Особенности диагностики и клинического течения хронического гепатита С у больных с хроническим алкоголизмом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Усков, Юрий Иванович

• Усков, Юрий Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Усков, Юрий Иванович

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Последние достижения в изучении ХДЗП алкогольной и вирусной этиологии (обзор литературы).

ГЛАВА II. Материалы и методы обследования.

ГЛАВА III. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Морфологическая характеристика печеночного биоптата пациентов с хроническим алкоголизмом и наличием суммарных anti-HCV в сыворотке крови.

3.3. Сравнительная характеристика содержания основных популяций лимфоцитов среди МНК у пациентов с клинико-морфологическими признаками хронического гепатита С страдающих хроническим алкоголизмом и пациентами с "чистым" С-гепатитом.

3.3.1. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим гепатитом Сиу пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности диагностики и клинического течения хронического гепатита С у больных с хроническим алкоголизмом»

Число известных этиологических агентов вирусных гепатитов человека все увеличивается, причем наибольшую значимость в связи с непрерывно растущей заболеваемостью имеют вирусы гепатита с парентеральным путем передачи [3,9,10]. Хотя пути заражения разнообразны, но субстратом служит преимущественно инфицированная кровь [7,8,13,19]. Согласно данным ВОЗ, в мире около 150 млн. человек являются носителями HCV (для сравнения - вирусом иммунодефицита человека инфицированы 34,3 млн. человек) [10]. В Российской Федерации сложилась крайне неблагополучная ситуация в отношении гепатитов, которая определена Постановлением Правительства России №651 от 25 июля 1999 г. как чрезвычайная [10]. Рост заболеваемости связан с резко увеличившейся частотой передачи возбудителя при парентеральном введении наркотических средств. Распространенность парентеральной наркомании в Российской Федерации в 1999г. достигла 150,2 на 100 тыс. человек [11]. Наиболее интенсивно поражаются возрастные группы 15 - 19 и 20 - 29 лет. На ряде территорий в этих возрастных группах показатели заболеваемости превышают 100, достигая 300 и даже 500 (для HBV-гепатита) человек на 100 тыс. населения [42]. Есть основание полагать, что реальна угроза включения в эпидпроцесс детей в возрасте 11 - 14 лет, потребляющих наркотики. В соответствии с решением коллегии Минздрава России от 29.12.1998 г. №24 введена государственная статистическая отчетность о заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, приняты дополнительные меры по обеспечению безопасности донорской крови [10]. В последние годы продолжается рост регистрации HCV-гепатита - с 3,2 в 1994 г. до 19,3 в 1999 г. на 100000 человек населения. Заболеваемость вирусным гепатитом С характеризуется ежегодным увеличением числа больных на 7 - 15%, в 2000 г. она составила 20,73 на 100 тыс. населения [40].

Эти данные официальной статистики далеко не полные, т.к. практически не учитываются случаи острых вирусных гепатитов, протекающих в безжелтушной форме. Все это свидетельствует о том, что заболеваемость вирусными гепатитами В и С трасформировалась из медицинской проблемы в социальную и представляет реальную угрозу для национальной безопасности страны. Частая хронизация процесса, развитие цирроза и рака печени, большой экономический ущерб, превышающий ежегодно 2 млрд. рублей, превращают проблему борьбы с этими инфекциями в приоритетную [36,42,47].

Наряду с ростом заболеваемости вирусными гепатитами и наркоманией в Российской Федерации сложилась крайне неблагоприятная ситуация в связи с параллельным ростом алкоголизации населения [11]. По данным последнего Государственного доклада о состоянии здравоохранения Росси, только под диспансерным наблюдением находятся более 10 млн. страдающих хроническим алкоголизмом; в США каждая третья семья имеет в своем составе алкоголика. Более 200 тыс. смертей в год связано с алкоголизмом. Алкоголизм относится к широко распространенным заболеваниям во многих странах, вне зависимости от уровня их экономического развития [8,11,151].

В литературе накоплено большое количество данных о естественном течении алкогольной болезни печени и естественном течении гепатита С [2,4,13,23,28,44,52,53,68,136,137]. Однако вопросы смешанного поражения печени освещены явно недостаточно. Неясными остаются особенности диагностики, течения и патогенеза HCV-инфекции [106]. Известно, что клеточно-опосредованный аутоиммунитет играет важную роль в патогенезе заболеваний печени, в частности при ХГ, первичном билиарном циррозе печени, гемохроматозе [69,70,77]. Показано, что при ХГ любой этиологии снижена активность Т-супрессорных клеток в периферической крови [120]. Считается также, что некроз гепатоцитов зависит от Т-клеточно-опосредованной цитотоксичности. При всех вариантах поражения печени, обнаруживают в той или иной степени выраженную лимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов и паренхимы, поэтому фенотип и функциональные характеристики лимфоцитов инфильтрирующих печень, являются постоянной темой для исследователей, при этом об изучении фенотипа периферических лимфоцитов у пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим HCV-гепатитом никаких литературных сообщений мы не нашли [24,124,131,134,141,150].

Изменение субпопуляционного состава периферических Т-лимфоцитов может служить важным маркером, характеризующим морфологические изменения в печени не видимые при световой микроскопии [30,151].

В связи с этим, очевидна актуальность изучения клинических особенностей течения и диагностики хронической HCV-инфекции у хронических алкоголиков, так и поиск новых диагностических мероприятий, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции.

Цели исследования:

- объективизация и улучшение диагностики смешанных форм алкогольного поражения печени в присутствии хронической HCV-инфекции на основе совершенствования и расширения методов лабораторной и инструментальной диагностики, а также детальной оценки их клинического течения.

Задачи исследования:

- определить место HCV-инфекции у лиц с алкогольным повреждением печени;

- дать клиническую характеристику смешанного алкогольно-вирусного поражения печени с учетом полученных лабораторно-инструментальных методов диагностики;

- дать морфологическую характеристику изменений печени у лиц с алкогольно-вирусным поражением печени;

- выявить возможные факторы или их совокупность, влияющие на прогрессирование диффузных поражений печени в присутствии хронической HCV-инфекции;

- изучить и охарактеризовать, с учетом морфологической картины, особенности содержания основных популяций лимфоцитов среди мононуклеарных клеток у пациентов с хроническим алкоголизмом сопутствующей НСУ-инфекцией. 9

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Усков, Юрий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями хронического гепатита С у алкоголиков по сравнению с «чистым» хроническим гепатитом С является более частая встречаемость гепатомегалии и холестатического синдрома. Отказ от алкоголя у пациентов со смешанным генезом заболевания в большинстве случаев приводит к улучшению биохимических показателей и регрессии клинических синдромов.

2. Морфологические варианты поражения печени у пациентов с хроническим алкоголизмом и хроьическим гепатитом С чаще представлены хроническим гепатитом и циррозом печени. Отмечена более частая встречаемость цирроза печени в группе пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С по сравнению с группой пациентов с «чистым» хроническим гепатитом С, при условии одинаковой длительности инфицирования. Выраженность морфологических проявлений поражения печени, ассоциированных с алкогольным поражением носила дозозависимый харамер.

3. Лица с хроническим гепатитом С и хроническим алкоголизмом при морфологическом исследовании печеночного биоптата демонстрировали более высокие показатели активности гепатита (ИГА) и фиброза (ИФ) по сравнению с пациентами с «чистым» хроническим гепатитом С.

4. У лиц с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С по сравнению с пациентами с «чистым» хроническим гепатитом С определялись достоверно более высокие показатели вирусной нагрузки в плазме крови.

Характер распределения генотипов HCV в группах пациентов с хроническим гепатитом С у хронических алкоголиков и лиц с «чистым» хроническим гепатитом С был одинаковым.

5. Изменения, выявленные в Т-лимфоцитарной популяции у пациентов с хроническим гепатитом С носит разнонаправленный характер. У пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С выявлено достоверное снижение относительного количества лимфоцитов, несущих CD45RA маркер по сравнению с пациентами, имеющими «чистый» хронический гепатит С.

6. Изменения относительного количества Т-лимфоцитов, несущих поздний HLA-DR маркер активации в периферической крови у пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С по сравнению с пациентами имеющими «чистый» хронический гепатит С были одинаковыми, и коррелировали с клинико-лабораторной активностью гепатита.

7. Выявленные изменения в Т-лимфоцитарном звене у пациентов с хроническим алкоголизмом и хроническим гепатитом С позволяют констатировать более глубокие дефекты уже на ранней стадии иммунного ответа, что позволяет рассматривать хронический алкоголизм, как дополнительный фактор хронизации гепатита С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики хронического гепатита С у пациентов страдающих хроническим алкоголизмом необходимо всестороннее клиническое и клинико-лабораторное обследование, включающее тщательно собранный анамнез не только у больного, но и у его родственников или лиц представляющих его интересы. Всем пациентам, имеющим астено-вегетативный, диспепсический синдромы в сочетании с гепатомегалией необходимо не только выявление суммарных anti-HCV и биохимический анализ крови, но и PCR HCV RNA в сыворотке крови и печеночном биоптате, морфологическое исследование печеночного биоптата, определение уровня вирусной нагрузки в сыворотке крови, определение варианта генотипа HCV.

2. Пациентам, страдающим хроническим алкоголизмом и имеющим положительный тест на суммарные anti-HCV и отрицательных по PCR HCV RNA в сыворотке крови, необходимо проводить дополнительную детекцию раздельных anti-HCV и PCR HCV RNA в ткани печени.

3. Всем хроническим алкоголикам с наличием суммарных anti-HCV и позитивных по HCV RNA включаемых в программу противовирусной терапии, для суждения о предполагаемой гистологической активности гепатита и фиброза, необходимо исследовать относительное и абсолютное содержание CD4+ и CD8+ несущие ранние CD45RA+ и поздние HLA-DR+ маркеры активации.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Усков, Юрий Иванович, 2002 год

1. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В. // Русский медицинский журнал. 1996. - Том 4, № 3. - с. 174 - 177.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. // Терапевтический архив. 1995. -Том 67, № 5. - с. 77-79.

3. Булава Г.В., I одков М.А., Никулина В.П. и др. Иммунные нарушения при разных формах гепатита. // IV Российская конференция «Гепатология сегодня». Материалы конференции. Москва, 1999. - с. 72.

4. Балаян М.С. Вирусы крови. // Новое в трансфузиологии. -Москва, 2000. с. 6774.

5. Воробьев А.И., Актуальные проблемы трансфузионной медицины. // Новое в трансфузиологии. -Москва, 2001. № 27 с. 6-15.

6. Выписка из Приказа № 282 от 28. 09.1998. // Новое в трансфузиологии. -Москва, 1999. №23-с. 110-111.

7. Горбаков В.В., Васильев А.П., Хазанов А.И. О вариантах HCV-инфекции // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С. 51-52.

8. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1999.

9. П.Егоров В.Ф., Кошкина Г.А., Корчагина Г.А., Шамота А.З. Наркологическая ситуация в России (по данным официальной медицинской статистики за 1996 ) // Рус. мед. журн. 1998.- Т. 6 № 2. - С. 109-114.

10. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л., Чирский B.C. Особенности течения желтушных форм гепатита С у лиц молодого возраста.// V Российская Гастроэнтерологическая Неделя. Москва, 1999 - Материалы Недели. - с. 88.

11. Жибурт Е.Б., Касьянов А. Д., Возилкин О.В. Новые вирусные гемотрансмиссивные инфекции. // Новое в трансфузиологии. Москва, 2001. -с. 85-92.

12. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Терапевтический архив. 1998. - Том 70, № 11. - с. 9 - 16.

13. Ильянкова А.А., Крель П.Е., Комягин Ю.В., Ильина Н.А. Лечение интерфероном-а тяжелой полинейропатии, обусловленной вирусом гепатита В. // Терапевтический архив. 1998. - №11. - с. 24-25.

14. П.Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Особенности морфологических исследований биопсий. // В кн. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. 1999. - М., «Sotis». - с. 163 - 178.

15. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С. // Клиническая медицина -1999. № 12 - с. 14-17.

16. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусный гепатит С. // В кн. Вирусные гепатиты. 1999. - С-Пб., ИКФ «Фолиант». - с. 48 - 61.

17. Логинов А.С. Классификация и номенклатура хронических болезней печени. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1995. - № 2. - с. 3 - 7.

18. Логинов А.С., Аруин Л.И., Шепелева Д.С., Ткачев В.Д. Пункционная биопсия печени в диагностике хронических заболеваний печени. // Терапевтический архив. -1996. № 2. - с. 5 - 7.

19. Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический активный гепатит вирусной ни-А, ниВ этиологии. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1995. - № 2. - с. 21.

20. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени // Новый мед. журн. 1995. - № 1. -С. 16-18.

21. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. // Практикующий врач. 1997, № 1. - С. 12 -16.

22. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Луговская С.А. и др. Серонегативный хронический гепатит С у больных с цитопениями в крови. // V Российская Гастроэнтерологическая Неделя. Москва, 1999 - Материалы Недели. - с. 93.

23. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ// Вопросы вирусологии. 1997. - № 4.- с. 157 - 161.

24. Майер К.-П. Хронический вирусный гепатит С. II В книге: Гепатит и последствия гепатита. 1999. - М., Гэотар Медицина. - с. 179 - 235.

25. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Автореф. дис. докт. мед. наук., М., 1980

26. Мухин Н.А., Ильянкова А.А., Крель П.Е. и др. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита В с внепеченочными проявлениями. // IV Российская конференция «Гепатология сегодня». Материалы конференции. -Москва, 1999 с. 28.

27. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Интерферонотерапия хронического HCV-гепатита и клеточно-опосредованный иммунитет. // II

28. Российская Гастроэнтерологическая неделя. Москва, 1998. - Материалы конференции.

29. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Строченовский А.Б. Т-клеточный ответ на интерферонотерапию у пациентов с хроническим HCV-гепатитом. // II Российская Гастроэнтерологическая неделя. Москва, 1998 - Материалы конференции.

30. Овчинникова Е.Н., Сомова А.В., Бондаренко И.А. и др. Сравнительная частота выявления маркеров гепатитов В и С у доноров различных категорий. // Новое в трансфузиологии. Москва, 2001.-, № 28, с. 68-74.

31. Подымова С.Д. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С. // Клиническая фармакология и терапия. 1996 - № 1. - с. 28 - 31.

32. Подымова С.Д., Уланова И.Н., Большакова Т.Д., Хомякова В.Н. Оценка состояния щитовидной железы и тиреоидного статуса у больных хроническими заболеваниями печени. // Клиническая медицина 1997. - № 3 - с. 32-34.

33. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 384, от 30.10.2000 г.

34. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов.// Русский медицинский журнал. 1996. - Том 4, №3. - с. 179-182.

35. Серов В.В., Севергина J1.0. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Арх. патол. 1996. - № 4. - С. 61-64.

36. Серов В.В., Севергина С.М., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С // Арх. патол. -1996.-№5.- С. 47-52.

37. Соринсон С.Н. Гепатит С. // В кн. Вирусные гепатиты. 1997. - С-Пб., 1997 - с. 201 -237.

38. Танащук E.J1. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999.

39. Федоров Н.А., Елов А.А., Суханов Ю.С., Онищенко Г.Г. Генотестирование минипулов донорской крови и ее компонентов на вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).//Методическое пособие. М., 1998.

40. Филатов Ф.П., Голосова Т.В. К обсуждению Федерального законодательства «О предупреждении распространения в РФ заболевания, вызываемого ВИЧ (закон о СПИДе). // Новое в трансфузиологии 2001., №27, с. 40-44.

41. Филатов Ф.П., Голосова Т.В. Общие принципы национальной концепции вирусной безопасности гемотрансфузий. // Новое в трансфузиологии 2001., № 28, с. 19-24.

42. Шахгильдян И.В.: Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 1999, 3(7):9-16.

43. Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического вирусного гепатита С. // Русский медицинский журнал. 1996. - Т. 3, № 12. - с. 758 - 762.

44. Шерлок Ш., Дули Дж. Хронический гепатит С. // В кн. Заболевания печени и желчных путей. М., Гэотар Медицина. - 1999 - с. 371 - 379.

45. Ягода А.В., Кадиев A.M., Гейвандова Н.И. Профиль противовоспалительных цитокинов мононуклеарных клеток при хронических вирусных гепатитах. // V Российская Гастроэнтерологическая Неделя. Москва, 1999 - Материалы Недели. - с. 104.

46. Яновский С.М., Учайкин В.Ф. Гепатит С у подростков-наркоманов // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - Т. 2. - С. 266-267.

47. Abrignani S. Immune response throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view. Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19: 4755.

48. Adrian M., Di Bisceglie AM. Hepatitis С and hepatocellular carcinoms // MIH Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C. 1997. -Abstract. - p. 25 - 28.

49. A1 Awaldhi Н., al Jarallah К., Hasan F. et al. Rheumatic manifestation and immunological abnormalities in patients with chronic hepatitis C. A study in the Middle East.// Rev. Rheum. Engl. Ed. 1998 Jun - Vol. 65 (6). - p. 372 - 377.

50. Alberti A., Gianetto G., Basile G. et al. Preoperative diagnosis using color Doppler flowmetry in focal and diffuse thyroid pathology. // Chir. Ital. 1999 - Vol. 51:1 - p. 73-78.

51. Almasio P, Di Marco V, Bonura С et al. Viral and host factors in determing response of relapsers with chronic hepatitis С to retreatment with interferon. Dig.Dis.Sci. 1999, 44: 1013-1019.

52. Alric L, Fort M, Izopet J et al. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis С virus infection. Gastroenterology, 1997, 113: 1675-1681.

53. Alter HJ. To С or not to C: these are the questions. Blood, 1995, 85: 1681-1687.

54. Alter MJ, Mast EE, Moyer LA et al. Hepatitis C. Infect.Dis.Clin.North Am. 1998, 12: 13-26.

55. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis С in the West.// Semin. Liver. Dis. 1995 - Vol. 15-p. 5-14.

56. Asti M, Martinetti M, Zavaglia C. et al. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease. Hepatology, 1999, 29: 1272-1279.

57. Ballardini G., Manzin A., Giodtra F. et al. Quantitative liver parameters of HCV irfection: relation to HCV genotypes, viremia and responce to interferon treatment // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - N 4. - P. 779-786.

58. Befrits R., Hedman M., Blomquist L. et al. Chronic hepatitis С in alcoholic patients: prevalence, genotypes, and correlation to liver disease. Scand. J. Gasrtoenterol, 1995, 30: 1113-1118.

59. Bettegay M, Fikes J, Di Bisceglie AM et al. Patients with chronic hepatitis С have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis С virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules. J.Virol. 1995,69: 2462-2470.

60. Botarelli P, Brunetto MR, Minutello MA et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection. Gastroenterology, 1993, 104: 580-587.

61. Brunt W.J., Kew M.C., Scheuer P.J. et al. Studies in alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns related to natural history. Gut, 1974, 15: 52-58.

62. Buscila D., Shnaider A., Neumann L. Et al. Musculoskeletal manifestation and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israeli patients. // Semin. Arthritis Rheum. 1998 Oct. - Vol. 28 (2). - p. 107 -113.

63. Buskila D. Hepatitis С associated arthritis. // Curr. Opin. Rheumatol. - 2000 Jul. -Vol. 12(4).-p. 295-299.

64. Caldwell S.H., Jeffers L.J., Ditomaso A. et al. Antibody to hepatitis С is common among patients with alcoholic liver disease with and without risk factors. Am. J. Gastroenterol, 1991, 86: 1219-1223.

65. Carreno V, Quiroga JA. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use in persistent hepatitis В virus and hepatitis С virus infection. J.Viral Hepat. 1997, 4 Suppl.2: 83-86.

66. Cerny A, Chisari F. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence. Hepatology, 1999, 30: 595-601.

67. Chang KM, Rehermann B, Chisari FV. Immunopathology of hepatitis C. Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19: 57-68.

68. Chieux V, Hober D, Harvey J et al. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections. J.Virol.Meth. 1998, 70: 183-191.

69. Colquhoun S.D. Hepatitis C: A clinical update // Arch. Surg. 1996. - Vol. 131. - N 1. -P. 18-23.

70. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis C. J.Hepatol. 1999,30:956-961.

71. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. Hepatology, 1998, Vol.27: 914-919.

72. Cosserat J., Cacoub P., Bletry O. Immunological disorders in С virus chronic hepatitis. //Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11:4. - P. 31-35.

73. Cramp ME, Carucci P, Rossol S et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia. Gut, 1999, 44: 424-429.

74. Cramp ME, Carucci P, Underhill J et al. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis С viraemia. J.Hepatol. 1998, 29: 207-213.

75. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S et al. Hepatits С virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2000, 118: 346-355.

76. Czaya AJ., Carpenter HA. Histological findings in chronic hepatitis С with autoimmune features. // Hepatology, 1997 Aug. Vol. 26 (2). - p. 459 - 466.

77. D Amico G., Fornasieri A. Crioglobulinemic Glomerulonephritis: A Membranoproliferative Glomerulonephritis Induced by Hepatitis С Virus.// American Journal of Kidney Diseases. 1995. - Vol. 25:3. - p. 361 - 369.

78. Desmet VJ., Gerber M., Hoofnagle JH. et al. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.// Hepatology. 1994 - Vol. 19. - p. 1513-1520.

79. Diepolder HM, Gerlach JT, Zachoval R et al. Immunodominant CD4+ T cells epitope within nonstuctural protein 3 in acute hepatitis С virus infection. J.Virol. 1997, 71: 6011-6019.

80. Diepolder HM, Zachoval R, Hoffmann RM et al. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C. J.Mol.Med. 1996, 74: 583-588.

81. Dusheiko G., Schmilovitz-Weiss H., Brown D. et al. Hepatitis С virus genotypes: an investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology, 1994, 19: 13-18.

82. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. // Journal of Hepatology. -1999.-Vol. 30-p. 956-961.

83. Ebeling E., Lappalainen M., Vuoristo M. et al. Leukocyte interferon-alpha in the treatment of chronic hepatitis С in Finland. // Scand. J. Gastroenterol. 2000 May -Vol. 35 (5). - p. 540 - 545.

84. Eckels DD, Tabatabail N, Bian TH et al. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation. Hum.Immunol. 1999,60: 187-199.

85. Eckels DD., Wang H., Bian TH. et al. Immunobiology of hepatitis С virus (HCV) infection: the role of CD4 T cells in HCV infections. // Immunol. Rev. 2000 Apr. -Vol. 174 - p. 90 - 97.

86. Everhart J. Management of Hepatitis C: A National Survey of Gastroenterologists and Hepatologists. // NIH Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C.- 1997. -p. 58 -62.

87. Fabbri C., Jaboli M.F., Mazzella G. et al. Gastric autoimmune disorders and chronic hepatitis C: relationship with interferon alpha therapy.// Gut.(7th UEGW Poster Presentation) 1999. - Vol. 45 (Suppl V). - p. A 218.

88. Fan XG, Liu WE, Li CZ et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. Mediators Inflamm. 1998, 7: 295-297.

89. Ferrari C, Penna A, Bertoletti A et al. Antiviral cell-mediated immune responses during h^atitis В and hepatitis С virus infections. Recent Results Cancer Res. 1998, 154: ?j0-336.

90. Ferrari C, Valli A, Galati L et al. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С infections. Hepatology, 1994, 19: 286-295.

91. Ferri C., La-Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobuliaemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders.// Lupus. 1998. - Vol. 7:4. P. 275-279.

92. Gerlach JT, Diepolder HM, Jung MK et al Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis C. Gastroenterology, 1999, 117: 933-941.

93. Gerlach TJ., Jung MC., Diepolder HM. et al. Association of hepatitis С virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. // J. Infect. Disease. 2000 May. - Vol. 181 (5). - p. 1528 - 1536.

94. Gluck T, Seelig R, Dette S et al. Parameters predicting response to alpha-interferon treatment in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology, 1997,44:484-491.

95. Goncalves-Neto J., Barone AA., Yoshinari N. Sindrome de Sjogren e infeccao pelo virus da hepatite C. // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. San Paulo. 1997 Mar - Apr. - Vol. 52 (2).-p. 101 - 103.

96. Gordon S.C. Extrahepatic manifestation of Hepatitis CM Dig. Dis. -1996. Vol. 14.-P. 157- 168.

97. Gowans EJ. Distributions of markers of hepatitis С virus infection throughout the body. // Semin. Liver Disease. 2000 - Vol. 20 (1). - p. 85 - 102.

98. Gretch D. Diagnostic Tests for hepatitis C. // NIH Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C. 1997. - p. 34 - 43.

99. Gumber S.C., Chopra S. Hepatitis C: Multifaceted Disease. Review of Extrahepatic Manifestation.// Ann. Internal Medicine. 1995. - Vol. 123/ - P. 615 -620.

100. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestation in hepatitis С virus infection.// Journal of Viral Hepatitis.- 1997. Vol. 4. - p. 9-28.

101. Haller O, Frese M Kochs G. Mx proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses. Rev.Sci.Tech. 1998, 17:220-230.

102. Hoehler T, Gerken G, Notghi A et al. MHC class II genes influence the susceptibility to chronic active hepatitis C. J.Hepatol. 1997, 27: 259-264.

103. Jiang J., Zhang L., Girou M. Compar mental distribution of hepatitis С virus quasispecies in mononuclear cells and liver. // Chung Hua I Hsueh Tsa Chin. 1998 Apr. - Vol. 78 (4). - p. 265 - 268.

104. Kage M, Shimamatu K, Nakashima E et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsis. Hepatology, 1997,25: 1028-1031.

105. Kakizaki S., Takagi H., Muracami M. Et al. HLA antigens in patients with interferon-alpha-induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C. // Journal of Hepatology 1999 May. - Vol. 30 (5). - p. 794-800.

106. Kevin D., Mullen M.B., Dasarathy S. Potential new therapies for alcocholic liver disease. Clin. Liv. Dis., 1998,2,4: 853-874.

107. Kirman I, Vainer B, Nielsen OH. Interleukin-15 and its role in chronic inflammatory diseases. Inflamm.Res. 1998,47: 285-289.

108. Knodell RG., Ishak RG., Black WC. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // Hepatology 1981. - Vol. 1. - p. 431-435.

109. Knolle P, Kremp S, Hohler T et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up. J.Viral Hepat. 1998, 5: 399-406.

110. Koff R.S., Dienstag J.L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the associacion with alcoholic liver disease. Semin. Liv. Dis., 1995, 15: 101-109.

111. Koziel MG, Walker BD. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection. Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19: 69-83.

112. Koziel MJ The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection. j.Vir.Hepat. 1997,4, Suppl.2: 31-41.

113. Koziel MJ, Dudley D, Afdhal N et al. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release. J.Clin.Invest. 1995,96: 2311-2321.

114. Koziel MJ. Cytokines in Viral Hepatitis. // Sem. Liver Disease. 1999. - Vol. 19 (2).-P. 157 - 169.

115. Kronenberger В., Ruster В., Weber S. Et al. Influence in interferon-alpha on CD8+ expression in HCV-positive patients. // Program and abstracts of Digestive Disease Week 2000. - May 21 - 24, 2000. - San Diego, California. Abstract 977.

116. Kurose I., Higuchi H., Miura S. et al. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication. Hepatology, 1997, 25: 368-378.

117. Kurushita N, Nhayashi N, Katayama К et al. High levels of serum interleukin-10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. Scand.J.Gastroenterol. 1997, 32: 169-174.

118. Lasarte J, Garcia-Granero M, Lopez A et al. Cellular immunity to hepatitis С virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 1998, 28: 815-822.

119. Lawrence SP. Advances in the treatment of hepatitis C. Adv.Intern.Med. 2000, 45: 65-105.

120. Lechner F., Wong DK., Dunbar PR. et al. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis С virus. // J. Exp. Med. 2000 May. - Vol. 191 (9). - p. 1499- 1512.

121. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis. N.Engl.J.Med. 1997, 336: 196-205.

122. Lieber C.S. Metabolism of alcohol. Clin. Liv. Dis., 1998, 2, 4: 673-702.

123. IX>hr H, Gerken G, Roth M et al. The cellular immune responses induced in the foll6w-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis С may determine the therapy outcome. J.Hepatol. 1998, 29: 524-532.

124. J 30. Lohr HF, Sclaak JF, Kollmannsperger S et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance. Liver, 1996, 16: 174-182.

125. Malaguarnera M, Di Fazio I, Laurino A et al. Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis С patients before and after interferon-alpha treatment. Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. 1997, 35: 385-388.

126. Management of hepatitis C. NIH Consensus Statement Online, 1997, March 24-26.

127. Manna R., Todaro L., Latteri M. Leucocytoclastic vasculitis associated with hepatitis С virus antibodies. // Br. J. Rheumatol. 1997 Jan - Vol. 36 (1) - p. 124 -125.

128. Manns MP. Hepatotropic viruses and autoimmunity. // J. Viral. Hepatology. -1997.-Vol. 4(1) .-p. 7-10.

129. Manns MP., Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology. // Journal Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4:2. - p. 42-47.

130. Matsumori A. Hepatitis С virus and cardiomyopathy. // Herz 2000 May. - Vol. 25 (3). - p. 249 - 254.

131. McHutchison J, Gordon S, Schiff E et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N.Engl.J.Med. 1998,339: 1485-1492.

132. Menard D. Canadian Consensus Conference Guidelines for HCV. // Can. J. Gastroenterol. 1999. - Issue 19.

133. Mendelhall C.L., Seeff L., Diehl A.M. et al. Autoantibodies to hepatitis В virus and hepatitis С virus in alcoholic hepatitis and cirrhosis: their prevalence. Hepatology, 1991, 14: 581-589.

134. Milich DR. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction. J.Viral Hepat. 1997, 4 Suppl.2: 25-30.

135. Mondelli MU. Is there a role for immune response in the pathogenesis of hepatitis C? // J. Hepatology. 1996 - Vol. 25 - p. 232 - 281.

136. Naoumov NV. Hepatitis С virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage? Gastroenterology, 1999, 117: 1012-1014.

137. Napoli J, Bishop GA, McGuinness PH et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl associated cytokines. Hepatology, 1996, 24: 759-767.

138. Naruse TK., Inoko H. HLA and hepatitis С virus positive cardiomyopathy. // Nippon Rinsho. 2000 Jan. - Vol. 58 (1). - p. 212 - 217.

139. Nelson DR, Lau JY. Host immune response in hepatitis С virus infection. Viral Hepat. 1996, 2: 37-48.

140. Nelson DR, Lim HL, Marousis CG et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection. Dig.Dis.Sci. 1997,42: 2487-2494.

141. Nishiguchi S., Kuroki Т., Jabusako T. et al. Detection of hepatitis С virus antibodies and hepatitis С virus RNA in patients with alcoholic liver disease. Hepatology, 1991, 14: 985-989.

142. Ohnishi K., Matsuo S., Matsutami K. et al. Interferon therapy for chroi ic hepatitis С in habitual drinkers: comparison with chronic hepatitis С in infrequent drinkers. Am. J. Gastroenterol., 1996,91,1374-1379.

143. Okazaki Т., Joshihara H., Suzuki K. et al. Efficacy of interferon therapy in patients with chronic hepattis C. Comparison between non-drinkers and drinkers. Scand. J. Gastroenterol., 1994. 29: 1039-1043.

144. Oshita M., Hayashi N., Kashahara A. et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 1994, 20: 11151120.

145. Ostapowicz G., Watson K.J.R., Locarnini S.A., Desmond P.V. Role of alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis С virus infection. Hepatology, 1998, 27: 1730-1735.

146. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et al. Natural history of chronic hepatitis C. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatology. 1999 Jan - Vol. 31 (1) - p. 28 - 44.

147. Pares A., Barrela J.M., Caballeria J. et al. Hepatitis virus antibodies in chronic alcoholic patients: associations with severity of liver injury. Hepatology, 1990, 12: 1295-1299.

148. Park Y, Byun B, Choi J et al. Monitoring antibody titers to recombinant Core-NS3 fusion polypeptide is useful for evaluating hepatitis С virus infection and responses to interferon-alpha therapy. J.Korean Med.Sci. 1999,14: 165-170.

149. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. Et al. Extrahepatic Immunologic Manifestation in Chronic Hepatitis С and Hepatitis С Virus Serotypes.// Ann. Internal Medicine. 1995.- Vol. 122.- P. 169 - 173.

150. Peters M. Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: An overview.// Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 909 - 916.

151. Porh A. Chronic hepatitis C: virologic and immunologic aspects and questions of therapy. Orv.Hetil. 1997,138: 1465-1476.

152. Rehermann В et al. Cell mediated immune response to the hepatitis С virus. Curr.Top.Microbiol.Immunol. 2000,242: 299-325.

153. Rehermann B, Chang KM, McHutchison JG et al. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection. J.Clin.Invest. 1996,98: 1432-1440.

154. Rosman A.S., Waraich A., Galvin K. et al. Alcoholism is associated with hepatitis С but not hepatitis В in an urban populations. Am. J. Gastroenterol., 1996, 91: 498505.

155. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis С virus genotype 3.// J. Hepatology. 2000 Jul. - Vol. 33 (1). - p. 106-115.

156. Sata M., Fukuizumi K., Uchimura J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with clinically diagnosed alcoholic liver diseases. J. Viral Hepatol., 1996, 3: 143-148.

157. Schiff E.R. Hepatitis С and alcohol. Hepatology, 1997, 26, Suppl. 1: 39S-42S.

158. Schlaak JF, Pitz T, Lohr HF et al. Interleukin 12 enchances deficient HCV-antigen-induced Thl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells. J.Med.Virol. 1998, 56: 112-117.

159. Simmons P. Variability of hepatitis С virus // Hepatology. 1995. - Vol 21. - N 2. - P. 570-583.

160. Sinha M, Das A. Cost effectiveness analysis of different strategies of management of chronic hepatitis С infection in children. Pediatr.Infect.Dis. 2000, 19: 23-30.

161. Thomas H, Torok M, Forton D et al. Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C. J.Hepatol. 1999, 31: 152-159.

162. Toyoda H, Fukuda Y, Koyama Y et al. Effect of immunosupression on composition of quasispecies population of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis С coinfected with human immunodeficiency virus. J.Hepatol. 1997, 26: 975983.

163. Tran A, Yang G, Dogb'o A et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C. Dig.Dis.Sci. 1997,42: 2495-2500.

164. Wiesner RH. Overview of Controversies in the Management of Hepatitis C. // AASLD 1999 Annual Meeting. Abstract.

165. Willey Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection. Hepatology., 1998, Vol. 28: 805-809.

166. Woitas RP, Lechmann M, Jung G et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes. J.Immunol. 1997, 159: 1012-1018.

167. Worner T.M., Lieber C.S. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA, 1985,254:627-630.

168. Zavaglia C, Martinetti M, Silini E et al. Association between HLA class II alleles and protection from or susceptibility to chronic hepatitis C. J.Hepatol. 1998, 28: 1-7.

169. Zylberberg H, Rimaniol AC, Pol S et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity. J.Hepatol. 1999,30: 185-191.