Особенности течения и оптимизация комплексного наблюдения за больными целиакией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, доктор наук Быкова Светлана Владимировна

• Быкова Светлана Владимировна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Быкова Светлана Владимировна

Актуальность проблемы

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология глютенчувствительной целиакии

1.1.1. Частота целиакии в общей популяции

1.1.2. Частота целиакии в группах риска

1.1.3. Роль осведомленности врачей о диагностике и лечении целиакии

1.2. Этиология и особенности патогенеза целиакии

1.2.1. Значение маркеров, отражающих повреждения энтероцитов и нарушение проницаемости в патогенезе целиакии

1.2.2. Активность кишечных карбогидраз у больных целиакией

1.2.3. Метаболическая активность кишечной микрофлоры у больных целиакией

1.2.4. Психоэмоциональные особенности больных целиакией

1.3. Сложности соблюдения аглютеновой диеты

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Обработка статистических данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Частота целиакии среди больных гастроэнтерологического

профиля

3.1.1. Особенности клинико-лабораторных параметров больных, направленных на скрининг целиакии

3.1.1.1. Клиническое наблюдение №1

3.1.1.1. Клиническое наблюдение №2

3.1.2. Частота выявления антител к тканевой трансглютаминазе среди больных гастроэнтерологического профиля

3.2. Осведомленность врачей о диагностике и лечении целиакии по результатам анкетирования

3.3. Клинико-лабораторные и морфологические особенности больных целиакией в зависимости от приверженности аглютеновой диете

3.4. Значение 1-РАВР сыворотки крови и фекального зонулина у больных целиакией в зависимости от приверженности аглютеновой диете

3.5. Активность кишечных карбогидраз у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету

3.6. Профиль короткоцепочечных жирных кислот у больных целиакией в зависимости от приверженности аглютеновой диете

3.7. Особенности психоэмоциональных нарушений у больных целиакией

3.8. Алгоритм динамического наблюдения за больными целиакией в

зависимости от приверженности аглютеновой диете

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Возрастающий в последнее время интерес к целиакии можно, с одной стороны, объяснить увеличением количества диагностированных случаев целиакии во всем мире, с другой - увеличением интереса сообщества к глютензависимым заболеваниям [6, 27, 81, 142, 161]. Вместе с тем, несмотря на многолетнее и всестороннее изучение заболевания, многие проблемы, связанные с диагностикой и последующим мониторингом за больными целиакией, остаются недостаточно раскрытыми [62, 205, 244].

Известно, что применение высокочувствительного и специфичного теста по определению уровня антител к тканевой трансглютаминазе (АТ тТГ) позволяет ограничить количество больных, которым необходимо проводить углубленное обследование для выявления целиакии [28, 108]. Однако, учитывая многообразие клинических проявлений заболевания, до сих пор его сложно распознать, с чем связано большое количество недиагностированных случаев и низкий процент больных (6-24%) со своевременно установленным диагнозом [121,164, 166].

Сопряженность глютенчувствительной целиакии (ГЦ) с аутоиммунными процессами объясняет ее сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), аутоиммунный гепатит, сахарный диабет 1 типа, неврологические нарушения и другие [121, 156, 175]. Однако, не всегда наличие данных заболеваний расценивается врачами как группа риска [147].

Вместе с тем поздняя диагностика целиакии делает больных уязвимыми для долгосрочных осложнений и повышает риск развития аутоиммунных и онкологических заболеваний [85, 131, 142, 218].

Высокая доля недиагностированных случаев диктует необходимость совершенствования диагностики в различных направлениях - идентификации

групп риска, подлежащих целенаправленному обследованию и улучшению осведомленности о диагностике и лечении целиакии среди врачей [92, 147, 166, 179, 192, 218].

Эффективность лечения целиакии и дальнейший прогноз зависят от тщательности соблюдения аглютеновой диеты. В результате применения этиотропного лечения происходит постепенная нормализация иммунологических показателей и восстановление нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) [28, 194].

Мониторинг восстановления СОТК у пациентов с целиакией остается сложной задачей, поскольку уровень серологических маркеров, отражающих адаптивный иммунный ответ, не всегда сопоставим со степенью аутоиммунного воспаления и мерой повреждения энтероцитов. Появившиеся в последние годы данные по использованию маркеров проницаемости, таких как 1-БАВР и зонулин, определяющих степень микроповреждения эпителиального барьера у больных целиакией, открывают возможности более углубленного наблюдения за пациентами, соблюдающими АГД [12, 115]. Однако научных исследований по данной проблеме в настоящее время недостаточно.

Одним из важных этапов динамического наблюдения за больными целиакией является оценка функциональных возможностей энтероцита при соблюдении АГД. Ранее проведенные исследования показали, что данные об активности кишечных карбогидраз могут отражать степень функционального восстановления структуры СОТК [188, 222, 238]. Однако, анализ активности данных ферментов не проводился у больных, длительно соблюдающих АГД.

Для оценки избыточного бактериального роста в тонкой кишке одним из диагностических методов является определение спектра и концентрации короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Нарушение метаболической активности кишечной флоры оказывает негативное воздействие на СОТК и

отражается на процессах полноценного усвоения нутриентов [187, 246]. Можно предположить, что оценка микробного пейзажа по концентрации КЦЖК у больных, соблюдающих АГД, позволит понять степень нарушения микробиоценоза и вовремя его скорректировать [2, 167].

Клинические проявления целиакии, а также необходимость строгого и пожизненного соблюдения АГД (ограничительное поведение) снижают качество жизни и влияют на психоэмоциональные особенности, которые недостаточно изучены у больных целиакией [189, 249].

Разработка тщательного мониторинга за больными целиакией, длительно соблюдающими АГД, позволит оптимизировать стратегию комплексного обследования и лечения больных целиакией, что в дальнейшем повысит качество их жизни.

Степень разработанности темы исследования

Гетерогенность клинических проявлений целиакии ограничивает возможности своевременной диагностики заболевания, вследствие чего повышается риск осложнений [164]. Особенно важным представляется изучение частоты выявления целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля с выделением симптомов, позволяющих заподозрить заболевание. В целом, в России недостаточно данных о частоте выявления целиакии в популяции и группах риска [8]. Отсутствие данных об осведомленности врачей в вопросах диагностики и лечения целиакии не позволяет определить причины запоздалой диагностики [204]. Остается неустановленной причина персистенции клинических симптомов у больных, соблюдающих аглютеновую диету, что требует совершенствования стратегии динамического наблюдения за больными целиакией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения и оптимизация комплексного наблюдения за больными целиакией»

Цель работы

Улучшить качество диагностики и оптимизировать стратегию комплексного наблюдения за больными целиакией.

Задачи работы

1. Определить клинические и лабораторные критерии направления больных на серологический скрининг и установить частоту целиакии у больных гастроэнтерологического профиля.

2. Оценить уровень осведомленности врачей о целиакии путем анонимного анкетирования.

3. Выявить клинико-лабораторные параметры и морфологические особенности слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией в зависимости от приверженности аглютеновой диете.

4. Изучить проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией по данным сывороточного белка, связывающего жирные кислоты 1-БАВР и фекального зонулина.

5. Определить влияние аглютеновой диеты на активность кишечных карбогидраз у больных целиакией.

6. Исследовать профиль и концентрацию короткоцепочечных жирных кислот в копрофильтрате у больных целиакией с разной приверженностью аглютеновой диете.

7. Проанализировать частоту и особенности психоэмоциональных нарушений у больных целиакией.

8. Усовершенствовать алгоритм диспансерного наблюдения за больными целиакией.

Научная новизна

Впервые определены клинические и лабораторные критерии отбора больных для серологического скрининга, а также установлена частота выявления целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля. Выявлены клинические, лабораторные и морфологические особенности слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией с различной приверженностью аглютеновой диете.

Впервые установлено значение зонулина и I-FABP в оценке проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией. Определена активность кишечных карбогидраз слизистой оболочки тонкой кишки и уровень короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных целиакией в зависимости от приверженности аглютеновой диете.

Выявлены особенности психоэмоциональной сферы и качества жизни у больных целиакией.

Создан алгоритм комплексного динамического наблюдения за больными целиакией, учитывающий длительное соблюдение аглютеновой диеты.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Высокая частота целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля диктует необходимость активного серологического тестирования.

2. Низкий уровень знаний врачей в области диагностики и лечения целиакии указывает на необходимость совершенствования методик постдипломного образования.

3. Маркер кишечной проницаемости - сывороточный 1-БЛВР, имеющий чувствительность 75% и специфичность 90%, может быть рекомендован к применению в клинической практике для оценки качества морфологической ремиссии целиакии.

4. Оптимизация алгоритма диспансерного наблюдения за больными целиакией, основанного на мониторинге соблюдения аглютеновой диеты и контроля маркеров функционального и структурного восстановления слизистой оболочки тонкой кишки, позволит своевременно применять дополнительные методы диагностики и лечения.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологическая база научного исследования формировалась на научных положениях и достижениях ведущих специалистов по изучению целиакии. Проведен анализ клинических симптомов и лабораторных данных при ретроспективном когортном исследовании 1750 больных, наблюдавшихся у гастроэнтерологов ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ и направленных на серологический скрининг целиакии. Проспективное наблюдательное исследование 163 больных целиакией проводилось на базе отделения невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ МКГЦ имени А. С. Логинова в течение 5 лет. Пациентам с целиакией проведен сравнительный анализ клинических симптомов, лабораторных и инструментальных показателей в зависимости от приверженности аглютеновой диете. с использованием современных статистических методов оценки

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота выявления целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля, направленных на серологический скрининг, составляет 4,0%, что больше, чем в общей популяции населения.

2. Особенностью течения целиакии у больных, строго соблюдающих аглютеновую диету, является персистенция клинических и лабораторных симптомов, в том числе у больных с полностью восстановленной структурой слизистой оболочки тонкой кишки.

3. Персистенция клинических симптомов у больных целиакией, строго соблюдающих аглютеновую диету, связана с нарушением кишечной проницаемости, изменением функциональных характеристик кишечной микрофлоры и снижением активности карбогидраз слизистой оболочки тонкой кишки.

4. Снижение качества жизни в совокупности с повышенным уровнем показателей тревоги и депрессии, в том числе у больных, строго соблюдающих аглютеновую диету, указывают на наличие постоянного ограничительного поведения, связанного со сложностями организации питания и проблемами социальной адаптации.

5. Персонализированный подход к динамическому наблюдению за больными целиакией, соблюдающими аглютеновую диету, должен осуществляться в соответствие с алгоритмом, учитывающим изменение маркеров проницаемости, состояние кишечной микрофлоры, активность кишечных карбогидраз и результаты психодиагностического тестирования.

Внедрение результатов исследования в практику

Наиболее значимые результаты научной работы внедрены в практическую работу клинических отделений в ГБУЗ МКНЦ им. А. С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы.

Результаты научной работы нашли отражение в учебно-методических рекомендациях «Целиакия взрослых» - авторский состав: проф. Парфенов А.И., д.м.н. Крумс Л.М., д.м.н. Сабельникова, к.м.н. Быкова С.В., д.м.н. Гудкова Р.Б., д.м.н., проф. Хомерики С.Г., д.м.н. Быстровская Е.В., Акопова А.О.

Результаты диссертационной работы, а также ее основные положения используются при подготовке школ для гастроэнтерологов, в лекциях, докладах и семинарах на научно-практических конференциях для врачей.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы представлены на Российских и зарубежных научно-практических конференциях и форумах: 9-ом съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) в Москве 2-5 марта 2009 г., 10-м Юбилейном съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОРГ) 2-5 марта 2010г., IX Московская ассамблея «Здоровье столицы» 16-17 декабря 2010 г., Первое место в конкурсе молодых ученых в рамках XVIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» в г. Москва, 11-15 апреля 2011 г., 14-й Международный Симпозиум по целиакии, Осло, Швеция, 20-21 июня 2011 г., 19-я Объединенная Европейская Гастроэнтерологическая Неделя (ЦЕО") в Стокгольме, Швеция, 22-26 октября 2011 г., Неделя заболеваний пищеварительной системы (БВ") Сан-Диего, США, 19-22 мая 2012 г., 18-ой Российской Гастроэнтерологической неделе в г. Москве, 8-10 октября 2012 г., 39-ой Научной сессии МКНЦ (ЦНИИГ) «Мультидисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам» в Москве 5-6 марта 2013 г., 40-ой Научной сессии МКНЦ «Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии» (ЦНИИГ) в Москве 5-6 марта 2014 г., 41-ой Научной сессии МКНЦ «Расширяя границы» (ЦНИИГ) в Москве 5-6 марта 2015 г., 42-й Научной сессии МКНЦ «От традиций к инновациям» (ЦНИИГ) в Москве 2-3 марта 2016 г., XV ассамблея «Здоровье Столицы, Москва, 29 ноября 2016 г., I Междисциплинарная научная конференция «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» Москва, 8-10 декабря 2016г., 43-й Научной сессии МКНЦ (ЦНИИГ) в Москве 2-3 марта 2017г.,

XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в г. Москве, 11 апреля 2017, 17-м Международном Симпозиуме по изучению целиакии 8-10 сентября 2017 г., Дели, Индия; 44-й Научной сессии МКНЦ (ЦНИИГ) 1-2 марта 2018 г., Российская научно-практическая конференция в рамках «Казанской школы терапевтов» Казань, Татарстан, 7 июня 2018г., 18-й Международный симпозиум по целиакии 5-7 сентября 2019 г., Париж, Франция; Симпозиум по целиакии в Тампере, Тампере, Финляндия, 13-15 сентября 2018г., 45-й Научной сессии МКНЦ (ЦНИИГ) 28 февраля-1 марта 2019 г., Объединенная Европейская Гастроэнтерологическая Неделя (ЦЕО"^) в Барселоне, Испания, 19-23 октября 2019 г.; Терапевтический форум «Мультидисциплинарный больной» Москва, 28-29 мая 2019 г., 79-й Международной научной конференции в Латвии 23 апреля 2021 г., 47-я научная сессия МКНЦ (ЦНИИГ) в Москве 4-5 марта 2021 г, 48-я научная сессия МКНЦ (ЦНИИГ) в Москве 3-4 марта 2022 г.

Основные результаты работы нашли отражение в лекциях для врачей в рамках научно-практических школ.

Полнота изложения материалов диссертации в публикациях

По результатам проведенной работы изданы 32 публикаций. Среди них 17 статей в журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК: в журнале «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» - 1, «Терапевтический архив» - 7, «Доктор Ру» - 2, «Альманах клинической медицины»-2, «Доказательная гастроэнтерология» - 1. «Эффективная фармакотерапия»-4.

Апробация диссертационной работы проведена на заседании проблемно-плановой комиссии по специальности «гастроэнтерология» Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский клинический научно-

практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы» 20 апреля 2022 года.

Объем и структура диссертации

Научная работа изложена на 249 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 251 источник (из них 48 отечественных и 203 зарубежных) и приложения. В диссертацию включено 28 рисунка и 46 таблиц. Клинический материал иллюстрирован клиническими примерами.

Этическая экспертиза

Обследование больных одобрено Локальным этическим комитетом ГБУЗ МКНЦ ДЗМ (протокол заседания Локального этического комитета № 6/2014 от 24.11.2014 года).

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) — это аутоиммунное заболевание, вызванное приемом глютена у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся развитием гиперрегенераторного воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) со специфическим серологическим ответом [27, 62].

У больных целиакией на фоне употребления глютена вследствие неадекватного иммунного ответа, опосредованного Т-клетками, развивается иммуннозависимое повреждение тонкой кишки [8,28].

Атрофия СОТК приводит к нарушению всасывания питательных веществ, а аутоиммунный процесс вовлекает не только пищеварительную систему, но и эндокринную, репродуктивную, опорно-двигательную, гематологическую и нервную системы [25,217].

В последние годы произошли значительные «метаморфозы в понимании заболевания» из-за неуклонного увеличения числа выявленных случаев, даже у пожилых пациентов [17], причем в большинстве случаев заболевание протекает нетипично [164]. Повсеместная доступность чувствительных и специфических тестов [19] позволяет проводить скрининговые исследования, а также обследовать группы риска по целиакии, что приводит к значительному росту частоты выявления заболевания во всем мире [6, 64]. В то же время некоторые ученые считают, что увеличение распространенности и заболеваемости ГЦ связано с процессами глобализации и повышенным потреблением глютена (до 20 г/сут) [87].

Известно, что в случае несвоевременной диагностики и нелеченном заболевании имеется высокий риск развития лимфомы, рака, а также повышенной смертности [131, 153].

При элиминации глютена, ответственного за патологический иммунный ответ, почти всегда происходит восстановление СОТК [62].

Однако аглютеновая диета (АГД) является «краеугольным камнем» терапии целиакии [56]. Учитывая то, что альтернативного лечения кроме АГД не существует, крайне важна приверженность к терапии, формирование мотивации к ее соблюдению, повышение уровня образования пациентов [18].

Известно, что прием даже небольшого количества глютена - всего 50 мг/сут - поддерживает аутоиммунный воспалительный процесс с соответствующими гистологическими изменениями СОТК и, следовательно, может вызвать возвращение симптомов даже у пациентов, находящихся в ремиссии [8, 69].

1.1. Эпидемиология глютенчувствительной целиакии 1.1.1. Частота целиакии в общей популяции

За последние десятилетия в связи с большим количеством научных исследований значительно изменились представления о целиакии по сравнению с описанием, данным W.K. Dicke в 1950 году [100]. Еще в 80-90-е годы прошлого столетия ГЦ считалась редким заболеванием с частотой случаев в общей популяции 2-13:100000, которые, в основном, диагностируют педиатры [177] или 1:1000 - 1:3000 [161].

Внедрение новых серологических методов диагностики [10, 62] целиакии позволило проводить эпидемиологические исследования, что открыло «новую эру» в изучении ГЦ и показало истинную распространенность заболевания.

С каждым годом данные мировой литературы демонстрируют устойчивую тенденцию к увеличению частоты заболевания. Если 30-40 лет назад считалось, что распространенность целиакии составляла около 1%, то в начале 2000-х годов этот показатель достигает почти 2%. О росте количества

больных целиакией в восемь раз (в период с 2001-2005гг) по сравнению с 19751980 гг. сообщают ученые Geoffrey K.T. с соавторами из Великобритании [118].

В американском исследовании при анализе частоты целиакии выявлено пятикратное увеличение числа больных в период с 1999 по 2008 года [199].

В странах Европы отмечается схожая тенденция по увеличению частоты целиакии. В Северной Европе (Нидерланды) отмечен трехкратный рост числа больных целиакией в период с 1995 по 2010 год [77]. А в Италии зафиксировано 6,4-кратное увеличение количества больных в период с 2000 по 2009 год [241].

Широкое применение скрининговых исследований позволило обследовать большие группы пациентов, что способствовало выявлению большого количества новых случаев целиакии [64, 199]. Так, исследователи из Италии в выборке из 17201 «здоровых» итальянских студентов обнаружили больных целиакией с частотой 1:184, что обосновывает стратегию широкого обследования населения для диагностики бессимптомных форм целиакии [81].

В то же время остается открытым вопрос о различии в количестве больных ГЦ в различных странах [99]. Наибольший процент распространённости ее сохраняется в Финляндии - 2,0%, а наименьший в Германии - 0,3%. Средний между этими значениями показатель выявлен в Италии - 1,2% и в Северной Ирландии - 0,9% [177].

Таким образом, научные исследования последних лет свидетельствуют о возрастании частоты целиакии в популяции, распространенность которой может достигать 1:100, что отражено в таблице 1 [121,161,218].

Таблица 1 - Распространенность целиакии в Европе

Страна Частота (чел)

В еликобритания 1:100

Финляндия 1:130

Швейцария 1:132

Швеция 1:432

Италия 1:210

Испания 1:390

Ирландия 1:152

Германия 1:500

Целиакия не является заболеванием, встречающимся только в развитых странах. Схожие данные получены и в странах Африки и Ближнего Востока, где распространенность целиакии была сопоставима с европейскими странами. Например, в Египте, Ливии и Тунисе она составила: 0,53%, 0,79% и 0,6% соответственно [49, 54, 70]. В Турции - 0,88% [94], а в Республике Индия распространенность составляет 0,7% [220].

По данным систематического обзора, проведенного Singh P с соавторами распространенность целиакии, подтвержденная биопсией среди 138 792 человек, составила 0,7% (95% доверительный интервал, 0,5%-0,9%) [218].

В Российской Федерации нет данных о распространенности целиакии, проведенных на основании крупных эпидемиологических исследований. Тем не менее отдельные исследования указывают на распространенность от 1:85 (Рязань) до 1,2:1000 в Томске, поэтому данный вопрос подлежит дальнейшему исследованию [16, 28, 31, 42]

По данным Савватеевой Л.В. с соавт., рост заболеваемости, если сравнивать с населением всего региона, показал, что распространенность ГЦ в России увеличилась примерно с 0,02% до 0,30%, однако данные о

распространенности приведены в основном среди детей (таблица 2). Неоднородные и разрозненные данные из разных регионов России свидетельствуют о распространенности целиакии, которая варьируется от 0,20% до 0,57% в общей популяции и до 15,9% в отдельных группах риска (пациенты, страдающие хронической диареей, железодефицитной анемией неизвестного генеза, сахарным диабетом 1 типа и др.), поэтому среди взрослых данные неоднозначные [37].

Таблица 2- Сведения о распространенности целиакии в России среди

детей

Область Год Возрастная группа Соотно шение полов (м/ж,%) Скрининговый тест Биоп сия (%) Автор

Архангельская область 2005 Дети (6-18 лет; < 7 лет, 54%) 60,0/40,0 АТ тТГ и/или АЭА Да 0,02% Смирнова и др. [41]

Челябинск 2004 Дети (0-18 лет) НД АГА и/или АТтТГ и/или АЭА Да 0,02% Турчина и Табак [43]

Республика Саха (Якутия) 2008 Дети (6 мт-18) 48,4/51,6 АТтТГ Да 0,06% Саввина и др. [38]

Санкт-Петербург 1999 2002 Дети (6 мт-18) 50,0/50,0 АТтТГ и/или АЕА Да 0,02% Василь-кова [9]

Свердловская область 2009 Дети (0-18 лет) НД АГА и/или АТтТГ и/или АЭА Да 0,30% Климин и др. [14]

НД- нет данных

АЕА - антитела к эндомизию

Имеются различные данные о соотношении числа диагностированных случаев ГЦ к не диагностированным в зависимости от регионов. В Финляндии количество не диагностированной целиакии превышает диагностированную в 2 раза, а в Аргентине и Южной Америке число не диагностированных случаев больше в 20 раз [81].

Сводные данные о частоте целиакии в мире представлены в таблице 3.

Таблица 3-Распространенность целиакии в мире [119]

Авторы Антитела Количество обследуемых Возраст, года Страна Частота целиакии

Сога22а й а1., 1997 [90] АЕА 2237 20-87 Италия 0,18%

ГуагББоп й а1., 1999 [133] АЭА 1894 25-74 Швеция 0,53%

Уока й а1., 2001 [241] АЭА 3483 30-93 Италия 0,57%

Мш1а1аМ ^ а1., 2010 [177] Ат-тТГ, АЭА 6403 14-65 Финляндия 2,5%

ЯиЬю-Тар1а ^ а1., 2012 [205] Ат тТГ, АЭА 7798 23-66 США 0,71%

Б^И Р й а1., [218] Ат тТГ, АЭА 43.955 НД Азия 0,5%

НД- нет данных

До сих пор нет однозначного мнения о необходимости проведения скрининга на целиакию. К примеру, в Финляндии тактика проведения широкомасштабного скрининга позволила выявить высокую распространенность целиакии -2,4%, в то время как в США данный процент оказался не велик - 0,7%-0,8%.

Таким образом, усредненный показатель распространенности целиакии в мире в среднем составляет 1% [161].

Анализе мировой литературы убедительно демонстрирует увеличение частоты целиакии в мире, что связано с улучшением диагностики и проведением скрининга населения. Однако данные о распространенности целиакии в России очень скудные и связаны, в основном, с обследованием пациентов детского возраста.

1.1.2. Частота целиакии в группах риска

Если необходимость проведения широкомасштабного скрининга целиакии некоторыми авторами ставится под сомнение, то проведение обследования групп риска представляется разумным большинству ученых, занимающихся исследованием целиакии [62].

Базируясь на рекомендациях Всероссийского Консенсуса по диагностике и лечению целиакии взрослых и детей [27], рекомендациях Американской Ассоциации Гастроэнтерологов [205], Британского Общества Гастроэнтерологов [159], Североамериканского общества Педиатрической Гастроэнтерологии [132] в настоящее время определены основные группы риска. Условно их можно разделить на следующие группы:

1. родственники первой и второй степени родства больных целиакией;

2. больные, имеющие клиническое симптомы (анемия, остеопороз, диарея);

3. больные с наличием с аутоиммунной патологии;

4. больные с повышением уровня печеночных трансаминаз и др.

Действительно, обследование пациентов из групп риска более оправдано, учитывая высокую частоту ГЦ - от 6.6% до 16,3%, выявленную при обследовании групп риска в Финляндии [226].

Принимая во внимание результаты ранее проведенных исследований, в настоящее время выявлены основные симптомы и заболевания, при которых следует проводить дополнительные обследования для исключения целиакии (таблица 4).

Таблица 4 - Болезни и состояния, ассоциированные с целиакией [205]

Болезни гепатобилиарной системы Первичный склерозирующий холангит Первичный билиарный цирроз Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный холангит Повышение печеночных трансаминаз

Воспалительные заболевания кишечника Болезнь Крона Язвенный колит Микроскопический колит

Больные с наличием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта в сочетании с другими заболеваниями ЖКТ Симптомы, похожие на синдром раздраженного кишечника, изжога, диспепсия, диарея, вздутие живота, непереносимость лактозы

Родственники Первой линии родства

Неврологические болезни Мозжечковая атаксия Сенсомоторная аксональная полиневропатия Эпилепсия Хроническая усталость Слабость, утомляемость, раздражительность Синдром беспокойных ног Головные боли, нарушения сна Депрессия

Продолжение таблицы 4

Гематологические проявления Рефрактерная к терапии ЖДА или В12 -дефицитная анемия

Изменения костной системы Боли в костях Остеопороз, остеомаляция, повторные переломы Артриты, боли в суставах Множественный кариес, дефекты зубной эмали

Болезни эндокринной системы Сахарный диабет I типа Аутоиммунные заболевания щитовидной железы Болезнь Аддисона

Нарушения репродуктивной функции Задержка полового развития Бесплодие Привычное невынашивание беременности, спонтанные аборты, мертворождения Преждевременная менопауза

Другие болезни Ревматоидный артрит Селективный дефицит IgA

Болезни сердечно-сосудистой системы Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия Аутоиммунный миокардит

Хромосомные аномалии Синдром Дауна Синдром Шерешевского-Тернера Синдром Вильямса

Изменения со стороны кожи и слизистых Герпетиформный дерматит Алопеция Витилиго Атопический дерматит Афтозный стоматит, хейлиты

Таким образом, обоснованной следует считать тактику, направленную на активное выявление случаев целиакии, особенно в группах риска [72].

К сожалению, даже у больных из перечисленных групп риска, не всегда проводится обследование и целиакия диагностируется поздно, особенно при

наличии стертой клинической симптоматики или отсутствии кишечных симптомов [21, 22, 202].

Таким образом, представляется важным обследование пациентов из основных групп риска, учитывая высокую распространенность целиакии среди этих больных.

Клинические варианты сочетания целиакии с другими

заболеваниями Болезни гепатобилиарной системы и целиакия

Печень обеспечивает постоянство биохимического гомеостаза организма и неразрывно связана с работой кишечника. Кроме этого, паренхима печени содержит клеточные элементы как врожденной, так и адаптивной иммунной систем. Иммунная система печени постоянно сталкивается с антигенами, принадлежащими микробам, токсинами окружающей среды, лекарствами, что требует постоянной иммунной модуляции в этой сложной микросреде [163, 197]. Поэтому неудивительно, что, учитывая аутоиммунные механизмы в ткани печени могут происходить изменения, соответствующие таким заболеваниям, как аутоиммунный гепатит (АГ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и повреждение печени, связанное с целиакией, так называемый гепатит, ассоциированный с целиакией- Celiac hepatitis [125, 168, 175]

Частота целиакии у пациентов с первичным билиарным холангитом (1 -7%) и частота первичного билиарного холангита у больных целиакии (0,1 -3%) варьируется по данным различных исследований (таблицы 5 и 6).

Таблица 5- Исследования по частоте выявления целиакии среди больных первичным билиарным холангитом

Исследования Количество больных ПБЦ Частота выявления целиакии, п (%)

УоНа [241] 173 7(4%)

Haggard [125] 57 4 (7%)

К^ [142] 67 4 (6%)

Баппа [110] 87 3 (3,4%)

Таблица 6- Исследования по частоте выявления первичного билиарного холангита у больных целиакией

Исследования Количество больных целиакией Частота выявления ПБЦ, п (%)

К^ [142 ] 143 4 (3%)

Ба^еПа [68] 336 1 (0.3%)

НоГЁтапоуа [130] 896 2 (0.2%)

Определенную роль в сочетании ГЦ и аутоиммуннных заболеваний печени может играть общая генетическая восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям и уязвимость эпителия желчевыводящих путей и тонкой кишки к иммуноопосредованному повреждению [125]. ГЦ и первичный склерозирующий холангит имеют общий ген риска HLA-DQ2. Существуют данные, что наличие HLA-DQ2 связано с повышенным прогрессированием заболевания печени при первичном склерозирующем холангите [130]. Аналогичным образом, гомозиготность по DQ2 увеличивает риск и, возможно, тяжесть ГЦ [46, 61,175].

В то же время, по мнению некоторых авторов, АГД не всегда влияет на исход сопутствующего аутоиммунного заболевания печени у больных целиакией и не улучшает показатели печеночных тестов и клинических симптомов [234].

При целиакии у нелеченых больных отмечается повышение печеночных трансаминаз, что встречается в 15-55 % случаях и получило название «гепатит при целиакии» («сеНас hepatitis») [159, 168].

Скрининг всех больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) на наличие ГЦ является, по мнению некоторых авторов, спорным. Частота ГЦ у пациентов с НАЖБП составляет 3-7% [202]. Однако высокий показатель выявления целиакии среди этой группы больных также может быть полезным в ранней диагностике заболевания. Поэтому при наличии у больного НАЖБП необъяснимой анемии, клинических проявлений дефицита питательных веществ или наличии рецидивирующих абдоминальных симптомов целесообразным считается проведение активного скрининга на целиакию [137]. По данным литературы, АГД может улучшить показатели печеночных проб у пациентов с заболеванием печени. В то же время имеются данные, что у больных целиакией имеется риск развития неалкогольной жировой болезни печени даже по истечении 15 лет после постановки диагноза [130, 149, 154].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Быкова Светлана Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардатская, М. Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теорет. аспекты и возможности клинич. применения / М. Д. Ардатская // - М.: Прима Принт, 2016. - 72 с.

2. Ардатская, М. Д. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника. / М.Д. Ардатская, В.А. Логинов, О.Н. Минушкин // Consilium medicum. Гастроэнтерология, 2013, 2: 51-58.

3. Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. / Л.И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В.А. Исаков // М.: «ТриадаХ», 1998. - 483 с.

4. Ахмадуллина, О. В. Дисахаридазная недостаточность у больных целиакией в период гистологической ремиссии / О.В. Ахмадуллина, Е.А. Сабельникова, Н.И. Белостоцкий // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. № 18. С. 78-81.

5. Ахмадуллина, О. В. Клиническое значение кишечных карбогидраз у больных целиакией / О.В. Ахмадуллина, // автореферат дис. ... кандидата медицинских наук, 2019

6. Бакулин И. Г., /Глютен-ассоциированные заболевания: современные представления о проблеме. Часть 1/ И.Г. Бакулин, Е.Б. Авалуева, А.И. Хавкин [и др.]// Вопросы практической педиатрии. 2021. Т. 16. № 6. С. 103-111.

7. Белостоцкий, Н. И. «Модификация метода исследования активности карбогидраз в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки» /

Н.И.Белостоцкий, А.А.Новиков, А.И. Парфенов // Справочник заведующего КДЛ, №3,2021, 72-79

8. Бельмер, С. В. Целиакия: состояние проблемы. / С.В.Бельмер, Т.В.Гасилина, А. А. Коваленко // Лечащий врач- 2003.- №6.- С.18-21.

9. Василькова, И. В. Медико-социальные и организационные проблемы целиакии / И. В. Василькова // Кандидатская диссертация по медицине Санкт-Петербург, Россия: Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 2004

10. Гудкова, Р. Б. Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией. / Р.Б.Гудкова // дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 2007. - 230 с.

11.Дмитриева Ю. А. Безглютеновая диета при неврологических и психиатрических заболеваниях: стоит ли ожидать эффекта? /Дмитриева Ю.А Захарова И.Н., Радченко Е.Р. [и др.]//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. № 4 (188). С. 170-177.

12. Дроздов, В. Н. Белок, связывающий жирные кислоты (1-БЛВР) - новый перспективный показатель повреждения тонкой кишки/ В.Н.Дроздов, И.А.Ли, Г.Г. Варванина [и др.]// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011, с.35-37

13.Иконников, Н. С. Патент ЯИ 2145511, кл. В 01Б 15/08, 20.02.2000, «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2- С7 методом газожидкостной хроматографии. //Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Бабин В.Н.

14. Климин, В. Г. Целиакия у детей: решенные и нерешенные проблемы организации диагностики и мониторинга. / В. Г.Климин, Л. Н.Маламова, А.М.Чередниченко [и др.] //Материалы 16-го Съезда

детских гастроэнтерологов России и СНГ: актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей; Москва, Россия. Медпрактика; С. 321-322. 2009

15.Кондракова, О. А. Комплексная оценка микроэкологических и функциональных нарушений толстого кишечника для обеспечения этиотропной терапии: Пособие для врачей. / О.А.Кондракова, В.Н.Бабин, Е.А.Грубова [и др.]// М - 2003. -32

16.Кондратьева, Е. И. О регистре больных целиакией / Е.И.Кондратьева, П.Л. Щербаков, С.В.Бельмер // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2006. - №20. - С.67-68

17.Крумс, Л. М. Диагностика и лечение хронических болезней тонкой кишки/Л.М. Крумс, Е.А.Сабельникова//Москва, 2020. С. 125.

18. Лаврова, Т. Е. Медико-социальные аспекты соблюдения безглютеновой диеты. / Т.Е.Лаврова, Т.Э.Боровик, Е.А.Рославцева //Справочник педиатра. - 2007. - №1 . - С. 98-102.

19.Лазебник, Л. Б. Антитела и болезни органов пищеварения. /Л.Б.Лазебник, Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова //Материалы V Съезда научного общества гастроэнтерологов России. - 2005. - С.708.

20. Ли, И. А. Связывающий жирные кислоты белок (i-fabp) — диагностический маркер повреждения кишечника. / И.А.Ли, К.К.Носкова, Г.Г.Варванина [и др.]// Лабораторная служба. 2015;4(1):26-29.

21.Логинов, А. С. Болезни кишечника. /А.С.Логинов, А.И.Парфенов// Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2000. - 632 с.

22.Манцаева М. Е. Распространенность и диагностическая значимость серологических маркеров целиакии у пациентов с ^Л-нефропатией/ Манцаева М.Е Борисов А.Г., Стремоухов А.А.//Фарматека. 2022. Т. 29. № 3. С. 32-38.

23.Минушкин, О. Н. Дисбактериоз кишечника / О.Н.Минушкин, М.Д.Ардатская, В.Н.Бабин [и др.] // Российский Медицинский журнал, № 3, 1999, с. 40-45

24.Орешко Л. С., Современное представление о целиакии взрослых. / Л. С. Орешко, И. Г. Бакулин, Е.Б. Авалуева [и др.]//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. № 4 (188). С. 84-95.

25.Парфенов А. И. Очерки клинической энтерологии/А.И. Парфенов, О.В. Князев//Москва, 2021, с.479

26. Парфенов, А. И. «Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения»/ А.И.Парфенов // Москва, 2019

27.Парфенов, А. И. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых / А.И.Парфенов, С.В.Быкова, Е.А.Сабельникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. - №3. - С. 94-107.

28.Парфенов, А. И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии. / А.И.Парфенов // М.: Анахарсис, 2007. - 376 с.

29.Парфенов, А. И. Энтерология. / А.И. Парфенов// М.: Триада-Х, 2002. -С.380-420.

30.Полева, Н. И. Переваривание и всасывание лактозы в тощей кишке человека, изученное с помощью метода регионарной перфузии/

Н.И.Полева, А.И.Парфенов, Н.И. Екисенина //Клиническая медицина.1993. Т.1.С.40-43

31.Репин, А. А. Распространенность целиакии в Нижегородской области среди пациентов группы риска / А.А.Репин, Ю.А.Богдарин, Б.В. Саранцев//Тер.архив. - 2008. - №2. - С. 38-44.

32.Рудко, А. А. Полиморфизм генов-модификаторов иммунного ответа: влияние на развитие целиакии и варианты ее клинического течения в томской популяции / А.А.Рудко, Е.И.Кондратьева, Г.Н. Янкина //Молекулярная биология. -2008. - Т.42, № 1. - С. 42-49.

33.Сабельникова, Е. А. Проблемы организации диетического питания больных глютенчувствительной целиакией в России/ Е.А. Сабельникова, А. И. Парфенов, Л. М. Крумс [и др.] // ЭиКГ. 2010. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/problemy-organizatsii-dieticheskogo-pitaniya-bolnyh-glyutenchuvstvitelnoy-tseliakiey-v-rossii

34. Сабельникова, Е. А. Особенности реабилитации больных глютенчувствительной целиакией / Е.А. Сабельникова, Л.М. Крумс, А.И. Парфенов [и др.] // Тер.архив. - 2013. - Т.85, №1. - С. 42-47.

35. Сабельникова, Е. А. Распространенность целиакии среди больных с хронической диареей. / Сабельникова, Е.А., Парфенов, А.И., Л.М.Крумс [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №3. 2004. стр. 31- 34

36. Сабельникова Е. А. Материалы докторской диссертации «Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение. Автореф. докт. мед. наук, 2012

37.Савватеева, Л. В. Обзор целиакии в России: региональные данные и оценочная распространенность. / Л.В.Савватеева, С.И.Эрдес, А.С.Антишин [и др.] // J Immunol Res. 2017;2017:2314813. doi: 10.1155/2017/2314813. Epub 2017 Фев 20. PMID: 28316996; PMCID: PMC5337843

38. Саввина, Н. В. Организация динамического наблюдения за детьми с целиакией. / Н. В. Саввина, А.Д.Саввина, Г.М.Мелчанова [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. 2009; 4:82-85]

39.Симаненков, В. И. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. мультидисциплинарный национальный консенсус/В.И. Симаненков, И.В. Маев, О.Н.Ткачева [и др.] // КВТиП. 2021. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-povyshennoy-epitelialnoy-pronitsaemosti-v-klinicheskoy-praktike-multidistsiplinarnyy-natsionalnyy-konsensus

40.Ситкин, С. И. Микробиота и дисбиоз кишечника при целиакии/ С. И. Ситкин, Е. Б. Авалуева, Л. С. Орешко [и др.] // Рос вестн перинатол и педиат. 2021. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mikrobiota-i-disbioz-kishechnika-pri-tseliakii

41.Смирнова, Г.В. Целиакия у детей Архангельской области. / Г.В. Смирнова., А. В. Тюриков, Т. А. Шкулева [и др.] // Детское питание. 2005; 3, статья 87

42.Стройкова, М. В. Скрининг населения центрального региона России на антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе и применение данного метода обследования для диагностики целиакии у детей: дис. ... канд. мед. наук / М. В. Стройкова. // М., 2007. - 106 с.

43.Турчина, В. Н. Руководство. Целиакия у детей/ В. Н. Турчина, Т. А. Табак// Челябинск, Россия: Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования; С. 1-25. 2004

44.Уголев, А. М. Мембранное пищеварение: Полисубстратные процессы, организация и регуляция. / А. М. Уголев // Наука. Ленингр. отд-ние, 1972.

45. Уголев, А. М. Энзиматический барьер тонкой кишки /А.М. Уголев, Н.Н. Иезуитова, Н.М. Тимофеева //Физиол. журн. им. И.М. Сеченова -1992. - Т.78, №8. - С. 1-20.

46.Хатьков, И. Е. «Первичный склерозирующий холангит. Взгляд терапевта и хирурга» / И.Е. Хатьков, Е.В. Винницкая // Москва, 2019 год.

47.Шуматова, Т. А. Оценка состоятельности кишечного барьера у детей с гастроинтестильной пищевой аллергией / Т.А. Шуматова, Н.Г. Приходченко, Е. С. Зернова [ и др.] //Рос вестн перинатол и педиат. 2017. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-sostoyatelnosti-kishechnogo-bariera-u-detey-s-gastrointestilnoy-pischevoy-allergiey

48.Янкина, Г. Н. Клинико-генетические и иммуноморфологические аспекты целиакии у детей. Стратегия реабилитации. докторская диссертация по медицине. / Г. Н. Янкина //Томск, Россия: Сибирский государственный медицинский университет; 2014

49.Abu-Zekry, M. Prevalence of celiac disease in Egyptian children disputes the east-west agriculture-dependent spread of the disease./ M.Abu-Zekry, D. Kryszak, M. Diab [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Aug; 47(2):136-40.

50.Addolorato, G. Social phobia in coeliac disease. / G. Addolorato, A.Mirijello, C. D'Angelo [et al.] // Scand J Gastroenterol., 2008; 43(4):410-5.

51.Adriaanse, M. Serum markers in the clinical management of celiac disease./ M. Adriaanse, DA.Leffler// Dig Dis. 2015;33(2):236-243. doi:10.1159/000371405. Epub 2015 Apr 22.

52.Ahmad, OF. Overview of microscopic colitis./ OF. Ahmad, A.Akbar// Br J Hosp Med (Lond). 2020 Oct 2; 81 (10):1-7. Epub 2020 Oct 6.

53.Ajamian. M. Serum zonulin as a marker of intestinal mucosal barrier function: May not be what it seems./ M.Ajamian, D.Steer, G.Rosella [et al.]// PLoS One. 2019 Jan 14; 14(1):e0210728.

54.Alarida, K. Coeliac disease in Libyan children: a screening study based on the rapid determination of anti-transglutaminase antibodies./ K. Alarida, J. Harown, A.Ahmaida [et al.]//Dig Liver Dis. 2011 Sep; 43(9):688-91.

55.Alharbi, IS. Correlation of TTG IgA Level with Small Intestinal Histopathological Changes for Celiac Disease among Adult Saudi Patients./I S. Alharbi, AM. Sweid, MY. Memon [et al.]// J Transl Int Med. 2020 May 9;8(1):48-53.

56.Aljada, B. The Gluten-Free Diet for Celiac Disease and Beyond./B. Aljada, A. Zohni, W.El-Matary [et al.]// Nutrients. 2021 Nov 9;13(11):3993.

57.Alkalay MJ. /Update on celiac disease.// Curr Opin Pediatr. 2020 Oct;32(5):654-660.

58.Alkalay. MJ. Nutrition in Patients with Lactose Malabsorption, Celiac Disease, and Related Disorders./MJ.Alkalay// Nutrients. 2021 Dec 21;14(1):2.

59.Alper. A. Prevalence of Anti-tissue Transglutaminase Antibodies and Celiac Disease in Children With Inflammatory Bowel Disease. / A. Alper, D. Rojas-Velasquez, DS. Pashankar // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Jun;66(6):934-936..

60.Al-Sunaid, FF. The influence of a gluten-free diet on health-related quality of life in individuals with celiac disease./ FF. Al-Sunaid, MM. Al-Homidi, RM. Al-Qahtani [et al.] // BMC Gastroenterol. 2021 Aug 25;21(1):330.

61.Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW. Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma. /A. Al-Toma, MS. Goerres, JW. Meijer [et al.]//Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(3):315-319.

62.Al-Toma A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders./Al-Toma A Volta U, Auricchio R[et al.]// United European Gastroenterol J. 2019 Jun;7(5):583-613. doi: 10.1177/2050640619844125.

63.Alvarez, CS. Extracellular vesicles and soluble factors secreted by Escherichia coli Nissle 1917 and ECOR63 protect against enteropathogenic E. coli-induced intestinal epithelial barrier dysfunction./CS. Alvarez, R.Giménez, MA. Cañas [et al.]// BMC Microbiol. 2019 Jul 17;19(1):166

64.Amnuaycheewa, P. Challenges in Gluten Analysis: A Comparison of Four Commercial Sandwich ELISA Kits. Foods./ P.Amnuaycheewa, L. Niemann, RE.Goodman [et al.]// 2022 Feb 27; 11(5):706. Amir M, Parekh SM. Classic Autoimmune Liver Disorders and Celiac Hepatitis. Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 Jun 4;17(5):347-352.

65.Auricchio, R. Can Celiac Disease Be Prevented?/R.Auricchio, R.Troncone// Front Immunol. 2021 May 14; 12:672148.

66.Aziz, M. Celiac Disease Is Associated with Microscopic Colitis in Refractory Cases in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies./ M.Aziz, .Haghbin, RS.Khan.// Dig Dis Sci. 2021 Aug 27.

67.Bar Yehuda, S. The Association of Inflammatory Bowel Diseases with Autoimmune Disorders: A Report from the epi-IIRN./ S. Bar Yehuda, R. Axlerod, O. Toker [et al.]// J Crohns Colitis. 2019 Mar 26;13(3):324-329.

68.Bardella MT Screening patients with celiac disease for primary biliary cirrhosis and vice versa. Bardella MT, Quatrini M, Zuin M, et al. Am J Gastroenterol. 1997;92(9):1524-1526.

69.Bascunan, KA. Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease./ KA. Bascunan, M. Araya, L.Roncoroni [et al.] //Adv Nutr. 2020 Jan 1;11(1):160-174.

70.Ben Hariz, M. Prevalence of celiac disease in Tunisia: mass-screening study in schoolchildren./ M. Ben Hariz, M. Kallel-Sellami, L. Kallel [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007 Aug;19(8):687-94.

71.Bengi, G. Prevalance of Celiac Disease in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Turkish Population./ G. Bengi, M. Civak, M. Akarsu [et al.]/Gastroenterol Res Pract. 2019 Dec 11; 2019:6272098.

72.Bibbins-Domingo, K. US Preventive Services Task Force. Screening for celiac disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement./ K.Bibbins-Domingo, DC.Grossman, SJ.Curry [et al.]// JAMA. 2017;317: 1252-7

73.Bodelier, AG. Plasma intestinal fatty acid-binding protein fails to predict endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease patients./ AG. Bodelier, MJ. Pierik, K. Lenaerts [et al.]// Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Jul;28(7):807-13.

74.Bodkhe, R. Comparison of Small Gut and Whole Gut Microbiota of First-Degree Relatives With Adult Celiac Disease Patients and Controls./ R.Bodkhe, SA.Shetty, DP.Dhotre [et al.]// Front Microbiol. 2019 Feb 8;10:164.

75.Bonder, M.J. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome./ M.J.Bonder, E.F.Tigchelaar, X.Cai [et al.]// Genome Med. 2016;8:45.

76.Bosca-Watts, MM. HLA-DQ: Celiac disease vs inflammatory bowel disease. / MM.Bosca-Watts, M. Minguez, D. Planelles [et al.]//World J Gastroenterol. 2018 Jan 7;24(1):96-103.

77.Burger, JP. Rising incidence of celiac disease in the Netherlands; an analysis of temporal trends from 1995 to 2010./ JP.Burger, EA. Roovers, JP.Drenth[et al.]// Scand J Gastroenterol 2014; 49: 933-941.

78.Caminero, A. Duodenal bacterial proteolytic activity determines sensitivity to dietary antigen through protease activated receptor-2. / A.Caminero, J.L.McCarville, H.J. Galipeau [et al.]// Nat. Commun. 2019; 10:1198.

79.Campagna, G. The progression of coeliac disease: its neurological and psychiatric implications./ G.Campagna, M. Pesce, R.Tatangelo [et al.]// Nutr Res Rev. 2017 Jun;30(1):25-35.

80.Cardo, A. Nutritional Imbalances in Adult Celiac Patients Following a Gluten-Free Diet./ Cardo A, Churruca I, Lasa A [et al.]// Nutrients. 2021 Aug 21;13(8):2877.

81.Catassi, C. World perspective and celiac disease epidemiology./ C.Catassi, S.Gatti, E.Lionetti // Dig Dis. 2015;33(2):141-146.

82.Caviglia, GP. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: a pilot study./ Caviglia GP, Dughera F, Ribaldone DG.// Minerva Med. 2019;110(2):95-100.

83.Cenit, MC. Gut Microbiota and Risk of Developing Celiac Disease./ MC.Cenit, P. Codoner-Franch, Y.Sanz // J Clin Gastroenterol. 2016 Nov/Dec;50 Suppl 2, Proceedings from the 8th Probiotics, Prebiotics & New Foods for Microbiota and Human Health meeting held in Rome, Italy on September 13-15, 2015:S148-S152.

84.Chibbar, R. The Gut Microbiota in Celiac Disease and probiotics./ R.Chibbar, LA.Dieleman // Nutrients. 2019 Oct 5; 11(10):2375.

85.Choung, RS. Prevalence and Morbidity of Undiagnosed Celiac Disease From a Community-Based Study./R S. Choung, S A.Larson, S.Khaleghi [et al.]// Gastroenterology. 2017 Mar; 152(4):830-839.e5.

86.Clappison, E. Psychiatric Manifestations of Coeliac Disease, a Systematic Review and Meta-Analysis./ E.Clappison, M.Hadjivassiliou, P.Zis // Nutrients. 2020 Jan 4;12(1):142.

87.Cohen, IS. Gluten in Celiac Disease-More or Less? Rambam Maimonides/IS. Cohen, AS.Day, R. Shaoul // Med J. 2019 Jan 28;10(1):e0007.

88.Colombo, JM. Relationships between disaccharidase deficiencies, duodenal inflammation and symptom profile in children with abdominal pain. / JM.Colombo, CS. Friesen, U.Garg [et al.] // Sci Rep. 2021 Mar 1;11(1):4902.

89.Comino, I. Monitoring of gluten-free diet compliance in celiac patients by assessment of gliadin 33-mer equivalent epitopes in feces. / I.Comino, A.Real, S.Vivas [et al.] // Am J Clin Nutr. 2012 Mar;95(3):670-7.

90.Corazza, GR. The smaller size of the 'coeliac iceberg' in adults. /GR. Corazza, ML. Andreani, F.Biagi [et al.]//Scand J Gastroenterol. 1997; 32:917-919.

91.Coto, L. Dynamics and Considerations in the Determination of the Excretion of Gluten Immunogenic Peptides in Urine: Individual Variability at Low Gluten Intake./ L. Coto, C.Sousa, Cebolla A. // Nutrients. 2021 Jul 29;13(8):2624.

92.Crehuá-Gaudiza E. Diagnosis of celiac disease in clinical practice: present and future/ Crehuá-Gaudiza E, Barrés Fernández A, Jovaní Casano C. // An Pediatr (Engl Ed). 2021 Apr; 94(4):223-229.

93.Cristofori, F. Probiotics in Celiac Disease./ F.Cristofori, F.Indrio, VL.Miniello [et al.]// Nutrients. 2018 Nov 23; 10(12):1824.

94.Dalgic, B. Turkish Celiac Study Group. Prevalence of celiac disease in healthy Turkish school children./ B.Dalgic, S.Sari, B.Basturk [et al.]// Am J Gastroenterol. 2011 Aug; 106(8):1512-7.

95.De Angelis, M. Salivary and fecal microbiota and metabolome of celiac children under gluten-free diet./M. De Angelis, L.Vannini, R.Di Cagno [et al.]// Int J Food Microbiol. 2016 Dec 19; 239:125-132.

96.De Meij, TG. Composition and diversity of the duodenal mucosa-associated microbiome in children with untreated coeliac disease. /TG De Meij, AE Budding, ME Grasman [et al.] // Scand J Gastroenterol. 2013 May;48(5):530-6.

97.Derikx, JP. New Insight in Loss of Gut Barrier during Major Non-Abdominal Surgery./JP.Derikx, DA. van Waardenburg, G. Thuijls [et al.]// PLoS One. 2008;3(12):e3954.

98.Derikx, JP. Serological markers for human intestinal ischemia: A systematic review./ JP. Derikx, DH. Schellekens, S.Acosta // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017 Feb; 31(1):69-74.

99.Di Biase, AR. Clinical Presentation of Celiac Disease and Diagnosis Accuracy in a Single-Center European Pediatric Cohort over 10 Years./ AR Di Biase, G. Marasco, F.Ravaioli [et al.]// Nutrients. 2021 Nov 18; 13(11):4131. doi: 10.3390/nu13114131. PMID: 34836386; PMCID: PMC8625284.

100. Dicke, WK. Coeliac disease. Investigation of the harmful effects of certain types of cereal on patients with coeliac disease. / WK.Dicke // Utrecht: 1950. Thesis

101. Dieterich, W. Gluten and FODMAPS-Sense of a Restriction/When Is Restriction Necessary? / W. Dieterich, Y.Zopf // Nutrients. 2019 Aug 20;11(8):1957.

102. DiGuilio, KM. Micronutrient Improvement of Epithelial Barrier Function in Various Disease States: A Case for Adjuvant Therapy./ KM. DiGuilio, E.Rybakovsky, R. Abdavies [et al.]// Int J Mol Sci. 2022 Mar 10;23(6):2995.

103. Dudefoi, W. Impact of food grade and nano-TiO2 particles on a human intestinal community. / W.Dudefoi, K.Moniz, E.Allen-Vercoe [et al.]// Food Chem Toxicol. 2017 Aug; 106(Pt A):242-249.

104. Dunne, MR. Coeliac Disease Pathogenesis: The Uncertainties of a Well-Known Immune Mediated Disorder. /Dunne MR, Byrne G, Chirdo FG.// Front Immunol. 2020 Jul 8;11: 1374.

105. Dydensborg Sander, S. Association Between Antibiotics in the First Year of Life and Celiac Disease./S.Dydensborg Sander, AM.Nybo Andersen, JA.Murray [et al.]// Gastroenterology. 2019 Jun; 156(8):2217-2229.

106. El-Metwally, A. The Epidemiology of Celiac Disease in the General Population and High-Risk Groups in Arab Countries: A Systematic Review. / A. El-Metwally, P.Toivola, K.AlAhmary [et al.]// Biomed Res Int. 2020 Jun 3;2020:6865917.

107. Enaud, R. Compliance with Gluten Free Diet Is Associated with Better Quality of Life in Celiac Disease./ R.Enaud, C.Tetard, R.Dupuis [et al.] //Nutrients. 2022 Mar 12;14(6):1210.

108. Ensari, A. Diagnosing celiac disease: A critical overview./ A. Ensari, MN. Marsh // Turk J Gastroenterol. 2019 May; 30(5):389-397.

109. Eskander, A. Prevalence of Celiac Disease in Children and Adolescents With Inflammatory Bowel Disease./ A.Eskander, OI.Saadah, AA. Abdelrazek [et al.]// Cureus. 2020 Aug 23; 12(8):e9977.

110. Farina, E. Clinical Value of Tissue Transglutaminase Antibodies in Celiac Patients over a Long Term Follow-Up. / E. Farina, L.Roncoroni, V.Lombardo [et al.]// Nutrients. 2021 Aug 31; 13(9):3057.

111. Farre, R. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. / R. Farre, M.Vicario // Handb Exp Pharmacol. 2017; 239:193-217.

112. Fedor, I. Microscopic colitis: controversies in clinical symptoms and autoimmune comorbidities./ I. Fedor, E. Zold, Z.Barta // Ann Med. 2021 Dec;53(1):1279-1284.

113. Festen, EA. A meta-analysis of genome-wide association scans identifies IL18RAP, PTPN2, TAGAP, and PUS10 as shared risk loci for Crohn's disease and celiac disease. / EA. Festen, P. Goyette, T. Green [et al] // PLoS Genet. 2011;7:e 1001283

114. Fueyo-Diaz, R. Influence of Compliance to Diet and Self-Efficacy Expectation on Quality of Life in Patients with Celiac Disease in Spain./ R.Fueyo-Diaz, M. Montoro, R.Magallon-Botaya [et al.] // Nutrients. 2020 Sep 2;12(9):2672.

115. Funaoka, H. Intestinal fatty acid-binding protein (I-FABP) as a new biomarker for intestinal diseases ./ H. Funaoka, T.Kanda, H.Fujii // Rinsho Byori. 2010 Feb;58(2):162-8. Japanese.

116. Furuse, M. Occludin: a novel integral membrane protein localizing at tight junctions./ M.Furuse, T.Hirase, M.Itoh [et al.]// J Cell Biol. 1993 Dec;123(6 Pt 2):1777-88.

117. Galipeau, HJ. The double-edged sword of gut bacteria in celiac disease and implications for therapeutic potential. / HJ. Galipeau, EF.Verdu // Mucosal Immunol. 2022 Feb;15(2):235-243.

118. Geoffrey, KT. Epidemiologyof celiac diseasebin a single centre in South Derbyshire 1985-2014./ KT. Geoffrey, A.Holmes, Muirhead// BMJ Open Gastroenterology 2017

119. Giacomo, C. «Celiac disease: a comprehensive current review. / C.Giacomo, V. Umberto, A.Sapone// BMC Med. 2019; 17: 142. Published online 2019 Jul 23.

120. Girbovan, A. Dysbiosis a risk factor for celiac disease. / A. Girbovan, G.Sur, G.Samasca [et al.] // Med Microbiol Immunol. 2017 Apr;206(2):83-91.

121. Glissen Brown, JR. Coeliac disease. /JR. Glissen Brown, P.Singh // Paediatr Int Child Health. 2019 Feb;39(1):23-31.

122. Gondalia, S. Gut microbiota and bipolar disorder: a review of mechanisms and potential targets for adjunctive therapy./ S.Gondalia, L.Parkinson, C.Stough [et al.]// Psychopharmacology (Berl). 2019 May; 236 (5):1433-1443.

123. Haberman, Y. Congenital Sucrase-isomaltase Deficiency: A Novel Compound Heterozygous Mutation Causing Aberrant Protein Localization. / Y. Haberman, A. Di Segni, N.Loberman-Nachum [et al.]// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 May;64(5):770-776.

124. H^re, P. Long-term mucosal recovery and healing in celiac disease is the rule - not the exception./P. H^re, O. H0ie, T.Schulz [et al.]// Scand J Gastroenterol. 2016 Dec;51(12):1439-1446.

125. Haggard, L. High prevalence of celiac disease in autoimmune hepatitis: Systematic review and meta-analysis. /Haggard L, Glimberg I, Lebwohl B// Liver Int. 2021 Nov;41(11):2693-2702.

126. Halling, ML. Patients with inflammatory bowel disease have increased risk of autoimmune and inflammatory diseases. / ML. Halling, J. Kjeldsen, T.Knudsen [et al.]// World J Gastroenterol. 2017 Sep 7;23(33):6137-6146.

127. Herran, A.R. Gluten-degrading bacteria are present in human small intestine of healthy volunteers and celiac patients. / A.R Herran., J.Perez-Andres, A.Caminero [et al.]// Res. Microbiol. 2017; 168:673-684.

128. Heyman, M. Intestinal permeability in coeliac disease: insight into mechanisms and relevance to pathogenesis. / M.Heyman, J.Abed, C.Lebreton [et al.]// Gut. 2012 Sep;61(9):1355-64.

129. Hills, RD. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and Disease./ RD Jr Hills, BA. Pontefract, HR. Mishcon [et al.]// Nutrients. 2019 Jul 16; 11(7): 1613.

130. Hoffmanová, I. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications./ I.Hoffmanová, D.Sánchez, L.Tucková [et al.]// Nutrients. 2018 Jul 12 ;10(7):892.

131. Holmes, G T. Mortality in coeliac disease: a population-based cohort study from a single centre in Southern Derbyshire, UK./ GKT.Holmes, A.Muirhead// BMJ Open Gastroenterol. 2018 Apr 17;5(1):e000201.

132. Husby, S. ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. / S.Husby, S.Koletzko, IR.Korponay-Szabó [et al.]// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jan; 54(1):136-60.

133. Ivarsson, A. High prevalence of undiagnosed coeliac disease in adults: a Swedish population-based study./A.Ivarss2015on, LA. Persson, P. Juto, [et al.] // J Intern Med. 1999; 245:63-68.

134. Jandaghi, E. Is the Prevalence of Celiac Disease Higher than the General Population in Inflammatory Bowel Diseaese? / E. Jandaghi, M. Hojatnia, H.Vahedi [et al.]// Middle East J Dig Dis. 2015 Apr; 7(2):82-7.

135. Jauregi-Miguel, A. The tight junction and the epithelial barrier in coeliac disease. / A.Jauregi-Miguel // Int Rev Cell Mol Biol. 2021; 358:105132.

136. Jburger, J. Systematic review with meta-analysis: Dietary adherence influences normalization of health-related quality of life in coeliac disease./JPW. B. de Brouwer, J. IntHout [et al.]// Clin Nutr. 2017 Apr;36(2):399-406.

137. Kamal, S. Clinicopathological and immunological characteristics and outcome of concomitant coeliac disease and non-alcoholic fatty liver disease in adults: a large prospective longitudinal study. / S. Kamal, K.K. Aldossari, D. Ghoraba [et al.] // BMJ Open Gastroenterol. 2018;5(1): e000150

138. Kayar, Y. Association of autoimmune diseases with celiac disease and its risk factors. / Y.Kayar, R.Dertli // Pak J Med Sci. 2019 Nov-Dec;35(6):1548-1553.

139. Keane, R. Intestinal lactase, sucrase and alkaline phosphatase in relation to age, sex and site of intestinal biopsy in 477 Irish subjects. / R.Keane, J.G. O'Grady, J.Sheil [et al.]// J Clin Pathol. 1983 Jan ; 36(1):74-7.

140. Kho, Z.Y. The human gut microbiome—A potential controller of wellness and disease./ Z.Y.Kho, S.K. Lal // Front. Microbiol. 2018; 9:1835.

141. Kim, S.B. Sucrase-Isomaltase Deficiency as a Potential Masquerader in Irritable Bowel Syndrome. / S.B. Kim, F.H.Calmet, J. Garrido [et al.]// Dig Dis Sci. 2020 Feb; 65(2):534-540.

142. King, JA, Incidence of Celiac Disease Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-analysis. King JA, Jeong J, Underwood FE, [et al.]// Am J Gastroenterol. 2020 Apr; 115(4):507-525.

143. Köiv, V. Gluten-degrading bacteria: availability and applications. / V.Köiv, T.Tenson// Appl Microbiol Biotechnol. 2021 Apr; 105(8):3045-3059.

144. Korponay-Szabo, I R. In vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by coeliac autoantibodies. / IR. Korponay-Szabo, T. Halttunen, Z.Szalai [et al.]// Gut. 2004 May;53(5):641-8.

145. Krishnareddy, S. The microbiota in celiac disease. / S.Krishnareddy // Gastroenterol. Clin. North Am. 2019; 48:115-126.

146. Kristensen, V A. Attention deficit and hyperactivity disorder symptoms respond to gluten-free diet in patients with coeliac disease. / VA. Kristensen,

J. Valeur, S.Brackmann [et al.]// Scand J Gastroenterol. 2019 May;54(5):571-576.

147. Kumral, D. Celiac Disease Screening for High-Risk Groups: Are We Doing It Right? /Kumral D, Syed S. // Dig Dis Sci. 2020 Aug;65(8):2187-2195.

148. Kurada, S. Current and novel therapeutic strategies in celiac disease / S. Kurada, A. Yadav, D.A. Leffler // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2016. -Vol. 9, №9. - P. 1211-23.

149. Kwo, P Y. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries./ PY. Kwo, SM. Cohen, JK.Lim // Am J Gastroenterol. 2017 Jan; 112(1): 18-35.

150. Lammers, KM. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3./ KM. Lammers, R. Lu, J. Brownley [et al.] // Gastroenterology. 2008; 135(1):194-204.e3. 10.1053/j.gastro.2008.03.023

151. Laparra, JM. Bifidobacterium longum CECT 7347 modulates immune responses in a gliadin-induced enteropathy animal model. / JM. Laparra, M. Olivares, O.Gallina [et al.] // PLoS One. 2012;7(2):e30744.

152. Laterza, L. The Gut Microbiota and Immune System Relationship in Human Graft-versus-Host Disease. / L. Laterza, G. Rizzatti, E.Gaetani [et al.]// Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016 May 1;8(1):e2016025.

153. Lebwohl, B. Association Between Celiac Disease and Mortality Risk in a Swedish Population. / B. Lebwohl, PHR Green, J.Söderling [et al.]//JAMA. 2020 Apr 7; 323(13):1277-1285.

154. Lee, G J. Hypertransaminasemia in Newly Diagnosed Pediatric Patients With Celiac Disease./ GJ. Lee, B.Boyle, T.Ediger [et al.]// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Sep; 63(3):340-3.

155. Leonard, M M. CD-GEMM Team. Microbiome signatures of progression toward celiac disease onset in at-risk children in a longitudinal prospective cohort study./ Leonard MM, Valitutti F, Karathia H. [et al.]// Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 20; 118(29):e2020322118.

156. Lillberg, R. Chronic inflammatory bowel disease in patients with coeliac disease. / Lillberg R, Dotevall G, Ahrén C. // Scand J Gastroenterol. 1982; 17:491-6.

157. Linsalata, M. Noninvasive Biomarkers of Gut Barrier Function in Patients Suffering from Diarrhea Predominant-IBS: An Update./ M. Linsalata, G. Riezzo, C.Clemente [et al.]// Dis Markers. 2020 Oct 13;2020: 2886268.

158. Liu, E. High Incidence of Celiac Disease in a Long-term Study of Adolescents With Susceptibility Genotypes. / Liu E, Dong F, Barón AE. [et al.]// Gastroenterology. 2017 May;152(6):1329-1336.e1.

159. Ludvigsson, JF. BSG Coeliac Disease Guidelines Development Group; British Society of Gastroenterology. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. / JF Ludvigsson, JC Bai, F.Biagi [et al.] // Gut. 2014 Aug;63(8): 1210-28.

160. Ludvigsson, JF. Screening for celiac disease in the general population and in high-risk groups./ JF.Ludvigsson, TR. Card, K.Kaukinen, [et al.] // United European Gastroenterol J.2015;3: 106-20

161. Ludvigsson, J F. Epidemiology of Celiac Disease/ JF. Ludvigsson, JA. Murray //. Gastroenterol Clin North Am. 2019 Mar; 48(1):1-18.

162. Mahadev, S. Prevalence of Celiac Disease in Patients With Iron Deficiency Anemia-A Systematic Review With Meta-analysis./ S. Mahadev, M. Laszkowska, J.Sundström [et al.]// Gastroenterology. 2018 Aug;155(2):374-382.e1.

163. Majumdar, K. Coeliac disease and the liver: spectrum of liver histology, serology and treatment response at a tertiary referral centre. / K. Majumdar, P. Sakhuja, AS. Puri [et al.]// J Clin Pathol. 2018;71(5):412-419

164. Makharia, G K. The global burden of coeliac disease: opportunities and challenges./ GK Makharia,P. Singh, C.Catassi [et al.]// Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 May;19(5):313-327. doi: 10.1038/s41575-021-00552-z. Epub 2022 Jan 3.

165. Malik, I. Celiac disease: What the Indian pediatricians know about the disease./ I. Malik, K. Kumar, H.Hussain [et al.] //Indian J Gastroenterol. 2019 Jun; 38(3):263-267.

166. Marasco, G. Microbial Signatures in Celiac Disease: Still Far From a Final Answer. /Marasco G, Di Biase AR, Colecchia A. //Gastroenterology 2021 Jul;161(1):358-359.

167. Marasco, G. Dysbiosis in Celiac disease patients with persistent symptoms on gluten-free diet: a condition similar to that present in irritable bowel syndrome patients?/ G.Marasco, A.Colecchia, D.Festi// Am J Gastroenterol. 2015 Apr; 110(4):598.

168. Marciano, F. Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms. / F, Marciano, M. Savoia, P.Vajro // Dig Liver Dis. 2016 Feb;48(2): 112-9.

169. Marsh, M.N. The mucosal in gluten sensitivity. In: Celiac disease. / M.N. Marsh // Oxford: Blackwell Scientific. - 1992. - P.136-191.

170. Massier, L. Impaired Intestinal Barrier and Tissue Bacteria: Pathomechanisms for Metabolic Diseases./ L.Massier, M. Bluher, P.Kovacs [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 9; 12:616506.

171. Mehrotra, I. Characterization of the blood microbiota in children with Celiac disease./ I. Mehrotra, G. Serena, M.Cetinbas [et al.] // Curr Res Microb Sci. 2021 Aug 30;2:100069.

172. Mones, RL. Disaccharidase deficiency in pediatric patients with celiac disease and intact villi./ RL. Mones, A. Yankah, D.Duelfer [et al.]// Scand J Gastroenterol. 2011 Dec;46(12):1429-34.

173. Moreno, ML. Detection of gluten immunogenic peptides in the urine of patients with coeliac disease reveals transgressions in the gluten-free diet and incomplete mucosal healing./ ML. Moreno, Á. Cebolla, A.Muñoz-Suano [et al.]//Gut. 2017 Feb;66(2):250-257.

174. Moya, DA. Celiac Disease Nutritional Status and Poor Adherence to Follow-up. /Moya DA, Nugent CA, Baker RD// Clin Pediatr (Phila). 2020 Jun;59(7):649-655.

175. Murray, JA Celiac Disease./ JA. Murray, MR. Frey, M.Oliva-Hemker// Gastroenterology. 2018 Jun;154(8):2005-2008.

176. Murray, JA. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950-2001./ JA Murray, C. Van Dyke, MF.Plevak [et al.]// Clin Gastroenterol Hepatol. 2003 Jan;1(1):19-27.

177. Mustalahti, K. Coeliac EU Cluster, Project Epidemiology. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. /K. Mustalahti, C. Catassi, A.Reunanen [et al.]// Ann Med. 2010 Dec;42(8):587-95.

178. Nachman, F. Quality of life in celiac disease patients: prospective analysis on the importance of clinical severity at diagnosis and the impact of treatment. / F. Nachman, E. Mauriño, H.Vázquez [et al.]// Dig Liver Dis. 2009 Jan;41(1):15-25.

179. Narciso-Schiavon, JL. To screen or not to screen? Celiac antibodies in liver diseases. / JL.Narciso-Schiavon, LL.Schiavon // World J Gastroenterol. 2017 Feb 7;23(5):776-791.

180. Nieminen, U. Duodenal disaccharidase activities in the follow-up of villous atrophy in coeliac disease. / U.Nieminen, A.Kahri, E.Savilahti [et al.]// Scand J Gastroenterol. 2001 May;36(5):507-10.

181. Nylund, L. Diet, Perceived Intestinal Well-Being and Compositions of Fecal Microbiota and Short Chain Fatty Acids in Oat-Using Subjects with Celiac Disease or Gluten Sensitivity. / L. Nylund, S.Hakkola, L.Lahti [et al.] // Nutrients. 2020 Aug 25;12(9):2570.

182. Obrenovich, M. Leaky Gut, Leaky Brain?/MEM.Obrenovich // Microorganisms. 2018 Oct 18;6(4):107.

183. Ochocinska, A. Could I-FABP Be an Early Marker of Celiac Disease in Children with Type 1 Diabetes? Retrospective Study from the Tertiary Reference Centre. /A. Ochocinska, M.Wysocka-Mincewicz, A. Groszek [et al.] // Nutrients. 2022 Jan 18;14(3):414.

184. Oldenburger, IB. Serum intestinal fatty acid-binding protein in the noninvasive diagnosis of celiac disease./ IB. Oldenburger, VM. Wolters, T.Kardol-Hoefnagel [et al.]// APMIS. 2018 Mar; 126(3):186-190.

185. Pardi, DS. Diagnosis and Management of Microscopic Colitis. / DS Pardi // Am J Gastroenterol. 2017 Jan; 112(1):78-85.

186. Paul, SP. Interpretation and implementation of the revised European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) guidelines on pediatric celiac disease amongst consultant general pediatricians in Southwest of England./ SP. Paul, HL. Adams, D.Basude [et al.]// Indian J Gastroenterol. 2019 Jun; 38(3):203-210.

187. Pecora, F. Gut Microbiota in Celiac Disease: Is There Any Role for Probiotics? / F. Pecora, F.Persico, P.Gismondi [et al.]// Front Immunol. 2020 May 15;11:957.

188. Peña, AS. Disaccharidase activity and jejunal morphology in coeliac disease. / AS. Peña, SC. Truelove, R.Whitehead [et al.]// Q J Med. 1972 Oct;41(164):457-76.

189. Philip, A. Gluten, Inflammation, and Neurodegeneration. / A.Philip, ND. White// Am J Lifestyle Med. 2022 Jan 11; 16(1):32-35.

190. Pinto-Sanchez, MI. Association Between Inflammatory Bowel Diseases and Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. / MI. Pinto-Sanchez, CL. Seiler, N.Santesso [et al.] // Gastroenterology. 2020 Sep;159 (3):884-903.e31.

191. Piton, G. Biomarkers of gut barrier failure in the ICU./ G. Piton, G.Capellier // Curr Opin Crit Care. 2016 Apr; 22(2): 152-60.

192. Popp, A. Diagnosing Celiac Disease: Towards Wide-Scale Screening and Serology-Based Criteria? / A. Popp, L. Kivelä, V.Fuchs [et al.]// Gastroenterol Res Pract. 2019 Aug 6; 2019:2916024.

193. Prasad, KK. Brush border enzyme activities in relation to histological lesion in pediatric celiac disease. / KK. Prasad, BR. Thapa, CK.Nain [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug; 23(8 Pt 2):e348-52.

194. Raiteri, A. Current guidelines for the management of celiac disease: A systematic review with comparative analysis. / A.Raiteri, A.Granito, A.Giamperoli [et al.]// World J Gastroenterol. 2022 Jan 7;28(1):154-175.

195. Rajalahti, T. Anemia in Pediatric Celiac Disease: Association With Clinical and Histological Features and Response to Gluten-free Diet. / T.Rajalahti, M.Repo, L.Kivelä [et al.]// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Jan;64(1):e1-e6.

196. Ramedani, N. The potentials of probiotics on gluten hydrolysis; a review study. / N. Ramedani, A.Sharifan, FS.Gholam-Mostafaei [et al.]// Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2020 Winter;13(Suppl1):S1-S7.

197. Ramírez-Sánchez, AD. Molecular Biomarkers for Celiac Disease: Past, Present and Future. / Ramírez-Sánchez AD, Tan IL, Gonera// Int J Mol Sci. 2020 Nov 12;21(22):8528.

198. Reilly, NR. Increased risk of non-alcoholic fatty liver disease after diagnosis of celiac disease./ NR. Reilly, B. Lebwohl, R.Hultcrantz [et al.]// J Hepatol. 2015;62(6):1405-1411

199. Riddle, MS. The incidence and risk of celiac disease in a healthy US adult population./ MS.Riddle, JA. Murray, CK.Porter// Am J Gastroenterol. 2012 Aug; 107(8):1248-55.

200. Rintala, A. Early fecal microbiota composition in children who later develop celiac disease and associated autoimmunity./A.Rintala, I.Riikonen, A.Toivonen [et al.] / Scand J Gastroenterol. 2018 Apr; 53(4):403-409.

201. Rodríguez-Martín, L, New celiac disease biomarkers. /Rodríguez-Martín L Vaquero L/ //. Rev Esp Enferm Dig. 2020 Oct; 112(10):792-796.

202. Roshanzamir, N. Prevalence of celiac disease in patients with atypical presentations./ N. Roshanzamir, Z. Zakeri, M.Rostami-Nejad [et al.]// Arab J Gastroenterol. 2021 Sep; 22(3):220-223.

203. Rostami-Nejad, M. Anxiety Symptoms in Adult Celiac Patients and the Effect of a Gluten-Free Diet: An Iranian Nationwide Study. / M. Rostami-Nejad, N.Taraghikhah, C.Ciacci [et al.]// Inflamm Intest Dis. 2020 Feb;5(1):42-47.

204. Rubin, JE. Celiac Disease./JE.Rubin, SE.Crowe // Ann Intern Med. 2020 Jan 7;172(1):ITC1-ITC16.

205. Rubio-Tapia, A. American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. /Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, [et al.]// Am J Gastroenterol. 2013 May; 108(5):656-76; quiz 677. doi: 10.1038/ajg.2013.79

206. Saben5a, C. Wheat/Gluten-Related Disorders and Gluten-Free Diet Misconceptions: A Review. / C.Saben5a, M. Ribeiro, T.Sousa [et al.]//Foods. 2021 Jul 30;10(8):1765.

207. Sainsbury, A. Meta-analysis: Coeliac disease and hypertransaminasaemia. / A. Sainsbury, DS. Sanders, AC.Ford // Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(1):33-40.

208. Sánchez, E. Duodenal-mucosal bacteria associated with celiac disease in children. / E.Sánchez, E.Donat, C.Ribes-Koninckx [et al.]// Appl Environ Microbiol. 2013 Sep;79(18):5472-9.

209. Sato, M. Alterations in intestinal microbiota in ultramarathon runners. /M. Sato, Y. Suzuki // Sci Rep. 2022 Apr 28;12(1):6984.

210. Serena, G. Proinflammatory cytokine interferon-y and microbiome-derived metabolites dictate epigenetic switch between forkhead box protein 3 isoforms in coeliac disease. / G. Serena, S. Yan, S. Camhi [et al.]// Clin Exp Immunol. 2017 Mar;187(3):490-506.

211. Shah, A. Link Between Celiac Disease and Inflammatory Bowel Disease./ A.Shah, M.Walker, D.Burger [et al.] // J Clin Gastroenterol. 2019 Aug;53(7):514-522.

212. Sharma, N. Celiac disease poses significant risk in developing depression, anxiety, headache, epilepsy, panic disorder, dysthymia: A meta-analysis./N.Sharma, K.Singh, S.Senapati// Indian J Gastroenterol. 2021 Oct; 40(5):453-462.

213. Shergill, S. Awareness about celiac disease amongst physicians./S.Shergill, GK.Makharia // Indian J Gastroenterol. 2017 Jul;36(4):327-329.

214. Shi, H. The role of serum intestinal fatty acid binding protein levels and D-lactate levels in the diagnosis of acute intestinal ischemia./ H.Shi, B.Wu, J.Wan [et al.]// Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Jun; 39(3):373-8.

215. Silano, M. Infant feeding and risk of developing celiac disease: a systematic review. / M. Silano, C. Agostoni, Y.Sanz [et al.]// BMJ Open. 2016 Jan 25;6(1):e009163.

216. Silvester, J A. Tests for Serum Transglutaminase and Endomysial Antibodies Do Not Detect Most Patients With Celiac Disease and Persistent Villous Atrophy on Gluten-free Diets: a Meta-analysis./JA.Silvester, S.Kurada, A.Szwajcer [et al.]// Gastroenterology. 2017 Sep; 153(3):689-701.

217. Singh, A. Non-immunological biomarkers for assessment of villous abnormalities in patients with celiac disease. / A. Singh, AK. Verma, P.Das [et al.]// J Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;35(3):438-445.

218. Singh, P. Global Prevalence of Celiac Disease: Systematic Review and Meta-analysis./ P.Singh, A.Arora, TA.Strand [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun; 16(6):823-836.e2.

219. Slim, M. Psychiatric Comorbidity in Children and Adults with Gluten-Related Disorders: A Narrative Review./ M. Slim, F. Rico-Villademoros, EP. Calandre // Nutrients. 2018 Jul 6;10(7):875.

220. Sood, A. Prevalence of celiac disease among school children in Punjab, North India./ Sood A, Midha V, Sood N. [et al.]// J Gastroenterol Hepatol. 2006 0ct;21(10):1622-5.

221. Stolfi, C. Implication of Intestinal Barrier Dysfunction in Gut Dysbiosis and Diseases./C.Stolfi, C.Maresca, G. Monteleone [et al.]// Biomedicines. 2022 Jan 27;10(2):289.

222. Suligoj, T. Diagnostic and Research Aspects of Small Intestinal Disaccharidases in Coeliac Disease./ T. Suligoj, PJ. Ciclitira, B. Bozic // J Immunol Res. 2017; 2017:1042606.

223. Sun, DL. Accuracy of the serum intestinal fatty-acid-binding protein for diagnosis of acute intestinal ischemia: a meta-analysis./ DL. Sun, YY. Cen, SM. Li [et al.]// Sci Rep. 2016 Sep 29; 6:34371.

224. Taraghikhah, N. An updated overview of spectrum of gluten-related disorders: clinical and diagnostic aspects. /Taraghikhah N. Ashtari S, Asri N. [et al.]// BMC Gastroenterol. 2020 Aug 6; 20(1):258.

225. Terrin, G. Serum Markers of Necrotizing Enterocolitis: A Systematic Review./ G. Terrin, L. Stronati, S. Cucchiara [et al.]// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Dec;65(6):e120-e132.

226. Therrien, A. Celiac Disease: Extraintestinal Manifestations and Associated Conditions. / A. Therrien, CP. Kelly, JA.Silvester // J Clin Gastroenterol. 2020 Jan; 54(1):8-21.

227. Thompson, T. When foods contain both a gluten-free claim and an allergen advisory statement for wheat: should consumers be concerned?/ T. Thompson, A. Keller, TB. Lyons // Eur J Clin Nutr. 2018 Jul;72(7):931-935.

228. Tokatly, I. Disordered eating behaviors in adolescents with celiac disease./ I. Tokatly Latzer, L. Lerner-Geva, D.Stein [et al.]// Eat Weight Disord. 2020 Apr; 25(2):365-371.

229. Torun, A. Intestinal Microbiota in Common Chronic Inflammatory Disorders Affecting Children. / A.Torun, A.Hupalowska, P.Trzonkowski [et al.]// Front Immunol. 2021 Jun 7; 12:642166.

230. Tse, CS. Phenotype and Clinical Course of Inflammatory Bowel Disease With Co-existent Celiac Disease./ CS. Tse, P. Deepak, J. De La Fuente [et al.]// J Crohns Colitis. 2018 Jul 30;12(8):973-980.

231. Turk, E. Health related QoL in celiac disease patients in Slovenia./ E. Turk, D. Micetic-Turk, M.Sikic-Pogacar [et al.]// Health Qual Life Outcomes. 2020 Nov 4;18(1):356.

232. Tye-Din, J. Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. / JA. Tye-Din, HJ. Galipeau, D.Agardh // Front Pediatr. 2018 Nov 21;6:350.

233. Vacková, Z. /Celiac disease in adults.// Vnitr Lek. 2020 Spring; 66(2):116-120. English. PMID: 32942892.

234. Valvano, M. Celiac Disease, Gluten-Free Diet, and Metabolic and Liver Disorders./ M. Valvano, S. Longo, G. Stefanelli [et al.] // Nutrients. 2020 Mar 28;12(4):940.

235. Van Hees, N. Essential amino acids in the gluten-free diet and serum in relation to depression in patients with celiac disease. / NJ. van Hees, EJ. Giltay, SM.Tielemans [et al.]// PLoS One. 2015 Apr 17;10(4):e0122619.

236. Vaquero, L. New coeliac disease treatments and their complications./Vaquero L Rodríguez-Martín L, León F// Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar; 41(3):191-204.

237. Vazquez, DS. Molecular and Structural Parallels between Gluten Pathogenic Peptides and Bacterial-Derived Proteins by Bioinformatics Analysis. / DS. Vazquez, HM. Schilbert, VI. Dodero // Int J Mol Sci. 2021 Aug 27;22(17):9278.

238. Viswanathan, L. Prevalence of Disaccharidase Deficiency in Adults With Unexplained Gastrointestinal Symptoms. / L.Viswanathan, SSC. Rao, K. Kennedy [et al.]// J Neurogastroenterol Motil. 2020 Jul 30;26(3):384-390.

239. Vitale, S. Intestinal Cellular Biomarkers of Mucosal Lesion Progression in Pediatric Celiac Disease. / S.Vitale, M.Maglio, S.Picascia [et al.]// Pharmaceutics. 2021 Nov 20;13 (11):1971.

240. Voisine, J. Interplay Between Gluten, HLA, Innate and Adaptive Immunity Orchestrates the Development of Coeliac Disease./ J.Voisine, V.Abadie // Front Immunol. 2021 Jun 2; 12:674313.

241. Volta, U. High prevalence of celiac disease in Italian general population. / U. Volta, S.Bellentani, FB. Bianchi, [et al.]// Dig Dis Sci. 2001;46:1500-1505.

242. Vorobjova, T. Circulating Zonulin Correlates with Density of Enteroviruses and Tolerogenic Dendritic Cells in the Small Bowel Mucosa of Celiac Disease Patients. / T. Vorobjova, H. Raikkerus, L. Kadaja [et al.]// Dig Dis Sci. 2017 Feb; 62(2):358-371.

243. Voth, M. Is I-FABP not only a marker for the detection abdominal injury but also of hemorrhagic shock in severely injured trauma patients?/ M. Voth, T. Lustenberger, B.Relja [et al.]// World J Emerg Surg. 2019 Nov 21; 14:49.

244. Walker, M. Coeliac disease: review of diagnosis and management. / MM. Walker, JF. Ludvigsson, DS. Sanders [et al.]// Med J Aust. 2017 Aug 21;207(4):173-178.

245. Wang, M. Association between intestinal neoplasms and celiac disease: A review. / M. Wang, M. Yu, WJ. Kong [et al.]// World J Gastrointest Oncol. 2021 Sep 15;13(9): 1017-1028.

246. Wu, X. Gastrointestinal microbiome and gluten in celiac disease. / X. Wu, L. Qian, K.Liu [et al.] // Ann Med. 2021 Dec; 53(1): 1797-1805.

247. Yang, Y. Focused specificity of intestinal TH17 cells towards commensal bacterial antigens. / Y. Yang, MB. Torchinsky, M.Gobert [et al.] // Nature. 2014 Jun 5; 510(7503):152-6.

248. Yu, X. Innate Lymphoid Cells and Celiac Disease: Current Perspective. / X. Yu, J. Vargas, PHR. Green [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;11(3):803-814.

249. Zylberberg, H. Depression and insomnia among individuals with celiac disease or on a gluten-free diet in the USA: results from a national survey. / HM. Zylberberg, RT. Demmer, JA. Murray [et al.]// Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep;29(9):1091-1096.

250. Zylberberg, HM. Psychotropic medication use among patients with celiac disease. / HM. Zylberberg, JF. Ludvigsson, PHR.Green [et al.]// BMC Psychiatry. 2018 Mar 27;18(1):76.

251. Zysk, W. Social and Emotional Fears and Worries Influencing the Quality of Life of Female Celiac Disease Patients Following a Gluten-Free Diet./ W. Zysk, D. Gl^bska, D.Guzek // Nutrients. 2018 Oct 3;10(10):1414.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1- Распространенность целиакии в Европе

Таблица 2- Сведения о распространенности целиакии в России среди детей

Таблица 3- Распространенность целиакии в мире

Таблица 4- Болезни и состояния, ассоциированные с целиакией

Таблица 5- Исследования по частоте выявления целиакии среди больных

первичным билиарным холангитом

Таблица 6- Исследования по частоте выявления первичного билиарного холангита у больных целиакией

Таблица 7- Основные продуценты короткоцепочечных жирных кислот Таблица 8- Сравнительная характеристика больных целиакией в зависимости от приверженности АГД

Таблица 9- Распределение больных целиакией в соответствии с возрастными периодами

Таблица 10- Сравнение больных целиакией по возрастным параметрам Таблица 11- Распределение больных по уровню ИМТ, отражающему степень нутритивной недостаточности у больных целиакией

Таблица 12- Сравнительная характеристика росто-весовых показателей в группах больных целиакией

Таблица 13- Ферментные реакции, лежащие в основе метода определения дисахаридаз

Таблица 14 - Этапы метода определения дисахаридаз Таблица 15- Классификация гистологических изменений СОТК по Marsh Таблица 16- Клинические симптомы больных, направленных на серологический скрининг (определение уровня АТ тТГ IgA) (n=1750) Таблица 17- Результаты серологического скрининга среди больных гастроэнтерологического профиля

Таблица 18- Сравнительный анализ лабораторных показателей у пациентов с нормальным уровнем АТтТГ и у больных с впервые выявленной целиакией Таблица 19- Частота положительных ответов на вопрос: «Рекомендуете ли Вы серологический скрининг на целиакию в следующих ситуациях?» Таблица 20- Характеристика стула у больных целиакией с различной приверженностью АГД

Таблица 21- Консистенция стула в соответствии с Бристольской шкалой формы кала у больных целиакией с различной приверженностью АГД Таблица 22- Клинические симптомы нарушения функции органов пищеварения у больных целиакией с различной приверженностью АГД Таблица 23 - Клинические симптомы синдрома нарушенного всасывания у больных с различной приверженностью аглютеновой диете Таблица 24- Лабораторные показатели анемического синдрома у больных с различной приверженностью АГД

Таблица 25- Лабораторные показатели синдрома нарушенного всасывания у больных целиакией с различной приверженностью к АГД Таблица 26- Сравнительная характеристика уровня антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе у больных целиакией в зависимости от тщательности соблюдения АГД

Таблица 27- Сравнительный анализ морфологической картины СОТК у

больных целиакией в зависимости от приверженности АГД

Таблица 28- Сравнительный анализ уровня 1-БДВР в сыворотке крови у

больных целиакией с различной приверженностью к АГД

Таблица 29- Сравнительный анализ уровня зонулина в кале у больных

целиакией с различной приверженностью к АГД

Таблица 30- Сравнительный анализ морфологической картины СОТК у больных целиакией в зависимости от приверженности АГД

Таблица 31- Характеристика морфологической структуры СОТК у больных целиакией в зависимости от приверженности АГД

Таблица 32- Частота снижения активности карбогидраз у больных целиакией в группах, разделенных по приверженности к АГД

Таблица 33- Активность карбогидраз слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией (нг глюкозы/мг ткани х мин.)

Таблица 34- Содержание КЦЖК в копрофильтрате у пациентов с впервые выявленной целиакией

Таблица 35- Содержание КЦЖК в копрофильтрате пациентов целиакией в зависимости от приверженности к аглютеновой диете

Таблица 36- Клинические симптомы нарушения функции органов пищеварения у больных целиакией, нестрого придерживающихся АГД (п=27) Таблица 37- Жалобы, характеризующие эмоциональное состояние больных целиакией

Таблица 38- Сравнительная оценка качества жизни у больных ГЦ и контрольной группы

Таблица 39- Сравнение частоты и степени выраженности депрессии по данным ИЛОБ у больных целиакией

Таблица 40- Сравнение частоты и степени выраженности тревоги по данным ИЛОБ у больных целиакией

Таблица 41- Средние показатели выраженности тревоги и депрессии (по данным шкалы ИЛОБ) у больных целиакией

Таблица 42- Средние показатели выраженности тревоги и депрессии в группах больных целиакией, отличающихся приверженностью к АГД Таблица 43- Частота выявления различных уровней ситуационной тревожности у больных целиакией (по данным шкалы Спилбергера-Ханина Таблица 44- Частота выявления различных уровней личностной тревожности у больных целиакией (по данным шкалы Спилбергера-Ханина)

Таблица 45- Средние показатели ситуативной и личностной тревожности по шкале Спилбергера у больных целиакией

Таблица 46- Средние показатели ситуативной и личностной тревожности по шкале Спилбергера в группах больных ГЦ, отличающихся приверженностью к АГД

Рисунок 1 - Белки плотных контактов эпителиоцитов

Рисунок 2- Конфокальный анализ экспрессии клаудинов-1, -3, -4, -5, окклюдина, ZO-1 и E-кадгерина в клетках Caco-2 после 4-часовой инкубации с глиадином и контроль

Рисунок 3- Безглютеновая диета -важная веха в лечении целиакии Рисунок 4- Дизайн исследования

Рисунок 5- Частота выявления отклонений в лабораторных показателях у пациентов, направленных на серологический скрининг целиакии (%), n=1750. Рисунок 6- Больная К. Атрофический дуоденит. Глютеновая энтеропатия на стадии Marsh 3С.

а). Кишечные ворсины и поверхностный эпителий отсутствуют. Крипты глубокие. В эпителии базальных отделов крипт нет панетовских клеток. Пролиферативная активность клеток усилена. Собственная пластинка сильно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами. б). На участках сохранившегося поверхностного эпителия число межэпителиальных лимфоцитов увеличено до 40 на 100 эпителиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. а) х120 б) х 500.

Рисунок 7- Больная К. Слизистая оболочка тонкой кишки после лечения. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 120 (пояснение в тексте). Рисунок 8- Больная Ж. Истощение, выраженные отеки ног вплоть до бедер Рисунок 9- Атрофический дуоденит. Глютеновая энтеропатия на стадии Marsh 3с.

а). Кишечные ворсины отсутствуют. Эпителий на некоторых участках поверхности десквамирован, либо отсутствует. Крипты глубокие. В эпителии базальных отделов крипт нет панетовских клеток. Пролиферативная активность клеток усилена. Собственная пластинка сильно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами. Увел. х120

б). Количество межэпителиальных лимфоцитов в эпителии увеличено. Число бокаловидных клеток резко снижено. Окраска гематоксилином и эозином., Увел. х500.

Рисунок 10 - График корреляционной связи между уровнем сывороточного I-FABP (пг/мл) и степенью атрофии СОТК по Marsh (г = 0,540, p-value = 0,01). Рисунок 11 - Уровень сывороточного I-FABP при различной степени атрофии СОТК по Marsh.

Рисунок 12- Статистические различия по уровню сывороточного I-FABP при атрофии Marsh 3.

Рисунок 13- График корреляционной связи значений зонулина в зависимости от степени атрофии СОТК по Marsh (r=0,585, p<0,01).

Рисунок 14- Уровень зонулина в кале при различной степени атрофии СОТК по Marsh.

Рисунок 15- Зависимость уровня фекального зонулина от степени поражения

СОТК при степени атрофии Marsh III.

Рисунок 16- ROC-кривая для сывороточного I-FABP

Рисунок 17- ROC-кривая для зонулина кала

Рисунок 18- График корреляционной связи между уровнем сывороточного I-FABP и фекального зонулина (r=0,297, p=0,005)

Рисунок 19- Визуализация распределений значений I-FABP в зависимости от активности глюкоамилазы (r=-0,24; p < 0,05)

Рисунок 20- Визуализация распределений значений I-FABP в зависимости от активности мальтазы (r=-0,28; p < 0,05)

Рисунок 21- Визуализация распределений значений I-FABP в зависимости от активности лактазы (а) (p>0,5) и сахаразы (б) (р>0,13).

Рисунок 22- Визуализация распределений значений зонулина в зависимости от активности глюкоамилазы (r=-0,32; p-value <0,01).

Рисунок 23- Визуализация распределений значений зонулина в зависимости от активности мальтазы (r=-0,26; p-value <0,02).

Рисунок 24- Визуализация распределений значений зонулина в кале в зависимости от активности лактазы (а) (р=0,22) и сахаразы (б) (р=0,055). Рисунок 25- Доли основных метаболитов КЦЖК в группах больных ГЦ (%) Рисунок 26- Визуальная сравнительная характеристика больных целиакией, в зависимости от АГД, с контрольной группой в соответствии со шкалой HADS (а- HADS-тревога, б-HADS-депрессия).

Рисунок 27- Сравнительный анализ ЛТ и СТ по шкале Спилбергера-Ханина у больных целиакией в зависимости от приверженности АГД (а-личностная тревога, б-ситуативная тревога)

Рисунок 28- Алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Анкета осведомленности врачей.

Уважаемые коллеги! Просим Вас ответить на предложенные вопросы, выбрав подходящие варианты

для каждой ситуации / вопроса.

1. Ваша специальность

о Терапевт о Гастроэнтеролог о Хирург

о Другая специальность_

2. Занимаемая должность

о ординатор/аспирант

о врач отделения

о лаборант

о м.н.с

о ст.науч.сотр.

о вед.науч. сотр.

о главный науч. сотр.

о заведующий

о работник администрации

3. Ваша ученая степень:

о не имею о к. м. н. о д. м. н. о профессор

4. Пол

о мужской о женский

5. Возраст_

о 20-30

о 31-40

о 41-50

о 51-60

о 61- 70

о старше 70

6. Стаж работы по специальности

о До 5 лет о 6-10 лет о 11-15 лет о Более 15 лет

7. Как часто Вы сталкивались с клинической ситуацией, позволяющей заподозрить целиакию?

о Часто о Редко о Очень редко

о Не сталкивался с такой клинической ситуацией

8. Сколько больных за последний месяц Вы обследовали на целиакию, назначая серологическое тестирование?

о 0 о 1-2

о 3-5 о 5+

9. Рекомендовали ли Вы своим пациентам серологическое исследование целиакии?

о Никогда

о Редко (менее 5% пациентов) о Часто

10. Какие антитела чаще всего Вы назначаете при скрининге на целиакию:

о Антитела к тканевой трансглютаминазе ^Л, ^ в о Антитела к глиадину ^ Л,

о Антитела к деамидированному пептиду глиадина ^Л, о Антитела к эндомизию о Не назначаю

11. Рекомендуете ли Вы биопсию слизистой оболочки тонкой кишки пациентам с положительной серологией на целиакию?

о Никогда о Редко о Часто о Всегда

12. Рекомендуете ли Вы серологический скрининг на целиакию в следующих ситуациях?

o Диарея

o Запор

o Боль в животе неясной этиологии

o Потеря веса

o Железодефицитная анемия неясной этиологии/без эффекта от терапии

o Бесплодие

o Необъяснимое повышение уровня печеночных трансаминаз

o Сахарный диабет I типа

o ВЗК

o Аутоиммунный тиреоидит

o Остеопороз

o Синдром Шегрена

o Синдром Тернера

o Герпетический дерматит

o Аутоиммунный гепатит

o Полинейропатия

o Отеки на фоне сниженного уровня белка, альбумина в анализах крови

o Ничего из вышеперечисленного

13. Определите риск возникновения рака у пациентов целиакией:

o Низкий o Умеренный o Высокий o Не знаю

14. Определите риск возникновения лимфомы у пациентов целиакией:

o Низкий o Умеренный o Высокий o Не знаю

15. Рекомендуете ли Вы обследование на целиакию лицам пожилого и старческого возраста

o Да o Нет o Не знаю

16. Назначали ли Вы безглютеновую диету пациентам с целиакией?

o Всегда

о Редко о Часто о Никогда

17. Каковы наиболее частые критерии, на основании которых Вы рекомендуете безглютеновую диету?

о Клинические симптомы (диарея, вздутие, диспепсические нарушения и т.д.) о Положительные антитела к глиадину ]^А,

о Положительные антитела к тканевой трансглютаминазе /антитела к эндомизию

о Атрофия слизистой оболочки тонкой кишки по данным гистологического исследования

18. Рекомендуете ли Вы проведение иммунологического исследования на определение уровня общего А пациентам с целиакией?

о Всегда о Иногда о Никогда

19. Как Вы считаете, диагностика и лечение целиакии должна выполняться в:

о Специализированном медицинском центре о Любом медицинском центре

20. Необходимо ли назначать тестирование на целиакию у родственников больных 1 линии

о Да о Нет