Особенности иммунного статуса при внебольничной пневмонии у детей в различные возрастные периоды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Изюрова Наталья Владимировна

• Изюрова Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Изюрова Наталья Владимировна

Введение

Глава 1. Современные представления об особенностях иммунной системы при внебольничной пневмонии у детей (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология, определение и факторы риска развития внебольничной пневмонии у детей

1.2. Иммунная система и ее особенности у детей в различные возрастные периоды

1.3. Этиология и иммунопатогенез внебольничной пневмонии у детей

1.4. Особенности иммунного статуса при внебольничной пневмонии у детей

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика исследованных детей и дизайн исследования

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Клинико-лабораторная характеристика детей с внебольничной пневмонией

2.4. Иммунологические методы исследования

2.4.1. Забор исследуемого материала и выделение клеток из периферической крови

2.4.2. Методы количественного определения субпопуляций лимфоцитов в периферической крови

2.4.3. Метод исследования фагоцитарной активности нейтрофилов и показателей внутриклеточного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов

2.4.4. Методы количественного определения иммуноглобулинов в сыворотке крови

2.4.5. Определение содержания С3, С5-компонентов системы комплемента

2.4.6. Определение концентраций цитокинов в сыворотке крови

2.5. Методы статистической обработки материала

Глава 3. Особенности иммунологических показателей при внебольничной пневмонии у детей

3.1. Показатели лейкоцитарной формулы, функциональной активности нейтрофилов и CD-типирования лимфоцитов при внебольничной пневмонии у детей различных возрастных групп в зависимости от тяжести

3.2. Содержание С3, С5-компонентов комплемента и уровни иммуноглобулинов при внебольничной пневмонии у детей различных возрастных групп в зависимости от тяжести

Глава 4. Цитокиновый профиль при внебольничной пневмонии у детей различных возрастных групп

4.1. Сравнительный анализ показателей цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей в зависимости от тяжести

4.2. Сравнительный анализ показателей цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей в зависимости от возраста

4.3. Анализ результатов оцифровки показателей цитокинов в ходе оптимального шкалирования

Глава 5. Анализ взаимосвязей между иммунологическими показателями и тяжестью внебольничной пневмонии у детей различного возраста

5.1. Двухфакторный дисперсионный анализ цитокинового профиля у детей с внебольничной пневмонией

5.2. Анализ взаимосвязей между иммунологическими показателями и критериями тяжести внебольничной пневмонии у детей

5.3. Нелинейные главные компоненты цитокинового профиля у детей с внебольничной пневмонией

Глава 6. Роль иммунологических показателей в развитии тяжелых форм внебольничной пневмонии у детей

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

137

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного статуса при внебольничной пневмонии у детей в различные возрастные периоды»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется около 155 миллионов случаев заболевания пневмонией у детей. В 2014 г. среди всего населения Российской Федерации из 507 031 случая заболевания внебольничной пневмонией (заболеваемость - 354,1 на 100 тыс. населения) на детей и подростков до 17 лет пришлось 181 313 случаев (заболеваемость - 678,7 на 100 тыс. населения), из них на детей до 15 лет - 171 604 случая (заболеваемость - 762,3 на 100 тыс. населения) [22].

Внебольничная пневмония является актуальной проблемой для педиатрической практики. Несмотря на значительные успехи, которые были достигнуты в понимании факторов риска и этиологии пневмонии, изучении основных аспектов патогенеза, стандартизованных методов лечения, пневмония остается одной из ведущих причин детской смертности [5]. Повсеместно высокой остается и заболеваемость пневмонией у детей, особенно в возрасте до 5 лет. Наиболее частыми осложнениями пневмонии являются плеврит (синпневмонический и/или метапневмонический), деструкция легких, синдром системного воспалительного ответа и бактериально-токсический шок [22]. На долю тяжелой внебольничной пневмонии приходится около 5-15% всех случаев пневмонии у детей [133].

В различных рекомендациях для оценки тяжести состояния при пневмонии учитываются не маркеры в крови, а только клинические параметры. Данными параметрами являются: одышка, цианоз, снижение сатурации кислорода <90%, тахикардия и лихорадка. Однако эти параметры также имеют свои ограничения и, в значительной степени, зависят от способности врача выполнить правильную оценку состояния пациента и, следовательно, недостаточны для определения тяжести заболевания [56].

Большое значение в развитии внебольничной пневмонии играет противоинфекционная защита и, в первую очередь, состояние врожденного и адаптивного иммунитета. Врожденная иммунная система обеспечивает первую линию защиты от патогенов. Факторами врожденного иммунитета являются нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры (ККК-клетки), которые взаимодействуют с адаптивной иммунной системой. Эти клетки развиваются и созревают в течение внутриутробной жизни плода, раннем и позднем детском возрасте, и функция всех компонентов врожденного иммунитета у детей снижена по сравнению со взрослыми [138]. К компонентам врожденного иммунитета также относятся белки острой фазы (С-реактивный белок, белки системы комплемента, лектины, фиколины), клеточные рецепторы ТЬЯ (Толл-подобные рецепторы) и другие факторы [14]. Адаптивный иммунитет обеспечивает эффекторную реакцию и тканевую специфичность, направляя ответ врождённого иммунитета на инфицированную или поражённую ткань. Кроме того, адаптивный иммунитет обеспечивает строгий контроль над врождённым иммунитетом, не только регулируя воспаление, но и активируя врождённые эффекторы, когда они особенно необходимы, а также формируя долговременную иммунологическую память. Так, Т-хелперы 1 типа активируют макрофаги как посредством межклеточного контакта, так и посредством секреции интерферона гамма (ИКу). Т-хелперы 2 типа активируют эозинофилы и тучные клетки посредством высвобождения интелейкина 5 (1Ь-5) и ИКу, а также В-клетки, которые секретируют антитела, чтобы активировать каскад белков комплемента, цитотоксичность МК-клеток и дегрануляцию тучных клеток [132].

Развитие иммунной системы продолжается на протяжении всего периода детства и переживает ряд критических этапов, которые необходимо учитывать при оценке состояния здоровья и назначении лечения. Известно, что основные компоненты как врожденного, так и адаптивного иммунитета у детей раннего возраста функционально менее активны, чем у детей старшего возраста, а иммунная система ребенка находится в процессе своего функционального становления и нуждается в антигенном воздействии и «обучении» для

окончательного формирования адаптивного иммунитета. То обстоятельство, что иммунная система у детей функционально менее активна, делает их особенно восприимчивыми к инфекциям [12].

В связи с вышесказанным, оценка тяжести внебольничной пневмонии у детей имеет решающее значение для улучшения решений по оказанию медицинской помощи и своевременного осуществления адекватного лечения. Биомаркеры воспаления, такие как прокальцитонин (ПКТ) и С-реактивный белок (СРБ), были описаны у детей как маркеры, связанные с тяжестью пневмонии [77]. Однако данные показатели являются неспецифическими и отражают тяжесть не только при пневмонии у детей, но и при других тяжелых бактериальных инфекциях, сепсисе, системных заболеваниях соединительной ткани и т.д. По данным некоторых исследований, использование прокальцитонинового теста в качестве метода диагностики при внебольничной пневмонии у детей, имеет малую доказательную базу [34]. Актуальным является поиск новых маркеров, позволяющих в дополнение к клинической оценке существенно улучшить диагностику и ведение детей с внебольничной пневмонией и уменьшить неблагоприятные исходы, связанные с этим заболеванием [56, 119]. Возможно, такими маркерами могут стать различные показатели врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе цитокины, которые могут активировать В-клетки, Т-клетки и МК-клетки для инициирования и усиления воспалительного/иммунного ответа, обеспечивая, таким образом, важнейшие функции по защите хозяина от бактериальных и вирусных инфекций [68, 72, 131]. Цитокины являются неспецифическими полипептидными молекулами, вырабатываемыми, преимущественно, активированными клетками иммунной системы. Количественная оценка уровня цитокинов имеет важное значение в клинической практике, поскольку определение уровня цитокинов дает представление о физиологических и патологических процессах и используется для диагностики и лечения заболевания [94].

Предыдущие исследования факторов врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе цитокинового профиля, при внебольничной пневмонии у

детей, в основном, основывались на анализе отдельных факторов или только нескольких цитокинов и у детей только в одной возрастной группе. Некоторые исследования экспериментальные или представлены только у взрослых пациентов. В связи с этим исследование факторов врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе цитокинового профиля, у детей с внебольничной пневмонией является актуальным, поскольку их определение может быть использовано в клинической практике.

Цель исследования

Изучить особенности иммунного статуса при внебольничной пневмонии у детей различного возраста и оценить роль изменений иммунологических показателей в развитии тяжелого течения данного заболевания.

Задачи исследования

1. Провести оценку факторов врожденного и адаптивного иммунитета при тяжелой и нетяжелой внебольничной пневмонии у детей различного возраста.

2. Установить особенности цитокинового профиля у детей различного возраста в зависимости от тяжести внебольничной пневмонии.

3. Изучить взаимосвязи между факторами врожденного и адаптивного иммунитета и тяжестью внебольничной пневмонии у детей различного возраста.

4. Оценить роль изменений иммунологических показателей в развитии тяжелого течения внебольничной пневмонии у детей.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в дизайне поперечного срезового исследования. Для проведения данного исследования применялись клинические, лабораторные и статистические методы. Для оценки иммунологических

показателей у детей с внебольничной пневмонией исследовалась периферическая кровь и сыворотка крови.

В исследование были включены 117 детей в возрасте с 1 года до 18 лет, у которых была диагностирована внебольничная пневмония (64 мальчика и 53 девочки). Группа сравнения сформирована из 28 здоровых детей, не имеющих на момент обследования внебольничной пневмонии, а также других признаков острой респираторной вирусной инфекции и хронических заболеваний. Для выполнения поставленных задач все дети были разделены на 4 возрастные группы в соответствии с модифицированной классификацией Н.П. Гундобина [26] (с 1 года до 3 лет, с 4 до 7 лет, с 8 до 12 лет, с 13 до 18 лет). Кроме того, дети с внебольничной пневмонией были разделены на 2 группы в зависимости от тяжести внебольничной пневмонии (88 детей имели нетяжелую внебольничную пневмонию, тяжелая внебольничная пневмония отмечена у 29 детей).

Иммунологические исследования были проведены по общепринятым методикам: на лабораторном микроскопе «Carl Zeiss» (Zeiss, Primo Star, Германия), на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Personal LAB» (Adaltis, Италия), проточном цитометре «Navios 6/2» (Beckman Coulter, США). Для определения уровней IL-1ß, IFNy, IL-6, IL-4, IL-2, IL-10, TNFa, IL-8, MCP-1 использованы тест-системы АО «Вектор-Бест» (Россия), для определения уровней IL-17AF, GM-CSF применялась система «ELISA Kit Bender MedSystems» (GmbH Campus Vienna Biocenter 2, Wien, Австрия). Для определения уровней IFNX2 (IL-28A), IFNX3 (IL-28B) использована тест система «OmniKine™ ELISA Kit» (Assay Biotechnology Company, Inc. Fremont, США).

Все исследования проводились в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №1 от 15.01.2015 г., протокол №3 от 14.03.2024 г.). Родители всех детей проинформированы о целях и методах исследования и дали письменное согласие на участие.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Совместно с научным руководителем, заведующим кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, доктором медицинских наук, доцентом А.Ю. Савочкиной были определены цель, задачи, разработан дизайн исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Автором работы лично был проведен поиск и анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационного исследования, самостоятельно проведен набор материала для исследования, выполнена статистическая обработка полученных данных, подготовлена рукопись диссертации. Достоверность полученных данных подтверждается грамотно спланированным дизайном, достаточным числом наблюдений, правильно подобранными группами, использованием современных иммунологических методов исследования и адекватных поставленным задачам методов статистической обработки данных с применением рекомендуемых статистических методик и прикладных статистических пакетов: SPSS (version 23.0, IBM® SPSS® Statistics), PAST (version 4.06) [149], графические построения - в пакетах PAST, Excel и KyPlot (version 6.0) [162].

Получение и интерпретация данных иммунологических исследований осуществлялись совместно с сотрудниками Центральной научно-исследовательской лаборатории (заведующий лабораторией - доктор медицинских наук, доцент А.Ю. Савочкина) и сотрудниками Научно-

исследовательского института иммунологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор И. И. Долгушин).

Основные положения работы доложены и обсуждены на ХУШ Российском конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2019); XX Российском конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2021), XXII Российском конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2023).

Представление результатов исследования в докладах на конференциях и в научных публикациях выполнено автором лично и в соавторстве с научным руководителем.

Положения, выносимые на защиту

1. Тяжелая внебольничная пневмония у детей характеризуется изменением факторов врожденного и адаптивного иммунитета: высоким уровнем С-реактивного белка в сыворотке крови, снижением МК-лимфоцитов (CD3-СВ16+СВ56+), ШК-лимфоцитов ^3+0016+0056+) и СЗ-компонента комплемента в крови независимо от возраста. Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей наблюдались только в группе детей с 1 года до 3 лет.

2. Тяжелая внебольничная пневмония сопровождается изменением цитокинового профиля у детей, при этом регистрируются возрастные особенности: в группе с 4 до 7 лет - увеличение содержания 1Ь-10, ШКХ3 (1Ь-28В), с 8 до 12 лет - повышение уровней 1Ь-8 и GM-CSF, с 13 до 18 лет -увеличение концентраций ГЬ-10, Т№а, МСР-1, ОМ-СБЕ.

3. Высокие уровни MCP-1, ШМ2 (^-28А), ШМХЗ (IL-28B), GM-CSF и снижение количества ЫЫК-клеток, TNK-клеток в крови ассоциированы с тяжелой внебольничной пневмонией у детей и играют значимую роль в ее развитии.

Научная новизна

Проведено исследование факторов врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе цитокинового профиля, у детей с внебольничной пневмонией в зависимости от тяжести в различные возрастные периоды.

Впервые определены уровни цитокинов (ГЬ-28А), ШЫХЗ (1Ь-28В) и

МСР-1 у детей с внебольничной пневмонией в различные возрастные периоды, а также изучены взаимосвязи между показателями цитокинового профиля и тяжестью внебольничной пневмонии у детей, выявлены особенности факторов врожденного и адаптивного иммунитета, определяющих тяжесть внебольничной пневмонии у детей.

На основании ROC-анализа впервые выявлены наиболее значимые иммунологические показатели тяжести внебольничной пневмонии у детей, а именно, уровни МСР-1, ШМ2 (1Ь-28А), ШЫЗ (^-28В) и GM-CSF в сыворотке крови, количество ЫЫК-лимфоцитов и ТЫК-лимфоцитов в крови. Определение данных показателей расширяет понимание иммунопатогенеза внебольничной пневмонии у детей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы вносят большой вклад в понимание роли факторов врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе изученных цитокинов, в иммунопатогенезе тяжелой и нетяжелой внебольничной пневмонии у детей в различные возрастные периоды.

Получены новые данные о взаимосвязи между показателями цитокинового профиля и тяжестью внебольничной пневмонии у детей.

Получен патент RU №2024615924 от 14.03.2024 г. «Способ прогнозирования тяжести внебольничной пневмонии у детей». Использование математической модели на основании иммунологических показателей позволяет прогнозировать тяжесть внебольничной пневмонии у детей.

Создана база данных концентрации цитокинов 1Ь-1р, ШКу, 1Ь-6, 1Ь-4, 1Ь-10, Т№а, ШКХ2 (IL-28A), ШКХ3 (IL-28B), 1Ь-8, МСР-1, 1Ь-17ЛБ, ОМ-СБЕ, включающая 117 детей с внебольничной пневмонией (88 детей с внебольничной пневмонией нетяжелой и 29 детей с тяжелой внебольничной пневмонией) и 28 условно здоровых детей. Получен патент RU № 2024623180 от 18.07.2024 г. «Показатели цитокинового профиля пациентов 1 -18 лет с внебольничной пневмонией и условно здоровых детей». База данных может использоваться в практическом здравоохранении врачами-педиатрами, врачами общей практики, реаниматологами, а также в научных исследованиях, позволяет провести сравнительный анализ показателей цитокинов при других инфекционных заболеваниях и сравнить с показателями условно здоровых детей с целью диагностики и возможной коррекции лечения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Тема работы, использованные материалы и методы, полученные результаты, их обсуждение, выводы и практические рекомендации соответствуют паспорту специальности 3.2.7. - Иммунология, а именно, пункту 2 - изучение механизмов врожденного и адаптивного иммунитета в норме и при патологии; пункту 5 - изучение патогенеза иммуноопосредованных (аллергии, первичные и вторичные иммунодефициты, аутоиммунные болезни) и других заболеваний; пункту 6 - разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики инфекционных, аллергических и других иммунопатологических процессов; пункту 8 - проектирование и создание оптимальных математических моделей функционирования иммунной системы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе данного исследования, используются в текущей практике отделения реанимации и интенсивной терапии Государственного автономного учреждения здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 8 г. Челябинск», а также в учебном процессе на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации при проведении практических занятий у студентов по теме «Клеточные и гуморальные механизмы врождённого иммунитета» и в курсе лекций, а именно: «Клеточные и гуморальные механизмы врождённого иммунитета», а также при проведении практических занятий на кафедре пропедевтики детских болезней и педиатрии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по теме «Пневмонии с острым течением у детей» и в курсе лекций по теме «Пневмонии с острым течением неосложненные».

Глава 1. Современные представления об особенностях иммунной системы при внебольничной пневмонии у детей (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология, определение и факторы риска развития внебольничной пневмонии у детей

Несмотря на значительные успехи в медицинской науке, внебольничная пневмония сохраняет особую актуальность для педиатрической практики, что определяется высоким уровнем заболеваемости и относительно высокой летальностью от этого заболевания [5]. В мире внебольничные пневмонии переносят ежегодно 155 млн. детей, в связи с чем это заболевание считается причиной каждого пятого случая летального исхода детей в возрасте до пяти лет [6]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в общей популяции заболеваемость внебольничной пневмонией составляет 1-12%. В России официальная статистика учитывает 400-500 тыс. больных внебольничных пневмоний в год. Например, в 2015 г. уровень заболеваемости внебольничной пневмонией в Российской Федерации составил 337,77 на 100 тыс. населения, а в 2016 г. - 418,18, у детей до 17 лет в 2015 г. - 600,08 на 100 тыс. населения, в 2016 г. - 688,81. В то же время, результаты отдельных эпидемиологических исследований и расчетные данные позволяют предположить, что реальная заболеваемость внебольничной пневмонией в России составляет 1415%, а общее число больных ежегодно превышает 1 500 000 человек [11].

По данным Министерства Здравоохранения РФ болезни органов дыхания у детей в возрасте от 0 до 17 лет занимают третье место в структуре причин смерти после внешних причин и пороков развития [22]. Показатель смертности от внебольничной пневмонии в 2018 году на различных территориях РФ варьировал от 0 до 25,75 на 100 тыс. населения, в среднем по стране составив 4,25 на 100 тыс. населения - 6 244 случая (для детей до 17 лет - 0,30 на 100 тыс. населения - 90 случаев) [18].

В российской педиатрии, как и в большинстве стран мира, пневмония определяется как «острое инфекционное заболевание легочной паренхимы, диагностируемое по синдрому дыхательных расстройств и/или физикальным данным, а также инфильтративным изменениям на рентгенограмме». Пневмония - острое инфекционное заболевание, различное по этиологии (преимущественно бактериальное), характеризующееся очаговыми поражениями легких с внутриальвеолярной экссудацией, что проявляется выраженными в различной степени интоксикацией, респираторными нарушениями, локальными физикальными изменениями со стороны легких и наличием инфильтративной тени на рентгенограмме грудной клетки [22].

Внебольничная пневмония у детей - клинически тяжелое заболевание, которое является результатом сложного взаимодействия факторов риска хозяина и окружающей среды [88]. Симптомы внебольничной пневмонии часто неспецифичны и зависят от возраста больного и инфекционного агента. Пневмония обычно протекает с повышением температуры и кашлем. Рахит и белково-энергетическая недостаточность перестали быть значимыми предрасполагающими факторами пневмонии в нашей стране, тогда как по-прежнему высока роль аспирации пищи (в первый год жизни), иммунодефицитов, муковисцидоза, нейромышечной патологии, врожденных пороков сердца с перегрузкой малого круга кровообращения. Эти болезни значительно повышают вероятность неблагоприятного исхода пневмонии. Повышают заболеваемость плохие бытовые условия, а также наличие старшего ребенка в семье, особенно посещающего детское учреждение [22]. Условно здоровые дети, особенно дошкольного возраста, подвержены риску развития пневмонии осенью и зимой, когда распространяются различные респираторные вирусы [108].

Отсутствие исключительно грудного вскармливания в течение первых 4 месяцев жизни увеличивает вероятность развития тяжелой пневмонии в 2,7 раза. Материнское молоко - ключевой биологический продукт, не только обеспечивающий полноценную потребность детей первых месяцев жизни в основных пищевых ингредиентах, но и создающий основу неспецифической

иммунологической резистентности. Наличие растворимых и клеточных иммунных факторов компенсирует функциональную незрелость иммунной системы слизистых оболочек младенца, снижает риск аутосенсибилизации, способствует формированию пищевой толерантности и контролирует физиологический микробиоценоз кишечника [76, 88].

Дети представляют собой особую популяцию, которая подвергается быстрому росту и биологическому развитию, причем разные возрастные группы имеют различные физиологические особенности и восприимчивость к заболеваниям. В некоторых исследованиях было выявлено, что факторы риска развития внебольничной пневмонии могут меняться в зависимости от возраста пациентов. Преждевременные роды, низкий вес при рождении, искусственное вскармливание могут являться факторами риска тяжелой внебольничной пневмонии, причем наличие внебольничной пневмонии в анамнезе связано с увеличением частоты тяжелой формы только среди детей старше 6 месяцев. Предыдущие эпизоды пневмонии обычно оставляют после себя следы структурных повреждений или фиброзного поражения, что предрасполагает к развитию тяжелой формы заболевания при повторных случаях [44, 74].

1.2 . Иммунная система и ее особенности у детей в различные возрастные

периоды

Механизмы, с помощью которых иммунная система реагирует на инфекцию, зависят от сложного взаимодействия между элементами врожденного и адаптивного иммунитета [132].

Врожденный иммунитет наследуется от родителей и обеспечивает противомикробную защиту с момента рождения. Важнейшей функцией врожденной иммунной системы является идентификация микроорганизмов и обеспечение первой линии защиты от инфицирования [7].

Адаптивный иммунный ответ является антигенспецифичным и включает клеточно-опосредованный (Т-клеточный) и гуморально-опосредованный (В-

клеточный) иммунитет. Ответ В-клеток характеризуется выработкой антител, которые играют важную роль как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете. Антигенпрезентирующие клетки играют центральную роль в инициировании адаптивного иммунного ответа и обеспечивают связь с врожденным иммунитетом благодаря их способности презентировать антиген Т-клеткам [142]. Адаптивный иммунитет может не только регулировать врожденный иммунитет, но и играть решающую роль в его активации. Хорошо известно, что различные клетки адаптивного иммунитета обеспечивают усиление врожденных иммунных реакций для эффективной борьбы с патогенами [132].

Компонентами врожденного иммунитета являются физические барьеры (кожа, слизистые, эндотелий сосудов), ферменты (лизоцим), белки острой фазы (СРБ, белки системы комплемента, лектины, фиколины), антимикробные пептиды (дефенсины, кателицидины), клеточные рецепторы TLRs, макрофаги, тучные клетки, NK-клетки и фагоциты (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) [14].

Нейтрофилы являются частью клеточных компонентов, составляющих врождённую иммунную систему, и обычно первыми попадают в очаг инфекции, воспаления и повреждения посредством хемотаксиса. Они циркулируют в организме, готовые обнаружить патогены, которые привлекут и активируют их, в том числе молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами. Как только происходит обнаружение, нейтрофилы запускают иммунный ответ, который включает привлечение и активацию других лейкоцитов, а также отправку сигналов, способствующих пролиферации и развитию нейтрофилов в костном мозге для борьбы с патогеном [42]. По мере приближения к очагу поражения нейтрофилы начинают высвобождать нити хроматина с антимикробными пептидами (АМП). Подобные структуры называются внеклеточными ловушками нейтрофилов (neutrophil extracellular traps - NETs). Их задача заключается в захвате и нейтрализации микроорганизмов и предотвращении коллатерального повреждения окружающих тканей путем локализации действия протеаз и деградации цитокинов и хемокинов [137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Изюрова Наталья Владимировна, 2025 год

Список литературы

1. Арсентьева, Н.А. Методические сложности при определении содержания некоторых цитокинов в периферической крови практически здоровых лиц» / Н.А. Арсентьева, Арег А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2018. -Т. 20, № 5. - С. 763-774.

2. Булгакова, В. А. Острые и рецидивирующие инфекции дыхательных путей: возможности снижения лекарственной нагрузки на пациента / В. А. Булгакова // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14, № 5. - С. 600-605.

3. ВОЗ. Информационный бюллетень № 331 (ноябрь 2014 г.) - Текст: электронный - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/ru/ (дата обращения: 09.11.22)

4. Галимова, Л.Ф. Особенности цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей, вызванной атипичными возбудителями / Л.Ф. Галимова, О.И. Пикуза // Репродукт. Здоровье детей и подростков. - 2017, № 2-3. - С. 54-62.

5. Геппе, Н.А. Внебольничная пневмония у детей: проблемы диагностики, лечения и профилактики / Н. А. Геппе, А. Б. Малахов, И. А. Дронов [и др.] // Доктор.Ру. Педиатрия. - 2015. - Т. 13, № 114. - С. 20-27.

6. Голубкова, А.А. Роль Streptococcus pneumoniae в этиологии внебольничных пневмоний в крупном промышленном регионе Российской Федерации / А.А. Голубкова, А.В. Сомова // Pacific Medical Journal. - 2018, № 3. -С. 29-33.

7. Доброхотова, Ю.Э. Что известно о факторах врожденного иммунитета / Ю.Э. Доброхотова, Е.И. Боровкова, О.Р. Нугуманова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2020. - Т. 19, № 6. - С. 50-59.

8. Долгушин, И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И. И. Долгушин, Ю. С. Андреева, А. Ю. Савочкина. - Москва : Издательство РАМН, 2009. - 207 с.

9. Ежлова, Е.Б. Внебольничные пневмонии: классификация, патогенез, этиология, эпидемиология, лабораторная диагностика на современном этапе. Аналитический обзор / Е.Б. Ежлова, Ю.В. Демина, Е.И. Ефимов - М., 2013. - 65 с.

10. Железнякова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железнякова // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 10-17.

11. Зайцев, А.А. Внебольничная пневмония: эпидемиология, диагностика и антимикробная терапия / А.А. Зайцев // Терапия. - 2018. - Т. 1, № 19. - С. 63-71.

12. Зайцева, О.В. Формирование иммунитета: Актуальные вопросы педиатрии / О. В. Зайцева // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2014. -Т.2, №37. - С. 12-22.

13. Зангиева, И.К. Сравнительный анализ способов проведения факторного анализа на порядковых переменных / И.К. Зангиева, А.Н. Ротмистров // Мониторинг общественного мнения: Экономические и социальные перемены. -2018, № 3. - С. 29-46.

14. Караулов, А.В. Роль TLR в патогенезе и диагностике урогенитальных инфекций женщин / А.В. Караулов, С.С. Афанасьев, В.А. Алёшкин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 3541.

15. Маланичева, Т.Г. Локальный цитокиновый профиль и цитологический статус у детей с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне сниженной резистентности организма / Т.Г. Маланичева, С.С. Можгина // Рос вестн перинатол и педиатр. - 2017. - Т. 62, № 5. - С. 139-143.

16. Муслов, С.А. Качество жизни пациентов с полной утратой зубов и психометрические свойства опросника OHIP-20 DG. Часть 4. Оценка параметров с помощью нелинейного анализа главных компонент по алгоритму CATPCA / С.А. Муслов, Д.Ю. Нохрин, С.Д. Арутюнов [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2021. - Т. 25, № 6. - С. 495-503.

17. Нохрин, Д. Ю. Нестандартное использование многопеременных статистических техник в экологических исследованиях / Д. Ю. Нохрин // Экология и эволюция: новые горизонты: материалы Международного симпозиума, посвященного 100-летию академика С. С. Шварца (1-5 апреля, 2019, г. Екатеринбург). - Екатеринбург: Гуманитарный университет. - 2019. - С. 77-80.

18. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - 2019. - 254 с.

19. Олейник, Н. А. Катамнез детей, перенесших пневмонию / Н. А. Олейник, Ф. П. Романюк // Педиатр. - 2016. - Т. 7, № 3. - С. 128-135.

20. Парамонова, Н. С. Характеристика функциональной активности нейтрофилов у детей с острой пневмонией в зависимости от тяжести течения патологического процесса и этиологического фактора / Н. С. Парамонова, И. М. Малолетникова // Педиатрия. Восточная Европа. - 2020. - Т. 8, № 2. - С. 169-176.

21. Плехова, Н.Г. Клеточно-молекулярные факторы врожденной защиты и их роль в патогенезе пневмонии / Н.Г Плехова, Н.М. Кодрашова, Б.И. Гельцер [и др.] // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 2. - С. 124-129.

22. Пневмония (внебольничная). Оригинал-макет, 2022. - 82с. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/714 (дата обращения: 20.10.22)

23. Романова, Е.Н. Генетические особенности у больных гриппом А/Н1Ш/09, осложненным пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Пульмонология. - 2015. - Т. 25, № 4. - С. 425-432.

24. Самсыгина, Г. А. Пневмонии у детей / Г. А. Самсыгина - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 176 с.

25. Самсыгина, Г.А. Кашель у детей (патофизиология, клиническая интерпретация, лечение) / Г. А. Самсыгина - М.: ПедиатрЪ. - 2014. - 164 с.

26. Тихонов, В. В. Педиатрия: учеб. пособие для среднего медицинского образования / Н. П. Шабалов, В. В. Тихонов, Е. И. Хубулава. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2019. - 581 с. - ISBN 978-5-299-00731-2

27. Филиппова, Ю.Ю. Траектория возраст-ассоциированных изменений микробного сообщества тонкого кишечника здоровых лиц в контексте метаорганизма / Ю.Ю. Филиппова, М.Е. Холодилина, А.Л. Бурмистрова // Инфекция и иммунитет. - 2021. - Т. 11, № 6. - C. 1190-1196.

28. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин.

- Москва : Медицина, 1984. - 272 с.

29. Яковенко, О.Н. Особенности эпидемиологии внебольничной пневмонии / О.Н. Яковенко, Н.А. Кравченко // Сибирский медицинский журнал. -2014. - № 2. - С.8-11.

30. Allard, B. Alveolar Macrophages in the Resolution of Inflammation, Tissue Repair, and Tolerance to Infection / B. Allard, A. Panariti, J.G. Martin // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9, № 1777. - P. 7.

31. Amara, U. Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems / U. Amara, M.A. Flierl, D. Rittirsch [et al.] // J Immunol. - 2010.

- Vol. 185, № 9. - P. 5628-5636.

32. Andrijevic, I. Interleukin-6 and procalcitonin as biomarkers in mortality prediction of hospitalized patients with community acquired pneumonia / I. Andrijevic, J. Matijasevi, L. Andrijevic [et al.] // Ann Thorac Med. - 2014. - Vol. 9, №3. - P. 162167.

33. Azaiz, M.B. Deciphering the balance of IL-6/IL-10 cytokines in severe to critical COVID-19 patients / M.B. Azaiz, A.B. Jemaa, W. Sellami [et al.] // Immunobiology. - 2022. - Vol. 227, № 4. - P. 12.

34. Banerjee, R. CON: Procalcitonin does not have clinical utility in children with community-acquired pneumonia / R. Banerjee // JAC Antimicrob Resist. - 2021. -Vol. 3, № 4. - P. 3.

35. Bayram, R.O. Reference ranges for serum immunoglobulin (IgG, IgA, and IgM) and IgG subclass levels in healthy children / R.O. Bayram, H. Özdemir, A. Emsen [et al.] // Turk J Med Sci. - 2019. - Vol. 49, № 2. - P. 497-505.

36. Bertoni, A. Spontaneous NLRP3 inflammasome-driven IL-1-ß secretion is induced in severe COVID-19 patients and responds to anakinra treatment / A. Bertoni, F. Penco, H. Mollica [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2022. - Vol. 150, № 4. - P. 796-805.

37. Björkström, N.K. Natural killer cells in antiviral immunity / N.K. Björkström, B. Strunz, H.G. Ljunggren // Nat Rev Immunol. - 2022. - Vol. 22, №2. -P. 112-123.

38. Bonaventura, A. Novel findings in neutrophil biology and their impact on cardiovascular disease / A. Bonaventura, F. Montecucco, F. Dallegri [et al.] // Cardiovasc Res. - 2019. - Vol. 115, № 8. - P. 1266-1285.

39. Bonaventura, A. Targeting GM-CSF in COVID-19 Pneumonia: Rationale and Strategies // A. Bonaventura, A. Vecchie, T.S. Wang [et al.] // Front Immunol. -2020. - Vol. 11, № 1625. - P. 10.

40. Brandwijk, R.J.M.G.E. Pitfalls in complement analysis: A systematic literature review of assessing complement activation / R.J.M.G.E. Brandwijk, M.A.H.M. Michels, M. van Rossum [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13, № 1007102. - 26 p.

41. Broggi, A. IFN-X suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function / A. Broggi, Y. Tan, F. Granucci [et al.] // Nat Immunol. - 2017. - Vol. 18, № 10. - P. 1084-1093.

42. Chan, L. The Roles of Neutrophils in Cytokine Storms / L. Chan, N. Karimi, S. Morovati [et al.] // Viruses. - 2021. - Vol. 13, № 2318. - 20 p.

43. Chatzopoulou, F. Identification of complement-related host genetic risk factors associated with influenza A(H1N1)pdm09 outcome: challenges ahead / F. Chatzopoulou, G. Gioula, I. Kioumis [et al.] // Med Microbiol Immunol. - 2019. - Vol. 208, № 5. - P. 631-640.

44. Chen, L. Age-specific risk factors of severe pneumonia among pediatric patients hospitalized with community-acquired pneumonia / L. Chen, C. Miao, Y. Chen [et al.] // Ital J Pediatr. - 2021. - Vol. 47, № 1. - P. 100.

45. Chen, Y. Role of GM-CSF in lung balance and disease / Y. Chen, F. Li, M. Hua [et al.] // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14, № 1158859. - P. 9.

46. Cheng, Y. Dynamic changes of lymphocyte counts in adult patients with severe pandemic H1N1 influenza A / Y. Cheng, H. Zhao, P. Song [et al.] // J Infect Public Health. - 2019. - Vol. 12, № 6. - P. 878-883.

47. Choy, E.H. IL-6 biology into effective treatments / E.H. Choy, F. De Benedetti, T. Takeuchi [et al.] // Nat Rev Rheumatol. - 2020. - Vol. 16, № 6. - P. 335345.

48. Crawford, M.P. IL-17 cytokines preferentially act on naïve CD4+ T cells with the IL-17AF heterodimer inducing the greatest functional changes / M.P. Crawford, N. Borcherding, N.J. Karandikar // PLoS One. - 2023. - Vol. 18, № 4. - P. 15.

49. de Brito, R.C. The balance between the serum levels of IL-6 and IL-10 cytokines discriminates mild and severe acute pneumonia / R.C. de Brito, N. Lucena-Silva, L.C. Torres [et al.] // BMC Pulm Med. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 170.

50. Dean, P. Factors Associated With Pneumonia Severity in Children: A Systematic Review / P. Dean, T.A. Florin // J Pediatric Infect Dis Soc. - 2018. - Vol. 7, № 4. - P. 323-334.

51. Dukhinova, M. Macrophage-derived cytokines in pneumonia: Linking cellular immunology and genetics / M. Dukhinova, E. Kokinos, P. Kuchur [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2021. - Vol. 59. - P. 46-61.

52. Espinosa, V. Type III interferon is a critical regulator of innate antifungal immunity / V. Espinosa, O. Dutta, K. Mc Elrath [et al.] // Sci Immunol. - 2017. - Vol. 2, № 16. - P. 29.

53. Esposito, S. CAP in children / S. Esposito, M.F. Patria, C. Tagliabue [et al.] // European respiratory monograph 63: Community-acquired pneumonia. - 2014. - P. 130-139.

54. Esposito, S. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia / S. Esposito, M. Garziano, V. Rainone [et al.] // J Transl Med. - 2015. - Vol. 13, № 288. - 10 p.

55. Faeqali Jan, M. Assessment of Interleukin-8 in Bronchial Asthma in Iraq / M. Faeqali Jan, H. Muneer Al-Khafaji, B. Hasan Al-Saadi [et al.] // Arch Razi Inst. -2021. - Vol. 76, № 4. - P. 913-923.

56. Fernandes, C.D. Host Inflammatory Biomarkers of Disease Severity in Pediatric Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis / C.D. Fernandes, M.B. Arriaga, M.C.M. Costa [et al.] // Open Forum Infect Dis. - 2019.

- Vol. 6, № 12. - P. 36.

57. Florin, T.A. Biomarkers and Disease Severity in Children With Community-Acquired Pneumonia / T.A. Florin, L. Ambroggio, C. Brokamp [et al.] // Pediatrics. - 2020. - Vol. 145, № 6. - P. 9.

58. Frutoso, M. NK Cell Hyporesponsiveness: More Is Not Always Better / M. Frutoso, E. Mortier // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 4514. - 20 p.

59. Fukuda, Y. Serum IL-28A/IFN-X2 is linked to disease severity of COVID-19 / Y. Fukuda, T. Homma, H. Inoue [et al.] // Sci Rep. - 2022. - Vol. 12, № 5458. - 7 p.

60. Galani, I.E. Interferon-X mediates non-redundant front-line antiviral protection against influenza virus infection without compromising host fitness / I.E. Galani, V. Triantafyllia, E.E. Eleminiadou [et al.] // Immunity. - 2017. - Vol. 46, № 5.

- P. 875-890.

61. Gareca Perales, J. Diagnosis of Community-acquired Pneumonia in Hospitalized Children: A Multicenter Experience in Bolivia / J. Gareca Perales, Ortiz. Soleto // The Pediatric Infectious Disease Journal - 2020. - 7 p.

62. Ghanbari Naeini, L. The Important Role of Interleukin-2 in COVID-19 / L. Ghanbari Naeini, L. Abbasi, F. Karimi [et al.] // J Immunol Res. - 2023. - Vol. 2023, № 7097329. - 13 p.

63. Gifi, A. Nonlinear Multivariate Analysis / A. Gifi // N.Y.: John Wiley & Sons. - 1990. - 579 p.

64. Grudzinska, F.S. Neutrophils in community-acquired pneumonia: parallels in dysfunction at the extremes of age / F.S. Grudzinska, M. Brodlie, B.R. Scholefield [et al.] // Thorax. - 2020. - Vol. 75, № 2. - P. 164-171.

65. Guilliams, M. Developmental and Functional Heterogeneity of Monocytes / M. Guilliams, A. Mildner, S. Yona // Immunity. - 2018. - Vol. 49, № 4. - P. 595-613.

66. Hammer, O. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis / O. Hammer, D. A. T. Harper, P. D. Ryan // Palaeontologia Electronica. - 2001. - Vol. 4, № 1. - 9 p.

67. Harris, M. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011 / M. Harris, J. Clark, N. Coote [et al.] // Thorax. - 2011. - Vol. 66, № 2. - 23 p.

68. Haugen, J. Cytokine Concentrations in Plasma from Children with Severe and Non-Severe Community Acquired Pneumonia / J. Haugen, R.K. Chandyo, K.A. Brokstad [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 9. - 16 p.

69. Hemann, E.A. Interferon lambda genetics and biology in regulation of viral control / E.A. Hemann, M. Jr. Gale, R. Savan // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8, № 1707. - 12 p.

70. Ingelfinger, F. GM-CSF: Master regulator of the T cell-phagocyte interface during inflammation / F. Ingelfinger, D. De Feo, B. Becher // Semin Immunol. - 2021. - Vol. 54, № 2101518. - 12 p.

71. Jiang, Y. COVID-19 pneumonia: CD8+ T and NK cells are decreased in number but compensatory increased in cytotoxic potential / Y. Jiang, X. Wei, J. Guan [et al.] // Clin Immunol. - 2020. - Vol. 218, № 108516. - 9 p.

72. Jin, H.L. Serum Cytokines and FeNO in School-Aged Children with Mycoplasma pneumoniae Pneumonia / H.L. Jin, L. Zhan, S.F. Mei [et al.] // Med Sci Monit. - 2020. - Vol. 26. - 8 p.

73. Kak, G. Interferon-gamma (IFN-y): Exploring its implications in infectious diseases / G. Kak, M. Raza, B.K. Tiwari // Biomol Concepts. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 64-79.

74. Kapoor, A. Predicting Mortality and Use of RISC Scoring System in Hospitalized Under-Five Children Due to WHO Defined Severe Community Acquired Pneumonia / A. Kapoor, S. Awasthi, K. Kumar Yadav // J Trop Pediatr. - 2022. - Vol. 68, № 4. - P. 1-10.

75. Karakioulaki, M.Biomarkers in Pneumonia-Beyond Procalcitonin / M. Karakioulaki, D. Stolz // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 8. - 18 p.

76. Kasundriya, S.K. Incidence and Risk Factors for Severe Pneumonia in Children Hospitalized with Pneumonia in Ujjain, India / S.K. Kasundriya, M. Dhaneria, A. Mathur [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2020. - Vol. 17, № 13. - 16 p.

77. Katz, S.E. Pediatric Community-Acquired Pneumonia in the United States: Changing Epidemiology, Diagnostic and Therapeutic Challenges, and Areas for Future Research / S.E. Katz, D.J. Williams // Infect Dis Clin North Am. - 2018. - Vol. 32, № 1. - P. 47-63.

78. Kim, S. The superiority of IFN-X as a therapeutic candidate to control acute influenza viral lung infection / S. Kim, M.J. Kim, C.H. Kim [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2017. - Vol. 56, № 2. - P. 202-212.

79. Kleiner, G. Cytokine levels in the serum of healthy subjects / G. Kleiner, A. Marcuzzi, V. Zanin // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013, № 434010. - 6 p.

80. Klion, A.D. Contributions of Eosinophils to Human Health and Disease / A.D. Klion, S.J. Ackerman, B.S. Bochner // Annu Rev Pathol. - 2020. - Vol. 15. - P. 179-209.

81. Knoll, R. Monocytes and Macrophages in COVID-19 / R. Knoll, J.L. Schultze, J. Schulte-Schrepping // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12, № 720109. - 12 p.

82. Koenen, M.H. Immunoglobulin A deficiency in children, an undervalued clinical issue / M.H. Koenen, J.M. van Montfrans, E.A.M. Sanders [et al.] // Clin Immunol. - 2019. - Vol. 209, № 108293 - 10 p.

83. Koltsida, O. IL-28A (IFN-X2) modulates lung DC function to promote Th1 immune skewing and suppress allergic airway disease / O. Koltsida, M. Hausding, A. Stavropoulos [et al.] // EMBO Mol Med. - 2011. - Vol. 3, № 6. - P. 348-361.

84. Krijgsman, D. Characterization of circulating T-, NK-, and NKT cell subsets in patients with colorectal cancer: the peripheral blood immune cell profile / D. Krijgsman, N.L. de Vries, A. Skovbo [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2019. -Vol. 68, № 6. - P. 1011-1024.

85. Krüger, S. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ / S. Krüger, S. Ewig, J. Papassotiriou [et al.] // Respir Res. - 2009. - Vol. 10, № 1. - 10 p.

86. Kumar, A. Biomarkers for Diagnosing Ventilator Associated Pneumonia: Is that the Way Forward? / A. Kumar, R. Lodha // Indian J Pediatr. - 2018. - Vol. 85, № 6. - P. 411-412.

87. Lazear, H.M. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons / H.M. Lazear, J.W. Schoggins, M.S. Diamond // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P. 907-923.

88. le Roux, D.M. Community-acquired pneumonia in children - a changing spectrum of disease / D.M. le Roux, H.J. Zar // Pediatr Radiol. - 2017. - Vol. 47, № 11. - P. 1392-1398.

89. Lee, J.E. Impact of Whole-Blood Processing Conditions on Plasma and Serum Concentrations of Cytokines / J.E. Lee, J.W. Kim, B.G. Han [et al.] // Biopreserv Biobank. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 51-55.

90. Lee, J.H. Albumin and C-reactive protein have prognostic significance in patients with community-acquired pneumonia / J.H. Lee, J. Kim, K. Kim [et al.] // J Crit Care. - 2011. - Vol. 26, № 3. - P. 287-294.

91. Li, Y.T. Monocyte Chemoattractant Protein-1, a Possible Biomarker of Multiorgan Failure and Mortality in Ventilator-Associated Pneumonia / Y.T. Li, Y.C. Wang, H.L. Lee [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 9. -16 p.

92. Linting, M. Nonlinear principal components analysis: introduction and application / M. Linting, J.J. Meulman, P.J. Groenen [et al.] // Psychol Methods. -2007. - Vol. 12, № 3. - P. 336-358.

93. Liu, B. Severe influenza A(H1N1)pdm09 infection induces thymic atrophy through activating innate CD8(+)CD44(hi) T cells by upregulating IFN-y / B. Liu, X. Zhang, W. Deng [et al.] // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5, № 10. - 12 p.

94. Liu, C. Cytokines: From Clinical Significance to Quantification / C. Liu, D. Chu, K. Kalantar-Zadeh [et al.] // Adv Sci (Weinh). - 2021. - Vol. 8, № 15. - 29 p.

95. Liu, G. Analysis of Lymphocyte Subpopulations and Cytokines in COVID-19-Associated Pneumonia and Community-Acquired Pneumonia / G. Liu, X. Jiang, X. Zeng [et al.] // J Immunol Res. - 2021. - Vol. 2021, № 6657894. - 9 p.

96. Liu, J.F. IL-8 Is Upregulated in the Tissue-Derived EVs of Odontogenic Keratocysts/ J.F. Liu, C.X. Zhang, R.F. Li // Biomed Res Int. - 2022. - Vol. 2022, № 9453270. - 10 p.

97. Liu, M. Heightened Local Th17 Cell Inflammation Is Associated with Severe Community-Acquired Pneumonia in Children under the Age of 1 Year / M. Liu, B. Lu, H. Fan [et al.] // Mediators Inflamm. - 2021. - Vol. 2021, № 9955168. - 13 p.

98. Liu, W. IFN-y, should not be ignored in SLE / W. Liu, S. Zhang, J. Wang // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13, № 954706. - 10 p.

99. Lu, F. The Roles of Mast Cells in Parasitic Protozoan Infections / F. Lu, S. Huang // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8, № 363. - 11 p.

100. Ma, L. Early peripheral blood lymphocyte subsets and cytokines in predicting the severity of influenza B virus pneumonia in children / L. Ma, J. Yan, W. Song [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2023. - Vol. 13, № 1173362. - 9 p.

101. Ma, L. The role of NK cells in fighting the virus infection and sepsis / L. Ma, Q. Li, S. Cai [et al.] // Int J Med Sci. - 2021. - Vol. 18, № 14. - P. 3236-3248.

102. McGuinness, D. Statistical analysis of highly skewed immune response data / D. McGuinness, S. Bennett, E. Riley // J Immunol Methods. - 1997. - Vol. 201, № 1. - P. 99-114.

103. Mesev, E.V. Decoding type I and III interferon signalling during viral infection / E.V. Mesev, R.A. LeDesma, A. Ploss // Nat Microbiol. - 2019. - Vol. 4, № 6. - P. 914-924.

104. Metz, C.E. Fundamental ROC Analysis. Progress in Medical Physics and Psychophysics / C.E. Metz // Handbook of Medical Imaging, SPIE Press, Bellingham. -2000. - P. 754-769.

105. Michailidis, G. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis / G. Michailidis, J. de Leeuw // Statistical Science. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 307-336.

106. Molloy, E.J. COVID-19 in children and altered inflammatory responses / E.J. Molloy, C.F. Bearer // Pediatr Res. - 2020. - Vol. 88, № 3. - P. 340-341.

107. Montazersaheb, S. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions / S. Montazersaheb, S.M. Hosseiniyan Khatibi, M.S. Hejazi [et al.] // Virol J. - 2022. - Vol. 19, № 1. - 15 p.

108. Montella, S. Recurrent Pneumonia in Children: A Reasoned Diagnostic Approach and a Single Centre Experience / S. Montella, A. Corcione, F. Santamaria // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, № 2. - 13 p.

109. Moore, J.B. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 / J.B. Moore, C.H. June // Science. - 2020. - Vol. 368, № 6490. - P. 473-474.

110. Morley, D. Predictors of treatment failure and clinical stability in patients with community acquired pneumonia / D. Morley, A. Torres, C. Cilloniz // Ann Transl Med. - 2017. - Vol. 5, № 22. - 11 p.

111. Müller, B. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia / B. Müller, S. Harbarth, D. Stolz [et al.] // BMC Infect Dis. - 2007. - Vol. 7, № 10. - 10 p.

112. Nandi, A. Murine macrophage response from peritoneal cavity requires signals mediated by chemokine receptor CCR-2 during Staphylococcus aureus infection / A. Nandi, B. Bishayi // Immunol Res. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 213-232.

113. Nguyen Thi Dieu, T. Clinical characteristics and cytokine changes in children with pneumonia requiring mechanical ventilation / T. Nguyen Thi Dieu, A. Pham Nhat, T.J. Craig [et al.] // J Int Med Res. - 2017. - Vol. 45, № 6. - P. 1805-1817.

114. Paczosa, M.K. Klebsiella pneumoniae: Going on the Offense with a Strong Defense / M.K. Paczosa, J. Mecsas // Microbiol Mol Biol Rev. - 2016. - Vol. 80, № 3. - P. 629-661.

115. Pandey, P. Targeting tumour necrosis factor to ameliorate viral pneumonia / P. Pandey, G. Karupiah // FEBS J. - 2022. - Vol. 289, № 4. - P. 883-900.

116. Park, J.H. The value of procalcitonin level in community-acquired pneumonia in the ED / J.H. Park, J.H. Wee, S.P. Choi [et al.] // Am J Emerg Med. -2012. - Vol. 30, № 7. - P. 1248-1254.

117. Peng, Y. Interleukin-4 protects mice against lethal influenza and Streptococcus pneumoniae co-infected pneumonia / Y. Peng, X. Wang, H. Wang [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2021. - Vol. 205, № 3. - P. 379-390.

118. Potere, N. The role of IL-6 and IL-6 blockade in COVID-19 / N. Potere, A. Batticciotto, A. Vecchie [et al.] // Expert Rev Clin Immunol. - 2021. - Vol. 17, № 6. -P. 601-618.

119. Principi, N. Biomarkers in Pediatric Community-Acquired Pneumonia / N. Principi, S. Esposito // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, № 2. - 9 p.

120. Prokunina-Olsson, L. Genetics of the Human Interferon Lambda Region / L. Prokunina-Olsson // J Interferon Cytokine Res. - 2019. - Vol. 39, № 10. - P. 599608.

121. Quinton, L.J. Dynamics of lung defense in pneumonia: resistance, resilience, and remodeling / L.J. Quinton, J.P. Mizgerd // Annu Rev Physiol. - 2015. -Vol. 77. - P. 407-30.

122. Quinton, L.J. Integrative Physiology of Pneumonia / L.J. Quinton, A.J. Walkey, J.P. Mizgerd // Physiol Rev. - 2018. - Vol. 98, № 3. - P. 1417-1464.

123. Ramgopal, S. Incorporation of biomarkers into a prediction model for paediatric radiographic pneumonia / S. Ramgopal, L. Ambroggio, D. Lorenz [et al.] // ERJ Open Res. - 2023. - Vol. 9, № 2. - 9 p.

124. Reverberi, R. The statistical analysis of immunohaematological data / R. Reverberi // Blood Transfus. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 37-45.

125. Rich, H.E. Lambda Inhibits Bacterial Uptake during Influenza Superinfection / H.E. Rich, C.C. McCourt, W.Q. Zheng [et al.] // Infect Immun. - 2019. - Vol. 87, № 5. - 12 p.

126. Ritchie, N.D. IL-17 can be protective or deleterious in murine pneumococcal pneumonia / N.D. Ritchie, R. Ritchie, H.K. Bayes [et al.] // PLoS Pathog. - 2018. - Vol. 14, № 5. - 25 p.

127. Roberts Jr., N.J. Diverse and Unexpected Roles of Human Monocytes/Macrophages in the Immune Response to Influenza Virus / N.J. Roberts Jr. // Viruses. - 2020. - Vol. 12, № 379. - 8 p.

128. Rohde, G. G. U. The role of viruses in CAP / Rohde G. G. U. // European respiratory monograph 63: Community-acquired pneumonia - 2014. - P. 74-87.

129. Rokni, M. Cytokines and COVID-19: friends or foes? / M. Rokni, M.R. Hamblin, N. Rezaei // Hum Vaccin Immunother. - 2020. - Vol. 16, № 10. - P. 23632365.

130. Rose-John, S. Interleukin-6 Family Cytokines / S. Rose-John // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2018. - Vol. 10, № 2. - 17 p.

131. Saghafian-Hedengren, S. Assessment of Cytokine and Chemokine Signatures as Potential Biomarkers of Childhood Community-acquired Pneumonia Severity: A Nested Cohort Study in India / S. Saghafian-Hedengren, J.L. Mathew, E. Hagel [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 102-108.

132. Shanker, A. Adaptive control of innate immunity / A. Shanker // Immunol Lett. - 2010. - Vol. 131, № 2. - P. 107-112.

133. Shao, C. Value of blood gas analysis and immunological indicators in early diagnosis and treatment monitoring of children with severe pneumonia and sepsis / C. Shao, Y. Yang // Am J Transl Res. - 2022. - Vol. 14, № 10. - P. 6899-6905.

134. Shapira, S.D. Systems biology approaches to dissect mammalian innate immunity / S.D. Shapira, N. Hacohen // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23. - P. 2373-2377.

135. Shelds, M.D. BTS guidelines: Recommendations for the assessment and manegement of cough in children / M.D. Shelds, F. Bush, M.L. Everard [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 3. - P. 1-15.

136. Shi, T. Mortality risk factors in children with severe influenza virus infection admitted to the pediatric intensive care unit / T. Shi, Z. Nie, L. Huang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 35. - 8 p.

137. Silvestre-Roig, C. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis / C. Silvestre-Roig, A. Hidalgo, O. Soehnlein // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 18. - P. 2173-2181.

138. Simon, A.K. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age / A.K. Simon, G.A. Hollander, A. McMichael // Proc Biol Sci. - 2015. - Vol. 282, № 1821. - 9 p.

139. Singh, S. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease / S. Singh, D. Anshita, V. Ravichandiran // Int Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 101. - 10 p.

140. Sokal, R.R. Biometry, the Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 3rd ed. / R.R. Sokal, F.J. Rohlf // W.H. Freeman and Co. - 1997. - 887 p.

141. Stanifer, M.L. Importance of Type I and III Interferons at Respiratory and Intestinal Barrier Surfaces / M.L. Stanifer, C. Guo, P. Doldan // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11, № 608645 - 14 p.

142. Sun, L. Innate-adaptive immunity interplay and redox regulation in immune response / L. Sun, X. Wang, J. Saredy [et al.] // Redox Biol. - 2020. - Vol. 37, № 101759 - 13 p.

143. Syedbasha, M. Interferon lambda: modulating immunity in infectious diseases / M. Syedbasha, A. Egli // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8, № 119. - 13 p.

144. Tang, X.D. Pathogenesis and Treatment of Cytokine Storm Induced by Infectious Diseases / X.D. Tang, T.T. Ji, J.R. Dong [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. -Vol. 22, № 23. - 17 p.

145. Theoharides, T.C. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders / T.C. Theoharides, P. Valent, C. Akin // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373, № 2. - P. 163172.

146. Thomas, J. Blood biomarkers differentiating viral versus bacterial pneumonia aetiology: a literature review / J. Thomas, A. Pociute, R. Kevalas // Ital J Pediatr. - 2020. - Vol. 46, № 1. - 10 p.

147. Todorovic-Rakovic, N. Between immunomodulation and immunotolerance: The role of IFNy in SARS-CoV-2 disease / N. Todorovic-Rakovic, J.R. Whitfield // Cytokine. - 2021. - Vol. 146, № 155637. - 7 p.

148. Valentini, P. The Relationship between COVID-19 and Innate Immunity in Children: A Review / P. Valentini, G. Sodero, D. Buonsenso // Children (Basel). -2021. - Vol. 8, № 4. - 10 p.

149. Van der Kooij, A.J. Categorical Principal Components Analysis / A.J. Van der Kooij, J.J. Meulman // SPPS Categories 10.0 - 1999. - P. 103-126, 221-237.

150. Wang, X. Targeting IL-10 Family Cytokines for the Treatment of Human Diseases / X. Wang, K. Wong, W. Ouyang [et al.] // Cold Spring Harb Perspect Biol. -2019. - Vol. 11, № 2. - 30 p.

151. Wang, Y. Serum Tumor Necrosis Factor-a and Interferon-y Levels in Pediatric Mycoplasma pneumoniae Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Wang, Y. Zhang, W. Lu // Canadian Respiratory Journal. - 2018. - Vol. 2018, № 8354892 - 6 p.

152. Willems, E. Biosynthetic homeostasis and resilience of the complement system in health and infectious disease / E. Willems, W. Alkema, J. Keizer-Garritsen [et al.] // EBioMedicine. - 2019. - Vol. 45. - P. 303-313.

153. Williams, D.J. Predicting Severe Pneumonia Outcomes in Children / D.J. Williams, Y. Zhu, C.G. Grijalva [et al.] // Pediatrics. - 2016. - Vol. 138, № 4. - 11 p.

154. Wittling, M.C. Shared and Unique Features of Human Interferon-Beta and Interferon-Alpha Subtypes / M.C. Wittling, S.R. Cahalan, E.A. Levenson [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 11, № 605673. - 13 p.

155. World Health Organization. Revised WHO Classification and Treatment of Childhood Pneumonia at Health Facilities: Evidence Summaries. Geneva: World Health Organization. - 2014. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK264162 (дата посещения: 14.10.22)

156. Wu, J. The value of lymphocyte-to-monocyte ratio and neutrophil-to-lymphocyte ratio in differentiating pneumonia from upper respiratory tract infection (URTI) in children: a cross-sectional study / J. Wu, X. Wang, M. Zhou [et al.] // BMC Pediatr. - 2021. - Vol. 21, № 1. - 11 p.

157. Xiang, W.Q. Profiles and predictive value of cytokines in children with human metapneumovirus pneumonia / W.Q. Xiang, L. Li, B.H. Wang [et al.] // Virol J. - 2022. - Vol. 19, № 1. - 8 p.

158. Yang, Y. Combination of C-reactive protein, procalcitonin and sepsis-related organ failure score for the diagnosis of sepsis in critical patients / Y. Yang, J. Xie, F. Guo [et al.] // Ann Intensive Care. - 2016. - Vol. 6, № 1. - 9 p.

159. Yang, Y. Decreased NK cells in cases of severe adenovirus pneumonia with liver dysfunction in pediatric intensive care unit: Evidence from 330 patients / Y. Yang, J. Huang, H. Yan [et al.] // Allergol Immunopathol (Madr). - 2023. - Vol. 51, № 3. - p. 42-48.

160. Ye, L. Interferon-X orchestrates innate and adaptive mucosal immune responses / L. Ye, D. Schnepf, P. Staeheli // Nat Rev Immunol. - 2019. - Vol. 19, № 10. - P. 614-625.

161. Yong, K.K. Plasma Monocyte Chemoattractant Protein-1 Level as a Predictor of the Severity of Community-Acquired Pneumonia / K.K. Yong, J.H. Chang, M.H. Chien [et al.] // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17, № 2. - 11 p.

162. Yoshioka, K. KyPlot - a user-oriented tool for statistical data analysis and visualization / K. Yoshioka // Computational Statistics. - 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 425-437.

163. Zanoni, I. Interferon (IFN)-X takes the helm: immunomodulatory roles of type III IFNs / I. Zanoni, F. Granucci, A. Broggi // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8, № 1661. - 8 p.

164. Zhang, Y. The Clinical Characteristics and Predictors of Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children / Y. Zhang, Y. Zhou, S. Li [et al.] //PLoSOne. - 2016. - Vol. 11, № 5. - 10 p.

165. Zhou, C. Abnormal expression of lncRNA CASC9 in pneumonia children with respiratory failure and its feasible value for the clinical diagnosis of patients / C. Zhou, D. Wu // Cell Cycle. - 2022. - Vol. 21, № 17. - P. 1879-1886.

166. Zhydkov, A. ProHOSP Study Group. Utility of procalcitonin, C-reactive protein and white blood cells alone and in combination for the prediction of clinical outcomes in community-acquired pneumonia / A. Zhydkov, M. Christ-Crain, R. Thomann [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2015. - Vol. 53, № 4. - P. 559-566.

167. Zingaropoli, M.A. Major reduction of NKT cells in patients with severe COVID-19 pneumonia / M.A. Zingaropoli, V. Perri, P. Pasculli [et al.] // Clin Immunol. - 2021. - Vol. 222, № 108630. - 10 p.

Приложение

Расчёты по модели множественной логистической регрессии для развитяи тяжёлой формы внебольничной пневмонии у детей

Модель логистической регрессии имеет вид:

Логит( Р) = Константа + a^X^ + a2 X2 +... + an Xn

(1)

где Р - вероятность отнесения пациента к группе риска тяжелой пневмонии,

( р Л

Логит(Р) = 1п - , а - коэффициенты регрессии, X - значения вошедших в

V1- р )

модель показателей.

Зная коэффициенты регрессии, можно рассчитать Логит(Р) и далее - само

значение вероятности Р:

P

1

1 + е

-Логит( Р)

(2)

Если Р<0,5 пациента следует причислить к группе 0 (отсутствие риска), если Р>0,5 - к группе 1 (наличие риска).

Пример расчёта риска по модели

В таблицу вносятся измеренные для пациента значения и умножаются на соответствующие коэффициенты регрессии. Сумма всех произведений и константы модели даёт величину логита, по которому далее вычисляется вероятность неблагоприятного исхода, в нашем случае - вероятность тяжёлой формы пневмонии. В качестве примера в таблице приведён расчёт для пациента, а также представлен скриншот соответствующей расчётной таблицы Excel. Значения показателей для данного пациента приведены в колонке «Значение» и в зелёном блоке электронной таблицы

Пример вычисления логита по результатам внесения в модель значений

конкретного пациента

Показатель Значение Коэфф-т регрессии а Произведение (Значение х а) Результат

С-реактивный белок, мг/л 38 0,16217 х0,16217 6,16246

МСР-1, пг/мл 61,2 0,009766 х0,009766 0,5976792

КК-лимфоциты (СБ3-СБ16+СБ56), абс, кл/мкл 240 -0,014334 х(-0,014334) -3,44016

ТКК-лимфоциты (CD3+CD16+CD56+ ), абс, кл/мкл 11 -0,013353 х(-0,013353) -0,146883

Константа - -2,4212

Логит (Р) Сумма 0,7518962

Вероятность тяжёлой пневмонии Р =

1 + е

_

-0,7518962

1

1 + 0,4714717

= 0,680.

Поскольку Р больше 0,5, данного пациента следует причислить к группе

риска.

ииу I

__' | Главная Вставка Разметка страницы Формулы Данные Рецензирование Вид

£ Вырезать ~^ -О копировать Вставить . / Формат по образцу ш

Апа1Суг -10 - А" а' - - - * 1? Перенос текста Общий

Ж К а _ 3» - Д - ш 9 т т ^ Объединить и поместить в центре * Щ • % МО Условное Форм форматирование * как

Буфер обмена ^ Шрифт •» Выравнивание Число

.140 £ £

тт А ВС 0 Е

1 Модель логистической регрессии для классификации риска тяжёлой пневмонии Примечание

2

3 Показатель Значение х Коэффициент

4 СРВ, мг/л 38 0,16217

5 МСР-1, пг/мл 61,2 0,009766

6 ГМК лифмоциты СРЗ-С056, абс. 240 -0,014334

7 Т 1ЧК лифмоциты С03-С056, абс. 11 -0,013353

8 Константа -2,4212

9

10 Логит 0,7518962

11 Вероятность

12 неблагоприятного

13 исхода Р 0,680

14

15 Исход: Неблагоприятный

16