Хроническая HBV-инфекция у лиц, злоупотребляющих алкоголем (особенности диагностики начальной и последующих стадий болезни) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Макаров, Виктор Константинович

• Макаров, Виктор Константинович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Макаров, Виктор Константинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль алкоголя и IIBsAg в формировании хронических заболеваний печени.

1.2. Факторы, определяющие уровень содержания липпдов в тканях.

1.3. Значение фосфолипидов в структуре и функционировании мембран гспатоцитов.

1.4. Изменение липидиого спектра сыворотки крови при вирусном гепатите и алкоголизме.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц.

2.2. Гистологический метод.

2.3. Анализ липидов методом проточной тонкослойной хроматографии.

2.4. Определение иммунореактивпости.

2.5. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ клинических признаков и показателей липидиого спектра сыворотки крови у больных алкоголизмом и носителей HBsAg, больных алкоголизмом.

3.2. Анализ клинических признаков и показателей липидиого спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом В и носителей HBsAg, больных алкоголизмом.

3.3. Анализ клинических признаков и показателей липидиого спектра сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом В и носителей НВэАё, больных алкоголизмом.

3.4. Анализ клинических признаков и показателей липидного спектра сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявших алкоголем, и носителей HBsAg, больных алкоголизмом.

3.5. Диализ клинических признаков и показателей липидного спектра сыворотки крови у больных вирусным гепатитом В в стадии цирроза печени и носителей HBsAg, больных алкоголизмом.

3.6. Гистологические изменения структуры печени по материалам пункционных биопсий печени у больных алкоголизмом, носителей HBsAg и больных хроническим вирусным гепатитом В.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая HBV-инфекция у лиц, злоупотребляющих алкоголем (особенности диагностики начальной и последующих стадий болезни)»

Актуальность проблемы

Вирусный гепатит В является одной из самых распространённых инфекций человека [94]. В настоящее время отмечается увеличение количества больных вирусным гепатитом В [41, 137] и прогнозируется дальнейший рост заболеваемости [97].

В последние годы доказано, что причиной хронических заболеваний печени, в большинстве случаев, являются вирусы гепатитов [70, 169, 252], что нашло отражение в Международной классификации болезней [110] и новой классификации хронических гепатитов и циррозов печени, принятой на международном конгрессе гастроэнтерологов в г. Лос-Анджелесе в 1995 году [169].

С учётом того, что значительная часть населения земного шара имеет серологические доказательства перенесённой в прошлом НВУ-инфек-ции, а 350 млн. людей являются хроническими носителями вируса гепатита В [112, 144, 220] представляется актуальным изучение вопросов патогенеза, ранней диагностики, дифференциальной диагностики, связанных с носительством HBsAg (поверхностный антиген гепатита В).

В настоящее время установлено, что основными источниками НВУ-инфекции являются не больные острым вирусным гепатитом В (ОВГ В), так как заражение от них имеет место лишь у 4-6 % больных острым вирусным гепатитом В, а большое количество так называемых «бессимптомных носителей» HBsAg (НВУ-инфекции). В России таких носителей насчитывается не менее 5 млн. человек. Степень эпидемической опасности носителей HBsAg, их «агрессивность» неодинакова в разных регионах [173]. Существует мнение, что у «здоровых» носителей HBsAg морфологические признаки повреждения печени наблюдаются крайне редко [104, 115]. В связи с этим возрастает значение выявления HBsAg среди населения, так как у большинства здоровых» носителей вируса гепатита В количество ДНК вируса в сыворотке крови настолько мало, что его не обнаруживают обычные методы [104].

Хропизация процесса в печени, по данным разных авторов, происходит у 5-15% больных ОВГ В [35, 173]. Больные хроническим вирусным гепатитом В (ХВГ В) также представляют эпидемическую опасность, так как у контактных с ними лиц часто выявляются маркёры гепатита В [138].

Известно, что алкоголь является важнейшим фактором, который способствует восприимчивости человека к инфекционным заболеваниям [122]. Повышенная чувствительность больных алкоголизмом к инфекционным заболеваниям распространяется и на более высокую частоту инфицирования вирусом гепатита В по сравнению со здоровыми лицами [47]. Носительство HBsAg у них встречается в 2-5 раз чаще, чем в популяции, причём среди мужчин алкоголиков она наблюдается в 1,5-2 раза чаще, чем среди женщин [160]. Большинство гепатологов признают, что 40-80 граммов абсолютного этанола в сутки, употребляемого ежедневно па протяжении длительного времени, являются гепатотоксическими [23, 72, 164]. Присоединение к токсическому поражению печени хронического вирусного гепатита приводит к усилению патофизиологических изменений и ещё более ухудшает ¡типическое течение и исходы алкогольной болезни печени [238]. Вирусные гепатиты, развивающиеся на фоне изменённой под действием алкоголя печени, в два раза быстрее приводят к развитию терминальных стадий цирроза печени, чем мопоэтиологичес-кис [163]. Сочетание посительства HBsAg и злоупотребления алкоголем также способствуют более быстрому развитию цирроза печени [226]. Возможно, что алкоголь играет роль дополнительного неблагоприятного причинного фактора (кофактора), так как вызывает двойной характер повреждения печени, приводит к более частому хроническому течению болезни, чем при чисто вирусном циррозе печени [162, 215].

Широкое использование специфических серологических исследований показало, что большая часть циррозов печени, прежде обозначаемых как алкогольные, связана с вирусом гепатита В, то есть является результатом сочеганного воздействия вирусной инфекции гепатита В и злоупотребления алкоголем [104].

Имеются убедительные данные о том, что репликация некоторых вирусов гепатита начинается только в условиях алкоголизации организма. Эти вирусы «замирают», прекращают размножаться, когда больные перестают употреблять алкоголь [114].

Нередко показатели обычных биохимических тестов у носителей ГIBsAg с сопутствующим алкоголизмом оказываются в пределах нормы. Это побуждает к поиску других лабораторных методов для ранней диагностики поражения печени. Одним из таких методов может быть использование показателей сывороточных липидов, так как известно, что печень состоит из 300 млрд. гепатоцитов, имеет 33 м2 поверхности клеточных мембран, на которых протекают многочисленные биологические процессы с последующим морфологическим повреждением клеток [82]. Алкоголь и его дериваты в результате токсического влияния на митохондрии подавляют р-окислснис жирных кислот. Всё это приводит к ги-перлинидемии и жировой дистрофии гепатоцитов [23]. Главное что, длительный прием токсических доз алкоголя нарушает процессы стабилизации клеточных и внутриклеточных мембран. Обычно это связано с нарушением обмена фосфолипидов. В первую очередь ацетальдегид блокирует ряд ферментов фосфолипидного метаболизма, которые поддерживают на должном уровне функциональную способность клеточных мембран. Недостаток фосфолипидов нарушает структуру мембран, способствует фиброгенезу и в наиболее неблагоприятных условиях ведет к развитию цирроза печени [161]. Отсюда следует, что важнее исследовать содержание пе столько общих липидов, сколько фосфолипидов и соотношение между их фракциями.

В связи с тем, что не исключается возможность участия алкоголя в формировании самостоятельного поражения печени [108], актуальным представляется изучение липидных показателей при сочетанных вирусно-алкогольных заболеваниях печени. Сообщений об использовании для диагностики стадий поражения печени показателей липи-дов по результатам изучения детального линидного спектра сыворотки крови, клинико-лабораторной характеристики носителей HBsAg, больных алкоголизмом, в литературе обнаружить не удалось.

Таким образом, несмотря на успехи в изучении причинно-следственных связей в формировании хронических заболеваний печени, многое остаётся неясным, в частности: особенности клиники и липидного спектра сыворотки крови носителей HBsAg с сопутствующим алкоголизмом, значимость комбинированного влияния двух факторов (носи-тельства HBsAg и алкоголя) в развитии поражения печени, клинико-лабораторная оценка этого влияния, состояние липидного спектра крови у больных хроническим гепатитом Вив стадии цирроза печени.

Цель настоящего исследования

Цель — оцределить особенности клиники и липидного спектра сыворотки крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, то есть лиц с начальной, доклинической стадией комбинированного воздействия НВУ-инфекции и алкоголя. Сравнение полученных результатов с идентичными показателями у больных в стадиях хронического вирусного гепатита В и цирроза печени. Разработка новых подходов к диагностике стадий хронического гепатита и цирроза печени.

Задачи

1. Выявить влияние НВУ-инфекции на клиническую картину и ли-пидный спектр сыворотки крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, по сравнению с больными алкоголизмом без маркеров вирусных гепатитов.

2. Определить влияние злоупотребления алкоголем на клинику и липидный спектр у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, по сравнению с нормоэргическим типом НВУ-инфекции у больных острым вирусным гепатитом В.

3. Выявить степень сходства клинических данных и липидного спектра сыворотки крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, и больных хроническим вирусным гепатитом В.

4. Определить степень сходства клинической характеристики и результатов исследования липидного спектра сыворотки крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, и больных хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявших алкоголем.

5. Выявить различия клинических проявлений и липидного спектра сыворотки крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, и больных вирусным гепатитом В в стадии цирроза печени.

6. Разработать на основе липидных показателей подходы для осуществления диагностики стадий НВУ-инфекции.

7. Выявить особенности метаболизма липидов, иммунорезистентно-сти, а также гистологических показателей при сочетанном вирус-но-алкогояьном поражении печени по сравнению с изолированным вирусным поражением печени.

Новизна исследования

1. Впервые выявлено, что для диагностики стадий вирусного гепатита В можно применить показатели липидного спектра сыворотки крови.

2. Обнаружено, что значения коэффициента ФХ2/СМхЛФХ (отражает состояние биомембран) значительно различаются у больных алкоголизмом, носителей HBsAg, больных алкоголизмом, на-циентов с острым, хроническим вирусным гепатитом В и больных в цирротической стадии болезни.

3. Показано, что исследование липидов может быть использовано в качестве дополнительного теста для определения вирусного, алкогольного или комбинированного вирусно-алкогольного поражения печени.

4. Выяснено, что для лиц, злоупотребляющих алкоголем, характерен уровень общих липидов 8,5 г/л и выше.

5. Установлено, что у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, отсутствовала нормоэргическая (типовая) иммунная реакция, то есть имело место вторичное комбинированное иммунодефицитное состояние.

Новизна работы подтверждена 12 патентами на изобретения, номера и названия которых представлены в разделе «практические рекомендации».

Практическая ценность

1. Данные об особенностях комбинированного воздействия на организм человека HBsAg и длительного употребления больших доз алкоголя необходимы для расширения понимания патогенеза хронического вирусного гепатита В и вирусного гепатита В в цирротической стадии.

2. Установлено значение показателей липидного спектра сыворотки крови в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний печени, вызванных НВУ-инфекцией и алкоголем.

3. Определены особенности изменений показателей липидного спектра крови в сопоставлении с гистологической структурой печени при комбинированном воздействии НВУ-инфекции и алкоголя.

4. Данные о состоянии липидного спектра сыворотки крови целесообразно учитывать при диагностике поражения печени у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, диагностики хронического вирусного гепатита у больных алкоголизмом, выявления людей, устойчивых к развйтию хронических гепатитов и циррозов печени.

Разработаны способы диагностики изолированных вирусных, алкогольных и вирусно-алкогольных поражений печени, способ диагностики типов вторичных комбинированных иммунодефи-цитных состояний, устройства для определения показателей им-мунореактивности.

На защиту выносятся следующие положения: исследование липидного спектра сыворотки крови является высокоинформативным методом и может быть использовано в качестве дополнительного теста для диагностики «доклинической» стадии развития хронического вирусного гепатита В у больных алкоголизмом; комбинированное воздействие двух факторов HBsAg и алкоголя вызывает более существенные сдвиги в метаболизме липидов, иммунореактивности и приводит к более выраженным гистологическим изменениям структуры печени, чем изолированное влияние НВУ-инфекции. алкоголь выступает в роли ко-фактора в формировании ХВГ В, способствуя нарушению метаболизма липидов и оказывая имму-носупрессивное воздействие; у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, развивается вторичное комбинированное иммуиодефицитное состояние, так как объединяются два процесса — индуцированный НВУ-инфекцией дефицит Т-звена иммунитета и вызванный сочетанным воздействием НВУ-инфекции и алкоголем дефицит В-звена.

13

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Макаров, Виктор Константинович

Результаты исследования особенностей клиники и липидного спектра сыворотки крови у носителей НВбАй, больных алкоголизмом, позволили близко подойти к вопросу ранней диагностики начальных проявлений ХВГ В. Кроме того очень важны и вопросы дифференциальной диагностики ХВГ и цирротической стадии поражения печени, так как позволяет провести комплекс лечебных мероприятий, направленных как на борьбу с вирусом, так и на уменьшение степени про-грессировапия фиброзных процессов в печени, результатом которых является продление жизни и трудоспособности больных.

Стадию цирроза печени принято диагностировать при появлении признаков портальной гипертензии: метеоризма, асцита, увеличенной селезёнки и других, менее значимых, клинических признаков [46], а также по результатам биопсии и при диаметре воротной вены более 15 мм при ультразвуковом исследовании [169].

Трудности диагностики начальных проявлений стадии цирроза при НВУ-инфекции в связи с недостаточной информативностью результатов и иногда трудностью осуществления биопсий [71] побуждает к поиску новых способов диагностики с использованием нетрадиционных лабораторных методов исследования.

К лабораторным тестам подобного рода можно отнести исследование фосфолипидов (ФЛ) сыворотки крови. Фосфолипиды входят в состав мембран клеток печени и, соответственно, всякое изменение содержания их на мембране приводит к изменению содержания их в крови.

Отсюда при разрушении мембран гепатоцитов их составные компоненты ■ насыщают кровь и изменяют нормальное соотношение фракций.

Анализ результатов исследования фосфолипидного спектра сыворотки крови, показал, что у больных с ВГ В в цирротической стадии наблюдалось достоверно более низкое относительное содержание ЛФХ, ЛФЭ и ФЭ по сравнению с больными ХВГ В, злоупотреблявших и не злоупотреблявших алкоголем (рис. 24).

ЛФС ЛФХ ЛФЭ см ФХ ФЭ фракции фосфолипидов

Я ХВГ В+АЛ □ ЦП ЮЗ ХВГ в

Рис. 24. Характеристика фосфолипидного состава сыворотки крови (в %) у больных хроническим вирусным гепатитом В и пациентов вирусным гепатитом В в цирротической стадии болезни

Однако уровень относительного содержания ФХ у пациентов в цирротической стадии ВГ В оказался выше, чем у больных контрольных групп (Р<0,001). Примечательно, что содержание ЛФХ, ЛФЭ и ФЭ в сыворотке крови у больных с ВГ В в цирротической стадии было почти к 1,5-2 раза ниже, чем у больных ХВГ В. Более низким уровень данных фосфолипидон и сыворотке крови у больных с ВГ В в цирротической стадии по сравнению с больными ХВГ В, злоупотреблявшими и не злоупотреблявшими алкоголем, можно объяснить накоплением ЛФХ и ЛФЭ на мембранах гепагоцитов.

Высокие показатели ФЛ, которые наблюдались у больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, обусловлены, вероятно, индуцированным алкоголем усилением липогепеза [106].

Таким образом, к диагностическим критериям цирротической стадии ВГ В можно отнести уровень относительного содержания ЛФХ и ЛФЭ ниже 3 % или их абсолютное содержание менее 7 мг%.

В целях диагностики предпочтительнее использовать показатели относительного содержания уровня ЛФХ и ЛФЭ, так как их значения не зависят от уровня общих фосфолипидов, которые изменяются под влиянием алкоголя.

Близкие значения ФЛ у больных ХВГ В, не злоупотреблявших алкоголем, и пациентов с ВГ В в цирротической стадии болезни могут служить подтверждением ведущей роли HBV-инфекции в про-грсссировании болезни от стадии ХВГ В до стадии цирроза печени.

Другим подходом к дифференциальной диагностике заболеваний печени может быть исследование различий между ними па основе оценки состояния мембран, их деструкции. В настоящее время хорошо известно, что повышение активности АЛТ и ACT при заболеваниях печени является следствием их выхода из гепатоцитов в результате нарушения целостности клеточной оболочки и цитолиза [77]. Однако исследование аминотраисфераз как маркёра повреждения печени алкогольного генеза несостоятельно, так как активность их или слегка повышается или остаётся без изменений [217]. Нередко при явном прогрессировании процесса при циррозах печени наблюдается отсутствие повышения активности аминотрансфераз.

Применение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ чётко показало различия между группами, так как консолидировало два разных направления поражения мембран гепатоцитов. В результате значение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ возрастало по сравнению со здоровыми лицами у больных ОВГ В, ХВГ В и циррозом печени (рис. 25).

100

0 н-1-1-1

Коэф

-♦-ХВГ -О-ХВГ+АЛ -¿Г-ЦИРРОЗ

О- ЗДОРОВЫЕ -Ж-НОСИТЕЛИ -®-ОВГ

Рис. 25. Диагностика заболеваний печени

У больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, коэффициент ФХ2/СМ х ЛФХ был больше почти па 20 %, чем у больных ХВГ В, не злоупотреблявших алкоголем. Это, вероятно, связано с дополнительным, поражающим мембрану гспатоцита, действием избытка алкоголя. Наивысшие показатели коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ у больных с ВГ В в стадии цирроза печени, возможно, является следствием длительного воздействия двух неблагоприятных факторов — влияния вируса гепатита В и злоупотребления алкоголем.

Таким образом, показатели коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ могут быть использованы для определения стадии поражения печени, прогресспровапия процесса в хронический гепатит или цирроз печени. Причем, показатели коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ по сравнению со здоровыми людьми у больных ОВГ В увеличивались уже в 2 раза, а у пациентов ХВГ В — в 4,5 раза, у лиц с ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, — в 5,4 раза и в стадии цирроза печени — в 10,8 раза. Кроме того, было выявлено, что средние цифровые значения данного коэффициента у больных с циррозом печени оказались в 5,4 раза больше, чем у больных ОВГ В и в 2 раза больше, чем у пациентов с ХВГ В.

Подводя итоги особенностям изменений лабораторных тестов у всех представителей обследованных групп, необходимо отметить некоторые общие черты и дать им пояснения. В частности, более высокое относительное и абсолютное содержание общих фосфолшшдов по сравнению со здоровыми лицами, которое было выявлено памп у больных ОВГ В, носителей НВбАй, больных алкоголизмом, больных ХВГ В, больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, и больных ВГ В в стадии цирроза печени, можно объяснить повышенным поступлением в кровь фосфолипидиых компонентов разрушенных вирусами геиатоцитов. Повышение уровня фосфолипидов в сыворотке крови также отмечает и В. М. Лифшиц и соавт. [90]. Изменение количестиеппого содержания фосфолипидов, но мпсчпио Г. Ю. Мельниковой [111], при вирусном гепатите происходит за счет повышения ФХ. Фосфатидилхолии же мембран служит источником арахидоновой кислоты, которая используется для синтеза простагландинов. Дефицит последних приводит к нарушению свёртываемости крови, что обычно наблюдается при тяжелом течении болезни [86].

Хроническое потребление алкоголя (1-6 лет) еще до развития цирроза снижает уровень фосфолипидов и ФХ в печени. ФХ стимулирует активность фосфатидилэтаноламипметилтрансферазы (ФЕМТ), сниженную в результате приема этанола, и корректирует недостаточность фосфолипидов и ФХ, таким образом, вероятно, способствуя защите печени от алкогольного повреждения [218]. Отсюда в связи с тем, что между липндами сыворотки крови и мембран клеток происходит постоянный взаимообмен, причиной возрастания уровня фосфолипидов и ФХ в сыворотке крови может быть и алкоголь, что и наблюдаюсь нами у боль-пых алкоголизмом, ХВГ и ВГ В в стадии цирроза печени.

Существенное преобладание содержания СХ в сыворотке крови у больных ОВГ, и, в меньшей степени, у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, больных ХВГ В, больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, и пациентов с ВГ В в стадии цирроза печени по сравнению со здоровыми лицами может быть обусловлено нарушением процессов эстерификации, так как параллельно повышению уровня СХ происходит понижение процентного содержания эфиров холестерина. Образование плазменного эфира холестерина происходит у людей в основном непосредственно в плазме при участии печёночного энзима ЛХАТ. Этот фермент катализирует пероксидацию жирной кислоты из бета-позиции фосфатидилхолина в холестерин. При этом образуется эфир холестерина и лизофосфатидилхолин [33].

Уровень эфиров холестерина у больных ОВГ В, больных ХВГ В, больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, и больных ВГ В в стадии цирроза печени оказался достоверно и иже, чем у здоровых лиц и носителей IIBsAg, больных алкоголизмом. Данное наблюдение подтверждает известное положение о нарушении холестеринэстерифицирующей функции печени при развитии воспалительного процесса в ней [91J. Понижение содержания эфиров холестерина в сыворотке крови может служить ещё одним доказательством (помимо сниженного уровня лизофосфоли-пидов) дефицита фермента лецитин-холестерип-ацилтрансферазы (ЛХАТ), который развивается у пациентов под действием вируса гепатита В, так как образование плазменного эфира холестерина происходит у людей при участии образующегося в печени энзима ЛХАТ [33].

Вероятно дефицитом ЛХАТ при вирусных поражениях печени и обусловлено понижение уровня сывороточных эфиров холестерина и лизофосфатидилхолпиа. Однако возможна другая причина повышения уровня свободного холестерина в сыворотке крови. Такого рода причиной может быть разрушение биологических мембран, так как почти весь свободный холестерин является их компонентом. Потеря его биологическими мембранами может приводить к дефициту эндогенных мииерало- и глюкокортикоидов, так как свободный холестерин мембран играет важную роль предшественника стероидных гормонов [86]. Возникающая у больных алкоголизмом под действием этанола гпперхолестсрипемия приводит к тому, что избыток холестерина в крови увеличивает микровязкость мембран, то есть уменьшает их проницаемость [60], что и наблюдалось в нашем исследовании па примере соотношения СМ/ФХ. Значения последнего у больных алкоголизмом были выше, чем здоровых лиц и у больных других групп.

Нарастание в крови относительного содержания СЖК у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, больных острым вирусным гепатитом В, больных хроническим вирусным гепатитом В, больных хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявших алкоголем, и больных ВГ В в стадии цирроза печени, очевидно связано с активацией коры надпочечников и угнетением липопротеидлипазы [40], а также может быть обусловлено потерей их фосфолииидами мембран, что, в конечном итоге, повышает их «жидкостиость», уменьшает микровязкость, а последнее существенно нарушает функционирование всех встроенных в мембрану интегральных белков [86].

Нормальные показатели относительного содержания триглицеридов являются, по-видимому, доказательством отсутствия у больных острым вирусным гепатитом В дефицита триглицеридлипазы (ТГЛ), которая катализирует их гидролиз [241]. Помимо триглицеридов, поступающих с нищей, эти линиды синтезируются в печени из циркулирующих жирных кислот и включаются в состав других, богатых триглицеридами липоп-ротеипоных частиц — липопротсидов очень низкой плотности, скорость синтеза которых регулируется многими факторами и в том числе — гормональным статусом [189].

При повреждении мембран тканей происходит накопление лизофос-фолпппдов в пих, которые образуют рыхлые мицелляриые структуры, вызывают утолщение мембран и резко увеличивают их проницаемость. Вероятно накопление их в мембранах тканей является возможной причиной понижения относительного содержания лизофосфолипидов в сыворотке крови у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, больных ОВГ В, ХВГ В, ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем и пациентов с ВГ В в стадии цирроза печени. К увеличению содержания в мембранах клеток лизофосфолипидов приводит дефицит фосфолипазы А2, в результате чего количество лизофосфолипидов в крови уменьшается. Другой причиной может быть снижение активности ЛХАТ. Этот фермент, находящийся в плазме крови и образующийся в печени (при нарушении функционального состояния печени закономерно уменьшение образования в пей данного фермента), катализирует перепое остатка жирной кислоты из положения 2 молекулы фосфатидилхолипа па холестерол, в результате чего образуется сложный эфир холестерина. Под действием

Л ХАТ синтезируется большая часть сложных эфиров холестерина — компонентов липонротеидов плазмы крови. Включение жирной кислоты в молекулу фосфатидилхолина происходит в процессе полного синтеза фосфолипида, при трапсацилировании между эфиром холестерина и ли-зофосфатидилхолипом, а также при прямом ацилировапии последнего ацил-СоА 1106].

При HBV-ипфекции наблюдалось увеличение деструкции мембран гепагоцитов, определяемое по коэффициенту ФХ2/СМ х ЛФХ, который у больных ОВГ В был почти в 2 раза больше по сравнению со здоровыми лицами. Так, значения данного коэффициента у здоровых лиц составляло 6,5 ± 0,4, а у больных ОВГ В — 12,8 ± 0,9. Уровень проницаемости мембран по сравнению со здоровыми лицами и больными ОВГ В был более выражен у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, больных ХВГ В, ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, и особенно заметно у больных ВГ В в стадии цирроза печепи. Изменение проницаемости происходило, по мнению В. Н. Турина (1986), из-за снижения активности эндогенных фосфолипаз, нарушения процессов реацилировапия, ипгибировапия перехода основных форм этаиолами-повых и холипсодержащих лизофосфолииидов в диацильные и, в конечном итоге, из-за глубокого повреждения мембран, подавлению иммунного ответа [40]. Эти процессы по рекомендации автора оценивали по возрастанию соотношений ФХ/ЛФХ и ФЭА/ЛФЭА. Повышение проницаемости создают условия для воздействия гидрофобных жирных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, в то время как при лечении УДХК гидрофильной желчной кислотой, улучшаются показатели функции печепи, нормализуются значения активности ала-нинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы [232].

Благодаря гидрофобности в области фазового перехода биослоя более упорядоченные области мембраны сосуществуют с уже «расплавленными» — наблюдается фазовое разделение. В этих условиях для мембраibi характерно существование разного рода дефектов, являющихся основой облегчённого взаимодействия белковых молекул, встраивания новых соединений, повышение проницаемости для ионов натрия и воды. Накопление воды в клетке приводит к её набуханию и затем к цитолизу [14]. В качестве новых встраиваемых соединений в мембрану вероятно и являются фосфолипиды мембран вирусов, вирусный геном.

К факторам, который вызывает дефект мембран и способствует проникновению вируса гепатита В в клетку, относится алкоголь [5, 73]. По мнению G. Frend [203], алкоголь внедряется между молекулами липидов мембран гепатоцитов, вызывая их повышенную проницаемость, расширение и набухание. При систематическом употреблении алкоголя происходит увеличение образования свободных радикалов, приводящее к быстрой элиминации этанола, сопровождающейся синтезом значительного количества токсических метаболитов, что приводит к альтерации клеточных мембран [237]. Эти факторы инициируют активность ферментных систем, необходимых для метаболизма жиров, что, в свою очередь, приводит к накоплению триглицеридов и развитию жировой инфильтрации печени [60]. То есть алкоголь можно отнести к кофактору, который первым начинает разрушать мембраны, и, в дальнейшем, при сочетании HBV-иифекции и алкоголя приводит к сипергитическому разрушающему эффекту.

Выявленное нами более существенные изменения со стороны показателей липидного спектра сыворотки крови у пациентов с сочетанием HBV-иифекции и алкоголя согласуется с мнением, что при инфицировании вирусом гепатита В злоупотребление алкоголем приводит к прогрес-сироваиию поражения печени и более высокому риску развития гепатоцеллюлярной карциномы [227]. Вероятно, наблюдается синергизм повреждающего действия метаболитов алкоголя, прежде всего ацетальде-гпда, и IIBV па печень. Кроме того, алкоголь, за счет своего иммупосуп-рессивпого действия, способствует персистированию HBV-инфскции [228].

Таким образом, комплексная оценка проницаемости мембран ге-патоцитов может служить пониманию механизма проникновения вируса гепатит В в клетку, прогнозированию течения болезни и определения, в определённой степени, стадии вирусного поражения печени (острый вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатитом В у лиц, злоупотреблявших алкоголем, ВГ В в стадии цирроза печени В. Патент РФ № 2167424).

Установленное нами повышение показателей соотношения АСТ/ АЛТ у больных алкоголизмом, у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, больных хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявших алкоголем, и больных циррозом печени при ХВГ В весьма близки к таковым, которые описаны ранее [131, 186].

У больных острым вирусным гепатитом В наблюдались лейкопения, лимфо-моноцитоз, замедленная СОЭ, Т-лимфопепия, уменьшение количества Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса [75] и повышение всех классов иммуноглобулинов [176]. Данную иммунную реакцию можно считать пормоэргической, то есть характерной для благоприятного течения острого вирусного гепатита В, которая является ответом на стимуляцию иммунной системы вирусным антигеном.

При других вариантах (у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, у больных ХВГ В и ВГ В в стадии цирроза печени) данные лейкоцитарной формулы показывали наличие иммунной недостаточности, то есть не соответствие пормоэргической иммунной реакции. Примечательно, что у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, и больных ХВГ В, злоупотреблявших алкоголем, изменения лейкоцитарной формулы были практически идентичными. Это позволяет предложить использование показателей лейкоцитарной формулы для прогнозирования перехода носительства HBsAg, у больных алкоголизмом, в хронический вирусный гепатит В у лиц, злоупотреблявших алкоголем, или для диагностики хронического вирусного гепатита у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, на «доклиническом» этапе. Во всех группах прослеживалась мопоцитопения и увеличение СОЭ, что не соответствовало нормоэргической иммунной реакции.

Наиболее близкими к нормоэргической иммунной реакции были изменения реакции со стороны лейкоцитарной формулы, СБ.^, СЭ4, СО,9, иммуноглобулинов у больных ВГ В в стадии цирроза печени. Это, вероятно, связано с тем, что больные ВГ В в цирротической стадии болезни, узнав о своём недуге переставали употреблять алкоголь и единственную важнейшую роль в поражении печени продолжала играть вирусная инфекция гепатита В. На ведущую роль вируса гепатита В в повреждении печени на пути от носительства HBsAg у боль-пых алкоголизмом к больным хроническим вирусным гепатитом В, больным хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявших алкоголем п к больным ВГ В в стадии цирроза печени также указывает возрастающий в этой же последовательности уровень ^М.

Таким образом, исследование лииидного спектра сыворотки крови может оказать помощь в определении особенностей поражения печени у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, а также в проведении дифференциальной диагностики стадий поражения печени при НВУ-ии-фекции.

Комплексный анализ клипико-лабораторных данных с применением коэффициента сходства показал, что носителей HBsAg, больных алкоголизмом ,можно рассматривать, как больных хроническим вирусным гепатитом В в «доклинической» стадии. Исследование лииидного спектра позволяет более точно определиться с диагнозом так, как коэффициент сходства у носителей HBsAg, больных алкоголизмом, с хроническим вирусным гепатитом В у лиц, злоупотреблявших алкоголем, на основе данных липидного спектра составил 0,91, на основе других лабораторных тестов — 0,58, а па основе клинических данных лишь 0,4.

Под влиянием HBV-инфекции у больных алкоголизмом наблюдается повышение уровня общих фосфолипидов, ФХ, ФЭ, IgG, понижение уровня ЭХ, ЛФХ, ЛФЭ, CD19, значительное возрастание соотношений ФХ/ЛФХ и ФЭ/ЛФЭ, коэффициента ФХ2/ СМ х ЛФХ.

Носители HBsAg, больные алкоголизмом, отличаются от больных ОВГ В отсутствием нормальных адаптационных реакций организма, что проявляется, более высоким уровнем общих ли-пидов и содержания основных фракций липидного спектра, показателями соотношений ФХ/ЛФХ, ФЭ/ЛФЭ, коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ, и более низким уровнем СХ, ЛФХ, ЛФЭ, СМ и ФХ, IgG, IgM, а также низкой активностью АЛТ и ACT. Носители HBsAg, больные алкоголизмом, отличаются от больных ХВГ В значительно более высоким уровнем IgA, общих липидов и абсолютного содержания основных фракций липидного спектра, показателями соотношений СМ/ФХ, коэффициента ФХ2/ СМ х ЛФХ, и более низким уровнем ЛФХ, ЛФЭ, а также низкой активностью АЛТ и ACT.

Носители HBsAg, больные алкоголизмом по существу являются больными хроническим вирусным гепатитом В, злоупотреблявшими алкоголем, на более ранней, доклинической, стадии развития болезни, так как отсутствуют достоверные различия в значениях фракций липидного спектра сыворотки крови и большинства показателей иммунорезистентности, а также имеются гистологические признаки хронического стеатогепатита. Больные вирусным гепатитом В в стадии цирроза печени имеют существенные отличия от носителей HBsAg, больных алкоголизмом, в виде более низкого уровня основных фракций общих липидов, а также показателей ЛФХ, ЛФЭ и ФЭ, высокого содержания фосфатидилхолина.

6. Установлено, что показатели коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ при НВУ-инфекции значительно выше, чем у здоровых людей и больных алкоголизмом, что позволяет использовать его для дифференциальной диагностики стадий НВУ-инфекции.

7. Длительная алкоголизация приводит к потере способности организма адекватно отвечать на воздействие НВУ-инфекцию в виде нормоэргической иммунной реакции, то есть к развитию вторичного иммунодефицитного состояния.

8. При сочетанном вирусно-алкогольном поражении печени сдвиги в метаболизме липидов, состоянии иммунорезистентности, а также гистологические показатели стеатоза печени более выражены, чем при изолированном вирусном поражении печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявление людей устойчивых к развитию хронических гепатитов и циррозов печени в сыворотке крови рекомендовано определять относительное содержание фракций лизофосфатидилхолина, сфингомиелина и фосфатидилхолина фосфолипидного спектра крови, рассчитывать коэффициент по формуле ФХ2/СМ х ЛФХ, где ФХ — относительное содержание фосфатидилхолина, СМ — относительное содержание сфингомиелина, ЛФХ — относительное содержание лизофосфатидилхолина, и при его значениях 1-4 выявлять у человека устойчивость к развитию хронических гепатитов или циррозов печени (патент РФ № 21711992).

2. Для определения стадии поражения печени, прогрессирования процесса в хронический гепатит или цирроз печени предложено применить показатели коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ, где при его значениях 20-35 диагностируют хронический вирусный гепатит, в том числе и у носителей HBsAg, 36-45 — хронический вирусный гепатит у лиц, злоупотреблявших алкоголем, 50-95 — цирроз печени (патент РФ № 2167424).

3. С целью определения злоупотребления алкоголем и для выявления скрытого злоупотребления алкоголем предложен способ диагностики злоупотребления алкоголем, заключающийся в том, что в сыворотке крови определяют уровень общих липидов, и при их значении 8,5 грамм на литр и выше диагностируют злоупотребление алкоголем (патент РФ №2172492).

4. Рекомендовано для диагностики алкогольной этиологии поражения печени применять исследование сыворотки крови и определения в ней уровня общих липидов. Характерным для алкогольного поражения печени является уровень общих липидов в пределах 9,0-9,5 г/л (патент РФ № 2184965).

5. Для определения вирусной этиологии поражения печени предложен способ, заключающийся в том, что в сыворотке крови определяют относительное содержание фракции лизофосфатидилхо-липа и при её значении в пределах 5-7% определяют, что причиной поражения печени является вирусная инфекция (патент РФ № 2184964).

6. Для диагностики комбинированного вирусно-алкогольного поражения печепи предложен и используется способ, основанный па том, что в случае одновременного значения общих липидов выше 9,5 г/л и относительного содержания лизофосфатидилхолипа ниже 5 % в сыворотке крови у одного и того же больного диагностируют комбинированное вирусно-алкогольное поражение печепи (патент РФ № 2184977).

7. Рекомендовано в тех случаях, когда по техническим причинам пе удаётся получить некоторые фракции липидов, сначала определять цифровые значения относительного содержания полученных в конкретных условиях анализа фракций фосфолиппдпого спектра, которые затем сравнивать с диапазоном цифровых значений соответствующих фракций лизофосфатидилсерина — 5,0-10,0%, лизофосфатидилхолипа — 3,1-6,0 %, лизофосфатидилэтаноламипа — 4,0-7,0 %, сфипгомиелипа — 16,0-22,0 %, фосфатидплхолипа — 40,0-50,0 %, фосфатидилэтаполамипа — 9,0-13,0 %, выбирать фракции фосфолииидпого спектра, цифровые значения которых равны или лежат внутри диапазона," признать их сходными и рассчитывать коэффициент сходства по формуле СЗФФ/ОКСФ, где СЗФФ — сходные значения фосфолипидпых фракций, ОКСФ — общее количество сравниваемых фракций и при его значениях 0,7 и выше диагностировать хронический вирусный гепатит у больных алкоголизмом (патент РФ № 2203492). В тех же случаях, когда у больного цифровые значения лизофосфатидилхолипа лежат внутри диапаюпа 1,3—3,0 %, лизофосфатидилэтаноламииа — 1,5-3,8%, фосфа-тидилхолипа — 54,0-62,0 % и фосфатидилэтаполамипа — 5,0-8,0 и коэффициент сходства 0,7 и выше диагностировать цирроз печени при хроническом вирусном гепатите (патент РФ № 2203493).

8. Для обоснования индивидуальных показаний к назначению эс-сепциале (основной компонент препарата — фосфатидилхолип) и повышения эффективности лечения предложен способ диагностики показаний к назначению эссенциале, заключающийся в том, что в сыворотке крови измеряют относительное содержание фос-фатпдплхолипа п при цифровых значениях ниже 40 % назначают эссенциале конкретному больному (патент РФ № 2213977).

9. Для прогнозирования времени нормализации активности амипот-рапсфсраз, то есть выздоровления, у больных острым вирусным гепатитом разработан способ, заключающийся в том, что при содержании лимфоцитов в крови 30 % и выше прогнозируемое время составляет до 30 дней, а при содержании лимфоцитов ниже 30% прогнозируемое время нормализации активности амипотрапсфе-раз составляет более 30 дней (патент РФ № 2157997). Для упрощения работы врача по определению прогнозируемого времени нормализации амипотрансфераз рекомендовано и применяется устройство, которое выполнено в виде линейки, по верхнему краю которой нанесена шкала цифровых значений относительного содержания лимфоцитов лейкоцитарной формулы крови, а по нижнему краю — шкала цифровых значений прогнозируемого времени нормализации активности амипотрансфераз (патент РФ № 2158105).

10. Для диагностики типов вторичных комбинированных иммуподе-фицитпых состояний предложено иммунную реакцию определять по лейкоцитарной формуле и СОЭ крови и при выявлении отклонений в виде лейкопении, мопоцнтопении, уменьшения палочкоядерпых пейтрофилов и СОЭ при одновременном увеличении сегмептоядсрпых псйтрофилои диагностируют вторичиое комбинированное иммуподефицитное состояние с предрасположенностью к бактериальной инфекции, а в случае выявления отклонений в виде лимфопеиии, моноцитопепии при отсутствии лейкопепии диагностируют вторичное комбинированное иммуподефицитное состояние с предрасположенностью к вирусной инфекции.

189

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Макаров, Виктор Константинович, 2004 год

1. Абдуллаев С.Х., Ющук Н.Д., Воротынцева Н.В., Викторов A.B. Липидиый обмен у детей с острыми кишечными инфекциями // Мед. журн. Узбекистана. 1990. - № 1.- С. 25-26.

2. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 1. — С. 48-56.

3. Акаев Р.Н., Абидов A.A. Фосфолипидный состав эритроцитов у больных хронической почечной недостаточностью // Вопросы мед. химии. 1993. - Т.39. - Вып. 5. - С.43-45.

4. Алкоголь как патологический фактор у больных острыми, хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени / О.А.Дунаевский, А.М.Шабанов, А.П.Адрианов и др. // Журн. микроби-ол. 1987. - № 4. - С.76-80.

5. Алкогольная болезнь: клинико-морфологическое обоснование / А.С.Мухин, В.В.Серов, С.П.Лебедев и др. // Вестн. АМН СССР. 1985. - № 11. - С. 20-27.

6. Алятин Ю.С., Турьянов М.Х. Алкогольное поражение печени: дифференциальная диагностика с вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — № 1. — С.58-63.

7. Антонова Т.В., Николаенко С.Л. Интенсивность перекисного окисления липидов мембран и метаболизма лимфоцитов у больных вирусными гепатитами // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1998. — № 5. — С. 64-67.

8. Антонова Т.В., Николаенко С.Д., Большакова А.И. Характеристика вирусных гепатитов у наркоманов с учётом состояния мембран лимфоцитов // Терапевт, арх. — 1998. — Т.70. — № 11. — С. 21-24.

9. Беленький Б.Г., Виленчик Л.З. Хроматография полимеров. — М.: Химия, 1978. 243 с.

10. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркомании. — М.: Медицина, 1991. — 104 с.

11. Биологические аспекты иммунологии хронической алкогольной интоксикации / Х.А.Эдмондс, З.П.Гуревич, З.С. Никитина, И.А.Сытинский // Успехи современной биологии. — 1985. — Т.99. Вып. 3. - С. 435-449.

12. Блюгер А.Ф., Новицкий H.H. Практическая гепатология. — Рига, 1984. 405 с.

13. Богомолов Б.П., Костюшина М.К. Диагностика и лечение вирусного гепатита С // Клипич. мед. — 1997. — № 9. — С. 6-64.

14. Болдырев A.A. Введение в биохимию мембран. — М., 1986. — 110 с.

15. Болдырев A.A. Биологические мембраны. — М., 1992. — 140 с.

16. Бопдарепко АЛ. Вирусные гепатиты у подростков. — Киров, 2002. 372 с.

17. Бопдарепко Б.Н. Количествебнное определение линидов при хро-мотографии в тонких слоях // Вопр. мед. химии. — 1973. — Т.19. № 4. - С. 438 - 443.

18. Бопдарепко А.Л. Клинико-иммунологический и генетический анализ гепатита В // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 1. - С. 43-45.

19. Борисова Ю.Ф., Мусымбаева Н.Б., Неверов И.В. Особенности липидпого обмена у больных с миомой матки // Советская медицина. 1981. - № 2. - С. 55-58.

20. Бородин Е.А., Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций повреждённых биологических мембран // Вести. Академ, мед. наук СССР. — 1985. — № 3. — С. 84-90.

21. Бочорошвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. 1988. - 806 с.

22. Бретчер М.С. Молекулы клеточных мембран // Современные аспекты мембранной терапии печени: Мат. симп. «Эссепциальпые фосфолиниды в лечении поражений печени» — М., 1997. — С.3-4.

23. Буеверов АО. Современные аспекты патогенеза алкогольной болезни печени // 8-я Росс. конф. «Гепатология сегодня» / Под ред. В.Т.Ивашкипа. Симпозиум «Новое в изучении патогенеза и лечении алкогольной болезни печени» 2003. — С. 9-12.

24. Бурмистров С.О., Бородкин Ю.С. Особенности состояния ферментов аптиоксидазной защиты и уровня перекисного окисления л ни идов ткани мозга и крови крыс с разным предпочтением к этанолу // Фармокол. и токсикол. — 1990. — Т. 53. — № 5. — С. 59-60.

25. Буров Ю.В., Ведерникова II.II. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. — М., 1985. — 239 с.

26. Васильев B.C., Юшкевич Б.С. К анализу обмена фосфолинидов при вирусном гепатите // Терапевт, арх. — 1978. — Т.50. — № 12. С. 104-107.

27. Вельтищев Ю.Э., Юрьева Э.А., Воздвиженская Н.С. Биологически активные метаболиты мембранных глицерофосфолипидов в норме и при патологии // Вопр. мед. химии. — 1987. — Выи. 2. — Т. 33. № 2. - С. 2-9.

28. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: Методические рекомендации / Н.Д.Ющук, Н.П.Блохипа, О.О.Зпойко и др. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 44 с.

29. Влияние алкоголя на основные этапы обратного транспорта холестерина / А.П.Сердюк, В.А.Метельсткая, И.Н.Озерова и др. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - № 11. - С. 1551-1557.

30. Влияние психопатологических нарушений у больных нестабильной стенокардией на сывороточные линиды и показатели пере-кисиого окисления липидов / А.В.Говорин, И.В.Неворов, Н.В.Говори iг и др. // Рос. мед. журн. — 1994. — № 4. — С. 9-11.

31. Воложim А.И. и др. Иммунитет, типовые формы его нарушения и принципы коррекции / А.И.Воложин, Т.И.Сашкипа, 3.И.Савченко. М.: ИНСОФТ, 1993. - 100 с.

32. Гайдучепя А.И., Купсрштейн А.П. Некоторые показатели липид-пого обмена при вирусном гепатите и апгиохолециститах у детей // Здравоохранение Казахстана. — 1972. — № 5. — С. 39-40.

33. Галлер Г. и др. Нарушение липидного обмена (диагностика, клиника, терапия) / Г.Галлер, М.Ганефелд, Н.Ярос; Пер. с нем. — М.: Медицина, 1979. — 335 с.

34. Гепатит С: механизмы многолетней персистепции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С.Н. Сорипсон, И.А.Селииа-пов, О.В.Корочкииа и др. // Клип, медицина. — 1997. — № 10. — С. 27-30.

35. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журн. 1966. - № 5-6. - С. 24-27.

36. Грибанов ПЛ. Методы анализа липидов: Лабораторный практикум, КГУ. Калинин, 1980. - 51 с.

37. Грибанов Г.А., Горшкова М.А. Сравнительный микроанализ липидов некоторых компонентов системы гомеостаза // Вопросы мед. химии. 1989. - Вып. 6. - С. 105-109.

38. Григорьев Г1.Я., Яковепко Э.П. Болезни печени при алкоголизме // Рос. мед. жури. 1999. - № 4. - С. 12-15.

39. Турин J3.I1, Обмен лииидов при гипертермии, гипотермии и лихорадке. — Минск: 1986. — 192 с.

40. Динамика антител к структурным м неструктурным белкам у наркоманов с HCV-инфекцией / В.И.Лучшев, С.Н.Жаров, М.З.Шахмардапов и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 6. - С.30-32.

41. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней / Т.М.Зубик, К.С.Иванов, А.П.Казаицев, А.Л.Леспиков. — Л.: Медицина, Лепиградскос отд., 1991. — 335 с.

42. Домапский В.Ю. Функциональное состояние и фосфолипидпый состав эритроцитов у больных раком молочной железы // Вопр. онкологии. 1992. - Т. 38. - № 10/11/12. - С. 1194-1202.

43. Дунаевский O.A. Дифференциальная диагностика желтух. — Л., 1977. 253 с.

44. Дунаевский O.A. Дифференциальная диагностика заболеваний печени. -Л., 1985. — 261 с.

45. Дунаевский O.A. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний печени. — Тверь: Фактор, 1993. — 4.1. — 78 с.

46. Дунаевский O.A. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний печени. — Тверь: ЗАО Лилия ЛТД, 2000. — 80 с.

47. Дунаевский O.A., Шабанов А.М., Адрианов А.П. и др. Влияние алкоголя па течение острого вирусного гепатита А и В и формирование хронического гепатита и цирроза печени // Вирусные гепатиты: Сб научн. тр. — Ташкент: Медицина УЗССР, 1985. — С. 143-147.

48. Дятловицкая Э.В. Сфипгомиелипы и злокачественный рост // Биохимия. 1995. - № 6. - С. 843-850.

49. Квдокимова Т. В., Купина Т.А., Миноранская Е.И. Носительство HBsAg роды и потомство // Вирусный гепатит В: Сб. научи, тр. Л.: ЛСГМИ, 1988. - С. 28-32.

50. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. Гистологическая характеристика печени при остром микст-гепатите В+С // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Тез. докл. СПб.: ВМедА, 2000. - С. 84.

51. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии // Патофизиология Т.2. - СПб.: Медицина, 2001. - 687 с.

52. Зеленский Б.А., Иаламарчук A.B. Спектр фосфолпппдов в сыворотке крови и мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом и влияние на пего антиоксидаптов // Пробл. Эндокринологии. 1994. - № 2. - С. 14-17.

53. Зипьковский А.К., Слюсарь II.II Динамика изменений фосфоли-пидов у больных неврозами // Социальная и клиническая психиатрия. 1992. - № 3. - С. 60-64.

54. Зубарева Г.М. Динамика быстрых изменений содержания сфин-гомиелииов в тканях печени и крови при действии экзогенных факторов: Автореф. дис. канд. биол. наук. — Тверь, 1997. — 20 с.

55. Изменение содержания фосфолипидов в тромбоцитах, иммуио-компетептиых клетках и ткани миометрия у больных внутренним эпдометриозом / М.М. Дамиров, В.И. Кулаков, H.H.Слюсарь и др. // Акушерство и гинекология. — 1994. — № 1. — С. 44-47.

56. Изучение иммуномодулирующих свойств фосфолипидов / Н.Г.Сииилова, А.П.Дуплищева, Г.Б.Кирилличева и др. // Вопросы мед. химии. — 1990. — Т. 36. — Вып. 3. — С. 34-36.

57. Изменение уровня липидов в сыворотке крови у больных алкоголизмом / В.А. Яковспко, Н.Р. Косимова, A.M. Олферьев, А.Н. Благов // Вопр. наркологии. — 1988. — № 2. — С. 17-19.

58. Изменение уровня содержания прочиосвязанпых фосфолииидов митохондрий под влиянием экзогенных факторов / Н.П.Логшна, Т.И.Смирнова, М.А.Пастушенкова и др. // Биохимия. — 1990. — Т.55. Вып. 8. - С. 1362-1366.

59. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах, и их коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - № 1. - С. 64-65.

60. Иммунный статус и состояние микрогемодинамики больных хроническим алкоголизмом и патологией печени / И.И.Кутько,

61. B.М.Фролов, Ю.Г.Пустовой, Г.С.Рачкаускас // Жури. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 1995. — Т.95. — № 6. —1. C.63-66.

62. Казанцев A.1I. Чума // Руководство по инфекционным болезням. СПб.: Комета, 1996. - С. 82-92.

63. Калинин A.B. Опыт применения эссепциальных фосфолииидов при алкогольных поражениях печени // Современные аспекты мембранной терапии печени: Мат. сими. «Эссепциальные фосфо-липиды в лечении поражений печени» — М., 1997. — С.19-20.

64. Kapraiюлов A.B. Анализ липидиого состава митохондриальных и эпдонлазмотических мембран с помощью метода проточной горизонтальной хроматографии // Биохимия. — 1981. — № 4. — С. 691-698.

65. Каргаполов A.B., Покровский Е.А. Плоская стеклянная камера для хроматографии в тонких слоях и её применение для разделения фосфолипидов крови и тканей // Лаб. дело. — 1972. — № 6. С. 345-346.

66. Каргаполов A.B., Парамонова И.В. Изменение липидного состава митохондрий при их набухании // Митохондрии. Механизмы сопряжения и регуляции: Сб. науч. тр. — Пущино, 1981. — С. 41.

67. Ксйтс М. Техника липидологии. Выделение, анализ и идептифи-кация липидов: Пер. с англ. — Л.: Наука,. 1981. — 322 с.

68. Клинико-морфологические особенности манифестных форм вирусных гепатитов В, С и В+С у лиц молодого возраста / К.В.Жданов, Ю.В.Лобзип, Д.А.Гусев, В.С.Чирскпй // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, клопроктологии. — 2001. № 1. - С.10.

69. Клинический метаморфоз абстинентного синдрома /А.Г.Врублев-ский, М.Л.Рохлина, К.Э.Воронин, С.В.Бадиков // Вопр. наркологии. 1990. - № 2. - С. 23-25.

70. Клппико-биохимическая характеристика хронических вирусных заболеваний печени у лиц старше 45 лег / Л.Б.Лазебпик, И.П. Дьякона, Л.Ю.Ильченко и др. // Гепатология. — 2003. — № 4. С. 4-9.

71. Клиническое значение морфологического обследования носителей IIBsAg/C.H.Цыбyляк, А.Н.Крылёв, А.А.Кордашок и др. // Здравоохранение. — Кишинёв, 1989. — № 6. — С. 8-10.

72. Кольмап Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. — 2000. — 469 с.

73. Колупаев Т.П. Современные научные аспекты проблемы алкоголизма // Воен.-мед. журнал. — 1985. -№ 8. — С. 45-47.

74. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. — Элиста, 1999. — 249 с.

75. Коррекция токоферола ацетатом и сплепипом иммунологических нарушений у больных вирусным гепатитом В / В.М.Фролов, Н.А.Пересадип, И.В.Декалюк, И.Я.Пшепичиый // Врач. дело. — 1992. № 4. - С. 90-91.

76. Котык А., Яночек К. Мембранный транспорт. — М., 1980. — С. 99-115.

77. Кошиль О.И. Вирусные гепатиты // Руководство по инфекционным болезням. — СПб.: Комета, 1996. — С. 224-265.

78. Кошиль О.И., Огарков П.И. Хронические вирусные гепатиты // Справочник по инфекционным болезням. — СПб.: ТИТ Комета, 1997. С.236 .

79. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. Адаптационная функция липидов. — Л.: Наука. — 1981. — 339 с.

80. Кросс А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. М.: 1961. - 326 с.

81. Куксспков Е.С., Назаров 0.10. Дифференциальный диагноз гепатита В и острого алкогольного гепатита // Вирусный гепатит В: Сб. научи, тр. Горький, 1988. - С. 96-101.

82. Кунц Э., Гундсрман К.И., Шнайдер Э. «Эссенциальные фосфоли-пиды в гспатологии» (экспериментальный и клинический опыт): Лекция // Терапевт, арх. 1994. -№ 2. - С. 66-72.

83. Курдыбайло Ф.В., Механик З.И. Особенности обмена фосфоли-пидов при циррозах печени в зависимости от этиологического фактора // Врач. дело. 1979. - № 9. - С. 21-23.

84. Кутлэпд Лиз. Свобода от бутылки: Пер.англ. — 1998. — 256 с.

85. Кучарепко Н.Е., Васильев А.Н. Липиды. — Киев, 1985. — 247 с.

86. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов / В.В.Долгов, В.Н.Титов, М.Г.Творогова и др. — М.: Медицина, 1999. 53 с.

87. Лазенко М.В., Петровский В.И., Котенко П.В. Изменение липид-ного состава липопротеидов сыворотки крови в процессе лечения гормонами больных бронхиальной астмой // Терапевт, арх. — 1995. № И. - С. 35-38.

88. Лифшиц В.М., Сидслышкова В.И. Биохимические анализы в клинике: Справочник. — Изд-во Воронежского гос. университета, 1996. Изд. 2-е. - 312 с.

89. Лобзпп Ю.В., Казанцев А.П. Руководство по инфекционным болезням. — СПб: Комета, 1996. — 714 с.

90. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням. — СПб.: Фолиант, 2000. 936 с.

91. Лобзпп Ю.В., Жданов К.В., Симбирцев А.С., Гусев Д.А. Динамика некоторых показателей иммунитета в течение острого вирусного гепатита В // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных больных: Сб. научи, тр. — СПб.: ВМедА, 1999. С. 154-155.

92. Лобзип Ю.В. и др. Вирусные гепатиты / Ю.В.Лобзин, К.В.Жда-иов, В.М. Волжанин. — СПб: Фолиант, 1999. — 104 с.

93. Лобзип Ю.В., Жданов К.С., Чирский B.C. Клииико-лаборатор-иая и морфологическая характеристика микст- гепатита В+С манифестного течения // Военно-медицинский журнал. — 2002. — № 12. С. 44-48.

94. Лобзип Ю.В., Рахманова А.Г., Степанова Е.В., Пилипенко В.В. Инфекционная заболеваемость в Санкт-Петербурге // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. — СПб., 2003. С. 221-213.

95. Лобзин Ю.В., Пелешок С.А., Еспаев Б.А. Прогноз инфекционной заболеваемости населения и ВС РФ на период до 2020 года // VI Российский съезд инфекционистов: Материалы съезда. — СПб., 2003. С. 210-211.

96. Логинов A.C., Матюшин Б.Н., Джалалов К.Д. Активность riepe-киспого окисления лииидов крови при алкогольном поражении печени // Клиническая медицина. — 1986. — № 2. — С.114-118.

97. Логинов A.C., Царегородцсва Т.М., Зотина М.М. и др. Иммунологическая диагностика хронических вирусных гепатитов // Терапевт. Арх. 1995. - № 11. - С. 5-6.

98. Лопаткипа Т.П., Тапащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-ипфекция // Рус. мед. журнал. — 1995.?- № 1. — С. 48-53.

99. Ляшенко Ю.И. Принципы и методы иммунотерапии // Руководство по инфекционным болезням / Ред. Ю.М.Лобзипа и А.П. Казанцева. СПб.: Комета, 1996. - С. 614-631.

100. Мазур Е.С. Диагностическое и прогностическое значение уровня отдельных фракций фосфолииидов крови при инфаркте миокарда: Автореф . дне. канд. мед. паук. — Тверь, 1995. — 17 с.

101. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. нем. — М.: Медицина, 1999. 432 с.

102. Маркёры вируса гепатита В в практике терапевта / В.Г.Ивашкип, А.И.Хазанов, А.С.Ивлев и др. // Клинич. Медицина. — 1991. — № 9. С. 51-54.

103. Марри Р., Греппер Д., Мейерс П., Родуэлл В. Биохимия человека: Пер. апгл. / Р. Марри, Д.Греннер, П.Мейерс, В.Родуэлл. — М.: Медицина, 1993. Т.1. - Разд. II. - С. 111-298.

104. Маркова М.И., Логинов A.C. Состав жирных кислот в липидных фракциях у больных с хроническими заболеваниями печени // Терапевт, арх. 1975. - Т. 47. - № 2. - С. 84-92.

105. Масевич Ц. Г., Ермолаева Л. Г. Клинические, биологические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — Т.Н. № 1. - С.35-38.

106. Маслов Ю.Н. Особенности клиники и липидного обмена при остром вирусном гепатите А у лиц, злоупотреблявших алкоголем. — Автореф. . дис. канд. мед. паук. — Л., 1986. — 15 с.

107. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятый пересмотр. — ВОЗ, Женева, 1995. Т. 1. - Ч. 1. - С. 147-600.

108. Мельникова Г.Ю. Липиды сыворотки крови при различных вариантах гепатита В // Вирусный гепатит В: Сб. науч. тр. — Л.: ЛСГМИ, 1988. С.39-46.

109. Михайлов М.И., Семепепко Т.А. Внимание: гепатит В // Медицина для всех. — 1999. — № 2. — С. 4-6.

110. Моисеев B.C. Алкогольная болезнь: поражение внутренних органов при алкоголизме. — М., 1990. — 129 с.

111. Моисеев В. Алкоголь разрушает организм и явно, и скрыто // Врач. 1998. - № 11. - С. 3-5.

112. Мукомолов С.А. Эпидемиологическая и клинико-лабораторпая характеристика хронических носителей HBSAg в зависимости от выраженности инфекционного процесса // Автореф. . дис. канд. мед паук. — Л., 1984. — 24 с.

113. Нашей И.И. Динамика некоторых показателей липидного обмена при острой дизентерии у детей // Учёные западного Азербайджанского мед. ин-та: Сб. науч. тр. — Баку, 1976. — Т.40. — С. 98-102.

114. Неверов И.В., Бордюк Т.В. Методика количественной хроматографии липидов в тонком слое // Труды 1-го Московского мед. ин-та: Сб. научн. тр. М., 1972. - Т.50. - С. 125-126.

115. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики острого вирусного, лекарственного и алкогольного гепатитов / Е.М.Тареев, М.Е.Семендяева, А.С.Мухин // Вестник академии мед. паук СССР. 1977. - № 9. - С. 30-35.

116. Никифоров Н.Д., Скворцов В.М. ИВ5-антигсн и сывороточные иммуноглобулины у больных с артралгиями при остром и затяжном течении гепатита В // 1-й Всесоюзный съезд инфекционистов: Тез. докл. Киев, 1979. - С. 250-251.

117. Носов В.II. Компьютерная биометрика. — М.: Из-во МГУ, 1990. 232 с.

118. Огурцов П. Алкогольная ситуация в России и алкогользависимая патология // Врач. 1998. - № И. - С. 6-9.

119. Особенности лииидиого состава сыворотки крови у северных селькутов / Э.А.Отева, А.Б.Масленников, А.А.Николаева и др. // Терапевт, арх. 1993. - № 1. - С. 21-24.

120. Парамонова И.В. Изменение липидиого состава митохондрий иод влиянием внешних факторов: Автореф. дис. канд. биол. паук. — Калинин, 1985. — 16 с.

121. Петров Н.М. Изменения периферической крови при различных формах вирусного гепатита // Вирусный гепатит: Сб. научи, тр. Л.: ЛСГМИ, 1980. - С. 65-58.

122. Петров Р.В. Иммунология: Учеб. для высш. шк. — М.: Медицина, 1983. 398 с.

123. Подымова С.Д. Проблема хронических гепатитов (диагностика и лечение) // Рос. мед. жури. — 1996. — № 2. — С. 4-8.

124. Покровский В.И., Малеев В.В. Холера. — М.: Медицина, 1978. -231 с.

125. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. — М.: Медицина, 1994. — 254 с.

126. Полимеразная цепная реакция в диагностике вирусных гепатитов / В.II.Чуланов, Г.А.Шипулип, О.Ю.Шинулипа и др. // Инфекционные болезни. — 2003. — Т. 1. — С. 43-48.

127. Поражение печепи при хронической алкогольной интоксикации / Н.Я.Фурсова, Е.Н.Рсвепок, А.С.Свиптицкий и др.// Врачебное дело. 1990. - № 1. - С.7-11.

128. Портпов A.A., Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. — Л.: Медицина, 1973. — 368 с.

129. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований (липпд-ный и энергетический обмен). — Л.: 1982. — 75 с.

130. Пуни И.Н. Клипико-лабораторпые проявления лекарственных и алкогольных поражений печепи // Вирусный гепатит: Сб. пауч. тр. Л., 1980. - С. 71-75.

131. Пятницкая И.Н. Злоупотребление алкоголем и начальная стадия алкоголизма. — М.: Медицина, 1988. — 286 с.

132. Рахманип Ю.А., Кушперёва Н.Ф., Буланов А.Е. Состояние ли-пидпого обмена у лиц, употреблявших алкоголь в быту // Гигиена и санитария. — 1991. — № 1. — С. 69-70.

133. Рахманова А.Г и др. Инфекционные болезни: Руководство для врачей общей практики / А.Г.Рахманова, Неверов В.А., Пригожи-на В.К. СПб., 2001. - Изд. 2-е.- 569 с.

134. Рашидова P.A., Юлдашев К.Х., Валиев А.Г. Эпидемиологическая характеристика острого и хроническая гепатита В в Узбекистане // Журп. микробиол. эпидемиол. и иммунобиологии. — 2003. — № 1. С. 23-26.

135. Репарация митохондриальных мембран гепатоцитов с помощью фосфатидилхолиновых липосом / О.В.Добрыпипа, В.Л.Мишулина, С.З.Шатипипа, A.B.Капитанов // Бюлл. эксиерим. биологии и медицины. 1991. - № 8. - С. 135-136.

136. Саркисян C.B. Хронические заболевания печени: вторичная ти-мическая недостаточность и иммунокоррскция Т-актишпюм // Клипич. мед. 1994. - № 6. - С. 45-48.

137. Селевич М.И. Метаболизм гликолипидов головного мозга крыс при остром и хроническом введении этанола // Вопросы мед. химии. 1989. - № 5. - С. 75-78.

138. Симонова A.B. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. — М.: Инто, 2001. — 227 с.

139. Соколова Е.И. Клиническая иммунология. — М.: Медицина, 1998. 270 с.

140. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. Эколого-опидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной базисной терапии: Пособие для врачей общей практики. — М.: Медицина, 2002. — 56 с.

141. Сологуб Т.В., Ефапов А.Н., Антонович М.Е. Выявление аптими-хопдриальных и антиглиадиновых аутоантител у больных хроническими гепатитами // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда — СПб., 2003. — С. 364.

142. Сориисоп С. II. Вирусные гепатиты в клинической практике. — СПб., 1996. 306 с.

143. Strohmeyer G. Эссенциальпые фосфолипиды: спектр активности при различных заболеваниях печени // Современные аспекты мембранной терапии печени. Материалы симп. «Эссенциальпые фосфолипиды в лечении поражений печени»: Сб. докл. — М., 1997. С.9-12.

144. Султанова У.К., Борщёва Л.И., Мансурова И.Д. Особенности нарушения липидпого обмена при хронической алкогольной интоксикации // Вопросы мед. химии. — 1992. -Т. 38. — Вып.1. — С. 50-52.

145. Тапапова Г.В., Кушпарева М.В., Светлов С.И. Влияние фосфоли-ппдов па адгезивные свойства бактерий // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1992. — № 5-6. — С. 4-7.

146. Тарасова Н.С. Значение перекисного окисления лигшдов у больных хроническим алкоголизмом с поражением почек // Терапевт. арх. 1998. - № 6. - С. 23-25.

147. Тареев Е.М. и др.Острый алкогольный гепатит (патогенез, клиническая симптоматология, дифференциальный диагноз, прогноз, лечение) // Успехи гепатологии. — Рига, 1978. — Вып. VII. — С.161-178.

148. Терновой В.А., Яковлев В.М. Влияние пониженных температур на состав жирных кислот в плазмалогеппых и диацильных формах фосфолипидов в ткани печени крыс // Вопросы мед. химии. 1989. - № 5. - С. 58-61.

149. Титов В.Н. Критерии выбора метода исследования // Клиническая лабораторная диагностика. — 1995. — № 3. — С. 54-57.

150. Титов В.Н. Интервалы нормы в клинической биохимии // Клиническая лабораторная диагностика. — 1995. — № 1. — С. 35-37.

151. Тюрин Ю.Н., Макаров A.A. Анализ данных на компьютере. — М.: ИНФРА, Финансы и статистика, 1995. — 384 с.

152. Шерлок LLL, Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: Гэотар, 1999. 850 с.

153. Шестов Д.Б., Трюфанов В.Ф., Жуковская Н.Е. Изменение концентрации липидов плазмы крови под воздействием алкоголя // Вопросы питания. — 1981. — № 1. — С. 23-28.

154. Шмелева B.C., Малышева Е.Б., Фролова A.B. Иммуногенез гепатита В острого цикличного и затяжного течения // Казанский мед. ж. 1989. - № 3. - С. 16-170.

155. Фосфолипидный спектр крови больных хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких в процессе восстановительного лечения / Е.М.Иванов, Т.П.Новгородцева, Э.А.Эпдакова и др. // Терапевт, арх. 1989. - № 3. - С. 94-97.

156. Хазапов А.И. Об острых вирусных гепатитах // Военно-медицинским журнал. 1996. - Т. 317. - № 2. - С. 45-50.

157. Хазапов А.И. Алкогольные поражения печени //Современные аспекты мембранной терапии печени. Мат. сими. «Эссепциальные фо('фо./1111Шды и лечении поражений печени»: Докл. симп. — М., 1997. С. 13-18.

158. Хазапов А.И. Первичный рак печени и цирроз печени // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999. № 9. - С. 83-88.

159. Хазапов А. И. Метаболизм алкоголя и предрасположенность к развитию алкогольной болезни печени // 8-я Росс. конф. «Гепа-тология сегодня»: Тез. докл. конф. — 2003. -С. 4-8.

160. Хазапов А.И. Важная проблема современности — алкогольная болезнь печени // Рос. жури, гастроэнтерол. гепатологии, колопроктологии. — 2003. -№ 2. — С. 13-20.

161. Хазапов А.И., Некрасова H.H. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени // Рос. жури, гастроэнтерол. гепатологии, колопроктологии. 2002. -№ 2. С. 16-19.

162. Харпп Н.В. Особенности клиники и лигшдпого спектра при остром вирусном гепатите В у лиц, злоупотреблявших алкоголем: Автореф. . дне. канд. мед наук. — Л., 1988. — 23 с.

163. Холестсриоз / Ю.М.Лопухин, А.И.Арчаксз, Ю.А.Владимиров, Э.М.Кагаи М.: Медицина, 1983. - 352 с.

164. Хронические вирусные гепатиты / Ф.Де Роза, Л.В.Кирку. Дж. М. Сепктис, и др. // Рос. мед. жури. — 1997. — № 7. — С. 18-22.

165. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) /А.Г.Рахмапова, А.А.Яковлев, E.I¡.Виноградова, Т.Я.-Демидеико, Б.II.Стуков // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 1. - С. 39-42.

166. Хронический гепатит С / И.Г.Никитин, Г.И. Сторожаков, О.А.Эттипгер, В.М. Волыпкипа // Рос. мед. жури. — 1998. — №5. С. 1-17.

167. Частота выявления маркёров НВ-вирусной инфекции у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом / В.И. Васильева, А.А. Асратяи, М.Ю. Иванова и др. // Жури, микробиология. — 1986. № 12. - С. 49-52.

168. Эптин Г., Дипеева Н. Алкоголизм: старая система реабилитации рухнула, новой нет // Врач. — 1998. — № 11. — С.10-11.

169. Эпидемиологические закономерности и современные подходы к вакцпопопрофилактике гепатита В / И.В.Шахгильдяи, М.И.Михайлов, П.А.Хухлович и др. // Геиатология. — 2003. — № 2. — С. 4-10.

170. Achord J.L. Nutrition, alcohol and the liver // Amer. J. Gastroenterol. 1988. - Vol.83, № 3. - P. 244-248.

171. Akiyma Т., Yamauchi Y. Use of near infrared reflectance spectroscopy in the screening for biliary atresia //J. Pediatr. Surg. — 1994. Vol. 29. - № 5. - P. 645-647.

172. Алагьозяп Д. Иммупологичии показатели ггри болпи от остри ви-руспи хепатити // Епидем. Микробиол. Иифекц. Бол. — 1987. — Vol. 24. № 2. - Р. 40-45 (бол.).

173. Alexander C.J.M. Immunology of hepatitis B virus investigation // Brit. Med. Bull. 1990. - Vol.46. - № 2. - P. 354-367.

174. Aojama K., KojimaT., Inone R., Sasata H. Immunohistochemical investigation of hepatitis B virus associated antigens, antigens and lymphocyte subsets in type B chronic hepatitis // Gastroenterol. Jap. 1990. - Vol. 25, № 1. - P. 41-53.

175. Barisione G., Fontana L., Cottalasso D., Domenicotto C., Pronzato M.A., Nanni G. Alterazione del metabolismo lipoglicoptroteico nellc epatosteatosi tossidie // Minerva gastroentcrol. Dietol. — 1993. — Vol. 39, N. 3. - P. 101-112.

176. Benjamini E. et al. Immunology, a short course / E.Benjamini, G. Sunshine, S. Leskowitz. New York: WILEY-LISS, 1996. - 451 p.

177. Bishop W., Robert, Bell Robert M. Assembly of phospholipids into cellular membranes: biosyntesis, transmembrane movement and intracellular translocation // Ann. Rev. Cell. Biol. — 1988. — Vol.4. P. 579-610.

178. Bhashman A., Mcnamcc M.G. Correlation of phospholipid structure with functional effect on the nicotinic acetilcholine receptor. A modulatory role for phosphatidic acid // Biphs. J. 1993. — Mar. — Vol. 64. № 3. - P.716-723.

179. Bode J. Ch., Biermann J. Terapic der Alkohol hepatitis // Dtscli. Mtd. Wschr. 1987. - Bd. 112. - № 9. - S. 349-352.

180. Brenner M., Niederwieser A. Durchlanfende Dunnschicht-Chromatographie. — Experimentia. — 1961. — Bd. 17. — № 5. — S. 237-238.

181. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et. al. / Nonalcoholic Steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. // Am,J.Gastroenterology. 1999. - Vol. 94. - P. 2467-2474.

182. Carrilo P.N., Argotte M.R. La relation sgot/sgpt et diagnostice de le hepatitis alcoholice / /Gent. 1985. - Vol.39. - № 4. - P. 268-270.

183. Chapman D., Gomez-Fcrnandcs J.C., Goni F.M. The molecular basis of membrane structure // Trans. Bose Res. Inst. — 1982. — Vol.45. № 1. - P. 19-26.

184. Cole G.T., Klotzsh G.S., McNamara R.J. Changing concentration of triglicerids. — Laboratory Measurement of Lipids, Lipoproteins and Apolipoproteins. Ed.by Nader Rifac. — 1997. — 429 p.

185. Crain R.C. Phospholipid transfer proteins as of membrane structure and function // Subcell. Biochem. 1990. - № 16. - P. 4-67.

186. Cribier S., Morrot G., Neumann J.M., Devax P.F. Lateral Diffusion of erythrocyte phospholipids in model membranes comparison between inner and outer reaflct components // Tur. Biophis. J. — 1990. Vol. 18. - № 1. - P. 33-41.

187. Daum G. Lipids of mitochondria // Biochem Biophys. Acta. — 1985. Vol. 822. - P. 1-42.

188. Dawson R.M.C. The exchange of phospholipids between cell membrane // Subcell Biochen. 1973. - Vol. 2. - № l. - p. 69-82.

189. Dc Bernard L. Assotiations molleculars entre les lipids. Lecitiue et cholesterol. // Bull. Soc. Chim. Biol. 1987. - Vol. 40. -P. 161-170.

190. Dcmann R., Gangal S., Chanrasckhar S., Martini P. Turnover of phospholipids in whole cells and membranes of M. tuberculosis II37RU // Indian J. Biochem. and Biophis. 1987. - Vol. 24 - № 5. - P. 278-281.

191. Dcniel R.A., Janscn J.W.C., Van Dijck P.W.M. The preferential interaction of cholesterol with different classes of phospholipids // Biopchem. Et Biophys. Acta, L.L.M. Van Deenen. — 1977. — Vol. 465. P. 1-10.

192. Diehl A.M., Torgeirsson S.S, Steer C.J. Ethanol inhibits liver regeneration in rats without reducing transcripts of key proton cogenesis // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99. — № 4. — P. 1105-1112.

193. Dress M., Beyer K. Interaction of phospholipids with the detergent-solubilizcd ADP/ATP carrier as studies by spinlabel election spin resonance // Biochemistry. 1988. - Vol. 28. - № 23. - P. 85848591.

194. Fahey, Mc Kelvey. Quantitative determination of serum immunoglobulins in antibody-agar plates. — J. Immunol. — 1965. — Vol. 94. P. 84-91.

195. Fernandes Ballester G., Castesana J., Fernandez A.M. et al. A role for cholesterol as a structural affector of the nicotinic acetilcholine receptor // Biochemistry. 1994. - Apr.5 - Vol. 33. - № 13. - P. 4065-4071.

196. Feuske D.B., Chana R.S., Parmar Y.J. et al. Structure and motion of phospholipids in human plasma lipoproteins // Biochemistry. — 1990. Apr. 24. - Vol. 29. - № 16. - P. 3973-3981.

197. Fillipini L., Koppenbergcr L. Zur Enstehung alkoholinolusiertor Leber- und Pancreschaden // Hippokrates. — 1974. — Bd. 44, № 3. S. 306-324.

198. Folch J., Lees M., Stanley G.H.G. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem. 1957. - Vol. 226. - P. 497-509.

199. Frend G. Possible relationships of Alcohol in membrane to cancer // Cancer Res. 1979. -Vol. 39. - N 2. - P. 899-901.

200. Fujiwaki T., Hamanaka S., Take S., Inagoki F. et al. Tissue accumulation of sulfatide and GM3 gang Lioside in a patient with variant Farber disease // Clin. Chim. Acta. — 1995. — Vol. 234. — № 1-2. P. 23-36.

201. Gandhi B. M., Irshad M., Acharya S.R. et al. Hepatitis B virus replication in patients with chronic liver deseases // Gastroctnerol. Jap. 1990. - Vol. 25. - № 2. - P. 258-264.

202. Gurr M.I. Lipid metabolism in man // Proc. Nutc. Soc. — 1988. — Vol. 47. № 3. - P. 27-285.

203. Hendriks H. F., Veenstra J., van Tol A. et al. Moderate doses of alcoholic beverages with dinner and post-pradial high — density lipoprotein composition // Alcohol Alcohol. — 1998. — Vol. 53. — N 4. P. 403-410

204. Herman A., Devaux P.F. Alteration of the arninophopholipid translocase activity during in vivo and artificial aging of human erythrocytes // Biochim. Biophys. Acta. — 1990. — Vol. 10. — № 1. P. 41-46.

205. Ilojnacki J.L., Deschenes R.N., Cluette-Brown J.E. et al. Effect of drinking pattern on plasma lipoproteins and body weight // Atherosclerosis. 1991. - Vol. 88. - № 1. - P. 49-59

206. Ishak K.G., Zimmerman H.J., Ray M.B. Alcohol liver diseases: pathogenetic and clinical aspects //Alcohol Clin Exp Res. — 1991.-Feb; №15. — P. 45-66. Revier.

207. Ito T., Nishiwaki M., Ishikawa T. et al. CETP and LCAT activities are unrelated to smoking and moderate alcohol consumption in healthy normolipidemic men // Jpn. Circ. — 1995. -Vol. 59. — № 8. P. 541-546.

208. Janeway Ch.A., Travers P. Immunology. London: Current Biolgy Ltd. 1994. - 480 p.

209. Kader J.C. Intracellular transfer of phospholipids, galactolipids, and fatty acids in plant cell // Sucell. Biochem. — 1990. — № 16. — P. 69-111.

210. Kashimoto Y. The Enzymes // Academic Pres, New York. — 1983. — Vol.16. P. 358-407.

211. Lieher C.S. Alcohol, Protein Metabolism, and Liver Injury // Gastroenterogy. 1980. - Vol. 79. - № 2. - P. 373-390.

212. Lieber C.S. Alcohol and the liver: 1984 update// Hepatology. — 1984. Vol.4. - № 6. - P. 1245-1260.

213. Liber C.S, Robins S.J, Leo M.A. Hepatic hosphatidylethanolamine mcthyltransferase activity; is decreased by ethanol and increased by; phosphatidylcholine. // Alcohol Clin Exp Res. 1994. - № 18. -P. 592-595.

214. Maddrey W.C. Hepatitis B: an important public health issue // J. Med. Virol. 2000. -Vol. 61. - P. 362-366.

215. Makarov O.V., Marchenco L.F., Kosetskii V.M. et al. Phospholipid spectrum of serum and erythrocyte membranes in patients with epithelial ovarian tumors // Akush.Ginekol. Mosk. — 1990. — Vol. 64. № 5. - P. 64-65.

216. Makoto Natsumoto and Masao Miwa. Study of the phospholipid, N-asy 1 — 1 —alki 1 glycerophosphorylethanolamine, from bovine erythrocytes // Biochim. Et biophys. Acta. — 1979. — Vol. 296. — № 2. P. 350-364.

217. Mancini C., Carbonara A.O., Heremana J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffussion // Imimmochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

218. Marsh J.B., Weinstein P.B. Single charring methods for determination of Lipids //J. Lip. 1966. - Vol. 7 - P. 574-576.

219. Mufchnic M.G., Cohen L.A., Eifa G.L. Persistent immune deficiency in patients with alcoholic hepatitis // Amer. J. Gastroenterol. — 1990. Vol. 35. - N 4. - P. 428-438.

220. Muting D., Winter G., Fisher R. et al. Prognose der chronisch activen Hepatitis // Forschr. Med. 1985. - Bd. 103. - № 9. - S. 231-237.

221. Nalpas B. Alcohol and hepatocellular carcinoma. In Brechol C. (ed.). Primary Liver Cancer: Etiological and progression factor, Boca Raton, FL: CRC Press. 1994. - S. 231-245.

222. Nalpas B., Pol S., Thepot S. et al. Relationship between excessive alcohol drinking and viral infections // Alcohol Alcoholism. — 1998. № 33. - P. 202-206.

223. Papahadjopoulos D., Nier S., Ohki S. Permeability properties of phospholipids membranes: Effect of cholesterol and temperature // Biochim. Et Biophis. Acta. 1972. - Vol. 226. - P. 561-583.

224. Phillips G.B. The Lipid Composition of serum in patients with liver disease //J. Clin.Invest. 1960. - № 39. - P.1639-1650.

225. Podda M., Ghezzi Cr., Battezzati P.M. et al. Effect of ursodeoxycholic acid and taurine on serum liver enzymes and acids in chronic hepatitis // Gastroenterol. — 1990. — Vol. 98. — № 4. — P. 1044-1050.

226. Raymond L., Infante F., Voirol M. et all. Interaction des facteurs alcohol et nutrition dans letiologie de la cirrhose hépatique duz les hommines // Schweiz. Med. Wschr. 1985. - Vol. 115. - № 29. -P. 988-1000.

227. Kehcrinann B. lmmunopathogenesis of viral hepatitis // Bailliares-Clin-Gastroenterol 1996. - V. 10. - № 3. - P. 483-500.

228. Rothman J.E., Leonard J. Membrane assymmetry // Science. — 1977. Vol.195. - P. 743-753.

229. Schiff E., Sorell M., Maddrey W. Diseases of the Liver: Eidht edition Lippin-cott-Raven. 1999. - №1. - P. 943-977.

230. Schwarzmann G., Hiurich U., Souderfeld S. et al. Enzymes of lipid metabolism. New York: Plenum Press. - 1986. - P. 553-562.

231. Seuda M., Nacamura T., Toda T., Matsusura H. Decreasing frequency with time of hepatitis B surface antigen positive liver biopsy in hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma // Lancet. 1988. - Vol. 1. - № 8585. - P. 588-589.

232. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary system. — Blackwel. Oxford. 5"' Ed. 1975. - 416 p., ill.

233. Simard G., Perret B. La trigliceride lipase Hepatique // Ann. Clin. — 1990. Vol. 48. - № 2. - P. 61-76.

234. Smith W.I., Van Triel D.H., Whiteside T. et al. Alcoholism: // Clin. And Exptl. Res. 1980. - Vol. 4. - P. 199.

235. Tang J.H., Lu Y.Q. Metabolism of phospholipid on erythrocyte membranes // Sheng. Li. Hsueli. Chin. Chan. 1990. - Vol. 21. -№ 1. - P. 31-35.

236. Tarchovskaya T.I.,Fortinskaya E.S., Chalilov E.M. et al. Cholesterol extracted from skin surfasse as a discriminant of atherioscleros // Bull. Exp. Med. Biol. 1992. - № 5. - P. 481-483.

237. Taskinen M.R., Nikkila E.A., Valiinaki M. et al. Alcohol-induccd changes in scrum lipoproteins and in their metabolism. — Am. Heart J. 1987. - № 113. - P. 458-464.

238. Thaler H. Voraussetzungen fur den Alkoholischen Lebershaden. — Therapiwoche. 1977. - Bd. 27. - № 38. - S. 6580-6587.

239. Van den Bosch H. Intracellular phospholipase A // Biochim. Bioplus. Acta. 1980. - Vol. 604. - № 2. - P. 191-246.

240. Vetter D., Doffël M., Bockel R. Aspects immunologiques delà Physiopathologie des hepatitis virales B. Premiere partie: Les hepatitis choniqus // Gastroenterol. Clin. Biol. — 1989. — Vol. 13. — № 11. P. 916-921.

241. Vetter D., Doffël M., Bockel R. Aspects immunologiques delà Physiopathologie des hepatitis virales B. Deuxième partie. Les hepatitis choniqus // Gastroenterol. Clin. Biol. — 1989. — Vol. 13. — № 11. — P. 922-933.

242. Volver R: van den-Oord J.J., Desmct-U.J. Can hepatocytes serve as activated ininiunoniodulation cell in the immune response? // J.Hepatol. 1992. - Vol. 16. - № 11-12. - P. 228-240.

243. Zhang-X. The significans of multiple infections with HBV, HCV and HDV in patients with chronic liver diseases // Chung-IIua-Lice-IIsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih. 1993. - Vol. 14. - № 4. -P. 212-216.

244. Warbanow G., Michowa W. Veränderungen des Spiegels der freien Fettsauren bei Patienten mit akuten alkoholisher Hepatitis // Dtach. Z.Vtrbauungs- und Stoffwechselkr. 1986. - Bd 46. - № 1. -S. 39-44.

245. Wright R. Chronic hepatitis. Brit. Med. Bull. - 1972. -Vol. 28. - № 2. - P. 120-124.

246. Wurtman R., Ulus J.H., Bluzzlajn J.K. et al. Dynamic relationship between Choline, phosphtididlcholine and asetylcholine // J. Neurochcm. 1989. - Vol. 52. - P.l.

247. Бедченко В.П., 35 лет, история болезни № 64, носитель HBsAg, находился на лечении в городском наркологическом отделении Твери с 25.02.00 по 28.03.2000 г с диагнозом алкоголизм II стадии с запойным пьянством и повышенной толерантностью.

248. Заключение: Диффузные изменения в печени. Преимущественное увеличение левой доли. Жировой гепатоз. Диффузные изменения в поджелудочной железе.

249. Приводим пример истории болезни № 75 Токмакова II.И., 25 лет, поступившего в наркологическое отделение 12 апреля 2001 г. с диагнозом: алкоголизм II стадии с запойным пьянством и повышенной толерантностью.

250. Селезенка расположена типично, правильной формы, с четким ровным контуром. Размеры пе изменены. Эхогенность и эхоструктура обычные. Селезеночная вена не расширена.

251. Заключение: Гепатомегалия. Преимуществыенное увеличение левой доли. Жировой гепатоз.

252. Общий анализ мочи: цвет — соломенно-желтый, прозрачность — полпая, плотность — 1014, реакция — кислая, белок, сахар — нет, лейкоциты — 2-4 в ri/зр, эпителий 0-3 в н/зр.

253. Филиппов А.В., 26 лет, истории болезни № 396, находился на лечении в инфекционном отделении г. Твери с диагнозом: острый вирусный гепатит В средней тяжести.

254. В эпиданамнезе — посещение парикмахерской и повреждение кожи лица (порез при бритье) за 3 месяца до начала болезни.

255. Лабораторные данные. Билирубин общий — 140,9, прямой — 85,8, непрямой — 55,1 мкмоль/л, сулемовая проба — 1,7 мл, тимоловая проба — 8,8 ед, АЛТ — 18,3 ммоль/ч-л, АСТ — 2,3 ммоль/ч-л, протромбиновый индекс — 72 %, обнаружены анти-НВс^М, HBsAg.

256. Общее количество лейкоцитов периферической крови — 4,6 х 109, эозинофилы — 0 %, палочкоядерные нейтрофилы — 1 %, сегментоядер-ные нейтрофилы — 50 %, лимфоциты — 30 %, моноциты — 19 %, СОЭ — 4 мм/ч.

257. Общий анализ мочи: цвет -соломенно-желтый, прозрачность — полная, плотность — 1018, реакция — кислая, белок, сахар — нет, лейкоциты — 0-2 в п/зр, эпителий 2-3 в п/зр.

258. Количественное содержание иммуноглобулинов сыворотки крови ДО - 22,2 г/л, ^А - 2,2 г/л, ^М - 2, 3 г/л.

259. Джукаев P.M., 29 лет, история болезни № 5803, находившейся на лечении в отделении хронических заболеваний печени №1 ЦНИИГ с 12.09 по 03.11.2003 года с диагнозом: хронический вирусный гепатит В с минимальной активностью.

260. ЭКГ от 19.09.03 г. полувертикальное положение ЭОС. Ритм правильный. ЧСС 73 в мип. ЭХО-КГ — пролапс левой створки митрального клапана I сг, без регургитации.

261. Общее количество лейкоцитов периферической крови — 4,6 х 109, эозинофилы — 5 %, палочкоядерные иейтрофилы — 1 %, сегментоя-дерпые иейтрофилы — 69%, лимфоциты — 19%, моноциты — 6%, СОЭ — 4 мм/ч.

262. Общий анализ мочи- цвет -соломенно-желтый, прозрачность — полная, плотность — 1018, реакция — кислая, белок, сахар — нет, лейкоциты — 0-2 в п/зр, эпителий 2-3 в п/зр.

263. Количественное содержание иммуноглобулинов сыворотки крови IgG - 7,8 г/л, IgA - 1,2 г/л, IgM - 0, 9 г/л.

264. Поступил с жалобами на тяжесть в правом подреберье, сухость во рту, неустойчивый стул (до 2-х раз в сутки).

265. Общее количество лейкоцитов периферической крови — 2,4 х 10!), оозшюфплы — 3%, палочкоядсрпые нейтрофилы — 1%, сегмепто-ядерпые нейтрофилы — 68%, лимфоциты — 20%, моноциты — 8%, СОЭ 15 мм/ч.

266. Общий анализ мочи: цвет — соломенно-желтый, прозрачность — полная, плотность — 1022, реакция — щелочная, белок, сахар — нет, лейкоциты — 0-4 в п/зр, эпителий 0-6 в п/зр.

267. Количественное содержание иммуноглобулинов сыворотки крови IgG - 36,0 г/л, IgA - 8,5 г/л, IgM - 3,2 г/л.

268. Белова А.Н., 48 лет, истории болезни 5521 находившейся в инфекционном отделении городской больницы № 1 с диагнозом цирроз печени при хроническом вирусном гепатите В.

269. Желчный пузырь умеренно перерастянут, подвижен, овоидной формы с перегибом в области тела, контуры нечеткие (за счет свободной жидкости в бр.полости) ровные, стенка до 4 мм. Полость содержит застойную желчь, конкременты до 19 мм.

270. Поджелудочная железа расположена типично, визуализируется фрагментарно Размеры не изменены. Контуры нечеткие неровные. Эхоструктура неравномерно гетерогенная, эхогенность повышена. Вирсунгов проток не, расширен.

271. Селезенка расположена типично, правильной формы, с четким ровным контуром. Размеры увеличены 160 х 62 мм. Эхогенность и эхоструктура обычные. Селезеночная вена 10 мм ( в норме до 5 мм).

272. Надпочечники представляются не увеличенными.

273. Свободной жидкости в бр. полости небольшое количество, преимущественно в гепаторенальном углублении.

274. Заключение. Гепатоспленомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени (цирроз?). Холецистолитиаз. УЗ-признаки хр.хо-лецистита. Диффузные изменения подж.железы (хр. панкреатит?). Нефроптоз, преимущественно справа.