"Органосохраняющие операции после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Босиева Алана Руслановна

• Босиева Алана Руслановна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Босиева Алана Руслановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторические аспекты развития хирургического лечения больных раком молочной железы

1.2 Историческая справка и современные представления о неоадъювантной полихимиотерапии при раке молочной железы

1.3 Оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы

1.4 Органосохраняющие операции после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы

1.5 Безрецидивная и общая выживаемость при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии по данным зарубежной

литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика больных раком молочной железы

2.2 Методы обследования

2.1.1 Клинико-инструментальные методы исследования

2.3 Методы лечения больных раком молочной железы

2.4 Методика радикальной резекции молочной железы после стереотаксической разметки

2.4.1 Установка внутритканевой метки в опухолевый узел

2.4.2 Установка локализационной иглы перед операцией

2.4.3 Описание хода операции радикальной резекции молочной железы после

стереотаксической разметки

2.5. Статическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Ширина краев резекции при органосохраняющих операциях после

неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы

3.1.1 Показатели ширины ближнего к опухоли края резекции при разной степени выраженности лекарственного патоморфоза

3.2. Анализ влияния клинико-морфологических факторов на выраженность лекарственного патоморфоза (по классификации Г.А. Лавниковой)

3.3. Оценка 3 и 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемостей больных РМЖ после неоадъювантной полихимиотерапии в исследуемых группах

3.4. Влияние ширины ближнего к опухоли края резекции на безрецидивную и общую выживаемость у больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 после неоадъювантной лекарственной терапии

3.5. Многофакторный анализ прогностически значимых критериев, влияющих на безрецидивную, бессобытийную и общую выживаемости у больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 после неоадъювантной лекарственной

терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020620906 «Анализ медицинской документации больных раком молочной железы после неоадъювантного лекарственного и органосохраняющего лечения»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJCC - American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный комитет по исследованию рака)

ASTRO - American Society for Radiation Oncology CR - полный ответ PR - частичный ответ DCIS - протоковый рак in situ

EBCTCG - The Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (объединённая

группа исследователей раннего рака молочной железы)

ER - эстрогеновый рецептор

ESMO - European Society for Medical Oncology

Her2/neu - эпидермальный фактор роста 2 типа

IARC - International Agency for Research on Cancer

IDC - инвазивный протоковый рак молочной железы

ILC - инвазивный дольковый рак молочной железы

JBCS - Journal of the Brazilian Chemical Society

NCCN - National Comprehensive Cancer Network

NR - отсутствие ответа на неоадъювантную полихимиотерапию

NSABP - National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project

Pr - прогестероновый рецептор

RCB - residual cancer burden

RTOG или DBCCG - Radiation Therapy Oncology Group

SSO - Society of Surgical Oncology

TNM - (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis)

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

БРВ - безрецидивная выживаемость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГТ - гормональная терапия

ДИ - доверительный интервал

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия ЗНО - злокачественное новообразование ИГХ - иммуногистохимическое исследование КТ - компьютерная томография ЛП - лечебный патоморфоз ЛР - локальный рецидив МЖ - молочная железа

МРРМЖ - местно-распространенный рак молочной железы МРТ - магнитно-резонансная томография МЭ - мастэктомия

НАГТ - неоадъювантная гормональная терапия

НАПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

НМИЦ - Национальный медицинский исследовательский центр

ОВ - общая выживаемость

ОПР - онкопластические резекции

ОСО - органосохраняющие операции

ОШ - отношение шансов

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

РООМ - Российское общество онкомаммологов

РР - радикальные резекции

СОД - суммарная очаговая доза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГБУ - Федеральное государственное бюджетное учреждение ХТ - химиотерапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Органосохраняющие операции после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы"»

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного агентства по исследованию рака (IARC) рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место (25,1%) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в мире среди женского населения [175]. В Российской Федерации (РФ) в он также по-прежнему занимает первое ранговое место среди женщин (21,2%), в 2019 году выявлено 73918 новых случаев РМЖ. «Грубый» показатель заболеваемости в 2019 г. составил 93,98 на 100 тысяч женщин, что в 1,3 раза выше по сравнению с 2009 г. (71,22 на 100 тыс. женщин) (среднегодовой темп прироста 2,69%). Выявляемость больных РМЖ на 1-11 стадии составила 71,2%, III - 20,6%, IV - 7,8% [7].

На сегодняшний день проведение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) у больных РМЖ является широко распространенным вариантом лечения. Первоначально основной целью проведения НАПХТ было спасительное лечение больных при неоперабельном РМЖ. Следующим шагом стало использование данной опции лечения у больных с большим размером опухолевых узлов для возможности сохранения ткани молочной железы. В последнее время НАПХТ стала широко проводиться при ранних стадиях РМЖ (ЬП) с целью определения терапевтического эффекта различных схем и достижения полного патоморфологического ответа (рСЯ) [122]. Эффективность НАПХТ варьируется в зависимости от иммуногистохимического (ИГХ) типа РМЖ. За последнее десятилетие по данным мировой и отечественной литературы отмечается тенденция к увеличению частоты достижения рСЯ преимущественно при высокоагрессивных ИГХ типах (Нег2/пеи-позитивных и тройном негативном типах), что диктует необходимость изменения существующих положений о локорегиональном лечении РМЖ [96, 148, 163]. Проведение НАПХТ позволяет конверсировать больных, являющихся кандидатами на радикальную мастэктомию (РМЭ) в кандидатов на органосохраняющие операции (ОСО), улучшая тем самым качество жизни пациенток без ухудшения показателей безрецидивной (БРВ) и

общей выживаемости (ОВ). Вопрос об онкологической безопасности ОСО при раке молочной железы IIB, IIIA, IIIC стадий на сегодняшний день остается дискутабельным, однако авторами зарубежных исследований представлены результаты исследований, в которых отсутствует статистически значимая разница в БРВ и ОВ при ОСО после НАПХТ в данной группе больных. Sun Y. et al. проведен мета-анализ с включением 3531 пациенток, изучена безопасность выполнения ОСО больным РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадии после НАПХТ. На основании проведенного анализа не отмечена статистически значимая разница в частоте развития ЛР и локорегионального рецидива (ОШ=0,83, 95% ДИ, 0,60-1,15, р<0,01 и ОШ=0,56; 95% ДИ: 0,33-0,93; р=0,03 соответственно), а показатели ОВ и БРВ были лучше при ОСО по сравнению с РМЭ после НАПХТ (ОШ=2,12; 95% ДИ: 1,51- 2,98, р<0,01 и ОШ=2,35; 95% ДИ: 1,84-3,01, р<0,01 соответственно). Таким образом, авторы подчеркивают безопасность ОСО у больных IIB, IIIA, IIIC стадиями после НАПХТ [157]. В настоящее время подход «отсутствия опухолевых клеток в краях резекции» является стандартом при ОСО, однако остается неясным, является ли он безопасным с онкологической точки зрения при ОСО после НАПХТ. Впервые вопрос о том, должна ли опухоль молочной железы после рестадирования быть удалена в пределах размеров до НАПХТ, если в дальнейшем планируется выполнение ОСО с последующей дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), был вынесен на голосование панели экспертов в рамках конференции по первичной терапии РМЖ в Санкт-Галлене в 2017 году. Таким образом, группой ученых определено, что объем резецируемой ткани молочной железы должен определяться размером резидуальной опухоли и нет необходимости в удалении ткани молочной железы относительно первоначальных размеров [55]. В целом, группа экспертов благоприятствует стандарту «чистых» краев резекций после НАПХТ. Результаты немногочисленных зарубежных исследований демонстрируют отсутствие статистически значимой разницы в БРВ и ОВ при ширине краев резекции как более, так и менее 2 мм, таким образом, подтверждая безопасность данного подхода после НАПХТ при ОСО [42, 45, 107, 173].

Цель исследования

Целью настоящего исследования является расширение показаний к органосохраняющему хирургическому лечению у больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 с учетом эффективности неоадъювантной полихимиотерапии.

Задачи исследования

1. Оценить возможность выполнения органосохраняющих операций у больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 с учетом эффективности неоадъювантной полихимиотерапии;

2. Определить оптимальную ширину краев резекции с учетом частичного (рРЯ) и полного (рСЯ) патоморфологического ответов на неоадъювантную полихимиотерапию;

3. Провести многофакторный анализ прогностически значимых факторов, влияющих на безрецидивную и общую выживаемость больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 после неоадъювантной полихимиотерапии;

4. Определить показания к органосохраняющим операциям после неоадъювантной лекарственной терапии при прогностически неблагоприятных иммуногистохимических типах рака молочной железы;

5. Оценить 3, 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 после неоадъювантной полихимиотерапии.

Научная новизна

В данной научной работе оценены возможности выполнения органосохраняющего хирургического лечения и определены показания к ОСО у больных, для которых ранее единственно возможным видом операции после неоадъювантной полихимиотерапии считали радикальную мастэктомию.

Определена оптимальная безопасная ширина резекции молочной железы при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии при полном и частичном клинико-морфологических ответах.

Проведен многофакторный анализ прогностически значимых клинико-морфологических факторов, влияющих на безрецидивную, общую,

бессобытийную выживаемости больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0 стадий после НАПХТ.

Проведен многофакторный анализ влияния различных клинико-морфологических факторов на выраженность лекарственного патоморфоза у больных раком молочной железы сТ1-3Ш-3М0 после НАПХТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение органосохраняющих операций у больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0 после неоадъювантной полихимиотерапии возможно при достижении частичного (pPR) и полного (pCR) патоморфологического ответов.

2. Подход «отсутствия опухолевых клеток в краях резекции» является онкологически безопасным при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы сТ1-3Ш-3М0.

3. У больных высокоагрессивными типами (Нег2/пеи-позитивный и тройной негативный) рака молочной железы сТ1-3^-3М0 возможно выполнение органосохраняющих операций после неоадъювантной полихимиотерапии при достижении частичного и полного клинико-патоморфологического ответов.

4. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов статистически значимо коррелирует с ухудшением безрецидивной выживаемости (р<0,05), стадия заболевания и лимфоваскулярная инвазия статистически значимо коррелируют с ухудшением общей и бессобытийной выживаемости (р=0,009 и р=0,005 соответственно) у больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0 после неоадъювантной полихимиотерапии.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования доказана онкологическая безопасность выполнения органосохраняющих операций после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы еГ1-3^-3М0 при достижении частичного и полного клинико-морфологического ответов.

Определена оптимальная ширина краев резекции при выполнении органосохраняющих операций после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0.

Доказана онкологическая безопасность подхода «отсутствия опухолевых клеток в крае резекции» при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии.

Определены показания к органосохраняющему хирургическому лечению у больных высокоагрессивными типами рака молочной железы сТ1-3^-3М0 после неоадъювантной полихимиотерапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования подтверждается проведением проспективно-ретроспективного когортного нерандомизированного контролируемого клинического исследования, позволившего получить объективную и воспроизводимую информацию, а также статистическими методами описания полученных результатов. Основные положения диссертационной' работы были доложены и одобрены на научно-практических конференциях:

1. 12-14 февраля 2020 г. IV Национальный научно-образовательный конгресс «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы», г. Москва;

2. 26 февраля 2020 г. III Научно-практическая конференция Актуальная вопросы онкологии: клинические и организационные аспекты, г. Москва;

3. 2-3 апреля 2020 г. Всероссийская научно-практическая конференция с международном участием III Севастопольские чтения-2020, г. Севастополь;

4. 10 апреля 2020 г. Всероссийская школа по Клинической и эстетической маммологии, г. Москва;

5. 15 мая 2020 г. Школа онкологии и радиологии-2020, г. Москва;

6. 21 мая 2020 г. Школа онкологии и радиологии-2020, г. Ставрополь;

7. 16-17 июля 2020 г. I Поволжский онкологический форум «Волжские дали», онлайн;

8. 21-25 сентября 2020 г. III Форум онкологии и радиологии, г. Москва;

9. 30-31 октября 2020 г. Всероссийская научно-практическая школа онкологов и радиологов 2020 г., г. Нижний Новгород;

10. 3-5 сентября 2020 г. VII Всероссийский конгресс РООМ «Инновации в диагностике и лечении РМЖ», г. Сочи;

11. 10-11 october 2020 г. III EAFO Breast cancer forum, online;

12. 10-12 декабря 2020 г. Конгресс Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению, г. Москва;

13. 26 февраля 2021 г. Региональная научно-практическая конференция Ассоциации онкологов России в СКФО, новости и достижения в онкологии, г. Ставрополь;

14. 2 апреля 2021 г. VIII Всероссийский мультидисциплинарный форум РООМ, г. Москва;

15. 30 апреля 2021 г. Региональная научно-практическая конференция Ассоциации онкологов России в ПФО, г. Пермь;

16. 21-24 апреля 2021 г. Международная Бурденовская научная конференция, г. Воронеж;

17. 13-15 мая 2021 г. Съезд Онкологов РФ 2021, г. Ярославль;

18. 15-16 октября 2021 г. Онкологический конгресс C.E.Z.A.R., г. Севастополь;

19. 15-16 октября 2021 г. Третья ежегодная конференция «Опухоли репродуктивной системы», г. Ярославль.

20. Данная научная работа стала лауреатом СТИПЕНДИИ ПРЕЗИДЕНТА РФ от 3 сентября 2020 года (на 2020-2021 гг.).

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликованы 4 научные статьи в реферируемых журналах, из которых 3 статьи, включенные в международную реферативную базу данных Скопус (SCOPUS) и 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

На основании разработанных методик получен патент №2020620729 на базу данных «Анализ медицинских данных больных раком молочной железы после неоадъювантного лекарственного и органосохраняющего лечения в программе Microsoft Office Excel» от 26.05.2020 г.

Личный вклад автора в выполнение работы Автором обоснованы цель и задачи, определена методология исследования, проведены обследование и лечение больных, всесторонняя оценка и анализ полученных результатов исследования.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 34 рисунками. Список литературы включает 18 отечественных и 162 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Исторические аспекты развития хирургического лечения больных

раком молочной железы

Хирургическое лечение рака молочной железы (РМЖ), являющегося основным этапом в комбинированном и/или комплексном лечении больных, на протяжении многих веков претерпевало существенные изменения. Существенную роль в развитии хирургического лечения РМЖ сыграли W.S. Halsted и W. Meyer, которые в 1894 году представили в одно и тоже время результаты успешно проведенных операций на молочной железе [79, 116]. W.S. Halsted внедрена методика оперативного лечения РМЖ, названная «радикальной мастэктомией» (РМЭ), которая в течение многих десятилетий была основной концепцией лечения РМЖ. Таким образом, объем хирургического лечения включал в себя удаление ткани молочной железы, регионарных лимфатических узлов, а также большой и малой грудных мышц [80]. В то время удаление пекторальных мышц выполнялось не только при наличии признаков прорастания, но также с целью удаления межмышечной клетчатки с лимфатическими узлами для усиления радикальности хирургического лечения [10, 11].

Согласно теории распространения опухолевых клеток через лимфатическую систему с начала и до середины XX века хирургами были предложены различные способы расширения радикальности и объемов хирургического лечения при РМЖ за счет увеличения количества удаляемых регионарных лимфоузлов, что по мнению большинства врачей способствовало бы снижению риска локального и локорегионального рецидива, а также появлению отдаленных метастазов [104, 180].

Американские хирурги Auchincloss H. и Madden L., на основании изученных результатов 5-летней и 10-летней безрецидивной и общей выживаемостей (БРВ и ОВ) после стандартной, расширенной РМЭ пришли к выводу, что расширение объема оперативного вмешательства нецелесообразно, особенно при локализованных формах РМЖ [28, 81, 140].

В 1965 году произошел переломный момент в хирургическом лечении РМЖ, когда Madden L. были представлены результаты модифицированной методики радикальной мастэктомии, которая заключалась в сохранении пекторальных мышц. Данные результаты подтвердили отсутствие статистически значимых различий в показателях безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемостях по сравнению с радикальной мастэктомией по Холстеду. Madden L. представил результаты лечения 93 больных РМЖ, которым выполнены РМЭ без удаления большой и малой грудных мышц, ни в одном случае не было отмечено развитие локальных и локорегиональных рецидивов. Также Madden L. доказал отсутствие поражения межмышечных лимфатических узлов путем выполнения интраоперационной биопсии, что, таким образом, демонстрировало отсутствие необходимости расширения радикальности хирургического лечения (J. L. Madden, S. Kandalaft, R.A. Bourque 1972).

Следующий этап в развитии хирургического лечения РМЖ произошел благодаря Fisher B. и соавторов [63], которые впервые предложили возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения с возможностью сохранения части ткани молочной железы. Таким образом, в 1970-х годах U. Veronesi предложен способ органосохраняющей операции, которая была названа квадрантэктомией, заключающаяся в удалении сектора молочной железы с опухолевым узлом, удалением пекторальных мышц, регионарных лимфатических узлов и минимальной безопасной шириной краев резекции два-три сантиметра [166].

В 1990 г. U. Veronesi и соавторами проведено исследование, целью которого был сравнительный анализ онкологических результатов лечения в двух группах в зависимости от объема удаляемой ткани молочной железы (лампэктомии и квадрантэктомии). В обеих группах после хирургического лечения проведена дистанционная лучевая терапия. Таким образом, автор отмечает отсутствие статистически значимой разницы в частоте локального рецидива (7% и 2,2% соответственно), а также показателях общей выживаемости (p>0,05) [166].

С этого момента произошло изменение подхода к хирургическому лечению РМЖ от радикального, калечащего характера в сторону органосохраняющего лечения [10, 17], онкологическая безопасность которого будет подтверждена многочисленными исследованиями с большой доказательной базой спустя десятилетия [65, 167].

В последние годы XX века и начала XXI века постепенно произошла смена парадигмы хирургического этапа лечения РМЖ минимум по двум направлениям. Первое - широкое внедрение в практику онкопластических резекций (ОПР), представляющих собой резекции молочной железы с использованием методов пластической хирургии для восстановления формы молочной железы, в большинстве случаев с одномоментной коррекцией контралатеральной молочной железы. По мнению К. преимуществом выполнения онкопластических

резекций является расширение показаний к ОСО, что позволяет достигать наилучшие эстетические результаты без ухудшения показателей безрецидивной и общей выживаемостей. Недостатками данного подхода являются большая сложность и длительность операции, а также связанное с этим увеличение риска осложнений [4, 6, 39, 108, 164, 179]. За последние годы увеличилось число исследований, подтверждающих онкологическую безопасность данной методики [26, 67].

Вторым направлением развития хирургического лечения РМЖ стало совершенствование техник реконструктивно-пластических операцией.

1.2. Историческая справка и современные представления о неоадъювантной полихимиотерапии при раке молочной железы

Неоадъювантная, или предоперационная, полихимиотерапия (НАПХТ) — это проведение лекарственной терапии перед хирургическим этапом лечения. Впервые данный метод лечения был использован в 1981 году у больных местно-распространенным РМЖ с целью конвертирования в операбельную форму [92]. Вскоре после достижения положительных результатов лечения при местно-распространенном РМЖ, данная методика стала применяться при ранних,

операбельных формах заболевания. Основным преимуществом данного вида лечения при определенных стадиях у пациенток с большим размером опухолевого узла является возможность выполнения ОСО в случаях частичной или полной регрессии и, соответственно, улучшение качества жизни больных при равнозначных показателях безрецидивной выживаемости (БРВ) в сравнении с РМЭ [35, 42, 94].

Основываясь на гипотезе о системности данного заболевания и результатах экспериментальных исследований, НАПХТ впервые стала применяться в клинической практике в 1980-х годах [66, 77, 93, 151]. Считалось, опухолевые клетки более чувствительны к НАПХТ, чем к адъювантной (АПХТ), ввиду распространенности заболевания до постановки диагноза, что не зависит от методик и действий, выполняемых хирургом. Высокая частота регрессии опухолевого узла (до 70% по данным литературы), позволила НАПХТ установиться в качестве стандартной схемы лечения больных РМЖ II-III стадиями. В конце 1980-х годов было показано, что использование НАПХТ повышает частоту выполнения ОСО у 98% больных с большим размером опухолевых узлов [23, 31, 32, 37, 48, 85, 152, 153].

В это же время Forrest A. et al. продемонстрировали [68], что НАПХТ благодаря регрессии опухолевого узла, может служить тестом на химиочувствительность in vivo: редукция опухоли может являться предикторным фактором регрессии микрометастатических опухолевых узелков. Большая часть рандомизированных контрольных клинических исследований, была посвящена сравнительному анализу эффективности НАПХТ и АПХТ у больных операбельным РМЖ [91]. Данные исследования продемонстрировали равнозначные показатели БРВ и ОВ после НАПХТ с использованием различных схем полихимиотерапии (ПХТ) таких, как сочетание циклофосфамида, метотрексата и фторурацила (CMF) [159]; доксорубицина и циклофосфамида (АС) [64], фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC) [145]; или фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида (FEC) [78] и при АПХТ с использованием тех же схем лечения (таблица 1). Кроме того, после проведенной

НАПХТ увеличивалось число больных с отрицательным нодальным статусом и число тех больных, которые становились кандидатами на ОСО.

Согласно мета-анализу EBCTCG, было установлено, что НАПХТ приводит к более высокой частоте выполнения ОСО по сравнению с АПХТ, без повышения частоты развития ЛР и ухудшения общей выживаемости [27]. Предметом пристального внимания многих авторов является влияние проведения предоперационной лекарственной терапии на локальное и локорегиональное рецидивирования. Стоит отметить, что частота ЛР при ОСО после НАПХТ выше по сравнению с РМЭ [57].

Согласно мета-анализу EBCTCG, при низкодифференцированном РМЖ и при отсутствии рецепторов к Er и Pr вероятность достижения pCR после НАПХТ высокая. Благодаря появлению таргетных препаратов и улучшению системной лекарственной терапии в течение последних 10 лет отмечено увеличение частоты достижения pCR при Her2/neu-позитивном и тройном негативном типах РМЖ [102]. В ряде исследований сообщалось о достижении в 83% случаев pCR. Таким образом, эти больные являются потенциальными кандидатами для реализации органосохраняющих операций, при этом крайне важна установка рентгеноконтрастных клипс в ложе опухоли перед началом НАПХТ [27, 59, 136, 170].

Недавние исследования показали, что высокий риск развития ЛР в конечном итоге приводит к ухудшению общей выживаемости больных. Первоначально НАПХТ проводилась при IIB-IIIC стадиях РМЖ, однако в настоящее время данный метод лечения стал широко распространённым при I-IIA стадиях РМЖ [43].

Yan Chen et al. изучены преимущества НАПХТ по сравнению с АПХТ на основании проведенного систематического обзора и мета-анализа в 2018 году. Авторами отмечено, что на частоту развития ЛР и ухудшение ОВ не оказывали влияние количество курсов НАПХТ, прием тамоксифена, схемы НАПХТ. В подгрупповом анализе отмечено существенное влияние различных режимов полихимиотерапии с содержанием антрациклинов на БРВ и ОВ. Таким образом,

показатели БРВ и ОВ сопоставимы при проведении НАПХТ и АПХТ с содержанием антрациклинов (таблица 1, 2) [43].

Таблица 1 - Данные рандомизированных исследований, посвященных сравнению НАПХТ и АПХТ при раке молочной железы

Название исследования Количество больных, включенных в исследование Классификация по TNM Размер опухолевого узла (см) Схемы НАПХТ и АПХТ Период наблюдения (месяцы) Частота развития рецидивов Общая выживаемость Часто выполнения ОСО (НАПХТ против АПХТ)

Fisher, NSABP 1523 T1-3N0-1M0 Все 4АС 96 Отсутствие статистически значимой разницы Отсутствие статистическ и значимой разницы 67% против 60% (р=0,002)

Gianni, ECTO 892 T1-3N0-1M0 >2 АТ-CMF 23 Нет данных Нет данных 71% против 35% р=0,0001

Van der Hage, EORTC 698 T1-4dN0-1M0 >1 4FEC 56 Отсутствие статистически значимой разницы Отсутствие статистическ и значимой разницы Нет данных

Jakesz, ABCSG 423 T1-3N0-2M0 все 3CMF Статистически значимое увеличение Отсутствие статистическ и значимой разницы Нет данных

Scholl, S6 390 T2-3N0-2M0 3-7 4FAC 66 Отсутствие статистически значимой разницы Отсутствие статистическ и значимой разницы 82% против 77%

Таблица 2 - Результаты рандомизированных исследований, сравнивающих различные схемы НАПХТ при раке молочной железы

Исследо- Количество Классификация Размер Схемы cCR, pCR, % Часто

вание больных, включенных в исследование TNM опухолевого узла, см НАПХТ % выполнения ОСО, %

NSABP 2411 T1-3N0-1M0 Все 4АС; 40 9,8 61

размеры 4АС+4Т 65 18,7 63

Von 913 T2-3N0-2M0 >2 4АТ; 32,5 7,8 65

Minckwitz, 4АС+4Т 57,4 16,1 75

GABG

Untch, AGO 475 T2-4dN0-2M0 >3 4ЕТ; - 10 55

3Е+3Р - 18 66

Von 248 T2-3N0-2M0 >3 4АТ 5,7 10,3 69

Minckwitz, 4АТ+Р 12,5 9,1 69

GABG

Penault-Llorca, 200 - - АС; - 6 45

France АТ - 15 56

Buzdar, 174 T1-3N0-1M0 >1 4FAC; 24 18 35

Houston 4P 27 6 46

Smith, Scottish 104 T2-4N0-2M0 >3 8 CVAP; 33 15,4 48

4CVAP+4P 56 30,8 67

По данным Mazouni С. et al. из 565 больных операбельным РМЖ после НАПХТ 259 больным выполнено ОСО: 214 - стандартные резекции, 45 - ОПР молочной железы. Результаты показали, что ОПР при РМЖ после НАПХТ являются безопасными с онкологической точки зрения, при этом косметические результаты значительно лучше, чем при стандартных резекциях молочной железы

[113].

В 2015 году Silverstein M.J. [150] впервые представил данные о применении «экстремальной онкопластики» больным, нуждающимся в мастэктомии. Автором изучено 66 клинических случаев со средним диаметром опухолевого узла 77 мм, которым выполнена экстремальная онкопластика и редукционная маммопластика с контралатеральной стороны. В контрольную группу были включены 245 больных с мультицентричным/мультифокальным ростом, средним диаметром опухолевого узла 23 мм (табл. 3). По мнению автора, данная концепция является перспективным направлением, позволяющим сохранить МЖ с использованием онкопластических методов у больных с большими (> 5 см), мультифокальными или мультицентрическими опухолевыми узлами и положительным нодальным статусом после НАПХТ (при наличии соответствующего соотношения размеров опухоли и молочной железы), что положительно влияет на качество жизни данной категории больных. Основываясь на исторических данных, автор предсказал большую частоту местных рецидивов в данной группе без влияния на ОВ. Данные результаты были также подтверждены в работах Pearce B.C. et al. (2020) и Koppiker C.B. et al. (2019) (таблица 3) [98, 130].

Таблица 3 - Сравнение результатов онкопластических резекций молочной железы при больших размерах опухолевого узла и мультицентричном росте (Silverstein M.J., 2015)

Исследуемый параметр Основная группа Контрольная группа

N 66 245

Средний размер опухолевого узла, мм 77 23

Негативные края резекции 55 (86%) 236 (96%)

Края резекции 0,1-0,9 мм 19 (28,8) 19 (7,8%)

Края резекции >1 мм 36 (88,6%) 217 (54,5%)

Число ререзекций 6 (9,1%) 17 (6,9%)

Число мастэктомий 4 (6,1%) 1 (0,4%)

Частота рецидивов 1 (1,5%) 3 (1,2%)

Период наблюдения 24 мес. 24 мес.

Ответ опухолевого узла на НАПХТ варьируется в зависимости от молекулярно-биологического типа РМЖ, при этом выраженность лечебного патоморфоза ниже при люминальных типах и выше при тройном негативном, Нег2/пеи-позитивных типах РМЖ. Гормональная терапия (ГТ) при люминальных типах РМЖ, как правило, проводится в адъювантном режиме, а целесообразность проведения системной лекарственной терапии остается спорным в данной группе больных, поскольку статистически значимого улучшения в ОВ у больных люминальный типом А, В, Нег2/пеи - негативным РМЖ в постменопаузальным периоде не отмечается (не более 3-4%) [21, 137]. В недавних исследованиях, посвященных изучению геномной классификации РМЖ, данная точка зрения также подтвердилась, при этом авторы указывают на то, что большинство больных люминальным, Нег2/пеи - негативным РМЖ имеют довольно благоприятный прогноз при проведении ГТ в монорежиме [101].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Босиева Алана Руслановна, 2022 год

зарубежной литературы

В 2018 г. проведено исследование Choi J. et al. на базе Йоннамского университета (Южная Корея), целью которого был анализ взаимосвязи между шириной краев резекции после органосохраняющего лечения у пациентов, подвергшихся НАПХТ, и безрецидивной и общей выживаемостью. В исследование было включено 382 больных РМЖ I-III стадии, средним возрастом 51 год и средним диаметром опухолевого узла 3 см. Полный клинический ответ достигнут у 105 (27,5%). Положительные края резекции отмечены в 8 случаях (2,1%), края резекции < 1 мм у 65 (17,0%), 1,1-2 мм у 30 (7,9%), и 2 мм у 174 (45,5%). 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 85,5%, общая выживаемость - 90,8%. На основании проведенного исследования авторы не отметили статистически значимой разницы между безрецидивной и общей выживаемостью при ширине краев резекции более и менее 2 мм. Также статистически значимых различий в этих показателях не было отмечено при ширине краев более и менее 1 мм соответственно [46].

В исследовании Lin J. et al., опубликованного в 2020 году, была изучена взаимосвязь между шириной краев резекции при ОСО после НАПХТ и показателями БРВ и ОВ. Авторы не отметили статистически значимую разницу в БРВ и ОВ при ширине краев резекции более и менее 2 мм, а также более 1 и менее 1 мм, соответственно [107]. В данном исследовании авторами также отмечена низкая частота выполнения ререзекций (4,1%), что не коррелировало с увеличением частоты рецидивирования, данные сопоставимы с результатами, полученными Mittendorf E. et al., в котором частота развития рецидивирования в течении 5 и 10 лет наблюдения составила 7 и 10% соответственно [121]. Авторы исследования подчеркнули, что при отсутствии множественных рассеянных микроскопических резидуальных опухолевых очагов отсутствие опухолевых клеток в крае резекции может быть достаточным при выполнении ОСО после НАПХТ у больных РМЖ I-III стадии [138].

Исследователями из Австрии в 2020 году представлены результаты ретроспективного исследования, в которое было включено 406 больных РМЖ, которым выполнены ОСО после НАПХТ. Данное исследование подтвердило безопасность выполнения резекций молочной железы относительно новых размеров опухолевого узла с последующей ДЛТ. Частота развития рецидива составила 8,5%, а при pCR - 4,5% в течение 5 лет наблюдения. Авторы также подчеркивают отсутствие статистически значимой разницы в БРВ и ОВ при резекции ткани молочной железы как относительно первоначальных размеров опухолевого узла, так и относительно новых размеров [173].

Заслуживают внимания, опубликованные в 2018 году, результаты крупного рандомизированного многоцентрового исследования Tyler S. et al., в которое вошли 10000 больных со средним периодом наблюдения 8 лет. Из них 87% у больных, которым проведена НАПХТ, не зарегистрированы случаи развития рецидива и ухудшения ОВ при краях резекции менее 2 мм [162]. Необходимо подчеркнуть, что pCR связан с улучшением показателей БВ и ОВ. Однако понятие полного патоморфологического ответа остается дискутабельным, поскольку остается неясным совместимо ли наличие DCIS с pCR [47, 54, 89, 114, 119].

Согласно систематическому обзору и мета-анализу, проведенному Xuan Li et al., в которое было включено 17 исследований (4639 больных РМЖ), изучена зависимость безрецидивной выживаемости при полной патоморфологической резорбции (pCR) и при наличии резидуальных опухолевых узлов. Таким образом, из 2197 больных, которым выполнены ОСО после НАПХТ, частота развития рецидива составила 3,9% (0-10,8%) в группе pCR и 8,1% (2,3-17,2%) в группе больных с резидуальными опухолевыми узлами. Объединенные данные продемонстрировали, что больные, которые достигли pCR при ОСО после НАПХТ, имели значительно более низкие показатели частоты рецидивирования: суммарно 0,59% (0,38-0,92%) и, соответственно, лучше показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в данной группе - 0,47% (0,26-0,83%) (табл. 6) [106].

Таблица 6 - Частота локального рецидива при полном патоморфологическом ответе (pCR)

Исследование pCR, n (%) Частота развития локальных рецидивов (%) Период наблюдения, месяцы

Caudle 2012 124 (20,8) 0,34 64

Bonadonna 2002 7 (3,3) 1,52 60

Fastner 2014 15 (14,0) 0,45 59

Noh 2014 102 (39,2) 0,28 66

Shen 2004 4 (12,1) 0,55 91

Cho 2013 38 (30,6) 0,17 46

Jimbo 2014 63 (32,5) 1,39 61

Yamazaki 2015 56 (25,8) 2,16 84

Rouzier 2001 28 (10,9) 0,42 67

Mcintosh 2003 18 (40,9) 0,47 62

Beriwal 2006 37 (24,2) 0,74 60

Всего 492 (22,4) 0,59 В среднем 65,4

Asselain B. et al. на основании проведенного мета-анализа изучили

отдаленные результаты ОСО после НАПХТ в сравнении с АПХТ у больных РМЖ 1-11 стадии. Частота рецидивирования оказалась выше у больных, которым проведена НАПХТ (период наблюдения 15 лет): 21,4% против 15,9% после АПХТ, что выше на 5,5% (2,4-8,6). Данный факт подтверждает отсутствие необходимости проведения НАПХТ больным ранним РМЖ, эффективность данного вида лечения выше в группе больных сТ2-3Ш-3М0 [27].

Полученные литературные данные указывают на прямо пропорциональную зависимость между частотой/наличием позитивного края резекции и частотой рецидивов. Так, Tiezzi et а1. в 19,3% случаев не выполняли ререзекцию при положительных или тесных краях резекции вследствие отказа или отсутствии показаний (прорастания опухоли в фасцию большой грудной мышцы). Частота рецидивирования составила 11% [160]. Таким образом, одним из основных факторов влияющих на частоту развития рецидива, является положительных маргинальный статус (табл.7) [7].

Таблица 7 - 10-летняя частота рецидивов рака молочной железы при различных состояниях краев резекции по данным международных онкологических центров

Международный онкологический центр Число пациенток Негативные края резекции, % Позитивные края резекции, %

IGR 757 6 14

FCCC 1262 7 12

Tufts 498 2 15

Curie 257 17 24

Dutch 1753 6.9 12.2

Выполнение ОСО больным РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадии при выраженном ответе на НАПХТ остается на сегодняшний день спорным вопросом. Yixuan Sun et al. проведен мета-анализ, в результате которого была изучена безопасность ОСО больным РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадии после НАПХТ. В исследование вошли 3531 больных МРРМЖ, из которых 1465 выполнены ОСО и 2066 радикальные МЭ (РМЭ). В результате исследования не была отмечена статистически значимая разница в частоте развития ЛР (0,83%, 95% ДИ, 0,60-1,15), в то время как 5-летняя БРВ и ОВ оказались выше в группе больных, которым выполнены ОСО (2,35; 95% ДИ: 1,84-3,01) (2,12; 95% ДИ: 1,51-2,98). Авторы отметили, что ОСО являются безопасными для больных IIB, IIIA, IIIC стадиями после НАПХТ (табл. 8) [30, 44, 54, 56, 105, 117, 149, 157, 158].

Xiaodong Zhou et al. на основании проведенного систематического обзора и мета-анализа, изучили частоту развития рецидива, 5-летняя БРВ и ОВ при ОСО и РМЭ после НАПХТ. Общее количество больных, вошедших в исследование составило - 3215, из которых 1361 выполнены ОСО и 1854 - РМЭ. Всем больным на первом этапе проведена НАПХТ. Частота локального рецидивирования в группе больных, которым выполнены ОСО составила 9,2% по сравнению с 8,3%, которым выполнены РМЭ. Статистически значимой разницы в 5-летней БРВ не было отмечено в группах больных, которым выполнены ОСО и РМЭ. 5-летняя ОВ оказалась выше группе ОСО, по сравнению с РМЭ, была ниже в группе РМЭ, чем

в группе ОСО (таблица 8) (Xiaodong Zhou 2016). Как известно, НАПХТ позволяет значительно снизить размеры опухолевого узла. Для больных с большим размером опухолевых узлов, являющимся кандидатами на мастэктомию, использование НАПХТ позволяет реализовать у данной группы больных ОСО [100, 168].

Таблица 8 - Онкологические результаты хирургического лечения после НАПХТ у больных раком молочной железы

Исследование, год Размер опухолевого узла, см Частота развития рецидива 5-летняя безрецидивная выживаемость 5-летняя общая выживаемость

До НАПХТ После НАПХТ

Sweeting et al. 2011 ОСО: 5,6 МЭ: 6,7 ОСО: 1,3 МЭ: 3,2 ОСО: 6/54 МЭ: 11/68 ОСО: 44/54 МЭ: 39/68 ОСО: 48/54 МЭ: 41/68

Meyers et al. 2011 - - ОСО: 2/49 МЭ: 8/100 - -

Cho et al. 2013 - - ОСО: 4/124 МЭ: 5/307 ОСО: 101/124 МЭ: 229/307 ОСО: 110/124 МЭ: 258/307

Shin et al. 2013 - <4 ОСО: 5/72 МЭ: 3/57 - -

Levy et al. 2014 ОСО: 4 МЭ: 5 - ОСО: 8/111 МЭ: 12/173 - ОСО: 100/111 МЭ: 131/173

Cureton et al. 2014 6 - ОСО: 6/83 МЭ:8/109 - -

Barranger et al. 2015 ОСО: 3,4 МЭ: 5,5 ОСО: 1,7 МЭ: 3,3 - ОСО: 64/86 МЭ: 20/33 ОСО: 66/86 МЭ: 25/33

Debled et al. 2015 ОСО: 4,5 МЭ: 7,0 - ОСО: 6/108 МЭ:0/44 - -

Онкологическая безопасность ОСО после НАПХТ больным местно-распространённым РМЖ была изучена также в исследовании NSABP-B18, в котором была продемонстрирована более высокая частота ЛР в группе ОСО после НАПХТ по сравнению с РМЭ после НАПХТ [174]. В другом исследовании также не отмечена статистически значимая разница в БРВ в данных группах. В исследовании Ishitobi M. et al. [84] не обнаружена существенная разница в ЛР после ОСО по сравнению с РМЭ, что подтверждает онкологическую безопасность ОСО после НАПХТ и является альтернативной для РМЭ [41, 135]. Три исследования подтвердили концепцию приемлемости ОСО у больных с большим размером опухолевых узлов, если после НАПХТ размер резидуальной опухоли составит менее 4 см. Однако в случае отсутствия ответа на НАПХТ при ОСО риск развития ЛР значительно увеличивается по сравнению с РМЭ [129, 149, 158].

Несколько исследований показали, что ЛР у больных IIB, IIIA, IIIC стадиями значительно снижается при проведении ДЛТ в послеоперационном периоде и увеличивается ОВ. Результаты нескольких исследований также демонстрируют, что ДЛТ в послеоперационном периоде при выполнении ОСО после НАПХТ способствует снижения частоты ЛР при IIB, IIIA, IIIC стадиях [83, 115, 127].

Hsu-Huan Chou et al. проанализировали зависимость и влияние возраста на частоту достижения pCR и развитие ЛР. Из 263 больных, которым на первом этапе проведена НАПХТ с последующей ОСО или РМЭ, 29 (11%) достигли pCR после НАПХТ. В группе больных младше 50 лет, люминальный тип B, Her2/neu-позитивный, Нег2/пеи-позитивный тип и тройной негативные типы РМЖ были предикторными факторами развития pCR. В мультивариативном анализе группы больных младше 50 лет, люминальный тип B, Нег2/пеи-позитивный, Her2/neu-позитивный тип и тройной негативный типы РМЖ были независимыми факторами для развития pCR. Из 29 больных ни в одном случае не было отмечено развития ЛР по сравнению с 31 случаем отсутствия достижения pCR. У 11 больных (6,9%) младше 50 лет отмечено развитие ЛР по сравнению с 20 больными (19,4%) старше 50 лет. Возраст младше 50 лет оказался предикторным фактором развития pCR и

независимым прогностическим фактором развития локального рецидивирования у больных IIB-IIIC стадий (исключена IIIB ст.) после НАПХТ [49].

Seeyoun Lee et al. в 2011 представили результаты исследования, в котором была изучена эффективность НАПХТ для повышения возможности выполнения ОСО корейским больным РМЖ IIB, IIIA, IIIC ст. без увеличения частоты ЛР по сравнению с РМЭ. Авторами продемонстрировано увеличение частоты выполнения ОСО без ухудшения БРВ в данной группы больных [103].

Таким образом, проведение НАПХТ на первом этапе комбинированного/комплексного лечения расширяет показания к ОСО у больных РМЖ, тем самым улучшая качество жизни при равнозначных показателях БРВ и ОВ в сравнении с радикальными мастэктомиями. Однако на сегодняшний день недостаточно рандомизированных исследований, посвященных изучению онкологической безопасности ОСО при РМЖ IIB, IIIA, IIIC стадий, а также оптимальной ширины краев резекции при ОСО после НАПХТ, что демонстрирует актуальность данной проблемы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных раком молочной железы

В соответствии с целью и поставленными задачами в период с 2019 по 2021 гг. было проведено проспективно-ретроспективное когортное нерандомизированное контролируемое клиническое исследование на базе отделения онкологии и реконструктивно-пластический хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П. А. Герцена - филиала ФГБУ НМИЦ радиологии МЗ РФ. Объектом исследования были 200 больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0 (РМЖ), которым на первом этапе комплексного лечения проведена неоадъювантная лекарственная терапия.

В исследовании рандомизация не использовалась по этическим соображениям, методами контроля были: контроль исходного состояния, активный контроль, исторический контроль.

Критериями включения больных в исследование были:

■ Рак молочной железы сТ1-3Ш-3М0;

■ Проведение на первом этапе неоадъювантной лекарственной терапии (полихимиотерапия, таргетная терапия);

■ Наличие ответа на НАПХТ в виде частичной или полной резорбции опухолевого узла.

Критериями невключения больных в исследования были:

■ Рак молочной железы ШВ (сТ4а^Ш-3М0);

■ Метастатический РМЖ (IV стадия);

■ Отсутствие ответа на неоадъювантную полихимиотерапию терапию (NR) или выявление прогрессирования заболевания в процессе лечения;

Все больные разделены на 2 группы в зависимости от объема хирургического лечения:

Больным I основной группы (100 человек) выполнено хирургическое лечение в объеме органосохраняющих операций с регионарной лимфодиссекцией и/или биопсией «сторожевого» лимфатического узла;

Больным II контрольной группы (100 человек) выполнено хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии.

В исследование включены больные в возрасте от 24 до 79 лет. Средний возраст на момент хирургического этапа лечения в двух группах составил 51,9± 10,5 лет (в I группе - 49,5±9,8, во II группе - 54,3±10,8) (р>0,05).

Менструальный статус на момент хирургического этапа лечения был сохранен у 81 (40,5%) больной (49% - I группа, 32% - II группа), состояния менопаузы достигли 119 (59,5%) больных (51% - I группа, 68% - II группа).

Распределение больных по клиническим стадиям заболевания представлено на рисунке 1.

Как видно на рисунке 1, у большинства больных I группы была диагностирована ПА стадия заболевания (41%), во II группе - ПВ (29%). Подробное распределение больных по клиническим стадиям представлено в таблице 9. Всем 200 больным РМЖ на первом этапе проведена неоадъювантная полихимиотерапия. Распределение больных по схемам НАПХТ представлено в таблице 10.

Рисунок 1 - Распределение больных в зависимости от клинической стадии рака молочной железы в исследуемых группах (TNM 8-е издание)

Средний размер опухолевого узла до НАПХТ, измеренный по максимальному диаметру согласно данным ультразвукового исследования (УЗИ) и рентгеномаммографии, в I группе составил 28,3±8,1 мм, во II группе - 33,5±13,3 мм (р>0,05). Средний размер опухолевого узла после НАПХТ, измеренный по

Ы1А ■ НА М ИВ ■ ША МШС

М1А ВИД ММВ МША НШС

максимальному диаметру согласно данным УЗИ и рентгеномаммографии, в I группе составил 13,9±9,4 мм, во II группе - 13,5 ± 12,4 мм (р>0,05).

Таблица 9 - Распределение больных в зависимости от клинической стадии

рака молочной железы в исследуемых группах (TNM 8-е издание)

Стадия I группа п=100 II группа п=100

Абс. (%) Абс. (%)

¡Л cT1N0M0 4 4 1 1

ПА cT1N1M0 5 5 1 1

cT2N0M0 36 36 19 19

ПВ cT2N1M0 31 31 23 23

cT3N0M0 6 6 6 6

ША cT1N2M0 2 2 3 3

cT2N2M0 2 2 13 13

еГ3ШМ0 - - 7 7

cT3N2M0 1 1 2 2

ШС cT1N3M0 2 2 3 3

cT2N3M0 11 11 18 18

cT3N3M0 - - 4 4

Всего 100 100 100 100

Статистически значимых различий в распределении больных по стадиям

РМЖ: в 1 и 2 группах не выявлено (р>0,05).

Таблица 10 - Распределение больных по схемам неоадъювантной

лекарственной терапии РМЖ

Схема неоадъювантной I группа II группа

лекарственной терапии Абс. (%) Абс. (%)

4АС+4Т (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 39 39 37 37

1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла +

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз

в 3 недели, 4 цикла)

4АС+4ТН (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в 11 11 19 19

в 1 - й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла +

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз

в 3 недели, 4 цикла + трастузумаб 6 мг/кг

(нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день

1 раз в 3 недели; общая длительность введения трастузумаба 12 месяцев)

4АС (Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в 4 4 5 5

в 1-й день1 раз в 3 недели, 4 цикла)

4АС+12Р (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в 26 26 13 13

в 1-й день 1 раз в 2 недели, 4 цикла +

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно,

12 введений)

4АС+12РН (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в 12 12 6 6

в 1-й день) 1 раз в 3 недели, 4 цикла

+паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно,

12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в

еженедельно 12 введений, далее — по 6 мг/кг 1 раз в 3 недели; общая

длительность введения трастузумаба 12 месяцев)

6АС (Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в 3 3 9 9

в 1-й день1 раз в 3 недели, 6 циклов)

4Т+Карбоплатин (Доцетаксел 75 мг/м2 0 0 3 3

в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели +

карбоплатин АиС6 в/в в 1-й день 1 раз в

3 недели, 4 цикла)

Продолжение таблицы 10

Схема неоадъювантной лекарственной терапии I группа II группа

Абс. (%) Абс. (%)

6Т+Карбоплатин+Трастузумаб (Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + карбоплатин ЛиС6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1 -й день 1 раз в 3 недели, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба 12 месяцев) 5 5 8 8

Таким образом, наиболее распространенной схемой НАПХТ у больных Нег2/пеи-негативным типом РМЖ была 4АС+4Т, которую получили 39% в I группе и 37% во II группе, а также 4АС+12Р, которую получили 26% больных РМЖ в I группе и 13% во П-й. Наиболее распространенной схемой НАПХТ у больных Нег2/пеи-позитивным типом РМЖ была 4АС+4ТН, которую получили 11% больных в I группе, 19% больных во II группе. Статистически значимых различий в распределении больных по схемам НАПХТ в 1 и 2 группах не выявлено (р>0,05).

До начала предоперационной полихимиотерапии метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено в 64% случаев (у 54% больных I группы и 75% - II группы). После завершения НАПХТ по данным клинико-инструментальных методов исследования в 38,5% случаев по-прежнему сохранялись метастатически измененные лимфатические узлы (25% - в I группе и 52% - во II). По данным планового морфологического исследования метастатическое поражение регионарных л/узлов выявлено в 34% случаев (25% - I группа, 43% - II группа). Данные о более подробном распределении больных по поражению регионарных лимфатических узлов представлено в таблице 11.

После проведения хирургического этапа лечения патоморфологическую стадию (урТ^ РМЖ устанавливали по данным макроскопического и микроскопического заключения планового патоморфологического исследования. Распределение больных по патоморфологическим стадиям заболевания представлено в таблице 12.

Таблица 11 - Распределение больных по количеству пораженных регионарных лимфатических узлов (TNM изд. 8) в исследуемых группах

TNM I группа II группа

n=100 n= =100

Абс. (%) Абс. (%)

Распределение больных по количеству пораженных регионарных

лимфатических узлов до начала НАПХТ в исследуемых группах

cN0 46 46 26 26

cN1 36 36 31 31

cN2 5 5 18 18

cN3 13 13 25 25

Всего 100 100 100 100

Распределение больных по количеству пораженных регионарных

лимфатических узлов после завершения НАПХТ в исследуемых группах

ycN0 75 75 48 48

ycN1 18 18 33 33

ycN2 3 3 7 7

ycN3 4 4 12 12

Всего 100 100 100 100

Распределение больных по количеству пораженных регионарных

лимфатических узлов по данным планового морфологического

исследования операционного мате риала в исследуемых группах

ypN0 75 75 57 57

ypN1 19 19 22 22

ypN2 4 4 9 9

ypN3 2 2 12 12

Всего 100 100 100 100

Статистически значимых различий в распределении больных по количеству пораженных регионарных лимфатических узлов в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

Таблица 12 - Распределение больных в зависимости от патоморфологической стадии рака молочной железы (TNM 8-е издание) в исследуемых группах

TNM I группа II группа

п=100 п=100

Абс. (%) Абс. (%)

урТОШ сМО 26 26 22 22

урТШО сМО 36 36 23 23

урТШ1 сМО 12 12 15 15

урТШ2 сМО 3 3 8 8

урТШЗ сМО - - 6 6

урТ2Ш сМО 13 13 12 12

урТ2№ сМО 4 4 5 5

урТ2№ сМО 1 1 - -

урТ2№ сМО 2 2 5 5

урТОШ сМО 3 3 2 2

урТОШ сМО - - 1 1

урТОШ сМО - - 1 1

Всего 1ОО 1ОО 1ОО 1ОО

Как видно из таблицы 12 в I группе в 36% случаев был достигнут частичный патоморфологический ответ (pPR) с полной резорбцией метастатически измененных регионарных лимфатических узлов и частичной резорбцией опухолевого узла (урТШОМО), во II группе в 23%. Полный патоморфологический ответ (урТО^МО) достигнут в 26% случаев в I группе и 22% во П-ой, у всех больных РМЖ сТШОМО I и II групп отмечена полная резорбция опухолевого узла. Статистически значимых различий в распределении больных в зависимости от патоморфологической стадии рака молочной железы в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

Опухоль локализовалась у 101 (50,5%) больной в левой молочной железе и у 99 (49,5%) - в правой молочной железе. Данные о более подробной локализации первичной опухоли представлены в таблице 13.

Таблица 13 - Распределение больных в зависимости от локализации опухоли в исследуемых группах

Локализация опухоли по I группа II группа

квадрантам молочной железы 100 100

Абс. (%) Абс. (%)

Верхне-внутренний 1 1 10 10

Верхне-наружный 62 62 45 45

Нижне-внутренний 4 4 5 5

Нижне-наружный 6 6 7 7

Центральный 4 4 13 13

Граница верхних 11 11 8 8

Граница нижних 3 3 1 1

Граница наружных 8 8 10 10

Граница внутренних 1 1 1 1

Всего 100 100 100 100

Как видно из таблицы 13, наиболее частая локализация первичной опухоли -это верхне-наружный квадрант (62% - в I группе, 45% - во II группе), по данному признаку и по наличию мультицентрического роста первичной опухоли обе группы сопоставимы. Статистически значимых различий в распределении больных в зависимости от локализации опухоли в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

Мультицентрические опухоли встречались у 7 больных I группы, и у 4-х II группы. Распределение больных в зависимости от гистологического типа строения первичной опухоли представлено в таблице 14.

Таблица 14 - Распределение больных по гистологическому типу опухоли в исследуемых группах

Гистологический тип I группа II группа

Абс. (%) Абс. (%)

Инвазивный без признаков 90 90 91 91

специфичности

Инвазивный дольковый 4 4 6 6

Инвазивный без признаков 2 2 - -

специфичности + слизистый рак

Инвазивный без признаков 1 1 1 1

специфичности

+внутридольковый

Слизистый рак 3 3 2 2

Всего 100 100 100 100

Как видно из таблицы 14, преимущественным гистологическим типом РМЖ был инвазивный рак без признаков специфичности (90% - в I группе, 91% - во II группе). На второй позиции по частоте встречаемости в двух группах был инвазивный дольковый рак (4% - в I группе, 6% - во II группе). Более редкие гистологические типы РМЖ встречались в небольшом количестве в обеих группах. Статистически значимых различий в распределении больных по гистологическому типу опухоли в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

По степени дифференцировки (злокачественности) опухоли распределение было следующим: высокая степень дифференцировки ^1) встречалась в 2% случаев в I группе, во II группе опухоли с данной степенью дифференцировки не встречались; умеренная степень дифференцировки ^2) встречалась в 52% случаев в I группе, в 56% во II группе; низкая степень дифференцировки ^3) встречалась в 46% в I группе, в 44% во II. Статистически значимых различий в распределении больных по гистологическому типу опухоли в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

При плановом морфологическом исследовании периневральная инвазия выявлена в 7% случаев (I группа - в 8% случаях, II группа - 6%), лимфоваскулярная инвазия выявлена в 7% случаев (I группа - 6%, II группа - 8% ), наличие

опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах в 12,5% случаев (11% - I группа, 14% - II группа).

Всем больным проведено ИГХ, по данным которого в I группе наиболее часто встречался тройной негативный тип РМЖ (32%), во II группе - люминальный тип В, Нег2/пеи-негативный (35%). На втором месте по частоте встречаемости в I группе были люминальный тип В, Нег2/пеи-негативный (30%) и люминальный тип В, Нег2/пеи-позитивный (16%) типы РМЖ. Во II группе на втором месте - тройной негативный тип РМЖ (26%) (рисунок 2). Статистически значимых различий в распределении больных в зависимости от молекулярно-генетических подтипов первичной опухоли в исследуемых группах не выявлено (р>0,05).

I группа

иЛюм. А

у Люм. В, Иег2/пеи - негатив. " Люм. В, Нег2/пеи - позитив. М Нег2/пеи-позитивн ыТройной негат.

II группа

< Люм. А

(Люм. В, Нег2/пеи - негатив. | Люм. В, Нег2/пеи - позитив. Нег2/пеи-позитивн «Тройной негат.

Рисунок 2 - Распределение больных в зависимости от молекулярно-генетических подтипов первичной опухоли в исследуемых группах

Таким образом, исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, клинической и патоморфологической стадии, гистологическому и молекулярно-генетическому типу первичной опухоли.

2.2. Методы обследования

Все больные были обследованы на разных этапах лечения: на дооперационном этапе, через 3, 6 и 12 месяцев после хирургического лечения, далее в течение второго и третьего года наблюдения 1 раз в 6 месяцев, в отдаленные сроки - 12-36 и более месяцев после операции в соответствии программой и календарным планом обследований.

2.2.1 Клинико-инструментальные методы исследования

На предоперационном этапе все больные были осмотрены онкологом. С целью оценки отдаленного метастазирования РМЖ выполнены: компьютерная томография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, сцинтиграфия костей скелета. Для определения общего состояния организма проводились общеклинические анализы крови, мочи, биохимических показателей крови, системы гемостаза, электрокардиография, эхокардиография и УЗИ вен нижних конечностей.

Для определения локорегионарного распространения заболевания всем больным выполнялись следующие исследования: УЗИ молочных желез, маммография, соге-биопсия первичной опухоли (с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием соге-биоптата), УЗИ регионарных зон (подмышечных, парастернальных, подключичных и надключичных лимфатических узлов). Вне зависимости от показателей УЗИ регионарных зон больным выполняли пункцию наиболее подозрительных лимфатических узлов, с их последующим цитологическим исследованием.

Всем больным после 4 курсов и после завершения НАПХТ выполнены УЗИ молочных желез и рентгеномаммография для оценки эффективности проведенной терапии.

2.3. Методы лечения больных раком молочной железы

Хирургическое лечение. Больным РМЖ I группы на втором этапе комплексного лечения выполнялась органосохраняющее хирургическое лечение

(радикальная резекция в классическом варианте или онкопластические резекции) с регионарной лимфаденэктомией и/или биопсией «сторожевого» лимфатического узла. Больным II группы выполнены радикальные мастэктомии в модификации по J. Madden. Распределение больных по методикам онкопластических резекций представлены в таблице 15.

Таблица 15 - Распределение больных по видам органосохраняющих операций

Органосохраняющие операции Абс. (%)

Радикальные резекции в обычном варианте 51 51

Методики онкопластических резекций

Z-методика треугольника 4 4

Модифицированная методика E. Hall-Findlay на верхнемедиальной гландулярной ножке 12 12

комбинированная гландулярная ножка (верхнемедиальная и нижняя) 1 1

комбинированный кожно-гландулярный лоскут 1 1

Методика T-invers на нижней гландулярной ножке 10 10

Методика T-invers на верхней гландулярной ножке 3 3

Методика Round-block 1 1

Методика Batwing 4 4

BSW-методика 6 6

Торакодорзальный лоскут 4 4

Торакоэпигастральный лоскут 2 2

Методика M. Lejour 1 1

Итого 100 100

Как видно из таблицы 15 в 51% случаев были выполнены радикальные резекции в обычном варианте, а у 49% онкопластические резекции с использованием различных методик. Наиболее часто выполняемой методикой ОПР была модифицированная методика Е. НаП-РтШау на верхне-медиальной

гландулярной ножке (12%), а также методика Т-шуеге на нижней гландулярной ножке (10%).

Симметризирующие/корригирующие операции на контралатеральной молочной железе выполнены в 12% случаев: модифицированная методика Е. На11-Findlay на верхне-медиальной гландулярной ножке (9%), методика Т-шуеге на нижней гландулярной ножке (2%), Т-шуеге на верхней гландулярной ножке (1%).

Биопсия «сторожевого» лимфатического узла выполнена в I группе 39 больным.

Лучевая терапия. Лучевая терапия на область резецированной молочной железы и зон регионарного лимфооттока проводилась по общепринятой методике в соответствии с протоколом, утвержденным в МНИОИ им П. А. Герцена.

Все больные получили 3D-конформную лучевую терапию. Определение границ мишеней (молочной железы, а при необходимости и зон регионарного лимфатического оттока) выполнялось в соответствии с клиническими рекомендации по оконтуриванию (RTOG или DBCCG [128, 177]). Оно способствует повышению гомогенности облучения мишени и снижению нагрузки на критические органы. После выполненной онкопластической резекции возникают сложности с определением ложа опухоли для дополнительного прецизионного облучения, в связи с этим стандартом является интраоперационная маркировка ложа удаленной опухоли 4-6 клипсами с последующей КТ-визуализацией.

Всем больным I группы проведена ДЛТ на область резецированной молочной железы с разовой очаговой дозой (РОД) 2-2,5 Гр. в суммарной очаговой дозе (СОД) 45 Гр. При выполнении органосохраняющей операции к вышеперечисленному было добавлено облучение ложа удаленной опухоли («буст») в 71% случаев, РОД 2,5 Гр, СОД 10 Гр. 26 больным проведена также ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока РОД 2-2,5 Гр. СОД 45 Гр.

В 68% случаев во II группе проведена ДЛТ на область передне-боковой поверхности грудной стенки и зон регионарного лимфооттока РОД 2-2,5 Гр. СОД 45 Гр.

Лекарственная терапия. Гормональная терапия в адъювантном режиме проведена в 57,5% случаев (57% в I группе, 58% во II группе). При гормональной терапии в зависимости от репродуктивного статуса женщины назначались препараты антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы.

Больным РМЖ с тройным негативным фенотипом, получившим НАПХТ антрациклинами и таксанами в стандартном объеме, при наличии резидуальной опухоли был назначен Капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-й-14-й дни каждые 3 недели в течение 6 месяцев (I группа - 19%, II группа - 19%).

Больным РМЖ Нег2/пеи-позитивным и люминальным типом В, Нег2/пеи-позитивным подтипом при наличии резидуальной опухоли после НАПХТ с включением антрациклинов и/или таксанов и трастузумаба (±пертузумаб) был назначен в адъювантном режиме Трастузумаб-эмтанзин 3,6мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 14 циклов (I группа - 19%, II группа - 18%).

Таким образом, наблюдаемые группы больных РМЖ были сопоставимы не только по возрасту, клинической и патоморфологической стадии, гистологическому и молекулярно-генетическому типу первичной опухоли, но и по видам противоопухолевого лечения.

2.4. Описание методики радикальной резекции молочной железы после стереотаксической разметки

2.4.1. Установка внутритканевой метки

Для точного определения локализации опухоли, от которого зависит разметка линий разреза и выбор варианта онкопластической резекции, необходимо произвести разметку опухоли до начала лекарственной терапии. Существуют различные методы, в частности, возможно выполнение татуажа кожи над опухолью, однако данный метод не является надёжным, особенно в случаях большого размера опухолевого узла молочной железы или при расположении образования глубоко в толще ткани железы. Также могут использоваться источники йода !-125, которые первоначально были созданы для лечения рака

предстательной железы, но могут использоваться с целью разметки опухолевого узла при раке молочной железы. В иглу вводится радиоактивное зерно, которое с помощью мандрена проталкивается до конца иглы и затем под контролем УЗ-аппарата имплантируется в опухоль. Эти метки могут быть визуализированы как при маммографии, так и интраоперационно с помощью гамма-датчика, но недостатком их использования является высокий радиационный риск. Более безопасным и надежным методом является использование рентгеноконтрастных меток из стали или титана, которые также хорошо визуализируются при рентгеномаммографии и не являются противопоказанием к проведению МРТ молочных желез, а также использованию электроножа интраоперационно.

Существует два варианта расположения меток в опухоли. Первый -имплатантация метки в центр опухоли, второй - по периферии (рисунок 3 (а,б)).

Датчик УЗ-аппарата

А

Внутритканевая

Датчик УЗ-аппарата

Мандрен с иглой и внутритканевой меткой

Внутритканевые

Рисунок 3 - Варианты установки внутритканевой метки: а - в центр опухоли; б - по периферии опухолевого узла.

Б

Таким образом, всем больным I группы перед началом НАПХТ в центр опухоли устанавливалась внутритканевая метка (UltraCor®, регистрационный номер 2008/01992 от 23.04.2018 г.). Установка внутритканевой метки выполнялась под контролем УЗИ ультразвуковым аппаратом Hitachi Aloka Noblus (Hitachi, Япония) с использованием линейного датчика с частотой от 7 до 15 МГц. (таблица

15). Характеристика внутритканевой метки и техническая характеристика ультразвукового аппарата представлены в таблицах 16 и 17. Таблица 16 - характеристика внутритканевой метки иИгаСог®

Серийный номер UCTC17GSS

Параметры 17G x 10 см

Стерильность Стерильно R, для одноразового использования

Хранение При t0 от 00 до +250, влажность 26-65%

Производитель SenoRx, Inc., Сено Рикс, США

Импортер ООО «Биопси Медикал»

Регистрационный номер ФСЗ 2008/01992 от 28.04.2018 г.

Таблица 17 - техническая характеристика ультразвукового аппарата Hitachi Aloka Noblus

Серийный номер G330467915

Дисплей диагональ 15"/30,7 см, ЖК (NTSC или PAL) с химически обработанным стеклом

Угол обзора 85° вверх-вниз, влево-вправо

Архитектура полностью цифровая широкополосная

Производитель Hitachi, Япония

Количество оттенков серого 256

Все исследования и манипуляции выполнялись специалистом отделения диагностики заболеваний молочных желез и интервенционной диагностики в маммологии с опытом работы более 10 лет. Перед установкой внутритканевой метки оценивали размер первичной опухоли, локализацию, отношение к окружающим структурам. Внутритканевую разметку образования молочной железы выполняли под местной анестезией раствором Наропина® (действующее

Рисунок 4 - Этапы установки внутритканевой метки (а - оценка расположения, размера и отношения к окружающим тканям первичной опухоли; б - местная анестезия раствором Наропина®; в - установка внутритканевой метки в опухоль; г - контроль точности установки с использованием УЗИ-аппарата.

Примечание: стрелкой указана, установленная в опухоль метка

Для маркировки зоны опухоли под контролем маммографии в зону опухоли устанавливается металлический проводник (гарпун), являющийся ориентиром для хирурга во время операции.

Для предоперационной разметки использовали локализационную иглу-проводник Bard® DuaLok®, которая устанавливалась под контролем рентгеномаммографии с использованием цифрового маммографа GE Senographe Essential (Производитель GE Healthcare, США) при полном клиническом ответе, либо под контролем УЗИ аппаратом Hitachi Aloka Noblus (Hitachi, Япония) (рисунок 5 (а, б, в, г)). Техническая характеристика маммографа представлена в таблице 18. Ориентиром при установке локализационной иглы-проводника в случаях полной резорбции опухолевого узла является внутритканевая метка, которая отчетливо визуализируется при маммографии (рисунок 6).

Таблица 18 - техническая характеристика цифрового маммографа GE Senographe Essential

Серийный номер D4193M

Допустимые уровни контрастности PV Low (низкая), PV Medium (средняя), PV High (высокая) и PVi

Допустимые поля обзора 19х23 см, 24х31 см

Доза облучения 0,15 мЗв

Производитель GE Healthcare, США

Рисунок 5 - Этапы предоперационной разметки резидуальной опухоли (а - оценка расположения, размера и отношения к окружающим тканям резидуальной опухоли; б - местная анестезия раствором Наропина®; в - установка локализационной иглы-проводника в опухоль; г - вид локализационной иглы перед установкой; д - контроль точности установки с использованием УЗИ-аппарата.

Примечание: стрелкой указана, установленная в резидуальную опухоль, локализационная игла-проводник

Рисунок 6 - Этапы установки локализационной иглы-проводника под контролем рентгеномаммографии (а - рентгеномаммографический снимок до начала НАПХТ, в верхне-наружном квадранте определяется опухолевый узел,

размерами 2 х 2 см; б — при контрольной рентгеномаммографии отмечена положительная динамика в виде полной резорбции опухолевого узла, визуализируется внутритканевая метка; в — цифровой маммограф GE Senographe Essential (Производитель GE Healthcare, США); г, д - укладка больной и позиционирование зоны интереса в биопсийное окно; е - местная анестезия раствором Наропина®; ж — установка локализационной иглы в зону опухолевого узла; з - контроль точности установки локализационной иглы при рентгеномаммографии (примечание: стрелкой указана, установленная в зону опухоли, локализационная игла-проводник).

2.4.3. Описание методики радикальной резекции молочной железы после стереотаксической разметки

Как видно в таблице 14, 51 больной (51%) были выполнены радикальные резекции молочной железы в обычном варианте, в том числе 24 после стереотаксической разметки (предоперационной установки локализационной иглы-проводника).

Соответственно предоперационной разметки выполняется разрез кожи и подкожно-жировой клетчатки. Выполняется мобилизация сектора молочной железы с резидуальной опухолью, маркированной локализационной иглой (рисунок 7, 8).

Рисунок 7 - Разрез кожи, подкожно-жировой клетчатки соответственно предоперационной разметке (А - разрез кожи, Б - разрез подкожно-жировой клетчатки)

Рисунок 8 - Выделение сектора молочной железы с резидуальной опухолью, маркированной локализационной иглой (А - разрез ткани молочной железы, Б - выделение сектора молочной железы)

Мобилизованный сектор удален, выполняется маркировка всех шести краев резекции красителями, что необходимо для правильной ориентации макропрепаратов и гистологических срезов с целью обнаружения роста опухоли в хирургическом крае, оценки расстояния от границы опухоли до границы хирургического образца. После чего макропрепарат направляется в отделении патоморфологии для макроскопической оценки ширины краев резекции (рисунок 9, 10 (а, б, в), 11).

Рисунок 9 - Удален сектор молочной железы со стереотаксической иглой, маркированы края резекции (А, Б - удаленный сектор молочной железы)

Рисунок 10 - Края удаленного сектора окрашиваются красителями согласно шаблону маркировки краев резекции для операционного и патологоанатомического отделений: верхний - красный, нижний - синий, медиальный - зеленый, латеральный - черный, кожный - желтый, фасциальный - оранжевый (а, б, в)

Рисунок 11 - Удаленный сектор молочной железы на разрезе

(примечание: стрелкой указана резидуальная опухоль)

После удаления сектора молочной железы выполняются соскобы с пяти краев резекции (верхнего, нижнего, латерального, медиального, фасциального) и направляются на срочное цитологическое исследование (рисунок 12).

Рисунок 12 - Выполнение соскобов со всех краев резекции для срочного цитологического исследования (А-соскоб с медиального края резекции, Б-соскоб с нижнего края, В-соскоб с латерального края, Г-соскоб с фасциального края, Д-соскоб с нижнего края резекции)

В ложе опухоли устанавливаются рентгеноконтрастные клипсы из титана для последующего локального облучения ложа удаленной опухоли («буста») (рисунок 13).

Рисунок 13 - Установка рентгеноконтрастных клипс в ложе опухоли (а, б)

Примечание: стрелками указаны установленные клипсы

Осуществляется доступ к клетчатке подмышечно-подлопаточной, подключичной областей. Удаляется клетчатка подмышечной, подлопаточной, подключичной (при с№-3) областей с лимфатическими узлами (рисунок 14, 15).

Рисунок 14 - Выполнение регионарной лимфаденэктомии (а, б)

Рисунок 15 - Наложение внутрикожных швов (А-ушивание подкожно-

жировой клетчатки, Б-наложение внутрикожных швов) 2.5. Методы статистической обработки данных

Для статистического анализа используемый материал внесен в базу данных с использованием программного обеспечения «Microsoft EXCEL». Для непосредственных статистических расчетов использовали программное обеспечение «IBM SPSS Statistics версия 26.0».

Оценка соответствия распределения данных нормальному распределению Гаусса проводилась с использованием визуальной оценки графиков рассеяния и критерия Шапиро-Уилка. При соответствии переменных нормальному закону распределения Гаусса для сравнения двух непрерывных переменных использовался непарный t-тест (тест Стьюдента), если переменные были независимыми, и парный t-тест, если переменные были зависимые.

Для оценки взаимосвязи количественных переменных с нормальным распределением рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r) и проводили оценку его значимости. Для оценки взаимосвязи двух количественных или

порядковых признаков с распределением, отличным от нормального, проводили корреляционный анализ по Спирмену или строили таблицы сопряженности (метод X2 Пирсона, точный критерий Фишера). Для регрессионного анализа влияния множества факторов на биноминальный исход применяли модель множественной логистической регрессии. Для каждого фактора, включенного в модель, рассчитывался уровень статистической значимости и отношение рисков (ОР, ExpB).

Целью методов оценки выживаемости являлось изучение закономерности развития ожидаемого события у представителей наблюдаемой выборки во времени. Конечными точками данной работы являлись смерть от основного заболевания (общая выживаемость), развитие локального рецидива (безрецидивная выживаемость), прогрессирование в виде развития отдаленных метастазов (бессобытийная выживаемость).

Функция выживания оценивалась с помощью метода Каплана-Мейера и представляла собой произведение выживаемости в данный момент на выживаемость в следующий момент времени, когда событие произошло. В анализ включены больные, которые не достигли конечного события (остались живы, не имели рецидива заболевания, вышли из-под наблюдения). Период их наблюдения представляет собой цензурируемую информацию, включается в исследование и учитывается программным обеспечением до конечной точки наблюдения.

Выживаемость пациентов в различных подгруппах сравнивалась с использованием логарифмического рангового критерия (log-rank теста) с построением нескольких кривых выживаемости. Для определения факторов, влияющих на выживаемость пациентов, использовалась модель пропорциональных рисков Кокса (методы принудительного включения и прямой пошаговый (отношение правдоподобия). Отношение шансов (ОШ, ExpB) - это оценка отношения интенсивности шанса наступления события в экспериментальной и контрольной (референсной) группах, рассчитанная для любого момента времени наблюдения. Прогностическими характеристиками могут являться как непрерывные, так и категориальные данные. Для определения

независимых факторов риска использовалась многофакторная модель пропорциональных рисков Кокса. В отличие от одномерной системы, данная модель позволяет провести оценку одновременного влияния более чем одного фактора на результат и дает информацию о степени влияния на исход каждой из переменных, а также об эффекте взаимодействия этих переменных между собой. Критическое значение уровня статистической достоверности нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Различия признавали статистически значимыми при р<0,05 [18].

3.1. Ширина краев резекции при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы сТ1-3Ш-3М0

Оценка ширины краев резекции при органосохраняющих операциях после неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы сТ1-3^-3М0 проведена на основании результатов планового морфологического исследования в I группе больных (таблица 19).

Таблица 19 - Распределение больных раком молочной железы в зависимости от ширины ближнего к опухоли края резекции при органосохраняющих операциях после НАПХТ

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм 3 3

1 мм 8 8

1-2 мм 8 8

2-5 мм 30 30

5-10 мм 32 32

Более 10 мм 19 19

Всего 100 100

Как видно из таблицы 19, при плановом морфологическом исследовании в трех случаях ширина ближнего к опухоли края резекции составила менее 1 мм, опухолевые клетки в исследуемых краях отсутствовали.

В восьми случаях ширина ближнего края резекции была равна 1 мм, в 6 случаях выполнена интраоперационно ререзекция ближнего к опухолевому узлу края резекции. При плановом морфологическом исследовании в исследуемых и досеченных краях резекции опухолевых клеток не обнаружено.

В двух случаях из восьми (2/8) при ширине ближнего края равным 2 мм интраоперационно выполнена ререзекция, при плановом морфологическом

Таблица 20 - Распределение больных раком молочной железы в зависимости от ширины шести исследуемых краев резекции при органосохраняющих операциях после НАПХТ

Верхний край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм 3 0,5

1 мм 2 0,4

1-2 мм - 0

2-5 мм 9 1,5

5-10 мм 19 3,2

Более 10 мм 67 11,2

Нижний край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм 2 0,4

1 мм 2 0,4

1-2 мм 2 0,4

2-5 мм 12 2

5-10 мм 18 3

Более 10 мм 66 11

Медиальный край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм - 0

1 мм - 0

1-2 мм 1 0,3

2-5 мм 10 1,7

5-10 мм 20 3,3

Более 10 мм 70 11,2

Латеральный край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм - 0

1 мм 1 0,2

1-2 мм 5 0,8

2-5 мм 7 1,2

5-10 мм 19 3,2

Продолжение таблицы 20

Более 10 мм 68 11,3

Фасциальный край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм - 0

1 мм 3 0,5

1-2 мм - 0

2-5 мм 15 2,5

5-10 мм 15 2,5

Более 10 мм 63 10,5

Кожный край резекции

Ширина края резекции Абс. %

менее 1 мм - 0

1 мм - 0

1-2 мм - 0

2-5 мм 12 2

5-10 мм 18 3

Более 10 мм 71 11,8

Всего 600 100%

Как видно из таблицы 20, наиболее часто встречаемой была ширина края резекции более 10 мм.

Таблица 22 - Показатели позитивных краев резекции при раке молочной

железы CT1-3N0-3M0 после НАПХТ

Край резекции Число случаев Гистологическое заключение позитивного края

Верхний 2 IDC, ILC

Нижний 2 ILC, DCIS