Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Кунькина, Юлия Брониславовна

• Кунькина, Юлия Брониславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кунькина, Юлия Брониславовна

Введение.

Глава I. Репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией.

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Клинические методы обследования.

2.3.Оценка состояния систем и органов с помощью специальных. лабораторных и инструментальных методов.

2. 4. Назначение противоэпилептических препаратов.

2. 5 Статистическая обработка данных.

Глава III. Общая характеристика клинико-анамнестических данных женщин с эпилепсией.

Глава IV. Состояние основных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у женщин с эпилепсией на фоне приема противоэпилептической терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии»

Эпилепсия, занимая третье место среди органических заболеваний головного мозга, является важной клинической междисциплинарной проблемой для неврологии, нейрохирургии, психиатрии, акушерства и гинекологии, педиатрии. Независимо от этнических и географических признаков эпилепсия встречается у 1-2% людей. Это значит, что в России эта цифра равна 1,5 млн. людей, однако людей, перенесших хотя бы один приступ, в 2-3 раза больше (Карлов В.А., 2005).

Особую проблему представляет течение эпилепсии у женщин. Показано, что эстрогены обладают проэпилептическим, а гестагены-противоэпилептическим потенциалом, и прорыв припадков в предменструальные или менструальные дни может быть связан с недостаточным уровнем прогестерона при ановуляции или физиологическим падением его в конце цикла.

При назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП) женщинам различных возрастных групп необходимо учитывать их влияние на систему микросомальных ферментов печени (индукцию или ингибирование), повышение уровня холестерина при приеме карбамазепина и вальпроатов, эндокринные нарушения-гипонатриемию, умеренный гипотиреоз, гирсутизм, увеличение или снижение массы тела, выпадение волос; побочные косметические эффекты. Ферментиндуцирующие ПЭП понижают уровень КОК в крови, в связи с чем при совместном назначении ПЭП и КОК для предупреждения нежелательной беременности рекомендуется применение ПЭП, не являющихся индукторами ферментов печени: вальпроаты, ламотриджин, топирамат (в дозе до 200 мг/сут), вигабатрин, габапентин, леветирацетам.

Одним из наиболее значимых побочных эффектов ПЭП является развитие синдрома поликистозных яичников, особенно при приеме вальпроатов (Карлов В.А., 2005, Петрухин A.C., 2005, Миронов М.Б., 4

Isojarvi Л,2002, 2003, Laatikainen TJ, 2002, Pakarinen AJ, 2005). По данным Карлова B.A., риск возрастает при генетической отягощенности по дисменорее, поликистозе у матери, избыточной массе тела. В то же время показано, что поликистозные яичники встречаются у женщин, больных эпилепсией, как на фоне приема ПЭП, так и не получавших их (Morrell MJ, 1996, Hamdy SF, 2002).

Возможно, что при эпилепсии и приеме противоэпилептических препаратов из-за дефицита дофамина в гипоталамусе, снижения количества образующегося там же ГнРГ увеличивается амплитуда и частота цирхорального ритма выделения гормонов, вследствие чего возрастает синтез ЛГ и снижается секреция ФСГ (Biderg D. Et al. 1999, Nobels F., 2000, Dewailly D., 2002, Rebar R., 2003, Jubb H.L., 2005). Эти изменения могут являться одним из патогенетических механизмов развития синдрома поликистозных яичников: в результате гиперстимуляции лютеинизирующим гормоном нарушается рост и созревание фолликулов в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличивается синтез андрогенов, в основном тестостерона. В условиях относительного дефицита фолликулостимулирующего гормона, необходимого для синтеза ферментов, превращающих андрогены в эстрогены, имеют место накопление тестостерона и недостаток эстрадиола.

Противоэпилептические препараты, подавляя судорожную активность коры головного мозга, могут изменять функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, проявляющееся менструальными нарушениями, ановуляцией и развитием синдрома поликистозных яичников.

Возможно, что нарушения фертильности у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих ПЭП, чаще встречаются на фоне уже имеющегося неблагополучия в данной сфере.

Таким образом, необходимо уточнить, как часто наблюдается патология репродуктивной системы у женщин с эпилепсией на фоне лечения различными противоэпилептическими препаратами.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией, с учетом влияния на репродуктивную систему противоэпилептических препаратов.

Задачи исследования

1. Провести комплексное обследование неврологического статуса женщин на фоне противоэпилептической терапии.

2. Изучить наследственность и преморбидный фон (акушерско-гинекологический и неврологический анамнез) у женщин с эпилепсией. Выделить возможные факторы риска, способствующие нарушению репродуктивного здоровья, на фоне приема противоэпилептических препаратов.

3. Проанализировать клиническое течение эпилепсии и выявить различные нарушения репродуктивной системы у больных, получающих противоэпилептические препараты (ПЭП).

4.Уточнить функциональное состояние основных звеньев репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема различных противоэпилептических препаратов.

5. Изучить содержание гормонов крови у женщин с эпилепсией при приеме различных противоэпилептических препаратов в 1 и 2 фазы менструального цикла.

Научная новизна исследования

Впервые в акушерско-гинекологической практике проведено комплексное обследование больных, на фоне приема противоэпилептической терапии с уточнением не только неврологического, но и гормонального статуса. Показана роль наследственности и преморбидного фона как ведущего фактора риска формирования данной патологии. Описаны наиболее частые варианты течения эпилепсии и уточнена локализация очага судорожной активности. Показана связь развития основного заболевания с периодом становления репродуктивной функции, уточнены функциональные соотношения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, представлены наиболее значимые нарушения ритма менструаций у этой категории больных. На основании углубленного многофакторного анализа выявлены ятрогенные осложнения в отношении репродуктивной системы, формирующиеся на фоне различных видов современной противоэпилептической терапии. Обоснована нецелесообразность смены противоэпилептических препаратов в случае развития ятрогенной гиперпролактинемии и отсутствие показаний для проведения терапии агонистами дофамина.

Практическая значимость

Разработан дифференциальный подход к тактике обследования и ведения женщин с эпилепсией, принимающих различные группы ПЭП в акушерско-гинекологической практике с учетом выявленных факторов риска. Показана целесообразность динамического мониторирования не только со стороны неврологического статуса, но и необходимость периодического гормонального и ультразвукового контроля у этой категории больных. В связи с выявленным высоким процентом искусственного прерывания беременности предложена система современной контрацепции с обязательным включением в нее не только низкодозированных КОК в сезонном режиме, но и внутриматочной левоноргестрелсодержащей гормональной системы. Разработан алгоритм ведения больных с эпилепсией совместно с неврологом и акушером-гинекологом, а также мероприятия, направленные на подготовку к беременности. Предложены методы профилактики и коррекции выявленных нарушений репродуктивной функции в этой группе пациенток.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для женщин с эпилепсией характерны наследственная предрасположенность, отягощенный преморбидный фон и нормальные гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения.

2. Эпилепсия у женщин - это хроническое, полиэтиологическое заболевание, дебют которого часто совпадает с периодом становления репродуктивной системы. Частота нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией встречается не чаще, чем в популяции, и наблюдается у 23,4%.

3. Современная противоэпилептическая терапия, зависящая от формы заболевания и локализации процесса, должна обладать широким спектром действия для купирования различных типов припадков и оптимальным профилем безопасности, особенно в отношении репродуктивной системы. Выбор современного, индивидуально подобранного противоэпилептического препарата позволяет в 65,4% случаев осуществлять контроль судорожных приступов и минимизировать ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы.

Личный вклад.

Автором был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, а также обследование всех пациенток, вошедших в исследование. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инстру ментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе неврологического, гинекологического и консультативно-диагностического отделений ГКГ МВД РФ, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и кафедры нервных болезней МГМСУ.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ.

Основные положения диссертационной работы доложены на I, II и III международных конгрессах по репродуктивной медицине (2006,- 2008, 2009, 2010 Москва); на конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» в 2006 и 2007 гг., на научно-практической конференции МГМСУ в 2007 году, на научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве в 2009 г., на II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии», 2829.04.09, Белгород.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано: 14 научных трудов; из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кунькина, Юлия Брониславовна

Выводы

1. Женщины с эпилепсией чаще обращаются к гинекологу в возрасте 25,1 ±0,6 лет, при средней продолжительности заболевания 10,9 ± 0,7 лет, в то время как дебют заболевания совпадает с периодом становления репродуктивной системы 14,8 ± 0,59 лет. В 62 % случаев для них характерны парциальные формы заболевания (криптогенные и симптоматические), в каждом втором случае (57%) преобладает височные формы эпилепсии.

2. Наследственная предрасположенность по эпилепсии отмечена у каждой 5 женщины (21,5%), при этом наиболее часто она представлена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (34,3%) и только в 15,6% при парциальных формах заболевания.

3. Преморбидным фоном для развития эпилепсии являются: черепно-мозговые травмы (18,7%), асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%) , а также быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность (12,8%).

4. Для женщин с эпилепсией характерно раннее менархе (23,4%), нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (23,4%), крайне редко - вторичная нормогонадотропная аменорея.

5. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные гормональные соотношения в рамках овуляторного менструального цикла или цикла с недостаточностью лютеиновой фазы. Однако в зависимости от используемого вида препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7 % случаев.

6. На фоне приема противоэпилептических препаратов стойкая медикаментозная ремиссия (53,3%) или редкие эпилептические приступы (12,1%) достигаются у подавляющего большинства женщин, при этом характер нарушений ритма менструаций не зависит от контроля приступов. Катамениальные приступы эпилепсии отмечаются у 13,1% женщин.

Ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы различаются в зависимости от группы противоэпилептического препарата.

7. Для различных групп противоэпилептических препаратов характерно развитие однотипных ятрогенных осложнений в виде гиперпролактинемии, степень выраженности и частота представленности которых зависела от фармакологических свойств препарата. Наиболее благоприятной группой в плане развития гиперпролактинемии (уровень пролактина 540±25 мМЕ\л) и частоты ее представленности (12,5%) оказались карбамазепины. У пациенток, получавших эту терапию, в 91% случаев менструальный цикл был регулярным. На фоне приема вальпроевой кислоты, новых ПЭП и политерапии развивалась умеренная гиперпролактинемия с уровнями пролактина от 875 до 1021 МЕ\л, (р <0,05), сопровождающаяся в 19,4-29,2% олигоменореей.

Практические рекомендации

1. Регулярное наблюдение у невролога-эпилептолога и гинеколога девочек, имеющих наследственную предрасположенность по эпилепсии (особенно если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения, у пробандов и потомства отмечается чаще один и тот же тип приступов) и девочек с отягощенным перинатальным анамнезом - родовой травмой или асфиксией в родах, которые приводят к ишемизации и эпилептогенному повреждению мозга; обязательное проведение им электроэнцефалограммы при подозрении на возможность наличия судорожных припадков.

2. Выявляемые у женщин, страдающих эпилепсией, ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы в виде гиперпролактинемии и\или гиперандрогении не требуют специальной медикаментозной коррекции.

3. При выборе метода контрацепции у данной категории больных целесообразно рекомендовать высокоэффективные методы современной гормональной контрацепции (внутриматочная гормональная рилизинг система, комбинированные оральные контрацептивы в различных режимах). 4. Женщины с эпилепсией требуют совместного диспансерного наблюдения невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога. Перед планируемой беременностью приоритет при выборе противоэпилептического препарата отдавать группе новых ПЭП, а в консультирование женщин необходимо включать психопрофилактику (объяснение сути заболевания, необходимость выполнения медицинских рекомендаций и назначений). Необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг\сутки, что в 10 раз превосходит средне терапевтический режим.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кунькина, Юлия Брониславовна, 2010 год

1. Аванцини Д. Клинические формы и классификация эпилепсии. Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение» XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Москва, 22 апреля 2004 г.

2. Андреева E.H., Семичева Т.В., Веснина А.Ф. и др. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза синдрома поликистозных яичников//Проблемы репродукции. 2007. - №6. - с. 29-35.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. М: Медицина, 2002.-360с.

4. Белоусов Д.Ю., Бекетов A.C., Медников О.И. Исследование медико-социальных проблем эпилепсии в России. Фарматека. - №6 (101). - 2005. -с.15-19.

5. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России//В1сн. ncnxiaT. и психофармакотер. -2005.-№2.-С. 133-136.

6. Блинова И.В., Чернуха Г.Е., Карпов Ю.А., Балахонова Т.В. Особенности функционального состояния эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников/ Кардиология. 2008. - №1. - с. 57-61.

7. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии//Междунар. неврол. журн. 2005. - № 4. -С. 72-83.

8. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с анг. М.: «Издательство Бином», 2006. 288 с.

9. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы и гены//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова: Научно-практический рецензируемый журнал. 2005. - Том 105, N 12 . - С. 59-61.

10. Власов П.Н. Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых//Фарматека. 2002. - №1. - с. 25-33.

11. Власов П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6. - №1. - с.

12. Власов П.Н. Особенности противоэпилептической терапии у женщин//Фарматека. 2001. - № 1 - С. 39-41.

13. Власов П.Н. Синдром поликистозных яичников при эпилепсии -ятрогенная проблема?//Фарматека. 2005. -№17. - (112).

14. Власов П.Н., Карлов В.А., Петрухин В.А., Болотнов М.А. Медикаментозная терапия эпилепсии у беременных //Фарматека. №9 (104) -2005. - с.

15. Воронкова К.В., Пылаева O.A. Изменения высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6. - с.

16. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве. Казань, 2004. - 380 с.

17. Горанский Ю.И. Проблема на стыке неврологии и акушерства: эпилепсия// Здоровье Украины. 2007. - №23/1(12). - с. 58-59.

18. Громов С.А., Липатова Л.В. Топамакс в лечении эпилепсии//Журнал неврологии и психиатрии,- 2005.- N5.- С.28-31.

19. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб., 2000.

20. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1999. -253 с. •

21. Диагностика и лечение эпилепсий у детей М.: Можайск - Терра, 1997. - 656с.// Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой.

22. Диагностика и лечение эпилепсий у детей/Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. -М.: Можайск, Терра, 1997.- 656с.

23. Доброхотова Ю.Э., Гехт А.Б., Локшина О.Б. и др. Особенности течения беременности у женщин, страдающих эпилепсией/ЛТроблемы репродукцию 2003. -№4.-с.51-55.

24. Евграфов О.В., Руденская Г.Е. Молекулярная генетика эпилепсии//Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. - №1. - с. 2-11.

25. Железнова Е.В. Нейроэндокринный аспект эпилепсии у женщин в работах последних двух десятилетий//Журнал неврологии и психиатрии.-2005.- №2,- С.59-64.

26. Заболеваемость населения России в 2003 году: статистические материалы. В 2 ч. — Ч. II. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 176 с.

27. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретроспективе и перспективе //Неврологический журнал. 2005,- N6.- С. 44-49.

28. Зенков Л.Р. Кеппра в лечении эпилепсии. Москва. 2007. - «Пресс-сервис». — 48с.

29. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) / М.: « Медицинское информационное агенство», 2002. -416 с.

30. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) / М.: « Медицинское информационное агенство», 2002. -416 с.

31. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии//Неврологический журнал. №3. - 2002. - с. 31-33.

32. Зенков Л.Р. Осложнения противоэпилептической фармакотерапии//Российский медицинский журнал.- 2005.- N5.- С.41-46.

33. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня//Журн. неврол. психиат. 2004. - т. 104, № 8. - С. 28-34.

34. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина. 1990. - 336 с.

35. Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Краснопольский В. И. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности. Методические указания МЗ РФ. М., 2001. 130: 15.

36. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость//Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.- N1.- С.49-51.

37. Котова С.М. Особенности минерального обмена у больных эпилепсией//Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.- N3.- С.70-71.

38. Крыжановский Г. Н., Глебов Р. Н. Гормоны и эпилептическая активность// Журн. невропатол. и психиатр. 1984. -Т. 84, № 6. - С. 930-937.

39. Кукушкин M.JI. Неврогенная боль/Лекарственный вестник. 2006. -№6.-с. 61-64.

40. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., Руководство по амбулаторно-клинической помощи в акушерстве и гинекологии. М., 2006. -680 с.

41. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА, 2004. - 189 с.

42. Марченко Л.А. Преимущества лечения эндометриоза с использованием непрерывного режима оральных контрацептивов. Consilium Medicum. -2007-Т.9. - №6. - с. 17-21.

43. Марченко Л.А. Совеременные тенденции в лечение эндометриоза (клиническая лекция). Гинекология. - №6. - 2009. - с. 3-7.

44. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. М: Адамант, 2003. - 240 с.

45. Меньшикова Н.С. Серова О.Ф., Власов П.Н. Особенности функции яичников у больных эпилепсией//Российский вестник акушера-гинеколога.2007. Том 7. -№4 - - С. 40-44.

46. Мильчакова Л.Е. Эпилепсия в отдельных субъектах Российской Федерации: эпидемиология, клиника, социальные аспекты, возможности оптимизации фармакотерапии.//Автореферат дисс. д-ра мед. наук. М.,2008.-39 с.

47. Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников. М.:, 2005. - 207 с.

48. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1990.

49. Осипова А. А. Гиперпролактинемия и функции репродуктивной системы у женщин // Consilium medicum. 2002. - Т. 4. - № 8.

50. Осипова А.А. Коррекция нарушений репродуктивной системы и некоторых метаболических процессов у пациенток с гиперпролактинемией. Дис. . канд. мед. наук. М., 2001.

51. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России/под ред. Мосолова С.Н. М., Бином. — 2004.- 219 с.

52. Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии//Фарматека.-№9/10(87)- 2004.-С.33-41.

53. Руководство по гинекологии детей и подростков//Под редакцией В.И. Кулакова и Е.А. Богдановой М.: Триада-Х, 2005. - 332 с.

54. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: МИА, 1997.

55. Темин П. А., Никанорова М. Ю., Семыкина JI. И. Фебрильные судороги. //Вестник практич. неврологии. 1996, № 2. с. 116-131.

56. Тихомиров A.JI. Пролонгированный режим применения комбинированный пероральной контрацепции. Гинекология. - Т.П. - №2. -с. 27-30.

57. Уварова Е.В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении СПКЯ. -Проблемы репродукции. 2006. - №4. - с. 14-18.

58. Ушкалова Е.А. Влияние антиконвульсантов на качество жизни больных эпилепсией//Фарматека: Международный медицинский журнал.2003.-N 16.-С. 29-40.

59. Фаттахова А.Х., Карунас А.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии.- 2005.-N6,- С. 72-76.

60. Фернандес Р., Самуэльс М. Эпилепсия//Неврология. Под ред. М. Самуэльса. Пер. с англ. М., Практика, 1997. - 640 с.

61. Харчук С.М., Гехт А.Б., Белоусова Е.Д. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к преодолению старых проблем//Здоровье Украины. № 11/1, 6. - 2007. - с. 16-17.

62. Чепурнова Н.Е. Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию//Соросовский образовательный журнал.2004. Т.8. - №1. - с. 2-9.

63. Чернуха Г.Е., Купрашвили М.И., В. JI. Шевцова Сравнительная эффективность субутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с ожирением // Проблемы репродукции. 2006; 3: 25-30.

64. Чернуха Г.Е., Шевцова B.JI. Сравнительная эффективность применения сиофора у больных с синдромом поликисозных яичников при гипер- и нормоинсулинемии // Русский медицинский журнал. 2007; 15, 16: 297: 12211225.

65. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии.//Фарматека. -2004.- 12 89.-С. 12-19.

66. Agmo A, Confreres JL, Paredes A. Sexual behavior and copulatory thrusting patterns in male rabbits treated with GABA transaminase inhibitors. Physiology and Behavior 1991:49: (ll):73-78. •

67. Azziz R., Woods K.S. et al., The Prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population//JCE&M. 2004, 89(6):2745-2749.

68. Balen AH, Laven JSE, Tan S-L, Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reproduct Update 2003;9:6:505-14.

69. Bauer J, Isojarvi JI, Herzog AG et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management.//! Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Aug;73(2): 121-5.

70. Belts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken on anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy // Seizure. -2003; 12:323-329.

71. Benet LZ. Pharmacokinetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, et al. eds. Goodman's and Gillman's: the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. 1996.

72. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy—a review. Epilepsia. 2007;48 Suppl 9:42-5.

73. Bilo L, Meo R, Valentino R, Di Carlo C, Striano S, Nappi C. Characterization of the reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 86:2950-2956.

74. Chen D.K., So Y.T. et al. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures: report of the therapeutics and technologe assessment subcommittee of the American Academy of Neurology//Neurology.-2005.-V.65(5). P.668-675.

75. Christensen J, Petrenaite V, Atterma J, et al. Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2007;48:484-9.

76. Cummings LN, Giudice L, Morrel MJ. Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia 1995; 36: P. 355-359.

77. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. 2003. - v. 53. - P. 1-17.

78. Demir E, Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood. Pediatr Neurol 2000;22:361-4.

79. Desmeules J. et al. The genetics of pain. Progress in pain research and anagement. 2004. -Vol.28; J.Mogil, ed. JASP Press.

80. Devinsky O, Vuong A, Hammer A, Barrett PS. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies. Neurology 2000;54:973-75.

81. Diagnosis and management of epilepsy in adults. A national clinical guideline. Edinburg: Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). 2003, SING publication no. 70, 49 p.

82. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C. et al., A surgery of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile//J.Clin. Endocr. 1999;84:4006-4011.

83. Doose D.R., Brodie MJ, Wilson EA, Chadwick D, Oxbury J, Berry DJ, Schwabe S, Bialer M. Topiramate and lamotrigine pharmacokinetics during repetitive monotherapy and combination therapy in epilepsy patients. Epilepsia. -2003. Jul;44(7):917-22.

84. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12): 1223-36.

85. Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis, and management.//Neurology. 2003 Sep 1;61(6 Suppl 2):S2-15.

86. Foldvary-Schaefer N, Harden C, Herzog A, Falcone T. Hormones and seizures.// Cleve Clin J Med. 2004 Feb;71 Suppl 2:S11-8.

87. Franks S, McCarthy MI, Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors.//Int J Androl. 2006 Feb;29(l):278-85; discussion 286-90.

88. Franks S. Candidate genes in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril. 2006 Jul;86 Suppl 1:S15.

89. Gachon F. et al. The loss of circadian PAR bZIP transcription factors results in epilepsy. Genes Dev. 2004. - 18. P. 1397-1412.

90. Garriga-Canut M., Schoenike B., Qazi R. et al. 2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CtBP-dependent metabolic regulation of chromatin structure. //Nature Neurosci. 2006. - 9. - P. 1382-1387.

91. Genazzani A. R., Bernardi F. Estrogen effects on neuroendocrine function: the new challenge of pulsed therapy .//In Menopause. The State of the Art in research and management. Ed. P. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002. - P. 465-470.

92. Genton P, Bauer J, Duncan S, On the association between valproate and polycystic ovary syndrome. //Epilepsia. 2001 Mar;42(3):295-304.

93. Genton P, et al. Valproic acid. Adverse effect in Antiepileptic Drugs/Fifth edition, Lippincott Williams&Wilkins 2002, p. 837-51.

94. Genton P., Jurgen Bauer, Susan Duncan, et al. On the association Between Valproat and Polycystic Ovary Syndrome. Epilepsia 2001;42:295-304

95. Gourfinkel-An. I., Baulac S., Nabbout R. et al. Monogenic idiopathic epilepsies // Lancet Neural. — 2004. — 3. — 209-18.

96. Handy SF, Seale CG, Springer EA. Self-reported reproductive history in women with epilepsy: puberty onset and effects of menarche and menstrual cycle on seizures (Abstract). Neurology 1998; 50: A448.

97. Harden C.L. Polycystic Ovaries and Polycystic Ovary syndrome in epylepsy: evidence for neurogonadal disease//Epilepsy Currents V.5. - № 3. 2005.-P. 142-146.

98. Harden CL, Koppel BS, Herzog AG, Nikolov BG, Hauser WA. Seizure frequency is associated with age at menopause in women with epilepsy.//Neurology. 2003 Aug 26;61(4):451-5.

99. Harden CL, Leppik I. Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology. 2006 Dec 26;67(12 Suppl 4):S56-8.

100. Harden CL. Sexual dysfunction in women with epilepsy // Seizure. 2007 Dec 27

101. Herzog A.G. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms.//Seizure. -2008. Mar; 17(2): 101-10.

102. Herzog A.G., Harden C.L., Liporace J, Pennell P, Schomer DL, Sperling M, Fowler K, Nikolov B, Shuman S, Newman M. Frequency of catamenial seizure exacerbation in women with localization-related epilepsy. Ann Neurol. 2004 Sep;56(3):431-4.

103. Herzog AG, Friedman MN. Menstrual cycle interval and ovulation in women with localization-related epilepsy .//Neurology. 2001 Dec 11;57(11):2133-5.

104. Herzog AG, Frye CA. Seizure exacerbation associated with inhibition of progesterone metabolism.//Ann Neurol. 2003 Mar;53(3):390-1.

105. Herzog AG, Schachter SC. Valproate and the polycystic ovarian syndrome: final thoughts.Epilepsia. 2001 Mar;42(3):311-5.

106. Herzog AG. A hypothesis to integrate partial seizures of temporal lobe origin and reproductive endocrine disorders. Epilepsy Res 1989:3:151-159.

107. Herzog AG. Catamenial epilepsy: Definition, prevalence pathophysiology and treatment // Seizure. 2007 Dec 27.

108. Herzog AG. Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: epileptic or iatrogenic? Ann Neurol. 1996 May;39(5):559-60.

109. Herzog AG. Progesterone therapy in women with epilepsy: a 3-year follow-up.//Neurology. 1999 Jun 10;52(9): 1917-8.

110. Herzog AG. Temporolimbic epilepsy and polycystic ovary syndrome./ZFertil Steril. 1996 Jan;65(l):210-11.

111. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003;17:633-40.

112. Isojarvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms.// Seizure. 2008.- Mar; 17(2): 111-9.

113. Joffe H, Taylor AE, Hall JE. Polycystic ovarian syndrome—relationship to epilepsy and antiepileptic drug therapy .//J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul;86(7):2950-6.

114. Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? //Hum Reprod. 2003 Mar;18(3):598-603.

115. Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Revisiting the ovarian volume as a diagnostic criterion for polycystic ovaries. //Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2893-8.

116. Karceski S, Morrel M, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005.//Epilepsy & Behavior 7 (2005), Sl-S 64.

117. Karceski S. The expert consensus Guideline series. Treatment of epilepsi // Epilepsy & Behaviour. 2001; 2: al-a50.

118. Kim J.Y., Lee H.W. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia. 2007 Jul;48(7): 1366-70.

119. Klein P., Seije A. et al. Premature ovarian failure in women with epilepsy//Epilepsia. 42(12): 1584-1589, 2001.

120. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. -2001.-v. 42.-P. 1255-1260.

121. Legro RS. Diagnostic Criteria in Polycystic Ovary Syndrome. Semin Reprod Med 2003;21(3):267-75.

122. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: the new millenium.// Mol Cell Endocrinol. 2001 Nov 26;184(l-2):87-93.

123. Leskiewicz M, Budziszewska B, Lason W. Endocrine effects of antiepileptic drugs// Przegl Lek. 2008;65(11):795-8.

124. Levy R., Cooper P. Ketogenic diet for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001903.

125. Luef G.J. Epilepsy and sexuality//Seizure. 2008. - Mar; 17(2): 127-30.

126. McKusick V.A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12th edition).

127. Mehmedika-Suljic E, Alajbegovic A, Loncarevic N, Alajbegovic S. Catamenial epilepsy//Med Arh. 2007;61(4):248-9.

128. Messenheimer JA, Giorgi L, Risner ME. The tolerability of lamotrigine in children. Drug Saf 2000;22:303-12.

129. Morrell M.J. Effects of epilepsy on women's reproductive health.//Epilepsia. 1998. - V. 39 (suppl 8):S32-7.

130. Morrell M.J. Epilepsy in Women//Am Fam Physician.- 2002.- V. 66:148994.

131. Morrell M.J. Epilepsy in women: the science of why it is special.//Neurology. 1999;53(4 Suppl l):S42-8.

132. Morrell MJ. Effects of Epilepsy on Women"s , Reproductive Health. Epilepsia, 39 (Suppl.8): 1998. P.32-37.

133. Nardo LG, Buckett WM, Khullar V. Determination of the best fiting ultrasound formulaic method for ovarian volume measurement in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;79:632-33.

134. National Institute for Clinical Exellence, (2004). Newer drugs for epilepsy in adults. NICE London. http://www.nice.org.uk./pdf/TA076fullguidance.pdf

135. Novak GP, Maytal J, Alshansky A, Eviatar L, Sy Kho R, Siddique Q. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate. J Child Neurol 1999;14:490-95.

136. Paredes AG, Manero MC, Haller AE, Alvarado A, Agmo A. Sexual behavior enhances postictal behavioral depression in kindled rats:opiod involvement. Behavioral Brain Res. 1992;52(2):175- 182.

137. Patsalos P.N., Froscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002 Apr;43(4):365-85.

138. Pellok JM, et al. Felbamate in Antiepileptic Drugs/Fifth edition, Lippincott Williams&Wilkins 2002, p. 301-18.

139. Persad V, Ting Wong C.G, Cortez MA, Wang YT, Snead OC 3rd. Hormonal regulation of atypical absence seizures.//Ann Neurol. 2004 Mar;55(3):353-61.

140. Pierson RC, Lyons AM, Greenfield LJ Jr.Gonadal steroids regulate GABAA receptor subunit mRNA expression in NT2-N neurons.//Brain Res Mol Brain Res. 2005 Aug 18; 138(2): 105-15.

141. Pimentel J. Current issues on epileptic women. Curr Pharm Des 2000; 6: 865- 72.

142. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia. 2002 Jul;43(7):697-702.

143. Ramaratnam S, Marson AG, Baker GA. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2003. Oxford: Update Software.

144. Rasgon NL, Altshuler LL, Fairbanks L. et all . Reproductive function and risk for PCOS in women treated for bipolar disorder.// Bipolar Disord. 2005 Jun;7(3):246-59.

145. Reid S. Epilepsy, Pregnancy and the child.//Berlin-Vienna., 1996.

146. Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia.//J Am Acad Dermatol. 2001 Sep;45(3 Suppl):S95-104.

147. Sabers A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003;61:570-1.

148. Sabers A, Ohman I, Tomson T. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsia 2002;43:47.

149. Sander J.W.A.S. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993;34:1007-16.

150. Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:433-43.

151. Scheffer I.E., Berkovic S.F. The genetics of human epilepsy // Trends. Pharmacol. Sci. — 2003. — 24. — 428-33.

152. Schwenkhagen AM, Stodieck SR. Which contraception for women with epilepsy? Seizure. 2008 Mar;17(2):145-150.

153. Silveira DC, Klein P, Ransil BJ, Liu Z, Hori A, Holmes GL, de LaCalle S, Elmquist J, Herzog AG. Lateral asymmetry in activation of hypothalamic neurons with unilateral amygdaloid seizures. Epilepsia. 2000 Jan;41(l):34-41.

154. Simko J., Horacek J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: a prospective study. Acta Neurol Scand. 2007 Nov; 116(5):317-21.

155. Simpson M.A., Cross H., Proukakis Ch. et al. Infantile-onset epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation of GM3 synthase. //Nature Genet. 2004. - V. 36. - P. 1225-1229.

156. Sirven J.I. The current treatment of epilepsy: a challenge of choices. Curr Neurol Neurosci Rep. 2003 Jul;3(4):349-56.

157. Smith M., Wilcox K.S., White H.S. Discovery of antiepileptic drugs // Neurotherapeutics // 2007. v. 4. -P. 12-17.

158. Smith SS, Woolley CS. Cellular and molecular effects of steroid hormones on CNS excitability.// Cleve Clin J Med. 2004 Feb;71 Suppl 2:S4-10.

159. Steinlein O.K. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy // Brain Dev. — 2004. — 26. — 213-8.

160. Steinlein O.K. Genetic mechanisms that underlie epilepsy //Nature Reviews Neuroscience.-2004.- V.5. № 5. P. 400 -408.

161. Stoffel-Wagner B, Bauer J, Flugel D, Brennemann W, Klingmuller D, Elger CE. Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication. // Epilepsia. 1998 Nov;39(ll):l 16473.

162. Svalheim S. et al. Do women with epilepsy have increased frequency of menstrual disturbances. Seizure 2003; 12: P. 529-533

163. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reproduct 2004;19:41-7; Fertil Steril 2004;81:19-25.

164. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reproduct 2004;19:41-7; Fertil Steril 2004;81:19-25.

165. Ustin T., Sartorius N. et al., Mental illness in General Health Care: An International Study. New York: J. Wiley and Sons, 1995.

166. Vestergaard M.3 Giortz M., Ostergaard J. et al. Death in children with febrile seizures: a population-based cohort study. Lancet 2008; 372:457-463

167. Walia K.S., Khaan E.A., Ko D.H. et al. Side effects of antiepileptics a review // Pain Pract. - 2004. - v. 4. -P. 194-203.

168. White H.S., Smith M.D.,- Wilcox K.S. Mechanisms of action of antiepileptic drugs//Int. Rev. Neurobiol. 2007. - v. 81. - P. 85-110.

169. Wiegratz I, Kühl H. Long-cycle treatment with oral contraceptives. Drugs 2004;64(21): 2447-62.

170. Wilbur K, Ensom MHH. Pharmacokinetic drug interactions between oral contraceptives and second-generation anticonvulsants. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 355- 65.

171. Willert C., Spitzer C., Kusserow S. et al. Serum neuron-specific enolase, prolactin and creatin kinase after epileptic and rsychogenie non-epileptic seizures//Acta Neurol Scand.-2004. -V.109. P.318.-323.

172. Wolf CR, Smith G. Pharmacogenetics. Br Med Bull 1999; 55: 366- 86.

173. Woolley C.S. Schwartzkroin PA. Hormonal effects on the brain.//Epilepsia. -1998.- V. 39(suppl 8):S2-8.

174. Woolley C.S., Weiland N.G., McEwen B.S., Schwartzkroin P.A. Estradiol increases the sensitivity of hippocampal CA1 pyramidal cells to NMDA receptor-mediated synaptic input: correlation with dendritic spine density .//J Neurosci. ' 1997.-V. 17:1848-59.

175. Zweifel J.E., O Brien W. A meta-analysis of the effect of hormon replacement therapy upon depressed mood// Psychoendocrinology. 1997. V.22. P. 189-212.