

442. Kamrin M.A., Fischer L.J. Workshop on human health impacts of halogenated biphenyls and related compounds // Environ. Health Perspect. -1991.-Vol. 91.-P. 157-164.

443. Kapetanovic I. Drug metabolizm and drug interaction //Acta. Pharm. Jugosl.- 1990.-Vol. 40.-P. 351-362.

444. Karnet1 G., Schoppek B., Clarmann M. Plasmakatecholamine Verlauf bei Alkyl phosphate Intoxicationen und deren Therpie // Klin. Wochenschr. 1989.- Vol. 67. № 8. - P. 456-462.

445. Kato Y., Haraguchi K., Shibahara T. Reduction of thyroid hormone levels by methylsulfonyl metabolites of tetra- and pentachlorinated biphenyls in male Sprague-Dawley rats // Toxicol. Sci. 1999. - Vol. 48. - № 1. - P. 51-54.

446. Kaur N., Kaur A., Bansal Y. et al. Design, synthesis, and evaluation of 5-sulfamoyl benzimidazole derivatives as novel angiotensin II receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. 2008. - Vol. 16. - № 24. - P. 1021010215.

447. Kerimov I., Ayhan-Kilcigil G., Can-Eke B. et al. Synthesis, antifungal and antioxidant screening of some novel benzimidazole derivatives // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007. - Vol. 22. - № 6. - P. 696-701.

448. King J. Practical clinical enzymology / Ed. Van D. London. - 1965. -363 p.

449. Kitzman J.V., Holley J.H., Huber W.G. Pharmacokinetics and metabolism of tenbendazole in channel catfish // Vet. Res. Commun. 1990. - Vol. 14. - № 3. -P. 217-226.

450. Klimesova V., Koci J., Pour M. et al. Synthesis and preliminary evaluation of benzimidazole derivatives as antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. -2002. Vol. 37. - № 5. - P. 409-418.

451. Kodavanti P.R., Mundy W.R., Tilson H.A. Neurochemical Effects of Non-coplanar PCBs: In vitro and in vivo correlations on calcium homeostasis and protein kinase C. // Organohalogen Compounds. 1998. - Vol. 37. - P. 9-12.

452. Koelle M.A. Pharmacology of organophosphates // J. Appl. Toxicol. -,-,1994. -Vol. 14,-№2.-P. 105-109.

453. Koga N., Kanamaru T., Oishi N. Comparative study on metabolism of three tetrachlorobiphenyls with animal liver microsomes // Fukuoka-Igaku-Zasshi. -1999: Vol. 90. - № 5. - P. 220-230.

454. Koga N., Kikuichi N., Kanamaru T. Metabolism of 2,3',4',5-tetrachlorobiphenyl by cytochrome P450 from rats, guinea pigs and hamsters // Chemosphere. 1998.- Vol. 37.-№ 9-12. - P. 1895-1904.

455. Kogi K., Beppu M., Kikugawa K. Nitrogen dioxide-induced damage of erythrocyte membrance // Chemosphere. 1987. - Vol. 16. - № 10-12. -P. 2371-2378.

456. Kohn M.C., Sewall C.H., Lucier G.W. A mechanistic model of the effect of dioxin on thyroid hormones in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. -Vol.l65.-P.29-48.

457. Kozlowska A., Sadurska B., Szynezyk T. Effect of dichlowov on the activity of lipoprotein lipase from adipose tissue, on plasma lipids and postheparinlipolytic plasma activity in rats // Arch. Toxicol. 1988. - Vol. 62. - № 2/3. -P. 227-229.

458. Krulich L. Neurotrasmitter control of thyrotropin secretion // Neuroendocrinol. 1982. - Vol. 35. - № 2. - P. 139-147.

459. Kubo K., Kohara Y., Yoshimura Y. et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimidazoIe-7-carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993a. - Vol. 36. - № 12. -P. 1772-1784.

460. Kubo K., Kohara Y., Yoshimura Y. et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimidazole-7-carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993b. - Vol. 36. -№ 16.-P. 2343-2349.

461. KUipukbay H., Durmaz R., Guven M. Synthesis of some benzimidazole derivatives and their antibacterial and! antifungal activities // Arzneimittelforschung. 2001. - Vol. 51. - № 5. - P. 420-424.

462. Kurys H., Kraczkowski H. Zachowanie sie bialka, jego frakcji i enzymow pod wplywem ostrego i podostrego zatrucia szczorov chlorfenwinfosem // Biul. LTN: Biol. 1983.-Vol. 25.-№ 1-2.-P. 17-19.

463. Ku§ C., Ayhan-Kilcigil G., Can Eke B., I§can M. Synthesis and antioxidant properties of some novel benzimidazole derivatives on lipid peroxidation in the rat liver // Arch. Pharm. Res. 2004. - Vol. 27. - № 2. - P. 156-163.

464. Kus C., Soziidonmez F., Altanlar N. Synthesis and antimicrobial activity of some novel 2-4-(substituted piperazin-/piperidin-l-carbonyl)phenyI.-lH-benzimidazole derivatives // Arch Pharm (Weinheim). 2009. - Vol. 342. -№ l.-P. 54-60.

465. Labanauskas L.K., Brukstus A.B., Udrenaite E.B. et al. Synthesis of 6,7-dialkoxy-2-arylmethylidene-2,3-dihydrobenzo4,5.imidazo[2,l-b][l,3]thiazol-3-ones exhibiting anti-inflammatory activity // Pharmazie. 2000. - Vol. 55. -№6.-P. 429-431.

466. Li Y., Kataoka M., Tatsuta M. et al. Benzimidazole derivatives as novel nonpeptide luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonists. Part 2: Benzimidazole-5-sulfonamides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. — № 3. — P. 805-807.

467. Li Y.F., Wang G.F., He P.L. et al. Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of novel benzimidazole derivatives // J. Med: Chem. 2006. - Vol. 49. -№ 15.-P. 4790^4-794.

468. Lowenthal D.T., Matzek K.M., MacGregor T.R. Clinical pharmacokinetics of clonidine // Clin. Pharmacokinet. 1988. - Vol. 14. - P. 287-310.

469. Lowry O., Rosebrough N., Farr A. Protein* measurement with folinphenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-268.

470. Lubert R., Jones R., Stockkus D. Induction of cytochrom P450 and other drug-metabolizing enzymes in rat liver following dietary exposure to Aroclor 1254 // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991. - Vol. 108. - P. 355-365:

471. Lubert R., Syi J., Nelson J., Nims R. Induction of hepatic cytochrome P450 mediated alkoxy-resorufin O-dealkylase activities- in different species by prototype inducers // Chem. Biol. Interact. 1990. - Vol. 75. - P. 325-339.

472. Lukaszewier-Hussoin A., Moniuszhko-Jakonik J., Pawlowska D. Blood glucose and insulin concetration in rats subjected to physical exercise in acute poisoning with parathion-metil // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1985. - Vol. 37. -№5.-P. 647-651.

473. Lund B-O. The role of metabolism in the guanidinium salts // Organohalogen Compounds. 1998. - Vol. 37. - P. 341-344.

474. Luts R.J., Dedrick R.L., Matthews H.B. A preliminary pharmacokinetic model for several chlorinated diphenyl in the rat // Drug Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. 1977. - Vol. 5. - P. 386-396.

475. MacDonald C.M. The effect of ethanol on hepatic lipid peroxidation and on the activities, of glutatione, reductase and peroxidase // FEBS Lett. 1973. -Vol. 35. - № 2. - P. 227-230.

476. Márquez-Navarro A., Nogueda-Torres B., Hernández-Campos A. et al. Antihelmintic activity of benzimidazole derivatives against Toxocara canis second-stage larvae and Hymenolepis nana adults // Acta. Trop. 2009. - Vol. 109.-№3. P. 232-235.

477. Marriner S.E., Morris D.L., Dickson B., Bogan J.A. Pharmacokinetics of albendazole in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. -Vol. 30. - P. 705-708.

478. Martinez C., Jurado M., Gimenez M. Experience with hemoperfusion for organophosphate poisoning // Crit. Care. Med. 1992. - Vol. 20. - № 11. -P. 1538-1543.

479. Maslinski W., Krystyniak K., Grabczewska E. Muscarinic acetylcholine receptous of rats lymphocytes // Biochim. Biophis. Acta. 1983. - Vol. 758. -№ 1. - P. 93-97.

480. Masuda Y. Approach to risk assesmant of chlorinated dioxins from Yucho PCB poisoning // Organohalogen Compounds. 1994. - Vol. 21. - P. 1-10.

481. Matin Mohd A., Husain Kazim. Cerebral glycogenolysis in malathion-treated hyperglycaemic animals // Biochem. Pharmacol. 1987. - Vol. 36. -№ 11.-P. 1815-1817.

482. May H.E., Reed DJ. A kinetic assay of TPNH-dependent microsomal lipid peroxidation by changes in difference spectra // Anal. Biochem. 1973. -Vol. 55,-№2.-P. 331-337.

483. McFarland V.A., Clarke J.V. Environmental Occurrence, Abundance and Potential Toxicity of Polychlorinated biphenyl Congeners: Consideration For a Congener Specific Analysis // Environmental Health Perspectives. 1984. -№81.-P. 225-140.

484. McGuire J., Poellinger L. Mechanism of Conditional Regulation of the bHLH/PAS Dioxin Receptor // Organohalogen Compounds. 1998. - Vol. 37. -P. 55-58.

485. McKinney J., Waller C. PCBs as hormonally active structural analogues // Environmental Health perspectives. 1994. -№ 102. - P. 290-297.

486. Monbarg M., Ciaessen H., Lambrechts L., Zwart P. Quantification of percutaneous absorption of metronidazole and levamisole in the fire-belled toad // J. Vet. Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 15. - № 4. - P. 433-436.

487. Morehouse L.A. Superoxide generation by NADPH-cytochrome P-450 reductase: The effect of iron chelaters and the role of 02 in the microsomal lipid peroxidation // Arch. Biophys. Biochem. - 1984. - Vol. 232. - P: 366 -377.

488. Morse D.C. Polychlorinated Biphenyl-Induced Alterations of Thyroid Hormone Homeostasis and Brain Development in the Rat // Doctoral Thesis, Agricultural University, Wageningen, The Netherlands, 1995. 175 p.

489. Naegels S., Pecters P., Huyghena I. Intoxication door Cholinesterase inhibitorer (Organofosfaten en carbamaten) // Tijdskhr. geneesk. 1995. - Vol. 51.-№ 1.-P. 37-42.

490. Nash T. The colorimetric estimation of formaldehyde by means of the Hantzsch reaction // Biochem. J. 1953. - Vol. 55. - P. 416-421.

491. Nebert D.W. The Ah-locus: Genetic differences in toxicity, cancer, mutation and birth defects // CRC, Critical Rewiews Toxicology. 1989. - Vol. 20. - P. 153-174.

492. Nebert D.W., Puga A., Vasiliou V. Role of the Ah receptor and dioxin inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer and signal transduction // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 685. - P. 624-640.

493. Negishi M., Hokakosi P. Induction of drug metabolism by nuclear receptor CAR: molecular mechanisms and implication for drug research // Eur. J. Pharm. Science. 2000. - Vol. 11. - P. 259-264.

494. Nouchi T., Lasker J., Lieber C. Activation of acetaminophene oxidation in rat liver microsomes by caffeine // Toxicol. Lett. 1986. - Vol. 32. - P. 1-8.

495. Ochoa S. Methods in Enzymology / Eds. S.P. Golowick and N.O. Kaplan. -Academic Press, New York. 1955. - Vol. 1. - 739 p.

496. Ohsaki Y., Matsueda T. Levels, features and a source of non-ortho coplanar poly chlorinated biphenyl in soil // Chemosphere. 1994-Vol. 28. - P. 47-56.

497. Ohsaki Y., Matsueda T., Kurokawa Y. Distribution of PCDD and PCDF and non-planar PCB in river and offshore sediments // Environ. Pollut. 1997. -Vol. 96. - P. 79-88.

498. Okamura N., Suemoto, T. Furumoto S. et al. Quinoline and benzimidazole derivatives: candidate probes for in vivo imaging of tau pathology in Alzheimer's disease // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25. - № 47. - P. 1085710862.

499. Okumura T., Takasu N., Miganoki S. A report of 640 victims in the Tokyo suway sarin attack // J Toxicol. Clin. Toxicol. 1996. - Vol. 34. -№ 5. - P. 570.

500. Omura T., Sato R. The carbon monoxide binding pigment of liver microsome. II solubilation, purification, properties // J. Biol. Chem. 1964. -Vol. 239. - № 7. - P. 2379-2385.

501. Osius N., Karmaus W., Kruse H. Exposure to polychlorinated biphenyls and levels of thyroid hormones in children // Environ-Health-Perspect. 1999. -Vol. 107. -№ 10. - P. 843-849.

502. Otto D.M., Moon T.W. 3,3,4,4-tetrachlorbiphenyl effects on antioxidant enzymes and glutathione status in different tissues of rainbow trout // Pharmacol. Toxicol. 1995. - Vol. 77. -№ 4. - P. 281-287.

503. Oukessou M., Toutain P.L., Galtier P., Alvinerie M. Comparative pharmacokinetics of triclabendazole in camels and sheep // Rev. Elev. Med. Vet. Pays. Trop. 1991. - Vol. 44. - № 4. - P. 447-452.

504. Page D., Balaux E., Boisvert L. et al. Novel benzimidazole derivatives as selective CB2 agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18. - № 13. - P. 3695-3700.

505. Parke D., Ioannides C. The role of metabolism studies in the safety evaluation of new chemicals // Acta. Pharm. Jugosl. 1990. - Vol.'40. -P. 363-382.

506. Parke D.V., Ioannides C., Lewis D.F.V. The role of the cytochrome P-450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1991. - Vol. 69. - P. 537-549.

507. Patel P.D., Patel M.R., Kaushik-Basu N., Talele T.T. 3D QSAR and molecular docking studies of benzimidazole derivatives as hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitors // J. Chem. Inf. Model. 2008. - Vol. 48. - № I. -P. 42-55.

508. Pelkonen O., Eero M., Kaltiala M. et al. Comparison of activities of drug-metabolizing enzymes in human fetal and adult livers // Clin. Pharmacol. Therap. 1974. - Vol. 14. - P. 840-846.

509. Pertwee R.G., Ross R.A., Craib S.J., Thomas A. Cannabidiol antagonizes cannabinoid receptor agonists and noradrenaline in the mouse vas deferens // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 456. - № 1-3. - P. 99-106.

510. Pessah I., Wong P. Evidence of an immunophilin-mediated mechanism for ortho-substituted polychlorinated biphenyl neurotoxicity // Organohalogen Compounds. 1997. - Vol. 34. -P. 114—119.

511. Piras S., Loriga M., Paglietti G. et al. Synthesis and evaluation of gastroprotective activity of omeprazole related benzimidazole, imidazo4,5-b.pyridine and quinoxaline 2-substituted derivatives // Farmaco. 1993. - Vol. 48.-№9.-P. 1249-1259.

512. Pluth J.M., Nikias J. A., O'Neill J.R. Mutagenic effect of in vitro exposure of human T-lymphocytes to malathion // Environ. And Mol. Mutagenus. 1994. — Vol. 23.-№23.-P. 54.

513. Poellinger L., Pongratz I., Antonsson C. Functional architecture of the dioxin receptor// Organohalogen Compounds. 1994-Vol. 21. - P. 205-207.

514. Preston P.N. Synthesis, reactions, and spectroscopic properties of benzimidazoles // Chem. Rev. 1974. - Vol." 74. - № 3. - P. 279-314.

515. Prochazkova J. Analysis of the immunotoxic effect of xenobiotics // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 2. - P. 93-97.

516. Racky J., Schmitz H., Kauffmann H. Isolation of the human Ah receptor promoter and identification of Genetic variations // Organohal. Comp. 2000. -Vol. 49.-P. 29-33.

517. Ramla M.M., Omar M.A., Tokuda H., El-Diwani H.I. Synthesis and inhibitory activity of new benzimidazole derivatives against Burkitt's lymphoma promotion // Bioorg. Med. Chem. 2007. - Vol. 15. - № 19. -P. 6489-6496.

518. Raucy J., Lasker J., Lieber C. Acetaminophene activation by human liver cytochromes P4502E1 and P4501A2 // Arch. Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 271.-P. 270-283.

519. Rey A. Endogenous blood levels of corticosterone control the immunologic cell mass and B-cell activity in mice // J. Immunol. 1984. - Vol. 133. - № 2. -P. 572-575.

520. Richards M.L., Lio S.C., Sinha A. et al. Substituted 2-phenyl-benzimidazole derivatives: novel compounds that suppress key markers of allergy // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41. - № 8. - P. 950-969.

521. Richman D.P., Arnason B.G.W. Nicotinic acetylcholine receptor: evidence for a functionally distinct receptor on human lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol: 76. - № 9. - P. 4632-4635.

522. Rifkind A.B., Cannon M., Gross S.S. Arachidonic acid metabolism by dioxin-induced cytochrome P-450. A new hypothesis on the role of cytochrome P-450 in dioxin toxicity // BBRC. 1990. - Vol. 172. - P. 1180-1188.

523. Rodgers K. The immunotoxity of pesticides in rodents // Hum. And Exp. Toxicol. 1995.-Vol. 14.-№ l.-P. 111-113.

524. Safe S. Modulation of gene expression and endocrine response pathways by TCDD and related compounds // Pharmacol. Therap. 1995. - Vol.67. - P. 247 -281.

525. Safe S. Polychlorinated Biphenyls Toxicology and Risk Assesment // Organohalogen Compounds. - 1993. - Vol. 14. - P. 53-58.

526. Safe S. Toxicology, structure-function relationship, and human and environmental health impacts of polychlorinated biphenyls: progress and problems // Environ. Health Perspect. 1993. - Vol. 100. - P. 259-268.

527. Safe S., Bandiera S., Sawyer T. Effects of structure on binding to the 2,3,7,8-TCDD receptor protein and AHH induction: halogenated biphenyls // Environmental Health Perspectives. 1985. - Vol. 61. - P. 21-33.

528. Saghir S.A., Koritz G.D., Hansen L.G. Short-term distribution, metabolism, and excretion of 2,2',5-tri-, 2,2',4,4'-tetra- and 3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyls in prepubertal rats // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1999. - Vol. 36. - № 2. -P. 213-220.

529. Sanabria N J. Alfa-naftil acetato esterasa acido como marcador de limfocitos T. Revision bibliográfica // Rev. scienc. biol. 1983. - Vol. 14. - № 1. — P. 103-109.

530. Saul R.L., Archer M.C. Nitrate formation in rats exposed to nitrogen dioxide // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1983. - Vol. 67. - № 2. - P. 284-291.

531. Schmidt C.F. Drugs in Space. Role of Pharmaceutical in Space // J. Amer. Pharmac. Association. 1965. - Vol. 5. - № 7. - P. 361-372.

532. Schmidt K. Dioxins cellural siege // Sci. News. 1992. - Vol. 141. - № 2. -P. 26-27.

533. Schoene B., Fleischmann R., Remmer H. Determination of drug metabolizing enzymes in needle biopsies of human liver // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1972. - Vol. 4. - P. 65-73.

534. Scholz M., Stieglitz L., Will R. The formation of PCB on Fly Ash and Conversion to PCDD/PCDF // Organohalogen compounds. 1997. - Vol. 31. -P. 538-541.

535. Seegal R.F., Bush B., Shain W. Neurotoxicology of ortho-substituted polychlorinated biphenyls // Chemosphere. 1991. - Vol. 23. - P. 1941-1949.

536. Seegal R.F., Bush B., Shain W. Sub-chronic exposure of the adult rat to Arochlor 1254 yields regionally-specific changes in central dopaminergic function //Neurotoxicology. 1991. - Vol. 12. - P. 55-66.

537. Seltzer A.M., Donoso A.O., Rodesta E. Pestraint stress stimulation of prolactin and ACTH secretion: role of brain histamine // Physiol, and Behav. -1986. Vol. 36. - № 2. - P. 251-255.

538. Sevak R., Paul A., Goswami S., Santani D. Gastroprotective effect of beta-3 adrenoreceptor agonists ZD 7114 and CGP 12177A in rats // Pharmacol. Res. -2002.-Vol. 46.-№4.-P. 351-356.

539. Shah D.I., Sharma M., Bansal Y. et al. Angiotensin II-AT1 receptor antagonists: design, synthesis and evaluation of substituted carboxamidobenzimidazole derivatives / // Eur. J. Med. Chem. 2008. - Vol. 43.-№ 9.-P. 1808-1812.

540. Sibiryak S.V., Kurchatova N.A., Yusupova R.S. et al. The 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-Dioxine Enhances the Receptor-Mediated Apoptosis of the Peripheral Blood T Lymphocytes // Russ J. Immunol. 2001. - Vol. 6. - № 4. -P. 412-414.

541. Simonich S.L., Hites R.A. Global distribution of persistent organochlorine compounds // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 1851.

542. Singh A., Gilroy C., Chu I. Toxicity of PCB 105 in the rat liver: an ultrastructural and biochemical study // Ultrastruct. Pathol. 1997. - Vol. 21. -№2.-P. 143-151.

543. Smialowicz R.J., Riddle M.M., Williams W.C. et al. Effects of TCDD on humoral immunity and lymphocyte subpopulations: differences between mice and rats // Tox. Appl. Pharm. 1994. - Vol. 124. - P. 248-256.

544. Smith A.G., Francis J.E., Green J.A. Sex-linked hepatic uroporphiria and the induction of cytochromes P4501A in rat caused by hexachlorobenzene and polyhalogenated biphenyls // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 40. - P. 2059 -2068.

545. Smith C.R., Barker C.M., Barker L.F. et al. Polychlorinated biphenyls (PCBs) selectively disrupt serotonergic cell growth in the developing Spisula embryo//Toxicol. Sci.- 1999.-Vol. 50.-№ l.-P. 54-63.

546. Smith D.A., Jones B.C. Speculations on the substrate structure-activity relationship (SSAR) of cytochrome P450 enzymes // Biochem. Pharmacol. -1992. Vol. 44. - № 11. - P. 2089-2098.

547. Steel D., Whitehead A. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein // Immunol. Today. 1994.-Vol. 15.-№2.-P. 81-88.

548. Stefanska J.Z., Gralewska R., Starosciak B.J., Kazimierczuk Z. Antimicrobial activity of substituted azoles and their nucleosides // Pharmazie.-1999. Vol.54. - №12.-P.879-884.

549. Storr-Hansen E., Spliid H. Distribution patterns of polychlorinated biphenyl congeners in harbor seal (Phoca vitulina) tissues: Statistical analysis // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1993. - Vol. 25. - P. 328-345.

550. Swanson H.I., Bradfield C.A. The Ah-receptor: genetics, structure and function // Pharmacogenetics. 1993. - Vol. 3. - P. 213-223.

551. Szelenyi J.G., Bartha E., Hollan S.R. Acetylcholinesterase activity of lymphocytes: an enzyme characteristic of T-cell. // Brit. J. Haemat. 1982. -Vol. 50. - № 2. - P. 241-245.

552. Takami H., Kishibayashi N., Ishii A., Kumazawa T. Indole and benzimidazole derivatives as steroid 5alpha-reductase inhibitors in the rat prostate // Bioorg. Med. Chem. 1998. - Vol. 6. - № 12. - P. 2441-2448.

553. Tappel A.K. Lipid peroxidation damage to cell components // Fed. Proc. -1973. Vol. 32. - № 8. - P. 1870-1874.

554. Tilson H.A., Kodavanti P.R. The neurotoxicity of polychlorinated biphenyls // Neurotoxicology. 1998. - Vol. 19. -№ 4-5. - P. 517-525.

555. Tithof P.K., Schiamberg E., Golden M.P. Phospholipase A2 is involved in the mechanism of activation of neutrophils by PCBs // Environ. Health Perspect. 1996. - Vol. 104. - № 1. - p. 52-57.

556. Tonelli M., Paglietti G., Boido V. et al. Antiviral activity of benzimidazole derivatives. I. Antiviral activity of l-substituted-2-(benzotriazol-l/2-yl)methyl.benzimidazoles // Chem. Biodivers. 2008. - Vol. 5. - № 11. - P. 2386-2401.

557. Topalov D. Na-, K-ATPase, potassium and ATP changes in humans actually intoxicated by organophosphorus insecticides // Jugosloven. med. biochem. -1992.-Vol. 11. — № 1-2.-P. 27-32.

558. Townsend L.B., Wise D.S. The synthesis and chemistry of certain anthelmintic benzimidazoles // Parasitol. Today. 1990. - Vol. 6. - № 4. -P. 107-112.

559. Tsujii N., Kunimoto M., Shimojo N. In vivo effects of nitrogen dioxide on the blood nitrate level and the Na+, K+-ATPase activity of red blood cells of rats //Toxicol. Lett. 1985.-Vol. 24:-№ l.-P. 59-63.

560. Valdez J., Cedillo R., Hernández-Campos A. et al. Synthesis and antiparasitic activity of lH-benzimidazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - Vol. 12. - № 16. - P. 2221-2224.

561. Vale J.A. Treatment of acute organophosphorus insecticide poisoning // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11. - № 6. - P. 558-559.

562. Van den Berg M., Birnbaum L., Bosveld A.T.C. Toxic equivalency factors (TEFs) for PCBs, PCDDs, PCDFs for humans and wildlife // Environ. Health Persp.- 1998. -Vol. 106.-№ 12.-P. 775-792. ^

563. Velasco G., Galve-Roperh I., Sánchez C. Hypothesis: cannabinoid therapy for the treatment of gliomas? // Neuropharmacology. 2004. - Vol. 47.- № 3. -P. 315-323.

564. Viet van der A., Bast A. Effect of oxidative stress on receptors and signal transmission // Chem. Biol. Interact. 1992. - Vol. 85. - P. 95-116.

565. Vitale G., Carta A., Loriga M. et al. 2-Arylbenzimidazoles as antiviral and antiproliferative agents. Part 1 // Med. Chem. 2008. - Vol. 4. - № 6. - P. 605-615.

566. Waid J.S. PCBs and the Environment Volumes 1 and 2 // CRC Press. -1992.-P. 2-108.

567. Wallace M.B., Feng J., Zhang Z. et al. Structure-based design and synthesis of benzimidazole derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18. - № 7. - P. 2362-2367.

568. Walsh T.J., Foulds G., Pizzo A. Pharmacokinetics and tissue penetration of fluconazole in rabbits // Antimicrob. Agents and Chemother. 1989. - Vol. 33. -№ 4. - P. 467-469.

569. Wania F., Mackay D. Tracking the distribution of persistent organic pollutants // Environmental Science and Technology. 1996. - Vol. 30. -P. 390A.

570. Wexler R.R., Greenlee W.J., Irvin J.D. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: the next generation in antihypertensive therapy // J. Med. Chem. -1996. Vol. 39: - № 3. - P. 625-656.

571. Whiteside G.T., Lee G.P., Valenzano K.J. The role of the cannabinoid CB2 receptor in pain transmission and therapeutic potential of small molecule CB2 receptor agonists // Curr. Med. Chem. 2007. - Vol. 14. - № 8. - P. 917-936.

572. Willems J.L. Clinical features of OP pesticide poisoning // Hum. and Exp. Toxicol. 1996.-Vol. 15.-№ l.-P. 73.

573. Yamamoto H., Yoshimura H. Metabolic Studies on Poly chlorinated Biphenyls. Complete Structure and Acute Toxicity of 2,4,3',4'-Tetra-chlorobiphenyl // Clinical and Pharmaceutical Bulletin. 1973. - Vol. 21. -№ 10.-P. 2237-2240.

574. Yamashita M. First-aid care of poisoned patients: Approach to emergency treatment // Asian Med. J. 1997. - Vol. 40. - № 3. - P. 123-131.

575. Zervos M., Meunier F. Fluconazole (Diflucan): a review // Int. J. Antimicrob. Agents. 1993. - Vol. 3. - P. 147-170.

576. Ziche M., Morbidelli L.R., Rubino A. Interaction of neutrophils with endotelial cells, fibroblasts and their extracellular matrices: microscopic and computerized analyses // ATLA. 1988. - Vol. 16. - № 1. - P. 48-53.

577. Zuccato E., Calvarese S., Mariani G. Level, sources and toxicity of polychlorinated biphenyls in the Italian diet // Chemosphere. 1999. - Vol. 38. -№ 12.-P. 2753-2765.189.