Иммунологические предикторы инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Ракитина, Надежда Сергеевна

• Ракитина, Надежда Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ракитина, Надежда Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А после трансплантации почки

1.2. Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии циклоспорином А после трансплантации

1.3. Иммуногенетические аспекты противоинфекционной резистентности у реципиентов почечного трансплантата

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Биохимические методы исследования

2.2.2. Гематологические исследования

2.2.3. Определение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов

2.2.4. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов

2.2.5. Определение концентрации циклоспорина в цельной крови

2.2.6. Определение единичных нуклеотидных полиморфизмов генов, обеспечивающих метаболизм циклоспорина А (СУРЗ А5 С6986А, МБЮ С3435Т, МОЮ С1236Т)

2.2.7. Определение полиморфизмов генов ключевых цитокинов и генов врождённого иммунитета (1Г-2 Т-ЗЗОО, 1Ь-10 в-Ш2А, 1Ь-10 С-592А, ЮТ-а 0-308А, ШМ-у А+874Т, ТОГ-р1 соёоп 25; ТЬЯ4 А896С, СЭ14 С-159Т)

2.2.8. Определение уровней сывороточных цитокинов (1Ь-1,1Ь-2,1Ь-4,1Ь-10, ШЧ-у, ЮТ-а)

2.2.9. Определение иммуноглобулинов А, М, в

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика реципиентов почечного трансплантата без инфекций

3.1.1. Оценка гематологических показателей

3.1.2. Изучение биохимических показателей

3.1.3. Исследование концентрации циклоспорина А

3.1.4. Состояние иммунной системы

3.1.4.1. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови

3.1.4.2. Оценка цитокинового профиля

3.1.4.3. Оценка гуморального звена иммунитета и показателей фагоцитарной активности

3.1.5. Молекулярно-генетический анализ

3.1.5.1. Распределение полиморфных вариантов генов цитокинов (IL-2, ILIO, TGF-ßl, TNF-a, IFN-y)

3.1.5.2. Распределение полиморфных вариантов генов CD14 и TLR4

3.1.4.3. Распределение полиморфных вариантов генов, обеспечивающих метаболизм циклоспорина А (CYP3A5, MDR1)

3.2. Клинико-иммунологическая характеристика реципиентов с пневмониями

3.2.1. Оценка гематологических показателей

3.2.2. Изучение биохимических показателей

3.2.3. Исследование концентрации циклоспорина А

3.2.4. Состояние иммунной системы

3.2.4.1. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови

3.2.4.2. Оценка цитокинового профиля

3.2.4.3. Оценка гуморального звена иммунитета и показателей фагоцитарной активности

3.2.5. Молекулярно-генетический анализ

3.2.5.1. Распределение полиморфных вариантов генов цитокинов (IL-2, ILIO, TGF-ßl, TNF-a, IFN-y)

3.2.5.2. Распределение полиморфных вариантов генов CD14 и TLR4

3.2.5.3. Распределение полиморфных вариантов генов, обеспечивающих метаболизм циклоспорина А (CYP3A5, MDR1)

3.3. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с пиелонефритами ренального трансплантата

3.3.1. Оценка гематологических показателей

3.3.2. Изучение биохимических показателей

3.3.3. Исследование концентрации циклоспорина А

3.3.4. Состояние иммунной системы

3.3.4.1. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови

3.3.4.2. Оценка цитокинового профиля

3.3.4.3. Оценка гуморального звена иммунитета и показателей фагоцитарной активности

3.3.5. Молекулярно-генетический анализ

3.3.5.1. Распределение полиморфных вариантов генов цитокинов (IL-2, ILIO, TGF-ßl, TNF-a, IFN-y)

3.3.5.2. Распределение полиморфных вариантов генов CD14 и TLR4

3.3.5.3. Распределение полиморфных вариантов генов, обеспечивающих метаболизм циклоспорина А (CYP3A5, MDR1)

3.4. Оценка отношения шансов инфекционной резистентности, риска развития

пиелонефрита трансплантата и посттрансплантационной пневмонии

3.4.1. Прогноз риска инфекционной резистентности

3.4.2. Прогноз риска развития посттрансплантационной пневмонии

3.4.3. Прогноз риска развития пиелонефрита трансплантата

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические предикторы инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Инфекционные осложнения посттрансплантационного периода, являются одной из основных причин нарушения нормального функционирования донорского органа, снижают его выживаемость и ухудшают качество жизни пациентов (Linares L., Cofán F., 2007; Sagedal S., Rollag H., 2007; Кабулбаев К.А., 2009). У реципиентов ренального трансплантата наиболее часто инфекционному воздействию подвергаются лёгкие и донорские почки.

Посттрансплантационные пневмонии - серьёзное, угрожающее жизни состояние, способное привести к гибели пациента с нормально функционирующим трансплантатом (Шахгильдян В.И., Тишкевич O.A., 2004; Burguete S.R., Maselli D.J., 2013). Этиология заболевания достаточно разнообразна: вирусные пневмонии встречаются у 2,5-16,1% пациентов, вирусно-бактериальные - в 13,5-19,3% случаев, бактериальные - у 20-23% реципиентов, грибковые - в 4-9% случаев (Carstens J., Andersen Н.К., 2006; Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., 2011). В основном, вирусный характер патологии определяется наличием в организме пациента цитомегаловируса, который обладает иммуномодулирующим действием и создаёт благоприятный фон для присоединения бактериальной инфекции (Konoplev S., Champlin R.E., 2001; Столяр А.Г., Будкарь Л.Н., 2007).

Инфекционные заболевания урогенитального тракта, такие как бессимптомная бактериурия, циститы, пиелонефриты регистрируются у 26-60% реципиентов почки (Maraha В., Bonten H., 2001; Fischer H., Yamamoto M., 2006; Fishman J.A., 2007; Кабулбаев K.A., 2009; Гумилевская О.П., Гумилевский Б.Ю., 2011; Schmaldienst S., Dittrich E., 2012;. Пиелонефриты ренотрансплантата встречаются по разным данным в 6-16% случаев, часто вызывают дисфункцию трансплантата, требуют длительного и дорогостоящего лечения

антибактериальными препаратами и в некоторых случаях приводят к смерти пациента из-за развития уросепсиса (Oguz Yu., Doganci L., 2002; Abbott К.С., Swanson SJ., 2004; Kamath N.S., John G.T., 2006; Pelle G., Vimont S., 2007; Lehmann К., Müller М.К., 2011; Vidal E., Torre-Cisneros J., 2012; Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2014).

Развитие инфекционных заболеваний после трансплантации почки связано с нарушениями иммунного статуса пациентов, обусловленными в первую очередь приёмом жизненно необходимых иммуносупрессивных средств, основным из которых является циклоспорин А (Цс А). Препарат снижает активность Т-клеточных реакций, влияет на дифференцировку и пролиферацию В-лимфоцитов. Это препятствует развитию реакций отторжения донорского органа, но вместе с тем снижает интенсивность противоинфекционного иммунитета (Eng H.S., Mohamed Z., 2006; Busgue S., Leventhal J., 2009; Tedesco D., Haragsim L., 2012).

Несмотря на то, что все реципиенты почки принимают иммуносупрессивные препараты, инфекционные осложнения в виде пневмоний и пиелонефритов развиваются лишь у части из них. Вероятно, здесь имеют место индивидуальные иммуногенетические особенности организма реципиента, которые определяют эффективность противоинфекционного иммунитета.

Проблема инфекционных осложнений посттрансплантационного периода активно исследуется. Так, большое количество работ направлено на изучение реакции иммунной системы на уже развившиеся инфекции дыхательной, мочеполовой и других систем у реципиентов донорских органов (Лимарева Л.В., Колсанов A.B., 2013). Используются современные методы ранней диагностики, оптимизируется антибактериальная и противовирусная терапия (Green H., Rahamimov R., 2011), но вместе с тем, на сегодняшний день отсутствуют патогенетически обоснованные алгоритмы прогноза развития инфекционных заболеваний после трансплантации. А поскольку вероятность развития таких состояний при использовании иммуносупрессивной терапии Цс А достаточно велика, поиск предикторов инфекционной безопасности на основе комплексной оценки клинических, иммунологических и генетических параметров

представляется крайне актуальным и очень важным. Решение данной проблемы позволит уменьшить частоту развития инфекционных осложнений, увеличит выживаемость ренального трансплантата и повысит качество жизни реципиентов.

Цель исследования

Оценить роль иммунологических факторов в развитии инфекционных осложнений у реципиентов почки для оптимизации лечебно-диагностического процесса в посттрансплантационном периоде.

Задачи исследования

1. Изучить состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунной системы и цитокиновой регуляции в ранний посттрансплантационный период у реципиентов почки, не имеющих инфекционных осложнений иммуносупрессивной терапии.

2. Оценить взаимосвязь изменений клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунной системы и цитокинового статуса у реципиентов почки в ранний посттрансплантационный период с риском развития пневмоний.

3. Оценить взаимосвязь изменений клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунной системы и цитокинового статуса в ранний посттрансплантационный период с риском развития пиелонефрита ренотрансплантата.

4. Изучить особенности распределения аллельных полиморфизмов генов цитокинов, генов рецепторов врождённого иммунитета, генов ферментов метаболизма циклоспорина А и оценить их связь с развитием пиелонефритов и пневмоний в посттрансплантационном периоде у реципиентов почки.

5. Выявить предикторы риска пневмоний и пиелонефритов трансплантата при проведении иммуносупрессивной терапии и разработать диагностический алгоритм для прогноза развития инфекционных осложнений у реципиентов почки.

Научная новизна

Впервые охарактеризованы факторы, влияющие на развитие эффективного противоинфекционного иммунитета у реципиентов почечного трансплантата на основе комплексной оценки состояния Т-, В-клеточного иммунитета, цитокиновой сети, факторов врождённого иммунитета и полиморфизма генов, регулирующих их синтез.

Впервые установлено, что нарушение иммунной регуляции в ранний посттрансплантационный период у реципиентов почки является фактором риска развития посттрансплантационных пиелонефритов, пневмоний при проведении иммуносупрессивной терапии.

Впервые показана взаимосвязь полиморфизмов генов ключевых цитокинов, генов врождённого иммунитета и генов, участвующих в метаболизме Цс А с предрасположенностью к развитию инфекционных осложнений в посттрансплантационный период у реципиентов почки.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Результаты работы помогают лучше охарактеризовать патогенез посттрансплантационных пневмоний и пиелонефритов ренотрансплантата, а также дополняют общее представление о генетических основах предрасположенности к данным заболеваниям.

На основании проведённого комплексного анализа иммунологических и иммуногенетических показателей, разработаны прогностические алгоритмы риска развития пневмонии и пиелонефрита трансплантата у реципиентов почки. Использование алгоритмов поможет увеличить выживаемость трансплантата и повысит качество жизни реципиентов почки.

Результаты, полученные при проведении исследования, могут быть использованы в практической деятельности нефрологов, трансплантологов, иммунологов, врачей клинической лабораторной диагностики для оптимизации иммуносупрессивной терапии и профилактики посттрансплантационных пневмоний и пиелонефритов трансплантата.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование состояло из подготовительной и экспериментальной частей. В ходе подготовительного этапа использовался аналитический метод (теоретический анализ) - изучение отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, которое подтвердило предположение об ассоциации иммунологических и генетических механизмов с развитием инфекционных осложнений в посттрансплантационный период. В экспериментальной части работы использовались клинические, аналитические и статистические методы обработки полученных результатов. Выводы сформулированы по итогам статистической обработки результатов лабораторных исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние иммунной системы в ранний посттрансплантационный период у пациентов без инфекционных осложнений иммуносупрессивной терапии характеризуется изменениями Т-клеточного иммунитета, цитокиновой регуляции, особенностями распределения аллелей полиморфных локусов генов 1Ь-2, 1РЫ-у, ТЫМиМБШ.

2. Особенности состояния иммунной системы у реципиентов почки в ранний период после трансплантации в виде Т- и В-лимфопении и увеличения концентрации 1Ь-4, в сочетании с определёнными аллелями и генотипами полиморфных локусов генов цитокинов (ТОР-р1, 1Ь-2 и 1Ь-10) являются факторами риска развития посттрансплантационных пневмоний.

3. Степень риска развития пиелонефрита ренального аллотрансплантата связана с полиморфизмом генов СБ 14, 1Ь-10 и 1Б1\Г-у, Т-лимфопенией и дисбалансом противо- и провоспалительных цитокинов в крови реципиентов в ранний период после трансплантации.

4. Оценка параметров иммунной системы, цитокинового статуса и аллельного полиморфизма иммунорегуляторных генов позволяет в ранний

посттрансплантационный период прогнозировать риск возникновения инфекционных осложнений при проведении иммуносупрессивной терапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется объёмом экспериментального материала, полученного в результате 9718 исследований 204 человек, достаточным количеством общепринятых методик, использованием современных методов статистической обработки экспериментальных данных и согласованностью полученных результатов с имеющимися данными других исследователей.

Результаты исследования были представлены на первой всероссийской научной конференции молодых учёных-медиков "Инновационные технологии в медицине XXI века". - Москва. - 2012 г. (III место в конкурсе молодого учёного); юбилейной 70-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием. - Волгоград. - 2012 г.; XVII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград. -2012 г.; 71-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград. - 2013 г.

В рамках настоящей диссертационной работы, подготовлен проект «Создание и внедрение алгоритма оценки совместимости донора и реципиента ренального трансплантата по дополнительным генетическим критериям» на выполнение НИОКР, выигравший грант Фонда содействия малых форм предприятий в научно-технической сфере «У.М.Н.И.К.», договор № 0003749, от 21.04.2014 года.

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики с курсом КЛД ФУВ; молекулярной биологии и генетики; иммунологии и аллергологии; микробиологии, вирусологии, иммунологии с курсом клинической микробиологии; акушерства и гинекологии; урологии, нефрологии и трансплантологии ФУВ;

фундаментальной медицины и биологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России (протокол № 3 от 18 сентября 2014 года).

Проведение исследования одобрено Комиссией по экспертизе диссертационных исследований Регионального Независимого Этического Комитета (протокол № 127-2011 от 19 февраля 2011 г.).

Личный вклад автора в проведённое исследование

Диссертационная работа представляет собой законченный, самостоятельно выполненный труд автора. При непосредственном участии диссертанта осуществлялся выбор методов, планирование экспериментальной части работы и проведение клинических лабораторных исследований в ГБУЗ «Волгоградский областной уронефрологический центр», который является базой кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом КЛД ФУВ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Автором лично проведён сбор биологического материала, выполнены лабораторные исследования, статистическая обработка и описание результатов. По теме диссертационного исследования проанализировано большое количество зарубежных и отечественных публикаций. Автором самостоятельно написан текст автореферата и диссертации, личный вклад в проведённое исследование более 85%. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 60-65%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 42 таблицами и 3 схемами. Список цитируемой литературы включает 185 источников, из них 107 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А после трансплантации

почки

Признаки поражения почек отмечаются у каждого десятого жителя во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболевания почек стоят на 17-ом месте среди причин утраты трудоспособности и становятся одной из главных причин смертности населения. Это объясняется действием ряда факторов, важнейшими из которых признаются несоблюдение принципов здорового образа жизни и питания, увеличение доли пожилых лиц в общей популяции. Как следствие - рост количества гипертонических и других сосудистых поражений почек с исходом в нефросклероз (Смирнов A.B., Шилов Е.М., 2012; Бикбов Б.Т., Томилина H.A., 2012).

Международная статистика свидетельствует о постоянном увеличении числа людей с хронической болезнью почек (ХБП). В развитых странах количество больных с ХБП составляет 200-250 человек на 1 млн. населения. В России около 10% от общей популяции страдают ХБП, что составляет примерно 14 млн. россиян, 41,5 тысяч из них ежегодно признаются инвалидами (Ахматов В.Ю., Осиков М.В., 2009; Шилов Е.М., Козловская Н.Л., 2010).

ХБП пятой стадии характеризуется серьёзными нарушениями метаболизма и гомеостаза, скорость клубочковой фильтрации не превышает 15 мл/мин/1,73м , возникает необходимость пожизненного применения одного их методов заместительной почечной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, аллотрансплантация почки). По данным Регистра Российского диализного общества, в 2007 году заместительную почечную терапию (ЗПТ) получали около 20000, в 2010 году уже более 24000 человек. Средний возраст таких пациентов составил 47 лет.

Обеспеченность диализной и трансплантационной терапией в России составляет всего 171 место на 1 млн. населения, в то время как реально нуждается в таком виде лечения около 1000 человек на 1 млн. населения. Для сравнения, в США в среднем количество мест приближается к 1500 на 1 млн. населения, в Японии - 2500. (Шилов Е.М., Фомин В.В., 2007; Смирнов A.B., Шилов Е.М., 2012).

По сведениям ВОЗ и Российского трансплантологического общества, количество пересаженных почек удовлетворяет менее 10% действительной потребности. В 2010 году эти 10% соответствовали 73179 пересаженным почкам в мире из реальной необходимости в 800000 органов. В России в 2012 году в листе ожидания операции по трансплантации почки состояло 3276 человек, при этом 1152 из них были включены в лист ожидания впервые (Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2013).

Из всех видов ЗПТ, трансплантация почки предпочтительнее и с социальной, и с экономической точки зрения, поскольку позволяет достичь наилучших показателей выживаемости и качества жизни реципиентов при наиболее низких затратах на лечение (Бикбов Б.Т., Томилина H.A., 2012; Ватазин A.B., Зулькарнаев А.Б., 2013).

За время применения трансплантации достигнуты хорошие результаты однолетней выживаемости органа, но в долгосрочной перспективе остаётся ряд проблем. В настоящее время число трупных трансплантатов функционирующих к концу 5 года после операции составляет около 58-70%), а 10-летняя выживаемость - 42-48%. При трансплантации от живого донора 5-летняя выживаемость органа находится на уровне 96,5%, 10-летняя - 59,6% (Томилина H.A., Ким И.Г., 2000; Opelz J., Dohler В., 2008; Бикбов Б.Т., Томилина H.A., 2009; Столяревич Е.С., 2010; Scientific Registry of Transplant Recipients, 2010).

Хорошей выживаемости донорских органов способствует использование препаратов иммуносупрессивной терапии. Силы современной трансплантологии направлены на увеличение выживаемости почечного трансплантата в позднем постоперационном периоде путём снижения частоты и степени тяжести

осложнений от использования жизненно необходимых препаратов иммуносупрессии.

Применяемые схемы иммуносупрессивной терапии в 60-70% случаев включают циклоспорин А (Цс А), который блокирует лимфоциты в фазе клеточного цикла Go или в ранней G¡, подавляет пролиферацию и дифференцировку Т - лимфоцитов, ингибирует синтез интерлейкина-2 (IL-2) и ряда других провоспалительных цитокинов (Busgue S., Leventhal J., 2009; Tedesco D., Haragsim L., 2012).

Несмотря на широкое использование Цс А и накопленные знания о нём, постоянно ведётся поиск новых фактов относительно его связи с различными генетическими параметрами. Так, с повсеместной доступностью молекулярно-генетических методов исследования, стало возможным изучение генетических основ процессов метаболизма и выведения препарата из организма.

Установлено, что Цс А преимущественно метаболизируется микросомальной ферментной системой цитохрома Р450 семейства ЗА (CYP3A) в основном в печени, в меньшей степени в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и почках. Образуется около 25 метаболитов, но по активности ни один из них не превосходит исходное вещество более чем на 10% (Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2014).

Опубликованы противоречивые работы относительно влияния полиморфизмов CYP3A на фармакокинетику Цс A (Kreutz R., Zuurman M., 2005; Fredericks S., Jorga A., 2007; Turolo S., Tirelli A., 2010). При этом достоверно известно, что межвидовая гетерогенность в экспрессии ферментов группы CYP3A приводит к изменению вариантов фармакокинетики препарата у реципиентов почки (Yates C.R., Zhang W.H., 2003).

Например, Eng H.S. et al. сообщают о том, что пациенты с АА генотипом по полиморфизму CYP3A5 A6986G нуждаются в более высокой дозировке Цс А для достижения целевого уровня препарата, по сравнению с больными, имеющими AG или GG генотипы. Кроме того пациенты с АА генотипом имеют повышенный риск развития острого отторжения (Eng H.S, Mohamed Z., 2006). С

другой стороны, имеются публикаций свидетельствующие об отсутствии значительного влияния полиморфизма данного гена на режим дозирования Цс А и его фармакокинетику (Anglicheau D., Thervet Е., 2004; Hesselink D.A., Van Gelder T., 2004).

Ключевую роль в выведении Цс А из клетки играет гликопротеин Р (P-gp), кодируемый геном MDR1. Белок экспрессируется энтероцитами, клетками проксимальных почечных канальцев, гепатоцитами и некоторыми эндотелиальными клетками. В кишечнике P-gp выводит лекарственные вещества в просвет кишечника, не давая им всасываться. Гликопротеин эпителия почечных канальцев активно выводит ксенобиотики в мочу. Таким образом, основная роль P-gp заключается в препятствии всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм - скорейшее выведение (Fromm M.F., 2004; Ташенова А.И., 2010; Чубарова C.B., Крапошина А.Ю., 2012).

Приём лекарственных веществ оказывает влияние на содержание P-gp в клетках. Цс А угнетает экспрессию P-gp, что способствует повышению внутриклеточной концентрации препарата (Hoffmeyer S., Burk О., 2000; Fromm M.F., 2004; Кукес В.Г., Сокова Е.А., 2010). В ряде исследований не было обнаружено зависимости между подобранной дозой циклоспорина и различными генотипами MDR1 (Haufroid V., Mourad M., 2004; Anglicheau D., Thervet E., 2004). По данным других авторов полиморфизмы MDR1 коррелируют с уровнем экспрессии и функционирования белкового продукта. Результаты различных исследований свидетельствуют о том, что у индивидов с (Т) аллелью по полиморфизмам MDR1 С3435Т и С1236Т, снижено количество P-gp в клеточных мембранах. Это приводит к более полному всасыванию и плохому выведению препаратов из организма, а так же связано с повышенной токсичностью лекарственных средств (Marzolini С., Paus Е., 2004; Игнатьев И.В., 2007; Mendes J., Martinho А., 2009; Leiri I., 2012; Моисеев A.A., 2013).

Распространённость аллельного варианта С3435Т широко варьирует в разных этнических популяциях, например TT генотип регистрируется у 28% англичан, 1% афроамериканцев, 36% португальцев, 12% японцев, при этом

«дикий» вариант генотипа СС встречается у 24%, 68%, 22% и 35%, соответственно (ЬГакатига Т., 8акаес1а Т., 2002; Ташенова А.И., 2010).

Высказано предположение о том, что наблюдаемые отличия в экспрессии 1УПЖ1 у представителей разных этнических популяций могут быть связаны с дополнительным эффектом продуктов других генов (Сычёв Д.А., Игнатьев И.В., 2005).

В настоящее время нет надёжных иммуногенетических и лабораторных критериев, на основе которых можно было бы прогнозировать осложнения от применяемой иммуносупрессивной терапии Цс А. Исходя из вышеизложенного, влияние единичных нуклеотидных полиморфизмов генов СУРЗА и М1Ж1 на фармакокинетику Цс А может привести к значительным клиническим последствиям. Поэтому, для достижения наилучших результатов трансплантации, требуется применить комплексный подход к проблеме дальнейшей индивидуализации и оптимизации фармакотерапии Цс А.

1.2. Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии циклоспорином

А после трансплантации

Применение иммуносупрессивной терапии способствует угнетению иммунных реакций организма против пересаженного органа. Одновременно подавляются механизмы, направленные на защиту от инфекций, поэтому, инфекционные осложнения могут развиться на любом сроке после трансплантации и являются одной из основных причин смертности пациентов (Россихина Е.В., Смирнова А.И., 2010; Fortun J., Martin-Davila P., 2010; Смирнова А.И., Россихина Е.В., 2011).

В раннем посттрансплантационном периоде всем реципиентам почки показан профилактический приём противовирусных и антибактериальных препаратов (Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., 2013; Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2014). Помимо этого пациенты должны строго соблюдать иммуносупрессивный режим и проводить регулярный контроль концентрации ингибиторов кальциневрина в крови, это позволяет минимизировать появление побочных эффектов. В первые недели после трансплантации необходимо поддерживать концентрацию Цс А в крови на уровне 200 нг/мл и выше, во избежание потери донорского органа. Через два месяца дозу препарата обычно уменьшают и концентрация должна находиться в пределах 110-150 нг/мл всю оставшуюся жизнь. Содержание Цс А ниже 100 нг/мл не оказывает нужного иммуносупрессивного эффекта, повышается вероятность утраты трансплантата (Ekberg H., Tedesco-Silva H., 2007; Жиркова O.B., Смолякова И.Д., 2011; Амвросьева Т.В., Поклонская Н.В., 2012).

Избыточная иммуносупрессия индуцирует нарушения клеточного звена иммунной системы, что приводит к длительно и тяжело протекающим вирусным, бактериальным, грибковым заболеваниям дыхательных путей и мочеполовой системы. Клиническая картина на фоне приёма Цс А часто стёрта и основным симптомом долгое время может быть повышенная температура. Соблюдение схемы иммуносупрессивного режима позволяет минимизировать появление

побочных эффектов терапии Цс A (Barama, A., Yilmaz S., 2000; Alangaden G.J., Thyagarajan R., 2006).

Ранний посттрансплантационный этап ассоциирован с наибольшим риском развития опасных для жизни инфекций. В первый месяц наблюдаются бактериальные инфекции, связанные с оперативным вмешательством, до шестого месяца чаще регистрируются инфекционные заболевания вирусной этиологии (цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейн-Барра, другие герпес вирусы). В любой период после трансплантации существует вероятность развития внебольничной пневмонии вирусного и бактериального генеза (Rubin R.H., Young L.S., 1994; Fishman J.A., 2007; Veroux M., Guiffrida G., 2008; Snyder J.J., Israni A.K., 2008).

Цитомегаловирусная инфекция диагностируется у 40-70% пациентов с ренальным аллотрансплантом в первые три месяца после пересадки (Carstens J., Andersen Н.К., 2006; Прилуцкий A.C., 2007). ЦМВ может менять активность трансплантационного иммунитета (Abdelrahman M., Karkar А., 2009). Так, исследования Anderson C.B. не выявили ассоциации между наличием вируса в ткани почки и активностью острого или хронического отторжения (Anderson C.B., 1997). Однако есть данные о важной роли ЦМВ в развитии дисфункции трансплантированного органа (Razeghi Е., Hadadi А., 2009; Tiple A., Kamar N., 2009). Так, кризу острого отторжения трансплантата часто предшествует активация ЦМВ инфекции, с другой стороны отторжение органа активирует латентную вирусную инфекцию. В обоих случаях наблюдается повышенная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса на клетках аллотрансплантата, что указывает на активные иммунные процессы в трансплантированном органе (Özdemir F.N., Akgul А., 2007). Есть данные о том, что трансплантация органов от ЦМВ -серопозитивных доноров ЦМВ -негативным реципиентам увеличивает иммуногенность эндотелиальных клеток, что приводит к повышенному тромбообразованию в сосудах трансплантата (Teixeira R., Pastacaldi S., 2000), при этом полиморфизм генов IL-10 у доноров может влиять на вероятность развития ЦМВ-инфекции у серонегативных реципиентов (Alakulppi N.S., Kyllönen L.E., 2006).

Уменьшение аллореактивности и лучшая функция трансплантата были обнаружены у пациентов, имеющих более высокое содержание Т-лимфоцитов, активированных к ранним белкам ЦМВ. Возможно, эти лимфоциты способны подавлять воспаление, повышенную экспрессию МНС II класса и адгезивных молекул, которые вызывает ЦМВ (Nickel P., Blod G., 2008). Известно, что изменение цитокинового профиля с Thl типа на Th2 типа при стимуляции белками ЦМВ связано с ослаблением цитотоксического механизма противовирусного иммунитета и приводит к высокой активности цитомегаловирусной инфекции (Essa S., Pacsa А., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ракитина, Надежда Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, В.И. Перспективы применения растворимых рецепторов к ФНО-а в терапии ювенильных артритов / В.И. Алексеева, С.И. Валиева, Р.В. Денисова, Т.М. Бзарова // Вопросы современной педиатрии. - 2008. - Т. 7, № 5. -С. 51-56.

2. Амвросьева, Т.В. Вирусные инфекции у пациентов после трансплантации почки / Т.В. Амвросьева, Н.В. Поклонская, П.И. Гринкевич, 3. Ф. Богуш, Е.П. Кишкурно, О.В. Калачик, А.Н. Хило, О.Н. Казинец // Здравоохранение. - 2012. -№ 10. - С. 29-33.

3. Ахматов, В.Ю. Цитокиновая и нитроскидергическая регуляция функциональной активности клеток крови у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / В.Ю. Ахматов, М.В. Осиков // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2009. - № 3. - С. 3639.

4. Байгозина, Е.А. Роль полиморфизма генов CD 14 и цитокинов в особенностях течения и исходе нозокомиальной пневмонии / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, №4-. - С.467-472.

5. Батаева, Е.П. Влияние полиморфизмов генов IL-4 (С589Т) и TNF-a СО-ЗОЗ А) на содержание цитокинов у детей при пиелонефритах / Е.П. Батаева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 74-78.

6. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин // М.:"Универсум Паблишинг". - 1997. - 397 с.

7. Бикбов, Б.Т. Заместительная почечная терапия в Российской Федерации (по данным регистра заместительной почечной терапии Российского диализного общества) / Б.Т. Бикбов, H.A. Томилина // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. - 2012. - № 1. - С.74-85.

8. Бикбов, Б.Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2007 гг. (Аналитический отчёт по данным Российского региста заместительной почечной терапии) / Б.Т. Бикбов, H.A. Томилина // Нефрология и диализ. - 2009. -Т. 11, № 3. - С. 144-233.

9. Биктасова, А.К. Роль белков-регуляторов программированной клеточной гибели в реализации проапоптотического эффекта фактора некроза опухоли альфа а лимфоциты крови: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03, 03.03.04. / Биктасова Асель Кинжибулатовна. - Новосибирск, 2010. - 25 с.

10. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. - 4-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 784 е.: ил.

11. Борисова, Т.К. Дендритные клетки: морфология и функции / Т.К. Борисова // Успехи Соврем. Биол. - 2006. - № 1. - С. 77-86.

12. Ватазин, A.B. Трансплантация почки как оптимальный метод лечения хронической болезни почек / A.B. Ватазин, А.Б. Зулькарнаев // Лечебное дело. -2013.-№3.-С. 47-52.

13. Батурина, Т.В. Гломерулярное воспаление и интерлейкин-10 (Обзор литературы) / Т.В. Батурина, Т.В. Сергеева // Нефрология и диализ. - 2000. - № 2(3).-С 146-149.

14. Волынчик, Е.П. Клинические и бактериологические особенности инфекционных осложнений у реципиентов родственных почек / Е.П. Волынчик, Л.В. Большаков, Н.С. Богомолова // Трансплантология. - 2013. - № 1. - С. 18-24.

15. Гариб, Ф.Ю. Взаимодействия патогенных бактерий с врождёнными иммунными реакциями хозяина / Ф.Ю. Гариб, А.П. Ризопулу // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 3. - С. 581-596.

16. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. B.C. Баранова. - СПб.: ООО «Издательство Н-Л». - 2009. -528 с.

17. Горчаков, A.M. Метод комплексной оценки фагоцитарной активности нейтрофилов крови / A.M. Горчаков, Н.Г. Кручинский, Ф.Т. Горчакова // Инструкция по применению, Минск. - 2003. - 15 с.

18. Готье, C.B. Органное донорство и трансплантация в Российской Федерации в 2012 году (V сообщение регистра Российского трансплантологического общества) /C.B. Готье, Я.Г. Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV, № 2. - С. 822.

19. Гумилевская, О.П. Инфекционные осложнения заместительной почечной терапии / О.П. Гумилевская, Б.Ю. Гумилевский // Лекарственный вестник. - 2011. - Т. 44, № 4. - С. 27-33.

20. Жиркова, О.В. Иммуносупрессивная терапия после трансплантации почки / О.В. Жиркова, И.Д. Смолякова, А.Д. Сапожников // Лекарственный вестник.-2011.-Т. 6, №4.-С. 21-26.

21. Загайнов, В.Е. Сложности диагностики и лечения пневмонии у реципиентов трансплантата почки (описание клинического случая) / В.Е. Загайнов, C.B. Романов, М.В. Хазов, К.С. Липатов, Д.Б. Прилуков, В.А. Бельский, Н.В. Заречнова, Т.Н. Горшкова, П.И. Рыхтик, Н.И. Забавина // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 119-125.

22. Зарубина, И.В. Патогенетические механизмы и пути фармакологической коррекции пневмоний / И.В. Зарубина, A.B. Болехан, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6, №12. - С. 1130-1138.

23. Иванов, A.M. Полиморфизм генов врождённого иммунитета / A.M. Иванов, Т.А. Камилова, В.Ю. Никитин, М.В. Сердюцкая, О.В. Протасов, A.B. Апчел // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - №1. - С. 172-184.

24. Игнатьев, И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 03.00.15. / Игнатьев Илья Владимирович. - Москва, 2007. - 24 с.

25. Ильинский, И.М. Цитомегаловирусная инфекция у больных после трансплантации почки (обзор литературы) / И.М. Ильинский, И.Д. Ротова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2007. - № 3. - С. 56-66.

26. Иммунологические методы: Пер. с нем. /Под ред. Г. Фримеля. - М.: Медицина, 1987. - 472 с.

27. Кабулбаев, К.А. Инфекции после трансплантации почки (Обзор литературы) / К.А. Кабулбаев // Нефрология и диализ. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 293-298.

28. Каражас, Н.В. Лабораторная Диагностика цитомегаловирусной инфекции / Н.В. Каражас, Т.Н. Рыбалкова, Л.Ф. Евсеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 8. - С. 15-16.

29. Каражас, Н.В. Цитомегаловирусная инфекция - современная диагностика / Н.В. Каражас // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. -№ 12.-С. 16-17.

30. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008 - 552 с.

31. Колесникова, Н.В. Состояние врожденного и адаптивного иммунитета при обострении хронического пиелонефрита у детей / Н.В. Колесникова, В.Л. Клянц // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 3. - С. 52-61.

32. Корсакова, И.И. Основные параметры иммунного статуса у лиц с цитомегаловирусной инфекцией / И.И. Корсакова, Т.П. Пашанина, В.В. Елизарова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 3. - С. 32-34.

33. Кукес, В.Г. Гликопротеин Р и здоровье плода / В.Г. Кукес, Е.А. Сокова, И.В. Игнатьев, A.B. Прилуцкий, P.A. Чилова // Проблемы репродукции. -2010.-№5.-С. 78-84.

34. Лимарева, Л.В. Клинико-иммунологические особенности реципиентов аллотрансплантата почки с манифестацией цитомегаловирусной инфекции в раннем послеоперационном периоде / Л. В. Лимарева, А. В. Колсанов, A.A. Авдеева, О.П. Данильченко, В.В. Богуш / Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - Т. XV, № 4. - С. 24-31.

35. Литвицкий, П.Ф. Врождённый иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. Часть 2 / П.Ф. Литвицкий, Т.Г. Синельникова // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - № 1. - С. 59-67.

36. Маркелова, Е.В. Патогенетическая роль нарушений в системе цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Е.В. Маркелова, A.B. Костюшко, В.Е. Красников // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. -№ 3. - С. 24-29.

37. Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие. Том. 2 Клинико-биохимические исследования. Иммунологические исследования. Под ред. В.В. Меньшикова. - М., Лабора. - 2009. - 304с.

38. Методы иммунодиагностики. Учебное пособие / Л.К. Решетникова. -Благовещенск, 2009. - 85 с.

39. Моисеев, A.A. Роль фармакогенетики и индивидуализации противоопухолевой химиотерапии / A.A. Моисеев // Фарматека. - 2013. - № 8. -Р. 15-20.

40. Наглядная иммунология. Изд. 2 / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто - 2009.

320 с.

41. Наследникова, И.О. Иммунопатогенез персистентных вирусных инфекций : автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук : 14.00.16 /Наследникова Ирина Олеговна. - Томск, 2005. - 43 с.

42. Новиков, Д.К. Противовирусный иммунитет / Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергол, инфектол. - 2002. - № 1. - С. 5-15.

43. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология иммунодепрессантов / C.B. Оковитый // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т.2, Вып. 2. - С.2-34.

44. Орехова, С.Б. Индуктор интерферонов 1 и 2 типов (циклоферон) в терапии детей, больных пиелонефритом, ассоциированным с герпесвирусами / С.Б. Орехова, O.K. Ботвиньев, М.Г. Романцов // Антибиотики и химиотерапия. -2009. - Т. 54, № 5-6. - С. 48-53.

45. Прилуцкий, A.C. Регистрация антител различных классов к цитомегаловирусу иммуноферментным методом / A.C. Прилуцкий // Иммунология инфекций. - 2007. - Т.9, №2-3. - С. 241.

46. Прокопенко, Е.И. Результаты профилактики цитомегаловирусной инфекции валганцикловиром у реципиентов ренального трансплантата / Е.И. Прокопенко, Е.О. Щербакова, A.B. Ватазин, А.Г. Янковой, В.А. Степанов, С.Ю. Гулимова, Р.О. Кантария // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 360361.

47. Прокопенко, Е.И. Лёгочные инфекции у пациентов с почечным трансплантатом / Е.И. Прокопенко // Нефрология и диализ. - 2008. - Т. 10, № 1. -С. 6-15.

48. Прокопенко, Е.И. Лёгочные инфекции у реципиентов ренального аллотрансплантата (результаты одноцентрового исследования) // Е.И. Прокопенко, Е.О. Щербакова, A.B. Ватазин, Е.В. Русанова, А.Г. Янковой, Н.М. Фоминых // Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13, № 2. - С. 101-111.

49. Пронина, H.A. Возможная роль трансформирующего фактора роста ß как маркерного цитокина Т-хелперов типа 3 в патогенезе атопического дерматита / H.A. Пронина, B.C. Свиридова, A.A. Денисов // Бюллетень сибирской медицины.

- 2004. - № 3. - С. 27-31.

50. Разин, М.П. Иммуногенетика врожденных обструктивных уропатий у детей / М.П. Разин, Г.А. Зайцева, Я.Ю. Иллек // Урология. - 2007. - № 2. - С. 7176.

51. Ройт, А Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл.

- М.: Мир. - 2000. - 592 е., ил.

52. Россихина, Е.В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / Е.В. Россихина, А.И. Смирнова, Е.П. Колеватых // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 3. - С. 45-50.

53. Рыбкин, А.И. Патогенез внебольничной пневмонии у детей / А.И. Рыбкин // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2009. - Т. 14, № 2. - С. 42-46.

54. Рыдловская, A.B., Функциональный по лиморфизм TNF-a и патология / A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. № 4. - С. 49.

55. Сабитова, О.Н. Полиморфизм генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при внебольничной пневмонии / О.Н. Сабитова,

B.И. Совалкин // Омский научный вестник. - 2009. - №1 (84). - С. 42-45.

56. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4.,№ 1.-С. 1-10.

57. Симбирцев, A.C. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний / A.C. Симбирцев // Медицинский академический журнал.-2013.-Т. 13, №3.-С. 18-41.

58. Смирнов, A.B. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / A.B. Смирнов, Е.М. Шилов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков, И.Н. Бобкова, М.Ю. Швецов, А.Н. Цыгин, A.M. Шутов // Нефрология. - 2012. - Т. 16, № 1.-С. 89-115.

59. Смирнова, А.И. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / А.И. Смирнова, Е.В. Россихина, Е.П. Колеватых // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 3. - С. 45-50.

60. Смирнова, А.И. Цитомегаловирус - возбудитель оппортунистических инфекций / А.И. Смирнова, Е.В. Россихина // Вятский медицинский вестник. -2011.-№ 1.-С. 36-44.

61. Смольникова, М.В. Анализ ассоциированности аллелей промоторных регионов генов TNF-a, IL-2, IL-4 И IL-10 с параметрами состояния иммуной систему в ВИЧ-инфицированных пациентов / М.В. Смольникова, B.C. Кожевников, В.И. Коненков // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 5-6. -

C. 659-666.

62. Столяр, А.Г. Результаты аллотрансплантации почки по данным Свердловской областной клинической больницы № 1. "V конференция РДО (19-

21 сентября 2007 г.) В. Заместительная терапия терминальной ХПН. В.4. Трансплантация почки" / А.Г. Столяр, JI.H. Будкарь, В.Б. Злоказов, Б.В. Фадин, И.Ю. Серебряков, И.Г. Лещенко, Е.В. Стороженко // Нефрология и диализ. - 2007. -Т. 9, № 3. - С. 309.

63. Столяревич, Е.С. Поражение почечного трансплантата при инфекциях различной этиологии / Е.С. Столяревич, Е.И. Прокопенко // Нефрология и диализ. -2011.-Т. 13, №4.-С. 447-454.

64. Столяревич, Е.С. Хроническая дисфункция трансплантированной почки: морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук : 14.01.24., 14.03.02. /Столяревич Екатерина Сергеевна. - Москва, 2010. - 50 с.

65. Сычев, Д.А. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, Г.В. Раменская, C.B. Колхир, В.Г. Кукес // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 92-96.

66. Ташенова, А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств / А.И. Ташенова // Biomedicine. - 2010. -№4. - С. 24-32.

67. Титов, Л.П. Противовирусный иммунитет: молекулярно-клеточные механизмы, закономерности развития и иммунопатология / Л.П. Титов, И.А. Карпов // Медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 4-14.

68. Томилина, H.A. Факторы риска позднего прекращения функции трансплантата / H.A. Томилина, И.Г. Ким // Нефрология и диализ. - 2000. - Т.2, № 4.-С. 260-273.

69. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. C.B. Готье, Я.Г. Мойсюка. - М.: Е-ното, 2014. - 432 с.

70. Чубарова, C.B. Физиологические и клинические аспекты Р-гликопротеина / C.B. Чубарова, А.Ю. Крапошина, Е.А. Собко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. - № 45. - С. 91-97.

71. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер -М.: Медиа Сфера, 1998. - 350 с.

72. Хайдуков, C.B. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (методом многоцветного цитометрического анализа) / C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка, Арег А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11, № 2-3. - С. 227-238.

73. Цыган, В.Н. Молекулярная медицина / В.Н. Цыган, A.M. Иванов, Т.А. Камилова, Е.Г. Мокеева // Вестник Российской военно-медицинской академии. -2007.-№2. -С. 127-133.

74. Чакрян, С.А. Состояние иммунитета у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов при пиелонефрите / С.А. Чакрян, В.М. Тимербулатов, Т.В. Моругова // Сахарный диабет. - 2010. - № 2. - С. 81-83.

75. Шахгильдян, В.И. Клинико-лабораторная характеристика, патоморфологические особенности, диагностика и лечение цитомегаловирусной пневмонии / В.И. Шахгильдян, O.A. Тишкевич, О.Ю. Шипулина // Инфекционные болезни. - 2004. - Т. 2, № 1. - С. 73-80.

76. Шилов, Е.М. Хроническая болезнь почек / Е.М. Шилов, В.В. Фомин, М.Ю. Швецов // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 6. - С. 75-78.

77. Шилов, Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации / Е.М. Шилов, H.JI. Козловская, И.Н. Бобкова, М.Ю. Швецов, A.B. Ватазин // Клиническая нефрология. - 2010. - № 3. -С. 29-38.

78. Ярилин, A.A. Иммунология / A.A. Ярилин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

79. Abbott, К.С. Late urinary tract infection after renal transplantation in the United States / K.C. Abbott, S.J. Swanson, E.R. Richter, Е.М. Bohen, L.Y. Agodoa, T.G. Peters, G. Barbour, R. Lipnick, D.F. Cruess // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 44.-P. 353-362.

80. Abdelrahman, M. CMV infection in post kidney transplant recipient / M. Abdelrahman, A. Karkar // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. - 2009. - Vol. 20, №3. - P. 481-482.

81. Akira, S. Toll-like receptors in innate immunity / S. Akira, K. Takeda // Immunology.-2005.-Vol. 17, № 1. - P. 1-14.

82. Alakulppi, N.S. The impact of donor cytokine gene polymorphisms on the incidence of cytomegalovirus infection after kidney transplantation /N.S. Alakulppi, L.E. Kyllonen, H.M. Salo, J. Partanen, K.T. Salmela // Transpl. Immunol. - 2006. -Vol. 16, №3-4.-P. 258-262.

83. Alangaden, G.J. Infectious complications after kidney transplantation: current epidemiology and associated risk factors / G.J. Alangaden, R. Thyagarajan, S.A. Gruber, K. Morawski, J. Garnick, J.M. EI-Amm, M.S. West, D.H. Sillix, P.H. Chandrasekar, A. Haririan // Clin. Transplant. - 2006. - Vol. 20. - P. 401-409.

84. Alberu, J. Long-term renal graft function and survival in patients with high - risk for cytomegalovirus infection receiving preemptive therapy / J. Alberu, L.E. Morales - Buenrostro, R. Correa - Rotter // Rev. Invest. Clin. - 2008. - Vol. 60, № 5. -P. 365- 374.

85. Altman, D.G. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration / D.G. Altman, K.F. Shultz, D. Moher // Ann. Intern. Med.-2001.-Vol. 134.-P. 663-94.

86. Anglicheau, D. CYP3A5 and MDR1 genetic polymorphisms and cyclosporine pharmacokinetics after renal transplantation / D. Anglicheau, E. Thervet, I. Etienne /Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75. - P. 422-433.

87. Arai, Y. Effects of intrapulmonary viral tropism and cytokine expression on the histological patterns of cytomegalovirus pneumonia / Yoshifumi Arai, Takashi Tsuchida, Isao Kosugi // Pathology International. - 2012. - Vol. 62, № 9. - P. 628-639.

88. Azzawi, M. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism and death due to acute cellular rejection in a subgroup of heart transplant recipients / M. Azzawi, P.S. Hasleton, D.M. Turner, D. Yonan, A.K. Deiraniya, P.J. Sinnott // Human Immynology. -2001.-Vol. 62.-P. 140-142.

89. Balkwill, F. Cytokyne Cell Biology / F. Balkwill — Oxford University Press, Oxford, England, 2001. - 272 p.

90. Barama. A. Lower cyclosporine exposure increases the risk for sub-clinical rejection in renal transplant recipients / A. Barama, S. Yilmaz, J. Gough // Transplantation. - 2000. - Vol. 69, № S225. - Abstract 431.

91. Bhattacharjee, R.N. Передача сигнала через То11-подобные рецепторы: новые возможности в медицине и роль при различных заболеваниях у человека / R.N. Bhattacharjee, S. Akira // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 4. -С. 449-457.

92. Burguete, S.R. Lung transplant infection / S.R. Burguete, D.J. Maselli, J .F. Fernandez//Respirology. - 2013. - Vol. 18, Issue 1. - P. 22-38.

93. Busgue, S. Calcineurin-inhibitor-free immunosuppression based on the JAK inhibitor CP-690, 550: A pilot study in de novo kidney allograft recipients (Benefit study) / S. Busgue, J. Leventhal, D.C. Brennan, S. Steinberg, G. Klintmalm, T. Shah, S. Mulgaonkar, J.S. Bromberg, F. Vincenti, S. Harihara, D. Slakey, V.R. Peddi, R.A. Fisher, N. Lawendy, C. Wang, G. Chan // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9. - P. 1936-1945.

94. Carstens, J. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients / J. Carstens, H.K. Andersen, E. Spencer // Transpl. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 8. - P. 203.

95. Chatzikyrkou, C. Hypercalcemia and Pneumocystis pneumonia after kidney transplantation: report of an exceptional case and literature review / C. Chatzikyrkou, C. Clajus, M. Haubitz // Transplant Infectious Disease. - 2011. - Vol. 13, Issue 5. - P. 496-500.

96. Chong, W.P. The interferon gamma gene polymorphism +874 A/T is associated with severe acute respiratory syndrome / W.P. Chong, W.K. Ip, H.W. Tso // BMC Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6. - P. 82.

97. Dai, C.Y. Polymorphism of interferon-gamma gene at position +874 and clinical characteristics of chronic hepatitis С / C.Y. Dai, W.L. Chuang, M.Y. Hsieh // Trans. Res. - 2006. - Vol. 148. - P. 128-133.

98. De Maar, E.F. Pulmonary involvement during cytomegalovirus infection in immunosuppressed patients / E.F. De Maar, E.A.M. Verschuuren, M.C. Harmsen, [et al.] // Transplant Infectious Disease. - 2003. Vol. 5, Issue 3. - P. 112-120.

99. de Mare-Bredemeijer, E.L.D. Genetic polymorphisms in innate immunity receptors do not predict the risk of bacterial and fungal infections and acute rejection after liver transplantation / E.L.D. de Mare-Bredemeijer, S. Mancham, W.K. Utomo, de I. Canck, M. van Thielen, E. de Meester // Transplant Infectious Disease. - 2013. - Vol. 15, Issue 2.-P. 120-133.

100. Dorschner, P. Nosocomial infections within the first month of solid organ transplantation / P. Dorschner, L.M. McElroy, M.G. Ison //Transplant Infectious Disease.-2014.-Vol. 16, Issue 2.-P. 171-187.

101. Ducloux, D. Relevance of Toll-like receptor-4 polymorphisms in renal transplantation / D. Ducloux, M. Deschamps, M. Yannaraki // Kidney Int. - 2005. -Vol. 67.-P. 2454-2461.

102. Eder, T. Interleukin-10 [ATA] Promoter Haplotype and Prostate Cancer Risk: a Population-Based Study / T. Eder, R. Mayer, U. Langsenlehner // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol. 43. - P. 472-475.

103. Ekberg, H. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation / H. Ekberg, H. Tedesco-Silva, A. Demirbas // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357.-P. 2562-2575.

104. Emery, V. Facing the facts: the indirect effects of cytomegalovirus / V. Emery // Suppl. to Transplantation. - 2007. - Vol. 84, № 6S. - P. S7-S10.

105. Eng, H.S. The influence of CYP3A gene polymorphisms on cyclosporine dose requirement in renal allograft recipients / H.S. Eng, Z. Mohamed, R. Calne, C.C. Lang, M.A. Mohd, W.T. Seet, S.Y. Tan // Kidney international. - 2006. - Vol. 69, № 10.-P. 1858-1864.

106. Essa, S. Low levels of Thl - type cytokines and increased levels of Th2 -type cytokines in kidney transplant recipients with active cytomegalovirus infection / S. Essa, A. Pacsa, R. Raghupathy // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 16431647.

107. Fife, M.S. Novel IL-10 gene family associations with systemic juvenile idiopathic arthritis /M.S. Fife, A. Gutierrez, E.M. Ogilvie, C.J. Stock, J.M. Samuel, W. Thomson, L.F. Mack, C.M. Lewis, P. Woo // Arthritis. Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, №5. -R148.

108. Fiorante, S. Acute graft pyelonephritis in renal transplant recipients: incidence, risk factors and long-term outcome / S. Fiorante, M. Fernández-Ruiz, F. López-Medrano, M. Lizasoain, A. LaluezaM, J.M. Morales, R. San-Juan, A. Andrés, J.R. Otero, J.M. Aguado // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26. - P. 10651073.

109. Fischer, H. Mechanism of pathogen specific TLR4 activation in the mucosa: fimbriae, recognition receptors and adaptor protein selection / H. Fischer, M. Yamamoto, K. Hoebe, S. Akira, B. Beutler, C. Svanborg // Eur. J. Immunol. - 2006. -Vol. 36.-P. 267-277.

110. Fischer, S.A. Infections complicating solid organ transplantation / S.A. Fischer // Surg. Clin. N. Am. - 2006. - Vol. 86. - P. 1127.

111. Fishman, J.A. Infection in solid-organ transplant recipients / J.A. Fishman // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 2601-2614.

112. Fortun, J. Immunosuppressive therapy and infection after kidney transplantation / J. Fortun, P. Martin-Davila, J. Pascual // Transpl. Infect. Dis. - 2010. -Vol. 12.-P. 397-405.

113. Fredericks, S. Multidrug resistance gene-1 (MDR-1) haplotypes and the CYP3A5*1 genotype have no influence on cyclosporine dose requirements as assessed by CO or C2 measurements / S. Fredericks, A. Jorga, I.A. MacPhee // Clin. Transplant. -2007. - Vol. 21. - P. 252-257.

114. Fromm, M.F. Importance of P-glycoprotein at blood tissue barriers / M.F. Fromm // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25, № 8. - P.423-429.

115. Fuentes-Calvo, I. TGFB1 (transforming growth factor, beta 1) / I. Fuentes-Calvo, C. Martínez-Salgado // Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. - 2013. - Vol. 74, №8.-P. 543-549.

116. Garcia - Prado, M.E. Infectious complications in 159 consecutive kidney transplant recipients / M.E. Garcia - Prado, E. Cordero, V. Cabello, P. Pereira, F.J. Torrubia, M. Ruiz // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. - 2009. - Vol. 27, № 1. - P. 2227.

117. Goto, M. C3435T polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation / M. Goto, S. Masuda, H. Saito, S. Uemoto, T. Kiuchi, K. Tanaka, K. Inui // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 451-457.

118. Green, H. Antibiotic prophylaxis for urinary tract infections in renal transplant recipients: a systematic review and meta-analysis / H. Green, R. Rahamimov, U. Gafter//Transplant Infectious Disease. - 2011. - Vol. 13, Issue 5. - P. 441-447.

119. Gupta, M.R. Clinical spectrum of gram-positive infections in lung transplantation / M.R. Gupta, V.G. Valentine, J.E. Walker, G.A. Lombard, S.G. LaPlace, L. Seoane, D.E. Taylor, G.S. Dhillon // Transplant Infectious Disease. - 2009. -Vol. 11, Issue 5.-P. 424-431.

120. Haufroid, V. The effect of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on cyclosporine and tacrolimus dose requirements and trough blood levels in stable renal transplant patients / V. Haufroid, M. Mourad, V. Van Kerckhove, J. Wawrzyniak, M. De Meyer, D.C. Eddour // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 147-154.

121. Hesselink, D.A. Population pharmacokinetics of cyclosporine in kidney and heart transplant recipients and the influence of ethnicity and genetic polymorphisms in the MDR-1, CYP3A4 and CYP3A5 genes / D.A. Hesselink, T. Van Gelder, R.H. Van Schaik, A.H. Balk, I.P. van der Heiden, T. van Dam // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol. 76.-P. 545-556.

122. Hoffmeyer, S. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo / S. Hoffmeyer, O. Burk, O. von Richter, H.P. Arnold, J. Brockmoller, A. Johne, I. Cascorbi, T. Gerloff, I. Roots, M. Eichelbaum // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 7. - P. 3473-3478.

123. Howell, W.M. Interleukin-10 Polymorphisms, Cancer Susceptibility and Prognosis / W.M. Howell, M.J. Rose-Zerilli // Fam. Cancer. - 2006. - Vol. 5, №2. - P. 143-149.

124. Humar, A. American society of transplantation recommendations for screening, monitoring and reporting of infectious complications in immunosuppression trials in recipients of organ transplantation / A. Humar, M. Michaels // Am. J. Transplant. - 2006. - Vol. 6. - P. 262-274.

125. Kabesch, M.K. A promoter polymorphism in the CD 14 gene is associated with elevated levels of soluble CD14 but not with Ig E or atopic diseases / M.K. Kabesch, V. Hasemann, I. Schickinger// Allergy. - 2004. - Vol. 59. - P. 520-525.

126. Kamath, N.S. Acute graft pyelonephritis following renal transplantation / N.S. Kamath, G.T. John, N. Neelakantan, M.G. Kirubakaran, C.K. Jacob // Transplant Infectious Disease. - 2006. - Vol. 8, Issue 3. - P. 140-147.

127. Kamath, N.S. Acute graft pyelonephritis following renal transplantation / N.S. Kamath, G.T. John, N. Neelakantan, M.G. Kirubakaran, C.K. Jacob // Transpl. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 8. - P. 140.

128. Kapturczak, M.H. Pharmacology of calcineurin antagonists / M.H. Kapturczak, H.U. Meier-Kriesche, B. Kaplan // Transplantation Proceedings. - 2004. -Vol. 36, Suppl 2. - P. 25S-32S.

129. Karamehic, J. Detection of antibodies against cytomegalovirus in donors and recipients of kidney transplants / J. Karamehic, M. Hukic, F. Gavrankapetanovic, B. Heljic, E. Hodzic, Z. Delibegovic, V. Karlovic // Med. Arh. - 2004. - Vol. 58, № 3. - P. 161-162.

130. Karaoglan, L. TNF-ct, TGF-p, IL-10, IL-6 and IFN-y gene polymorphisms as risk factors for brucellosis / L. Karaoglan, S. Pehlivan, M. Namiduru, M. Pehlivan, C. Kilinçarslan, Y. Balkan, I. Baydar // New Microbiologica. - 2009. - Vol. 32. - P. 173178.

131. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, Supple 3. - P. SI-SI55.

132. Khanna, A. Expression of TGF-beta and fibrogenic genes in transplant recipients with tacrolimus and cyclosporine nephrotoxicity / A. Khanna, M. Plummer, C. Bromberek, B. Bresnahan// Kidney Int. - 2002. - Vol. 62. - P. 2257-2263.

133. Kianys, R. Association of interferon gamma and interleukin-4 gene polymorphisms with susceptibility to brucellosis in Iranian patients / R. Kianys // Cytokine. - 2007. - Vol. 38. - P. 49-53.

134. Kim, S.S. Adenovirus pyelonephritis in a pediatric renal transplant patient / S.S. Kim, J. Hicks, S.L. Goldstein // Pediatr Nephrol. - 2003. - Vol. 18. - P. 457.

135. Kingkeow, D. Frequencies of IL-10 SNP genotypes by multiplex PCR-SSP and their association with viral load and CD4 counts in HIV-1 -infected Thais / D. Kingkeow, J.M. McNicholl, N. Maneekarn, J. Wongtrakul, S. Taechareonkul, V. Suriyanon, K.E. Nelson, A. Duerr, S. Makonkawkeyoon // Asian Pac. J. Allergy Immunol. - 2011. - Vol. 29, № 1. - P. 94-101.

136. Kotton, C.N. Viral infection in the renal transplant recipient / C.N. Kotton, J.A. Fishman // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - P. 1758.

137. Kreutz, R. The role of the cytochrome P450 3A5 enzyme for blood pressure regulation in the general Caucasian population / R. Kreutz, M. Zuurman, S. Kain, J. Bolbrinker, P.E. de Jong, G. Navis // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15.-P. 831-837.

138. Kuuliala K. Innate immunity and its control in the pathogenesis of inflammatory rheumatic diseases. - Helsinki, 2007. - 105 pages.

139. Kuwano, K. Soluble form of Fas and Fas ligand in BAL fluid from patients with pulmonary fibrosis and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia / K. Kuwano, M. Kawasaki, T. Maeyama // Chest. - 2000. - Vol. 118. - P. 451.

140. Lehmann, K. Treatment of ureteral complications after kidney transplantation with native ureteropyelostomy reduces the risk of pyelonephritis / K. Lehmann, M.K. Müller, M. Schiesser, S. Wildi, T. Fehr, R.P. Wüthrich, P.-A. Clavien, M. Weber // Clinical Transplantation. - 2011. - Vol. 25, № 2. - P. 201-206.

141. Leiri, I. Functional significance of genetic polymorphisms in P-glycoprotein and breast cancer resistance protein / I. Leiri // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2012. - Vol. 27. - P. 85-105.

142. Leventhal, J.S. Toll-like receptors in transplantation: sensing and reacting to injury / J.S. Leventhal, B. Schroppel // Kidney International. - 2012. - Vol. 81. - P. 826-832.

143. Lima, R.B. Oral manifestation of cytomegalovirus associated with herpes simplex virus in renal transplant recipient / R.B. Lima, P.S. Santos, P. Malafronte, H. Muller, H.H. Caiaffa-Filho, Y.A. Sens // Transplant. Proc. - 2008. - Vol. 40, № 5. - P. 1378-1381.

144. Linares, L. Infection related mortality in a large cohort of renal transplant recipients / L. Linares, F. Cofan, C. Cervera // Transplant Proc. - 2007. - Vol. 39. - P. 2225-2227.

145. Lopez, P. IL-10 and TNFa Genotypes in SLE / P. Lopez, C. Gutierrez, A. Suarez // Hindawi Publishing Corporation Journal of Biomedicine and Biotechnology. -2010, Article ID 838390, 11 pages.

146. Maraba, B. Infectious complications and antibiotic use in renal transplant recipients during a 1 - year follow - up / B. Maraba, H. Bonten, H. van Hooff// Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol. 7, № 11. - P. 619-625.

147. Maraha, B. Infectious complications and antibiotic use in renal transplant recipients during a 1-year follow-up / B. Maraha, H. Bonten, H. van Hooff, H. Fiolet, A.G. Buiting, E.E. Stobberingh // Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol. 7, № 11. - P. 619-625.

148. Marzolini, C. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance / C. Marzolini, E. Paus, T. Buclin, R. Kim // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75, № 1. - P. 13-33.

149. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response / R. Medzhitov // Nature. - 2007. - Vol. 449. - P. 819-826.

150. Mendes, J. Genetic Polymorphisms in CYP3A5 and MDR1 Genes and Their Correlations With Plasma Levels of Tacrolimus and Cyclosporine in Renal

Transplant Recipients / J. Mendes, A. Martinho, O. Simoes, A. Mota, L. Breitenfeld, L. Pais // Transplantation proceedings. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 840-842.

151. Milczarczyk, A. Bacterial infections as complications in patients within 3 months after simultaneous pancreas - kidney transplantation / A. Milczarczyk, K. Filczak, A. Serwacka, M. Durlik, A. Rydzewski, E. Franek // Pol. Arch. Med. Wewn. -

2008.-Vol. 118, № 12.-P. 700-704.

152. Nakamura, T. Effect of the mutation (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects / T. Nakamura, T. Sakaeda, M. Horinouchi, T. Tamura, N. Aoyama, T. Shirakawa, M. Matsuo, M. Kasuga, K. Okumura // Clin. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 71, № 4. - P. 297-303.

153. Nickel, P. Levels of CMV - IE - 1 - specific memory T cells are associated with less alloimmunity and improved renal allograft function / P. Nickel, G. Bold, F. Presber, D. Biti, N. Babel, S. Kreutzer, J. Pratschke // Transpl. Immunol. -

2009. - Vol. 20, № 4. - P. 238-242.

154. Oguz, Yu Acute pyelonephritis causing acute renal allograft dysfunction / Yu. Oguz, L. Doganci, F. Bulucu, C. Can, C. Monaco, C. Oktenli, M. Yenicesu, A. Vural // International Urology and Nephrology. - 2002. - Vol. 34, № 3. - P. 299-301.

155. Olczak - Kowalczyk, D. Local presence of cytomegalovirus and Candida species vs oral lesions in liver and kidney transplant recipients / D. Olczak -Kowalczyk, J. Pawlowska, B. Cukrowska // Ann Transplant. - 2008. - Vol. 13. - N. 4. -P. 28-33.

156. Opelz, G. Effect on kidney graft survival of reducing or discontinuing maintenance immunosuppression after the first year posttransplant / G. Opelz, B. Dohler //Transplantation. - 2008. - Vol. 86, №3. - P. 371-376.

157. Ozbay, A. Transcriptional profiles in urine during acute rejection., bacteriuria., CMV infection and stable graft function after renal transplantation / A. Ozbay, C. Torring, R. Olsen // Scand. J. Immunol. - 2009. - Vol. 69, № 4. - P. 357365.

158. Ozdemir, F.N. The association between cytomegalovirus infection and

atherosclerotic events in renal transplant recipients / F.N. Özdemir, A. Akgul, A. Altunoglu // Transplant. Proc. - 2007. - Vol. 39. - P. 990.

159. Pelle, G. Acute pyelonephritis represents a risk factor impairing long-term kidney graft function / G. Pelle, S. Vimont, P.P. Levy // American Journal of Transplantation. - 2007. - Vol. 7. - P. 899-907.

160. Pravica, V. A single nucleotide polymorphism in the first intron of the human IFN-gamma gene: absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite and with high IFN-gamma production / V. Pravica, C. Perrey, A. Stevens // Human Immunol. - 2000. - Vol. 61. - P. 863-866.

161. Presser, D. Differential kinetics of effector and regulatory T cells in patients on calcineurin inhibitor-based drug regimens / D. Presser, U. Sester, J. Mohrbach // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75, № 6. - P 557-566.

162. Razeghi, E. Kaposis sarcoma in renal transplantation: report of three cases/ E. Razeghi, A. Hadadi, P. Khashayar, G. Pourmand // Clin. Nephrol. - 2009. - Vol. 71, №2.-P. 214-216.

163. Rodrigo, E. Cytokine polymorphisms and risk of infection after kidney transplantation / E. Rodrigo, P. Sánchez - Velasco, J.C. Ruiz // Transplant. Proc. -2007. - Vol. 39. - №. 7. - P. 2219-2221.

164. Rodriguez-Serrano, M. Does the calcineurin inhibitor have influence on cytomegalovirus infection in heart transplantation? / M. Rodríguez-Serrano, I. Sánchez-Lázaro, L. Almenar-Bonet, L. Martinez-Dolz // Clinical Transplantation. - 2014. - Vol. 28, № l.-P. 88-95.

165. Sagedal, S. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients is associated with impaired survival irrespective of expected mortality risk / S . Sagedal, H. Rollag, A. Hartmann // Clin. Transplant. - 2007. - Vol. 21. - P. 309-313.

166. Schmaldienst, S. Urinary tract infections after renal transplantation / S. Schmaldienst, E. Dittrich, W.H. Horl // Curr. Opin. Urol. - 2002. - Vol. 12. - P. 125130.

167. Schnaper, H.W. TGF-beta signal transduction in chronic kidney disease / H.W. Schnaper, S. Jandeska, C.E. Runyan // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. - 2009. - Vol. 14. - P. 2448-2465.

168. Scientific Registry of Transplant Recipients. Kidney. OPTN & SRTR // Annual Data Report. - 2010. - P. 9-32.

169. Shimada, T. Inter individual variations in human liver cytochrome P450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens, and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians / T. Shimada, H. Yamazaki, M. Mimura, Y. Inui, F.P. Guengerich // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - P. 414-423.

170. Shin, G.T. In vivo expression of transforming growth factor-|31 in humans: stimulation by cyclosporine / G.T. Shin, A. Khanna, R. Ding, V.K. Sharma, M. Lagman, B. Li, M. Suthanthiran // Transplantation. - 1998. - Vol. 65. - P. 313-318.

171. Snyder, J.J. Rates of first infection following kidney transplant in the United States / J.J. Snyder, A.K. Israni, Y. Peng // Kidney International. - 2008. - Vol. 75.-P. 317-326.

172. Sutherland, A.M. The association of interleukin 6 haplotype clades with mortality in critically ill adults / A.M. Sutherland, K.P. Walley, S. Manodha // Arch. Inter. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 75-82.

173. Tedesco D., Haragsim L., Cyclosporine: A Review // Journal of Transplantation. - 2012. - Vol. 2012, Article ID 230386. - 7 pages.

174. Teixeira, R. Recurrent hepatitis C after liver transplantation / R. Teixeira, S. Pastacaldi, G.V. Papatheodoridis, A.K. Burroughs // J. Med. Virol. - 2000. - Vol. 61. -P. 443.

175. Tiple, A. Unusual presentation of cytomegalovirus infection in patients after organ transplant / A. Tiple, N. Kamar, L. Esposito, C. Mengelle, S. Combelles, P. Otal, C. Guilbeau-Frugier, L. Rostaing // Exp. Clin. Transplant. - 2009. - Vol. 7, № 1. -P. 45-49.

176. Turner, D.M. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter / D.M. Turner, D.M. Williams, D. Sankaran, M. Lazarus, P.J. Sinnott, I.V. Hutchinson // Eur. J. Immunogenet. - 1997. - Vol. 24. - P. 1-8.

177. Turolo, S. Frequencies and roles of CYP3A5, CYP3A4 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms in Italian teenagers after kidney transplantation / S. Turolo, A. Tirelli, M. Ferraresso, L. Ghio, M. Belingheri, E. Groppali, E. Torresani, A. Edefonti // Pharmacol. Rep. - 2010. - Vol. 62. - P. 1159-1169.

178. Veroux, M. Infective complications in renal allograft recipients: epidemiology and outcome / M. Veroux, G. Giuffrida, D. Corona // Transplant Proc. -2008. - Vol. 40. - P. 1873-876.

179. Vidal, E. Bacterial urinary tract infection after solid organ transplantation in the RESITRA cohort / E. Vidal, J. Torre-Cisneros, M. Blanes // Transplant Infectious Disease. - 2012. - Vol. 14, Issue 6. - P. 595-603.

180. Wan, Q.Q. Genetic association of tumor necrosis factor-(3, interleukin-10, and interleukin-1 gene cluster polymorphism with susceptibility to pneumonia in kidney transplant recipients / Q.Q. Wan, J.L. Li, Q.F. Ye // Transplant. Proc. - 2013. - Vol. 45, №6. -P. 2211-2214.

181. Winkler, M.K. Metalloproteinase and growth factor interactions: do they play a role in pulmonary fibrosis? / M.K. Winkler, J.L. Fowlkes // Eur. Respir. J.. -2008.-Vol. 31.-P. 658-666.

182. Xaubet, A. Transforming Growth Factor-Beta 1 Gene Polymorphisms Are Associated With Disease Progression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis / A. Xaubet, A. Marin-Arguedas, S. Lario // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168, № 4. - P. 431-435.

183. Yates, C.R. The effect of CYP3A5 and MDR1 polymorphic expression on cyclosporine oral disposition in renal transplant patients / C.R. Yates, W.H. Zhang, P.F. Song, S. Li, A.O. Gaber, M. Kotb, M.R. Honaker, R.R. Alloway, B. Meibohm // Pharmacogenetics. - 2003. - Vol. 43. - P. 555-564.

184. Zedan, M. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha -308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children / M. Zedan // Allergy Asthma Proc. - 2008. - Vol. 29, №3. - P. 268-273.

185. Zhang, Y.X. Clinical study of pulmonary infection in kidney transplantation recipients taking new immunosuppressant / Y.X. Zhang, L.X. Yu, S.J. Fu // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2008. - Vol. 28. - P. 1037-1040.