Клинико-морфологические особенности хронических вирусных гепатитов в зависимости от некоторых эндогенных и экзогенных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Титова, Ольга Васильевна

• Титова, Ольга Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Титова, Ольга Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хронических гепатитах вирусной этиологии.

1.2. Ожирение и печень.

1.3. Курение и печень.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика изучаемых больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние типа вирусного гепатита, пола и возраста пациента на клинические и морфологические проявления гепатита.

3.2. Особенности хронических вирусных гепатитов у курящих пациентов.

3.3. Избыточная масса тела и состояние печени при хронических вирусных гепатитах.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности хронических вирусных гепатитов в зависимости от некоторых эндогенных и экзогенных факторов»

Парентеральные вирусные гепатиты, среди которых доминирующее место занимают гепатиты В и С, - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем здравоохранения России. С этими инфекциями связаны практически все летальные исходы у больных острыми вирусными гепатитами, а также все случаи развития у них хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак печени. Актуальность проблемы гепатитов В и С подтверждают данные о широком распространении этих инфекций [37]. В настоящее время в мире насчитывается около 350 млн. носителей вируса гепатита В и около 200 млн. носителей вируса гепатита С [1, 47]. С учетом высокой заболеваемости, роста числа инфицированных среди лиц 15-29 лет, вирусные гепатиты из проблемы медицинской перерастают в проблему социальную [15, 37, 132].

Рост показателей заболеваемости гепатитом С особенно тревожен в связи с необычайно большой частотой формирования хронических форм. Развитие их, по данным Г. А. Мартынюк с соавт. (1998), С. Н. Соринсона (1998), имело место у 41-58% больных острым гепатитом С, у которых заболевание протекало с желтухой и у 80% - без желтухи. У 20% больных хроническим гепатитом С отмечено в дальнейшем формирование цирроза печени с последующим развитием у 3-8 % гепатоцеллюлярной карциномы [22, 28, 38].

Не менее серьезная ситуация с гепатитом В, заболеваемость которым, по приблизительным расчетам, составляет до 30% общей заболеваемости вирусными гепатитами. Ежегодно от гепатита В и его осложнений в мире умирает около 2 млн. человек. Из них около 100 тысяч от фульми-нантных форм гепатита В, еще полмиллиона - от острой инфекции, около 700 тысяч - от цирроза и 300 тысяч - от карциномы печени [18]. Проблема гепатита В осложняется широким носительством этого вируса, которое может продолжаться многие годы после заражения.

Течение хронических вирусных гепатитов характеризуется, как правило, значительной длительностью и вариабельностью. Наряду с редко встречающимся быстрым прогрессированием (через 7-10 лет у 70% формируется цирроз), возможно очень медленное течение (частота развития цирроза через 10 лет составляет около 10%) [19].

Разнообразие темпов прогрессирования хронического вирусного гепатита связывают с наличием множества влияющих на его течение факторов. Среди них рассматриваются факторы вируса (генотип, объем инфицированного материала, степень гетерогенности популяции вируса), индивидуальные особенности больного (возраст, пол, этническая принадлежность, генетические факторы) и дополнительные этиологические факторы или кофакторы (алкоголь, коинфекции, гемосидероз и другие) [13, 35, 36, 73,90, 123].

Во многих исследованиях убедительно доказано влияние на течение хронического вирусного гепатита возраста в момент инфицирования [25, 69]. О роли пола в прогрессировании поражения печени при хронических вирусных гепатитах имеются многочисленные, но противоречивые данные [12, 21, 88].

Среди кофакторов наиболее полно раскрыто влияние этанола на течение ХВГ [12, 130]. Ряд исследований посвящен коинфекции, гемосиде-розу. Значение многих факторов (ожирение, курение, факторы внешней среды, характер питания) еще недостаточно изучено.

Необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению течения и прогноза HBV, HCV-инфекции, особенно направленные на подробное изучение всех факторов, влияющих на прогрессирование заболевания. Выявление факторов риска прогрессирования фиброза в печени является важным для профилактики раннего развития цирроза печени [3, 11, 19,31,69, 88, 107].

Современное лечение хронических вирусных гепатитов создает тяжелую финансовую проблему для больных и здравоохранения [10, 132].

Кроме того, противовирусное лечение недостаточно эффективно [111, 121], сопряжено с развитием побочных явлений, поэтому для пациентов актуальным является выявление и по возможности устранение дополнительных факторов, неблагоприятно влияющих на печень и способствующих прогрессированию заболевания.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель работы: оптимизация профилактики прогрессирования поражения печени при хронических вирусных гепатитах на основе выявления факторов, неблагоприятно влияющих на их течение, путем комплексной оценки функционального и морфологического состояния печени.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать эпидемиологические особенности хронических вирусных гепатитов в зависимости от пола, возраста пациента и типа вирусного гепатита.

2. Изучить клинико-биохимические проявления заболевания и морфологические изменения в печени при хронических вирусных гепатитах в зависимости от пола, возраста пациента и типа вирусного гепатита.

3. Изучить клинико-лабораторные и морфологические особенности поражения печени при хронических вирусных гепатитах у курящих пациентов.

4. Выявить особенности поражения печени при хронических вирусных гепатитах у пациентов с избыточной массой тела.

5. На основе анализа полученных данных выявить факторы, неблагоприятно влияющие на печень при хронических вирусных гепатитах.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексных клинико-биохимических и морфологических методов исследования установлены особенности поражения печени у курящих пациентов, имеющих HBV или HCV-инфекцию: чаще выявляются клинические признаки гепатита, выше активность сывороточных аминотрансфераз, выше гистологическая активность воспалительного процесса и степень фиброза.

Впервые проведена оценка степени гистологической активности хронического вирусного гепатита у курящих пациентов с выявлением наиболее значимого компонента активности - портальной инфильтрации.

Впервые при проведении комплексного обследования больных, имеющих хронический вирусный гепатит на фоне избыточной массы тела, установлено, что не только ожирение, но и пограничное состояние с индексом массы тела от 25 кг/м до 30 кг/м сочетается с развитием жировой дистрофии гепатоцитов, повышением гистологической активности и степени фиброза.

Практическая значимость.

Выявленные особенности эпидемиологического анамнеза и клинической картины заболевания в зависимости от типа вирусного гепатита, пола и возраста пациента дают возможность улучшить диагностику хронического вирусного гепатита.

Выполненное комплексное обследование больных с хроническим вирусным гепатитом, включающее клинико-лабораторное и морфологическое исследование, позволяет определить значение пункционной биопсии печени в оценке тяжести поражения печени.

Выявленные особенности поражения печени при хронических вирусных гепатитах у курящих пациентов и пациентов с избыточной массой тела позволяют оптимизировать профилактические мероприятия, направленные на предупреждение прогрессирования заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Активность хронического вирусного гепатита зависит от типа вирусного гепатита, пола и возраста пациента.

2. Среди известных факторов риска прогрессирования хронических вирусных гепатитов определенное значение имеет курение, которое способствует повышению активности воспалительного процесса и прогресси-рованию фиброза.

3. Хронический вирусный гепатит у пациентов с избыточной массой

2 л тела (индекс массы тела от 25 кг/м до 30 кг/м ) характеризуется развитием жировой дистрофии гепатоцитов, повышением гистологической активности патологического процесса и нарастанием степени фиброза.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Титова, Ольга Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Основными путями инфицирования при хронических вирусных гепатитах являются: наркомания (29%), гемотрансфузии (11%) и хирургические вмешательства (10%). Причем наркомания, как фактор риска, преобладает среди мужчин моложе 40 лет, инфицированных HCV.

2. Хронический вирусный гепатит характеризуется, как правило, малосим-птомным течением независимо от типа вирусного гепатита, возраста и пола пациентов. Только у 39% больных наблюдаются клинические проявления. Наиболее часто отмечается астеновегетативный синдром, особенно среди женщин. Умеренная гепатомегалия зарегистрирована у 23% пациентов, преимущественно у мужчин.

3. Степень повышения активности сывороточных аминотрансфераз не всегда соответствует гистологическим изменениям в печени. Хроническому вирусному гепатиту свойственна невысокая активность сывороточных аминотрансфераз: у 16% больных регистрировались нормальные уровни, у 48% - уровень аминотрансфераз не превышал минимальных значений, в то время как фиброз печени определялся у большинства пациентов (68%).

4. Уровень сывороточных аминотрансфераз при хронических вирусных гепатитах зависит от типа вирусного гепатита (более высокий при HCV-инфекции) и пола пациента (более высокий у мужчин). Гистологическая активность зависит от возраста (более высокая у лиц старше 40 лет). У лиц старше 40 лет также чаще, чем у молодых, отмечается умеренный фиброз (с формированием порто-портальных септ).

5. Хронический вирусный гепатит у курящих пациентов характеризуется более тяжелым поражением печени: чаще отмечается умеренная гепатомегалия, выше активность сывороточных аминотрансфераз, выше гистологическая активность и степень выраженности фиброза. Основным гистологическим субстратом активности, определяющим различия между двумя группами, является портальная лимфоцитарная инфильтрация.

6. Избыточная масса тела в сочетании с вирусной инфекцией способствует развитию жировой дистрофии гепатоцитов, повышению гистологической активности и степени фиброза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая малосимптомное течение хронического вирусного гепатита, для своевременной диагностики заболевания рекомендуется тестирование лиц, имеющих в анамнезе инъекционную наркоманию, гемотрансфузии и парентеральные вмешательства на наличие маркеров вирусной инфекции, особенно при наличии у женщин проявлений астеновегета-тивного синдрома, у мужчин - гепатомегалии.

2. Учитывая, что активность сывороточных аминотрансфераз не всегда соответствует гистологическим изменениям в печени, для достоверной оценки степени активности и стадии процесса целесообразно проведение пункционной биопсии печени.

3. При оценке степени активности и стадии хронического вирусного гепатита по материалам биопсии печени рекомендуется, помимо традиционного морфологического описания биоптата, применять полуколичественные системы счета R.G.Knodell и V.Desmet.

4. Для сдерживания темпов прогрессирования хронического вирусного гепатита, учитывая данные об особенностях поражения печени у курящих пациентов, целесообразно рекомендовать таким пациентам отказаться от курения.

5. Пациентам с хроническим вирусным гепатитом, имеющим избыточную массу тела, желательно при разработке профилактических мероприятий включать рекомендации направленные на нормализацию массы тела (коррекцию питания, двигательную активность).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Титова, Ольга Васильевна, 2004 год

1. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. Изд. 2-е, переработанное и дополненное. - М.: Ами-пресс, 1999.-235с.

2. Буеверов А.О. «Жирная печень»: причины и последствия //Практикующий врач. 2002. - № 1. - С. 36-38.

3. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. Хронический гепатит В: факторы риска и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 4. - С. 2-7.

4. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. и др. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. - С.22-28.

5. Голованова Е.Д. Значение фармакометаболизирующей функции печени в индивидуализации терапии больных ИБС молсидомином и нифедипином: Автореф. дисс. .канд. мед. наук.- М., 1992.- 20с.

6. Ершов Ф.И. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 1. -С. 17-24.

7. Заика Г.Е., Гилева Р.А., Логунова О.Н.и др. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В, С и В+С // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2002. -Т. 12, № 1.-С.7.

8. Зубкин М.Л., Золотаревский В.Б., Селькова Е.П. и др. Гепатиты В и С у реципиентов аллотрансплантата : особенности морфологии и клиники // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2003. -Т.13, № 1. - С.9.

9. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. 2000. - № 2. - С. 41-45.

10. Ю.Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. Лечение хронического гепатита С в России //Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2001.1. T.ll,№4. С. 51-53.

11. П.Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс победить гепатит С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. -№2.-С. 25-28.

12. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук,-М., 2000,- 47с.

13. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12, № 2. - С. 20-30.

14. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3. - С. 1215.

15. Корочкина О.В., Цыбасова А.И., Соринсон С.Н. Особенности характеристики инфекционного процесса при вирусных гепатитах В, С, Д. Современное течение. Стратегия этиотропной и патогенетической терапии // Consilium medicum. 2002. - выпуск № 1. - С. 17-20.

16. Курение и здоровье (Материалы МАИР): Пер. с англ./Под ред. Д.Г. Заридзе, Р. Пето. М.:Медицина, 1989. - 384с.

17. П.Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1997. - № 1. - С. 12-16.

18. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее //Журнал микробиологии. 1997. - № 1. - С.70 - 77.

19. Майер К.П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2000. - №4,-С. 21-23.

20. Милягин В.А. Реогепатография и ее роль в диагностике некоторых заболеваний и состояний печени: Автореф. дисс. .канд. мед. наук.-Смоленск, 1969. 18с.

21. Никитин И. Р. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV гепатита: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук.-М., 2000.-43с.

22. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. Изд. 3-е, переработанное и дополненное. М.: Медицина, 1998. - 544с.

23. Радбиль О.С., Комаров Ю.М. Курение. М.: Медицина, 1988. - 160с.

24. Северов М.В., Минакова Е.Г., Макаров А.В. и др. Фиброз печени -новая страница в клинической гепатологии //Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 1. - С.27-31.

25. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 2000. - № 1. - С.3-8.

26. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В и С // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 1999. - Т.9, № 1. - С.36-40.

27. Секамова С.М., Серов В.В., Танащук Е.А. и др. Электронномикро-скопическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени // Арх. патол. -1998.-№5.-С. 52-59.

28. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. СПб.: Теза, 1998. -331с.

29. Сторожаков Г.И., Никитина И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит // Арх.патол. 2000. -№6.-С. 27-32.

30. Стойко А.Г. Хронический никотинизм (табакокурение) и его лечение. М.: Медгиз, 1958. - 108с.

31. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Иванников И.О. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусами гепатита В, С и D // Рос.мед.журнал. 2000,- № 4,- С. 51-53.

32. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хронических гепатитах вирусной этиологии // Кремлевская медицина. 2000. - № 1. - С. 40-44.

33. Танащук Е.Л., Секамова С.М., Серов В.В. и др. Хронический вирусный гепатит и алкогольная печень: клинико-морфологическая корреляция // Арх.патол. 2000. - № 3. - С.37-42.

34. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 2001. - Т. 11 № 4. - С.8-12.

35. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос.журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктол. -2002. Т.12 № 2. - С.6-15.

36. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апроси-ной. М.: Медицина, 2002. - 384с.

37. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1999. - № 3. - С. 9-15.

38. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 2000. - № 2. - С. 3 - 4.

39. Шахгильдян И.В. Эпидемиология парентеральных вирусных гепатитов в России // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2001.-Т. 11, №4.-С.-46-47.

40. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: Медицина, 2002. - 864с.

41. Шульцев Г.П. Клиника поражений внутренних органов у курильщиков // Клиническая медицина. 1988. - № 10. - С. - 21-27.

42. Шульцев Г.П. Системные эффекты курения // Клиническая медицина. 1991. -№ 11. С. 19-23.

43. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. -С. - 72-74.

44. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 1. - С.- 9-16.

45. Adinolfi L.E., Andraena A., Utili R. et al. HCV RNA levels in serum. Liver and peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injuri // Ital. J. Gastroenterol.-1998,- Vol. 93, № 11. P. 2162-2166.

46. Alter H.J., Conry-Cantilena C., Melpolder J. et al. Hepatitis С in asimp-tomatic blood donors // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (Suppl.l). -P. 2933.

47. Anna S.F., Lok M.D. Chronic Hepatitis В // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 346, № 22. - P. 1682-1683.

48. Baron J.A. Smoking and estrogenrrelated disease //Amer. J. Epidem. -1984.-Vol. 119, № 1. P. 9-22.

49. Blumberg B.S. Sex distribution of Australia antigen // Arch. Intern. Med. 1972.-Vol. 130, №2. - P. 277.

50. Brechot C., Nalpas В., Feitelson M.A. Interaction between alcohol and hepatitis viruses in the liver // Clin.lab.med. 1996. - Vol. 16, № 2. -P.273-287.

51. Brenner D. A., Waterboer T. et al. New aspects of hepatic fibrosis // J. Hepatology. 2000. - Vol. 32, suppl. 1. - P. 32-38.

52. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et al. Nonalkoholic steato-hepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions // Am. J. Gastroenterology. 1999. - № 94. - P. 2467-2474.

53. Burns D.G. Smoking and ulcerative colitis // S. Afr. Med. J. 1986. -Vol. 69, №4.-P. 232-233.

54. Cadranel J. -F., Pierre Rufat, Francoise Degos. Practices of liver biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey //Hepatology. -2000. Vol. 32, № 3. - P. 477-481. r

55. Cerny A., Chisari F. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence // Hepatology. 1999. -Vol. 30, №3,-P. 595-601.

56. Chapoutot C., Esslimani M., Joomaye Z. et al. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on viral С cirrhosis //Gut. 2000. - Vol. 46, № 1. - P. 163-165.

57. Chan H.L., Hui Y., Leung N.W. et al. Risk factors for active liver disease in HbeAg-negative chronic hepatitis В virus-infected patients // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, № 12. - P.3547-3551.

58. Chiba Т., Matsuzaki Y., Abei M. et al. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis С virus-related liver cirrhosis // J. Gastroenterol. 1996. - Vol.31, № 4. - P.552-558.

59. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 5. - P. 914-919.

60. Council on Scientific Affair Chicago III // J. A. M. A. 1990. - Vol. 263, №24.-P. 3312.

61. Desmet V.Y., Gerber M., Hoofnagle Y.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. - Vol. 19, №6.-P. 1513-1520.

62. Diehl A.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver. Dis. 1999. -Vol. 19,№2.-P. 221-229.

63. Fanning L., Kenny E., Sheehan M. et al. Viral load and clinicopatho-logical features of chronic hepatitis С (lb) in homogeneous patient population // Hepatology. 1999. - Vol. 29, № 5. - P. 904-907.

64. Fanning L., Kenny-Walsh E., Wynne F. et al. Viral clearance in hepatitis С (lb) infection: relation with human leukocyte antigen class 2 in homogeneous population // Hepatology. 2000. - Vol. 31, № 7. - P. 13341337.

65. Farsi P., Purcell R.H. Clinical significance of hepatitis С virus genotypesand quasispecies // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 103126.

66. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis В and hepatitis С virus infections // Recent Results Cancer Res. 1998. - Vol. 154, № 2. - P. 330-336.

67. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis // J. Med. Virol. 1999. - Vol.59, № 1. - P. 141-145.

68. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection // Clinics in Liver Disease. 1997. - Vol.1, №3.-P. 529-535.

69. Gish Robert G. Ehidemiology and natural history of hepatitis С // Liver Disease. Vo.2: Digest. - March, 1998. - P. 3-21.

70. Godwin-Austen R.B., Lee P.N., Marmot M.G. et al. Smoking and Parkinson's disease // J. neurol. Neurosurg. Psychiat. 1982. - Vol. 45, № l.-P. 86-92.

71. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. Clinical outcome of hepatitis С as a function of mode of transmission // Hepatolody. 1998. - Vol. 28, № 3. -P. 562-567.

72. Goto Y. Smoking and-atherosclerosis //Asian med. J. Jap. 1988. - Vol. 31, №2. - P.75-82.

73. Herrine S.K. Approach to the Patient with Chronic Hepatitis С Virus Infection // Annals of Internal Medicine. 2002. - Vol. 136, № 10. - P. 747-757.

74. Hourigan L.F., McDonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. 1999. - Vol.29, № 7. - P.1215-1219.

75. Hughes D.A., Haslam P.L., Townsend P.J. et al. Smoking and immunologic aspects // Clin. Exp. Immunol. 1985. - Vol.61, № 2. - P.

76. Jewell D.P., Lower J.R. Ulcerative colitis // Triangle. 1988. - Vol. 27, № 4. - P.138.

77. Jick H., Walker A.M. Cigarette smoking in ulcerative colitis //New Engl. J. Med. 1983. - Vol. 308, № 3. - P. 261-263.

78. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: mor-phometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997.\- Vol.25,

79. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y. Hepatitis В genotypes correlate witft clinical outcome in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. -2000. Vol. 118, № 6. - P. 554-559.

80. Kato Y., Nakao K., Hamasaki K. et al. Spontaneous loss of hepatitis В surface antigen in chronic carriers, based on a long-term follow-up study in Goto Islands, Japan // J.Gastroenterol. 2000. - Vol. 35, № 2. - P. 201-205.

81. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D globulin // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 7. -P. 1228-1233.

82. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - Vol. 4, № 3. - P.459.466.5.-P. 1028-1031.431.435.

83. Kuboki M., Shinzawa H., Shao L. et al. A cohort study of hepatitis С virus (HCV) infection in an HCV epidemic area of Japan // Liver. 1999. -Vol. 19, №1.- P. 88-96.

84. Kumar K.S., Malet P.F. Nonalcoholic steatohepatitis // Mayo Clin. Proc. -2000. Vol. 75, № 7. - P. 733-739.

85. Ksahara A., Hayashi N., Mochizuki K. et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 7 - P.1394-1402.

86. Ludwig P.W., Bruce A., Schwartz J.R. et al. Free radical aspects // Amer. Rew. Resp. Dis. 1985. - Vol. 131, № 6. - P. 628-632.

87. Mahon D.J., Hoick P., Bulkow L. et al. Serologic and Clinical Outcomes of 1536 Alaska Natives Chronically Infected with Hepatitis В Virus // Annals of Internal Medicine. 2001. - Vol. 135, № 9. - P. 759-768.

88. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J. Hepatology. 1999. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 9-16.

89. Mathurin P., Moussali J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fi-brisis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanin transaminase activity // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 5. - P. 868-872.

90. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. 1999. -№116.-P. 1413-1419.

91. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction // J. Viral hepatitis. 1997. - Vol. 4 (Suppl.2). - P. 25-30.

92. Mondelli M.U., Silini E. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes // J. Hepatology. 1999. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 65-70.

93. Naoumov N.V. Hepatitis С virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage?//Gastroenterology. 1999. - Vol. 117,№ 6. - P. 1012-1014.

94. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis С patients with and without liver siderosis // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 60, № 1. - P.21-27.

95. Nelson D.R., Marouis C.G., Davis G. et al. The role of hepatitis С virus-specific citotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis С // J. Immunol. -1997.-Vol. 158, №7.-P. 1473-1481.

96. Neuschwander Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: An evolving diagnosis // Canadian Association of Gastroenterology. - 2000. - № 14. -P. 321-326.

97. Niederau C., Lange S., Heintges T. et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study // Hepatology. 1998. -Vol. 28, №9.-P. 1687-1695.

98. Paul Angulo, Jill C. Keach et al. Independent Predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999. -Vol. 30, №6. -P. 1356-1362.

99. Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. Non-alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms // In: Hepatology 2000. Falk symposium 117. Kluwer Academic Publishers. - 2000. - P. 5776.

100. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis С //Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 6. - P. 1717-1722.

101. Pessione F., Ramond M.J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis С //Hepatology. 2001. -Vol. 34, № 1.-P. 121-125.

102. Pinol V., Bessa X., Bruguera M. et al. Steatosis and nonalkoholic steatohepatitis: A comparative analysis // Gastroenterol. Hepatol. 2000. -Vol.23,№2.-P. 57-61.

103. Pinzani M., Romanelli R., Magli S. Progression of fibrosis in chronic liver diseases: time to tall the score // Hepatology. 2001. - Vol. 34, № 4. - P.764-767.

104. Pontisso P., Gerotto M., Benvengnu L. et al. Coinfection by hepatitis В virus and hepatitis С virus // Antivir. Ther. 1998. - Vol.3 (suppl.3). -P.137-142.

105. Pontisso P., Bellatti G., Brunetto M. et al. Hepatitis С virus RNA profiles in chronically infected individuals: do they relate to disease activity? // Hepatology. 1999. - Vol.29, № 3. p.585-589.

106. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVERC, META-VIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - Vol.349. -P.825-832.

107. Poynard Т., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomized trial of interferon-a 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С virus // Lancet. 1998. - Vol.352. - P. 1426-1432.

108. Poynard Т., Vlad Ratziu, Yves Benmanov et al. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Significance //Seminars in liver Disease. 2000. - Vol.20, № 1. - P. 47-54.

109. Poynard Т., Hutchison J., Manns M. et al. Impact of peg-interferon-a 2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122, №7.-P. 1303-1313.

110. Ratziu V., Giral P., Chariotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, № 6. - P. 1117-1123.

111. Rehermann B. et al. Cell mediated immune response to the hepatitis С virus // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000. - Vol. 242, № 3. -P.299-325.

112. Rockey D. The cell and molecular biology of hepatic fibrogenesis. Clinical and therapeutic implications // Clin. Liver Disease. 2000. - № 4. -P. 319-355.

113. Rosenberg P.M. Hepatitis C: A Hepatologist's Approach to an Infectious Disease // Clinical practice. 2001. - Vol. 33, № 9. - P. 1728-1730.

114. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J. -M. et al. Epidemiologycal factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients // Hepatology. 1997. - Vol.26, № 3. -P.485-490.

115. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Adid K. et al. Hepatocyte steatosis in a cy-topathic effect of hepatitis С virus genotype // Hepatology. 2000. -Vol.33, № 1. - P. 106-115.

116. Saaden Sherif, Greg Cammel, William D. Carey et al. The Role of Liver Biopsy in Chronic Hepatitis С //Hepatology. 2001. - Vol.33, № 1,-P.196-200.

117. Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis В // EASL International consensus conference on Hepatitis B, 13-14 September 2002, Geneva, Switzerland, P. 46-53.

118. Scheuer P.J., Krawczinski K., Dhillon A.P. Histopathology and detection of hepatitis С vims in liver // Springer Semin. Immunorathol. 1997. -Vol.19.-P. 27-45.

119. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S., et al. 45-Year Follow-up of

120. Hepatitis С Vims Infection in Healthy Young Adults // Annals of Internal Medicine. 2000. - Vol. 132, №2.-P. 105-111.

121. Tran A., Yang G., Doglio A. et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with Cronic hepatitis С // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, № 11. - P.2495-2500.

122. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. - Vol. 24, № 4. p. 626-630.

123. Ueno Т., Ide.T., Hashimoto O. et al. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers // Hepa-togastroenterologv. 2001. -Vol. 48, № 40. - P. 1124-1128.

124. Ueno Т., Sugawara H., Sujaki K. et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients in fatty liver // Hepatology. 1997. -Vol. 27, № l.-P. 103-107.

125. Vento S., Cainelli F. Does Hepatitis С virus cause severe liver disease only in people who drink alcohol? // The LANCET Infectious Diseases. -2002.-Vol. 2. P. 303-304.

126. Villano S.A., Vlachov D., Nelson K.D. et al. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis С patients from an area of low prevalence // J. Viral. Hepat. 1998. - Vol.29, № 10. - P.908-914.

127. Wiley Т.Е., Mc Carthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 5. - P.805-809.

128. Wong V.S., Wight D.G., Palmer C.R., Alexander G.J. Fibrosis and other histological features in chronic hepatitis С virus infection // J. Clin. Pathol.- 1996. Vol.49, № 3. - P. 465-469.

129. Wong J.B., Quillan G.M., Hutchison J.G. Estimating Future Hepatitis С Morbidity, Mortality, and Costs in the United States // Am. J. of Public Health. 2000. - Vol. 90, № 10. - P. 1-8.

130. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M. et al. Comparison of anti-Hbe-positive and HbeAg-positive chronic hepatitis В in France // Hepatology. 1994. - Vol. 20, № 4. - P. 636-640.