Особенности эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Филатова, Наталия Викторовна

• Филатова, Наталия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филатова, Наталия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

РАСТРОЙСТВ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С ЭПИЛЕПСИЕЙ (Обзор литературы)

1.1 Влияние женских стероидных половых гормонов на течение эпилепсии у женщин.

1.2 Характеристика синдрома поликистозных яичников.

1.3 Характеристика гипогонадизма, гипопрогестеронемии.

1.4 Особенности лечения и гормональной коррекции пациенток с эпилепсией.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК

3.1 Характеристика акушерско-гинекологического статуса.

3.2 Клинические особенности эпилепсии у обследованных пациенток.

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ

4.1 Структура нарушений гормональной

Функции яичников.

- 3

4.2 Корреляционная связь клинических проявлений эпилепсии и гормональной функции яичников.

ГЛАВА 5 ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОК С ЭПИЛЕПСИЕЙ И

НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ.

ГЛАВА б ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции»

Эпилепсия является одним из наиболее значимых в медицинском, психологическом и социальном плане неврологических заболеваний и характеризуется высокой распространенностью и стигматизацией больных. Актуальность вопросов диагностики и терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо-гипофизарно-половую систему: на рилизинг-, тропные- и стероидные половые гормоны [Herzog А.198 6 et al; Власов П.Н. 2 001; Карлов В.А. 2006] . Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гипогонадизма, преждевременной менопаузы и различных нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяционными показателями [Bilo L. et al. 1993; Herzog A. et al. 1997; Wolles C. et al. 1998] . Восприятие заболевания женщинами по сравнению с лицами мужского пола характеризуется достоверно более высоким уровнем тревоги и депрессии, а сопутствующая акушерско-гинекологическая патология усугубляет данные расстройства [Карлов В.А., Хабибова А.О., 1997; Beghi Е. et al., 2004]. Нейропсихоэндокринные аспекты при эпилепсии у женщин получили глубокое освещение благодаря исследованиям Е.В. Железновой и В. В. Калинина

2010].

На протяжении последних десятилетий достаточно широко изучается влияние эпилепсии, эпилептических приступов и антиэпилептической терапии на гормональный статус женских половых гормонов и менструальный цикл. В серии работ подчеркивалась взаимосвязь между частотой эпилептических приступов и соотношением эстрадиол-прогестерон в сыворотке крови женщин, больных эпилепсией, при этом максимальная частота приступов определялась при повышении данного коэффициента [Backstrom С.Т. и et al., 1984].

В последующих публикациях были отражены данные о повышение частоты встречаемости СПКЯ у больных эпилепсией женщин, причем ряд авторов связывали этот синдром с применением препаратов вальпроевой кислоты (ВК) [Isojarvi J.I.T. et al., 1993; Betts et al. , 2003], в других же исследованиях данная зависимость не подтверждалась [Muriaido G. et al, 1998; Bauer J. et al, 2000; Власов П.Н. и соавт. 2001, Карлов В.А., Жидкова И. А. 2010] . Отсутствие однонаправленных результатов по изучаемой проблеме, вероятно, обусловлено клиническим полиморфизмом и многофакторным патогенезом СПКЯ. Кроме того, в опубликованных работах группы пациенток были разнородными по возрасту, форме эпилепсии, типу приступов и принимаемым АЭП; также не всегда учитывался иктальный фактор, локализация эпилептического очага.

Таким образом, противоречивость опубликованных ранее данных, неоднородность представленных контингентов больных и послужило поводом для проведения настоящей работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать диагностику и терапию эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими нарушениями менструальной функции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту и характер нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией, получающих длительное лечение противоэпилептическими препаратами.

2. Выявить особенности гормонального статуса у женщин с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции.

3. Установить клинико-гормональные корреляции при эпилепсии и применении антиэпилептических препаратов.

4. Разработать комплексную терапию эпилепсии у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в группах пациенток с нарушением менструальной функции, однородных по возрастному составу, формам эпилепсии и длительном применении различных антиэпилептических препаратов, были проведены исследования гормонального статуса.

Впервые расширен и обоснован список гормонально зависимых синдромов у больных эпилепсией женщин.

Изучена корреляционная связь между клиническими особенностями эпилепсии, принимаемыми антиэпилептическими препаратами и гормональной функцией яичников.

В соответствии с выявленными гормонально-зависимыми синдромами предложены дифференцированные методы коррекции гормонального фона женских стероидных половых гормонов у пациенток с эпилепсией.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гормонально-зависимая патология со стороны женской половой сферы имеет многофакторный патогенез и включает синдромы: поликистозных яичников, гипопрогестеронемии, гипогонадизма и гиперкортицизма.

2. В развитии данной патологии АЭП решающего значения не имеют.

3. В терапии расстройств менструальной функции дифференцированно могут применяться комбинированные оральные контрацептивы, прогестины и глюкокортикостероиды в соответствии с ведущим синдромом.

4. Коррекция гормонального фона стероидных половых гормонов играет дополнительную саногенетическую роль при эпилепсии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

При оказании помощи женщинам детородного возраста, больным эпилепсией, эпилептологу необходимо учитывать сопутствующие гормонально-зависимые синдромы со стороны женской половой сферы.

Ведение пациенток с нарушениями менструального цикла при эпилепсии должно осуществляться совместно эпилептологом и гинекологом-эндокринологом.

Оптимизация терапии эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими расстройствами менструальной функции заключается в рациональной терапии основного заболевания при помощи антиэпилептических препаратов и при необходимости может быть дополнена коррекцией гормональных отклонений.

- 10

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Филатова, Наталия Викторовна

- 105 -ВЫВОДЫ

1.Нарушения менструальной функции у женщин детородного возраста (18-35 лет) при эпилепсии наблюдаются с частотой 47,7% и характеризуются олигоменореей - 68,3%, аменореей - 9,5%, и дисфункциональными маточными кровотечениями - 22,2%.

2.Структура гормонально-зависимой гинекологической патологии у женщин с нарушением менструальной функции, больных эпилепсией, характеризовалась синдромом поликистозных яичников (54%), гипопрогестеронемией (23,8%), гиперкортицизмом (14,3%) и гипогонадизмом (7,9%).

3. Не выявлено достоверной связи между приемом АЭП, в моно- и политерапии и риском развития СПКЯ.

4.Применение комбинированных оральных контрацептивов -совместно с АЭП оказывает саногенетическое действие на нормализацию гормональной функции ячников и течение основного заболевания.

5.Коррекция гормональных нарушений у пациенток с эпилепсией и нарушением менструальной функции проводится дифференцированно гестагенами или микро-низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами и глюкокортикостероидами в соответствии с выявленным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1.Эпилептологу при обследовании и лечении пациенток детородного возраста с эпилепсией необходимо учитывать и собирать акушерско-гинекологический анамнез (как минимум показатели менструальной функции).

2.Ведение пациенток больных с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции целесообразно осуществлять эпилептологу совместно с гинекологом-эндокринологом.

3. При лечении эпилепсии у женщин с дисфункцией яичников терапию АЭП следует проводить в « соответствии с формой эпилепсии и типом приступов, при возможности следует избегать применения ферментоиндукторов цитохрома Р450.

4.При гормональной коррекции нарушений функции яичников у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные КОК с высокоактивным гестагенным компонентом, восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим системными эффектами.

5.С учетом выявляемой гормональной дисфункции у пациенток с СПКЯ целесообразно проводить коррекцию микродозированными КОК (новинет, линденет); для коррекции гипопрогестеронемии у пациенток с эпилепсией рекомендуется назначать утрожестан; при гиперкортицизме показан прием малых доз дексаметазона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филатова, Наталия Викторовна, 2010 год

1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы // Под ред. И.И.Дедова М.-1995, С.250.

2. Бадалян Л.О., Темин П.А., Аметов A.C., Мухин К.Ю. Дисскуссионные вопросы проблемы менструальной эпилепсии // Журнал невропатол. Психиатр. 1988. - Т. 88. - С.120-123.

3. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю. . Семенов П. А. Нейроэндокринные нарушения при эпилепсии и их гормональная коррекция // Сов. мед. -1989. 10. - С.49-51.

4. Богданова Е.А., Телунц A.B. Гирсутизм у девочек и молодых женщин // Москва.- 2002.- С.54-66.

5. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consillium medicum-2001. ТЗ.- 11.- С.516-524.

6. Вилков Г.А., Нестеренко Э.Н., Колмакова Т.С. и др. Гормональные взаимоотношения при симптоматической эпилепсии // Журн. невропатол. И психиатр. 1994. - Т. 94. - 4. - С.6-9.- 109

7. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии // М. Медицинское информационное агенство.- 1997.- С.765.

8. Власов П.Н Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека.- 2005.- 7.- С.96-104.

9. Власов П.Н. Медикаментозная терапия -основа реабилитация больных эпилепсии женщин // Актуальные вопросы медицинской нейрореабилитации (тезисы докладов). Москва. - 1996,- С.132-133

10. Власов П.Н. Некоторые клинические, социальные, гормональные, ЭЭГ и терапевтические особенности эпилепсии у женщин // Успехи современной неврологии. Москва. - Изд МГМСУ. - 1999. - С. 5457 .

11. Власов П.Н. Синдром поликистозных яичников при эпилепсии ятрогенная проблема? // Фарматека. 2005.- 17.- С.57-60.

12. Власов П.Н., Карлов В.А., Кушлинский Н.Е. Фармако-гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста // Журнал невропатологии и психиатрии.- 2001.- 11.- С.26-30.

13. Геворкян М.А. Эндокринно- метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников // Автореф. дис.докт.мед. наук.-М.- 2001.

14. Гехт A.B., Авякан Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения- 110 эпилепсии в Европе // Журнал неврол. и психиатр.-1999.-7.- С.4-7.

15. Гус А.И., Назаренко Т.А., Смирнова A.A., Джунаидова J1.A. Эхография и допплерометрия в диагностике синдрома поликистозных яичников // Журнал Российской ассоциации акушеров гинекологов - 2002.-3.- С.6-9.

16. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт A.B., Болдырева И.В., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсайтов // С-Пб.- Речь. 2000. - С. 204.

17. Дедов И.И., Андреева Е.А., Пищулин A.A., Карпова Е.А. Синдром гиперандрогении у женщин (методическое пособие для врачей) // М.- 2006.- С. 40.

18. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода в лечении пациенток с синдромом поликистозных яичников // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- М.- 19 97.

19. Железнова Е.В., Калинин В. В. «Эпилепсия у женщин (нейропсихоэндокринный аспект)» // «Фантом Пресс»- 2010.

20. Зенков Л. Р. Как улучшить лечение эпилепсии в России // РМЖ,- 2003.- С.1-8.

21. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии // Неврология.- 2002.3.- С.31-33.

22. Зенков Л. Р. Применение депакина-хроно при фокальной эпилепсии // Неврология.- 2002.- в.- С. 4 043.- Ill

23. Зенков JI.P. Современное лечение эпилепсии // М.- Печатный город.- 2003.- С.107

24. Иванов Л. Б. Анализ когерентности ЭЭГ. В кн. : Прикладная компьютерная электроэнцефалография // М.- АОЗТ «Антидор».- 2000.- С.2 65.

25. Избранные лекции по акушерству и гинекологии под ред. А.Н.Стрижакова и др. // М-. Медицина.- 199.- С.427.

26. Исакова Э.В. Патогенез и диагностика лютеиновой фазы цикла: Автореф. дис. канд. мед. наук // СПб.- 1993.- С.20.

27. Карлов В. А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журнал невропатол и психиатр.-2004.- 8.- С.28-34.

28. Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус // М.- МЕДпресс инфо.- 2003,- с.160.

29. Карлов В. А. Эпилепсия // М. Медицина.-1990. - С.336.

30. Карлов В. А. Эпилепсия: диагностика и лечение // Медицина.- 2004.-4/7.- С.30-34.

31. Карлов В.А., Власов П.Н. Беременность и лекарственная терапия эпилепсии / / Новости эпилепсии. 1997. - 2 (12). - С.6-7.

32. Карлов В.А., Власов П.Н. Клинические и электрофизиологические аспекты катамениальной эпилепсии // Невропатология и психиатрия.- 1993.1.- С.8-12.

33. Карлов В.А., Власов П.Н. Новости эпилепсии // 1997.- 2.- 12.- С.6-7.- 112

34. Карлов В.А., Власов П.Н., Жидкова И.А. Некоторые тактические особенности терапии эпилепсии у женщин (методические рекомендации) // М.- 1994.-С. 15.

35. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский

36. B.И., Петрухин В.А., Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности (методические указания)// М.- 2001.- С.15.

37. Карлов В.А., Власов П.Н., Кушлинский Н.Е. Клинические, электроэнцефалографические, гормональные особенности и терапия катамениальных эпилептических припадков // Неврологический журнал.-1997.- 4.- С.19-23.

38. Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и депакин -хроно в терапии эпилепсии // Неврология и психиатрия.- 1998.- 10.- С.20-25.

39. Кирющенков А.П., Совчи М.Г. Поликистозные яичники // Акушерство и гинекология.- 1994.- 1.1. C.11-14.

40. Коколина В.Ф., Каухова A.A. Поликистоз яичников // Методические рекомендации. М.- 2001.-С. 2 б

41. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Туманова В.А., Сндром поликистозных яичников (информационно-методическое письмо) // М.- 2005.- С. 40

42. Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н. Гормоны и эпилептическая активность // Невропатология и психиатрия.- 1984.- 84.-6.-С.930-937.- 113

43. Кузнецова И. В. Контрацепция (учебное пособие) // М.- 2004.- С.50.

44. Кулаков В.И., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева H.A. Эндокринное бесплодие у женщин диагностика и лечение // Практическое руководство.-М.- 2000.- С.80.

45. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии // МИА.- Москва.- 2001.- С.247.

46. Марова E.H. Нейроэндокринология // Ярославль.- 1999.- С.506.

47. Марченко Л. А. Желтое тело. Механизмы формирования и регресса // Гинекология.-Media medica.- 5.- 2.- 2000.- С.136.

48. Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство) // М.- 2005.- С.143.

49. Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство) // М.- 2005.- С.143.

50. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия // М.- Арт-Биснез-Центр.- 2000.- С.320.

51. Овсянникова Т. В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции // Рус. мед. журн.- 2 000.- 8.- 7.- С.1-5.

52. Портер Р.Д., Мелдрум B.C. Противоэпилептические средства. В книге «Базисная и клиническая фармакология»: перевод с анг. // Под- 114 редакцией Катцунга Б.Г. М: Бином-. 1998.- 1.- С.433-467 .

53. Репродуктивная эндокринология (Под ред. С.С.К. Йена, Р. Б. Джаффе) // М.- Медицина.- 1998 .1.- С.704.

54. Репродуктивная эндокринология (Под ред. С.С.К. Йена, Р. Б. Джаффе) // М.- Медицина.-1998 . -2.- С.432.

55. Семенов П. А. Изменение функционального состояния гипофизарно-овариальной системы у женщин, страдающих эпилепсией // Дисс. уч.ст. кандидата мед. наук. 1992. - С.147.

56. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и соавт. Гинекологическая эндокринология// М,- 1995.

57. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология // МИА. -Москва.- 1997.- С.188-207.

58. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин // Акуш. и гин. -1995.- 1.- С.12-14.

59. Хабибова А. О. Качество жизни взрослых больных больных парциальной эпилепсией // Кандидатская диссертация.- 1998.- С.142.

60. Чайка В.К. Основы репродуктивной медицины. Практическое руководство // Донецк: АЛЬМАТЕО.-2001.- С.608.

61. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников // СопзИПиш МесИсит.- 2002.- 4.- 10.- С.16-19.

62. Эндокринология, под редакцией Н. Лавина // М. Практика.- 1999.- С.327.- 115

63. Якупова JI.П., Митрофанов А. А. Горбачевская Н.Л. и др. // Врач.- 1999.- 9.- С.35-36.

64. Anderson GD. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions // Ann Pharmacother.- 1998.-32.-P.554-5 63.

65. Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. 2000 A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain // J. Clin Endocrinol Metab.- 85.-P.2434-2438.

66. Agarwal VR, Sinton CM, Liang C, Fisher C, German DC, and Simpson ER. Upregulation of estrogen receptors in the forebrain of aromatase knockout (ArKO) mice // Mol Cell Endocrinol.- 2000.- 162.-P. 9-16.

67. Banu SK, Govindarajulu P, and Aruldhas MM. Testosterone and estradiol up-regulate androgen and estrogen receptors in immature and adult rat thyroid glands in vivo // Steroids.- 2002.-67.- 1007-1014.

68. Bauer J, Jarre A, Klingmuller D, Elger CE. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women // Epilepsy Res.-2000.- 41.- P.163-167.

69. Bilo L, Meo R, Nappi C, et al. 1988 Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy // Epilepsia.- 29.-P.612-619.

70. Bilo L, Meo R, Valentino R, Buscaino GA, Striano S, Nappi C. 1991 Abnormal pattern of luteinizing hormone pulsatility in women with epilepsy // Fertil Steril.- 55.-P.705-711.

71. Bilo L, Meo R, Valentino R, Di Carlo C, Striano S, Nappi C. 2001 Characterization of the reproductive endocrine disorders in women with epilepsy // J. Clin Endocrinol Metab.-86.-P.2950-2956.

72. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia.-1989.- 30.- P.389-399.

73. Dhandapani KM, Brann DW. The role of glutamate and nitric oxide in the reproductive neuroendocrine system // Biochem Cell Biol.- 2000.78.- P.165-179.

74. Diamanti-Kaundarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile // J. Clin Endocrinol Metab.-1999.- 84.- P.4006-4011.

75. Dinesen H, Gram L, Andersen T, Dam M. Weight gain during treatment with valproate // Acta Neurol Scand-. 1984.- 70.- P.65-69.- 117

76. Dodge JC, Illig AM, Snyder PJ, Badura LL. GABA levels within the medial preoptic area: effects of chronic administration of sodium valproic acid // Psychoneuroendocrinology.- 2000.- 25.- P.519-534.

77. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome // Endocrinol Metab Clin North Am.-1999.- 28.- P.341-359.

78. Hall JE. Polycystic ovarian disease as a neuroendocrine disorder of the female reproductive axis // Endocrinol Metab Clin North Am.- 1993.-22.-P. 75-92.

79. Herzog AG, Seibel MM, Schomer D, Vaitukaitis J, Geshwind N. Temporal lobe epilepsy: an extrahypothalamic pathogenesis for polycystic ovary syndrome? // Neurology.- 1984.- 34.- P.1389-1393.

80. Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, Vaitukaitis JL, Geschwind N. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin // Arch Neurol.- 1986.- 43.- P.341-346.

81. Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, Vaitukaitis JL, Geschwind N. Reproductive endocrine disorders in men with partial seizures of temporal lobe origin // Arch Neurol.- 1986.- 43.- P.347-350.

82. Herzog AG. Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: epileptic or iatrogenic? // Ann Neurol.- 1996.- 39.- P.559-560.

83. Herzog AG. and Fowler KM. Sexual hormones and epilepsy: threat and opportunities // Curr Opin Neurol.- 2005.- 18.- P.167-172- 118

84. Illig AM, Melia K, Snyder PJ, Badura LL. Sodium valproate alters GnRH-GABA interactions during development in seizure-prone mice // Brain Res.- 2000.- 885.- P.192-200.

85. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Knip M, Pakarinen A J, Juntunen KT, Myllyla VV. Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy // Ann Neurol.- 1996.- 39.- P.579-584.

86. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy // N Engl J Med.- 1993.- 329.- P.1383-1388.

87. Isojarvi JI, Rattya J, Myllyla VV, et al. Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in women with epilepsy // Ann Neurol.- 1998,- 43.-P.446-451.

88. Ingelman-Sundberg M. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms // Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol.- 200.- 369.- P.89-104.

89. Isojarvi JI, Tauboll E, and Herzog AG. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy // CNS Drugs.- 2005.- 19.- P.207-223.- 119

90. Joe I and Ramirez VD. Binding of estrogen and progesterone-BSA conjugates to glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) and the effects of the free steroids on GAPDH enzyme activity: physiological implications // Steroids.- 2001.- 66.-P.529-538.

91. Jalava M, Sillanpaa M. Reproductive activity and offspring health of young adults with childhood-onset epilepsy: a controlled study // Epilepsia.- 1997.- 38.- P.532-540.

92. Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura: a triple-blind, placebo-controlled crossover study // Neurology.- 1994.- 44.- P.647-651.

93. Jakubowicz DJ, Nestler JE. 11 a -Hydroxyprogesterone 'responses to leuprolide- and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome offer dietary weight loss // J. Clin Endocrinol Metab.- 1997.-82.- P.556-560.

94. Kalra SP. Mandatory neuropeptide-steroid signaling for the preovulatory luteinizing hormone-releasing hormone discharge // Endocr. Rev.- 1993.14.- P.507-538.

95. Lampen A, Carlberg C, and Nau H.- 120

96. Peroxisome proliferator-activated receptor delta is a specific sensor for teratogenic valproic acid derivatives // Eur J. Pharmacol.- 2001.- 431.-P. 25-33.

97. Legro RS, Spielman R, Urbanek M, Driscoll D, Strauss JF III, and Dunaif A. Phenotype and genotype in polycystic ovary syndrome // Recent Prog Horm Res.- 1998.- 53.- P. 217-256,.

98. Loscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action // Prog Neurobiol.-1999.-58.- P.31-59.

99. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanisms underlying the control of gonadotropin secretion by steroids // Steroids.- 1998.- 63.-P.252-256.

100. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults // N Engl J Med.- 1992.- 327.- P.765-771.

101. Mel drum BS, Akbar MT, Chapman AG. Glutamate receptors and transporters in genetic and acquired models of epilepsy // Epilepsy Res.- 1999.36.- P.189-204.

102. Meo R, Bilo L, Buscaino GA. Reduced fertility in epileptic women. In: Montemagno U, Nappi C, Petraglia F, Genazzani AR, eds. Neuroendocrinology of female reproductive function // Carnforth: Parthenon.- 1993.- P.141-144.

103. Meo R, Bilo L, Nappi C, et al. Derangement of the hypothalamic GnRH pulse generator in women with epilepsy // Seizure.- 1993.- 2.-P.241-252.

104. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special // Neurology.- 1999.53.- P.28-42.

105. Morrell MJ. Reproductive and metabolic disorders in women with epilepsy // Epilepsia.-2003.-44, Suppl 4.- P.11-20.

106. Morrell MJ, Giudice L, Flynn KL, Seale CG, Paulson AJ, Done S, Flaster E, Ferin M, and Sauer MV. Predictors of ovulatory failure in women with epilepsy // Ann Neurol.- 2002.- 52.- P.704-71.

107. Mayo MW, Denlinger CE, Broad RM, Yeung F, Reilly ET, Shi Y, and Jones DR. Ineffectiveness of histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis involves the transcriptional activation of NF-kappa- 122

108. B through the Akt pathway // J. Biol Chem.- 2003.278.- P. 18980-18989.

109. McGarry LC, Winnie JN, and Ozanne BW. Invasion of v-Fos(FBR)-transformed cells is dependent upon histone deacetylase activity and suppression of histone deacetylase regulated genes // Oncogene.- 2004.- 23.- P.5284-5292.

110. Miao F, Gonzalo IG, Lanting L, and Natarajan R. In vivo chromatin remodeling events leading to inflammatory gene transcription under diabetic conditions // J. Biol Chem.- 2004.- 279.-P.18091-18097.

111. Moshe SL. Mechanisms of action of anticonvulsant agents // Neurology.- 2000.- P.5532-5540; discussion 54-58.

112. Murialdo G, Galimberti CA, Magri F, et al. Menstrual cycle and ovary alterations in women with epilepsy on antiepileptic therapy // J. Endocrinol Invest.- 1997.- 20.- P.519-526.

113. Nappi C, Meo R, Di Carlo C, Estraneo A, Bilo L. Reduced fertility and neuroendocrine dysfunction in women with epilepsy // Gynecol Endocrinol.- 1994.- 8.- P.133-145.

114. Nelson VL, Legro RS, Strauss JF III, and- 123

115. McAllister JM. Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propogated theca cells from polycystic ovaries // Mol Endocrinol.-1999.- 13.- P.946-957,.

116. Nelson-DeGrave VL, Wickenheisser JK, Cockrell JE, Wood JR, Legro RS, Strauss JF III, and McAllister JM. Valproate potentiates androgen biosynthesis in human ovarian theca cells // Endocrinology.- 2004.- 145.- P.799-808.

117. O' Donovan C, Kusumakar V, Graves GR, and Bird DC. Menstrual abnormalities and polycystic ovary syndrome in women taking valproate for bipolar mood disorder // J. Clin Psychiatry.- 2002.- 63.-P. 322-330.

118. Phiel CJ, Zhang F, Huang EY, Guenther MG, Lazar MA, and Klein PS. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen // J. Biol Chem.- 2001.- 276.- P.36734-36741.

119. Pellock JM. Standard approach to antiepileptic drug treatment in the United States // Epilepsia.- 1994.- 35 (Suppl 4).- S11-S18.

120. Pope Jr HG, McElroy SL, Keck Jr PE,- 124

121. Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study // Arch Gen Psychiatry.-1991.- 48.- P.62-68.

122. Quarmby VE, Yarbrough WG, Lubahn DB, French FS, and Wilson EM. Autologous down-regulation of androgen receptor messenger ribonucleic acid // Mol Endocrinol.- 1990.- 4.- P.22-28.

123. Rosenbrock H, Hagemeyer CE, Singec I, Knoth R, and Volk B. Testosterone metabolism, in rat brain is differentially enhanced by phenytoin-inducible cytochrome P450 isoforms // J. Neuroendocrinol.- 1999.- 11.- P.597-604.

124. Schule R, Rangarajan P, Kliewer S, Ransone LJ, Bolado J, Yang N, Verma IM, and Evans RM. Functional antagonism between oncoprotein c-Jun and the glucocorticoid receptor // Cell.- 1990.62.- P.1217-1226.

125. Strobel HW, Thompson CM, and Antonovic L. Cytochromes P450 in brain: function and significance // Curr Drug Metab.- 2001.- 2.- P.199-214.

126. Rasgon NL, Altshuler LL, Gudeman D, et al. Medication status and polycystic ovary syndrome in women with bipolar disorder: a preliminary report //- 125

127. J. Clin Psychiatry.- 2000.- 61.- P.173-178.

128. Rosati G, Granieri E. Epidemiología dell'epilessia. In: Rosati G, Granieri E, eds. Manuale di neuroepidemiologia clinica, 2nd Ed. // Rome: La Nuova Italia Scientifica.- 1990.- P.67-105.

129. Schupf N, Ottman R. Reproduction among individuals with idiopathic/cryptogenic epilepsy: risk factors for reduced fertility in marriage // Epilepsia.- 1996.- 37.- P.833-840.

130. Snyder PJ, Badura LL. A potential mechanism of slowed pubertal maturation after chronic administration of sodium valproic acid // Neurology.- 199.- 850.- P.922-925.

131. Strobel HW, Thompson CM, and Antonovic L. Cytochromes P450 in brain: function and significance // Curr Drug Metab.- 2001.- 2.- P.199-214.

132. Tauer U, Knoth R, and Volk B. Phenytoin alters Purkinje cell axon morphology and targeting in vitro // Acta Neuropathol.- 1998.- 95.- P. 583591.

133. Thuerl C, Otten U, Knoth R, Meyer RP, and Volk B. Possible role of cytochrome P450 in inactivation of testosterone in immortalized hippocampal neurons // Brain Res.- 1997.- 7 62.-P.47-55.

134. Taylor AE. Polycystic ovary syndrome // Endocrinol Metab Clin North Am.- 1998.- 27.- P.877-902.

135. Urbanek M, Legro RS, Driscoll DA, Azziz R, Ehrmann DA, Norman RJ, Strauss 3rd JF, Spielman- 126

136. RS, Dunaif A. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999.- 96.- P.8573-8578.

137. Volk B, Meyer RP, von Lintig F, Ibach B and Knoth R. Localization and characterization of cytochrome P450 in the brain: in vivo and in vitro investigations on phenytoin- and phenobarbital-inducible isoforms // Toxicol Lett.- 1995.-82-83.-P.655-662.

138. Wood JR, Ho CK, Nelson-Degrave VL, McAllister JM, Strauss 3rd JF. The molecular signature of polycystic ovary syndrome (PCOS) theca cells defined by gene expression profiling // J. Reprod Immunol.- 2004.- 63.- P.51-60.

139. Wade PA. Transcriptional control at regulatory checkpoints by histone deacetylases: molecular connections between cancer and chromatin // Hum Mol Genet.- 2001.- 10.- P.693-698.

140. Wang JF, Shao L, Sun X, and Young LT. Glutathione S-transferase is a novel target for mood stabilizing drugs in primary cultured neurons // J. Neurochem.- 2004.- 88.- P.1477-1484.

141. Watterson JM, Watson DG, Meyer EM, and Lenox RH. A role for protein kinase C and its substrates in the action of valproic acid in the brain: implications for neural plasticity // Brain Res.- 2002.- 934.- P.69-80.

142. Wood JR, Ho CK, Nelson-Degrave VL, McAllister JM, Strauss 3rd JF. The molecular signature of polycystic ovary syndrome (PCOS) theca cells defined by gene expression profiling // J. Reprod Immunol.- 2004.- 63.- P.51-60.

143. Yildirim E, Zhang Z, Uz T, Chen CQ, Manev R, and Manev H. Valproate administration to mice increases histone acetylation and 5-lipoxygenase content in the hippocampus // Neurosci Lett.-2003.- 345.- P.141-143.

144. Yuan PX, Huang LD, Jiang YM, Gutkind JS, Manji HK, and Chen G. The mood stabilizer valproic acid activates mitogen-activated protein kinases and promotes neurite growth // J. Biol Chem.- 2001.276.- P.31674-31683.