Организационно-методические основы специализированного медико-генетического консультирования детей с умственной отсталостью и их семей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.33, кандидат медицинских наук Денисенкова, Елена Валерьевна

• Денисенкова, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Денисенкова, Елена Валерьевна

Список сокращений.4.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Некоторые общие понятия.

1.2. Частота У О.

1.3. Причины (этиология) У О.

1.4. Дифференциальная диагностика.

1.5. Цитогенетические и молекулярные аспекты диагностики У О.

1.6. Метаболические дефекты и их роль в этиологии У О.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Источники формирования выборки.

2.2. Половозрастное распределение.

2.3. Этапы медико-генетического обследования.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Клинические и инструментальные методы.

2.4.2. Методы статистического анализа.

3. Результаты исследований.

3.1. Анализ медицинских направлений на МГК.

3.1.1. Цель направления на МГК.

3.1.2. Структура направляющих диагнозов.

3.1.3. Распределение по степеням УО.

3.2.Схема диагностического этапа.

3.3. Итоги диагностического этапа МГК.

3.4. Спектр патологии среди детей с УО.

3.4.1.Спектр менделирующих заболеваний.

3.4.2.Спектр хромосомных заболеваний.

3.4.3 .Эффективность цитогенетической диагностики.

3.4.4.Спектр мультифакториальных заболеваний и заболеваний , вызванных тератогенными факторами.

3.5. Диагностическая значимость различных методов исследования.

3.6. Диагностические алгоритмы.

3.6.1.Факторы, влияющие на эффективность диагностики.

3.6.2. Клинико-статистический алгоритм.

3.6.3. Клинико-фенотипический алгоритм.

3.7. Определение объема лабораторных исследований.

3.8. Определение объема проспективного консультирования.

4.0бсуждение результатов.

4.1. Обсуждение выборки.

4.2. Обсуждение итогов диагностического этапа.

4.3. Обсуждение спектра и структуры выявленной патологии.

4.4. Обсуждение диагностической значимости различных методов исследования.

4.5. Обсуждение диагностической значимости различных факторов.

4.6. Обсуждение диагностических алгоритмов.

4.7. Обсуждение результатов определения объема проспективного консультирования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Организационно-методические основы специализированного медико-генетического консультирования детей с умственной отсталостью и их семей»

Организация медико-генетической помощи семьям с УО является актуальной проблемой современного здравоохранения. Актуальность определяется широким распространением данной патологии, высоким повторным риском, трудностью дифференциальной диагностики. Среди причин, приводящих к УО, заметное место принадлежит наследственным и врожденным заболеваниям. В этой связи наиболее адекватным подходом к диагностике и профилактике этих форм патологии является медико-генетического консультирование (МГК). МГК представляет собой сложный, многоэтапный процесс, в ходе которого решаются диагностические, прогностические проблемы, а также проблемы профилактики, лечения и реабилитации. При всем многообразии проблем наиболее важным этапом МГК является этап, связанный с постановкой диагноза. Диагностика наследственных и врожденных заболеваний в ряде случаев представляет большие затруднения вследствие редкости отдельных заболеваний, необходимости использования сложных и специфических методов исследования, разнообразия клинической картины, сопровождающейся симптомами поражения многих органов и систем, необходимостью консультирования у специалистов разного профиля. Симптомы поражения ЦНС с признаками УО занимают основное место среди причин обращения родителей за медицинской помощью. Причем У О или пограничные состояния в виде ЗПР могут представлять собой как изолированные состояния, так и являться составной частью более сложной патологии.

Чаще всего потребность в проведении МГК возникает в том случае, когда у врача имеются данные, позволяющие предполагать у ребенка наследственное заболевание, либо когда в отягощенной УО семье встает вопрос о прогнозе потомства.

Организация медико-генетического консультирования в нашей стране предполагает функционирование областных и межобластных консультативных кабинетов и а также оказание этого вида специализированной помощи при научно-исследовательских учреждениях, занимающихся разработкой специализированного МГК. В связи с тем, что наследственная патология занимает существенное место в структуре общей заболеваемости, а больные с наследственными болезнями составляют заметную долю среди пациентов специализированных отделений, диспансеров и больниц, были организованы отделения медицинской генетики при различных клинических учреждениях. В частности, такое отделение, целью работы которого является оказание медико-генетической помощи детям, состоящим на учете и находящимся на лечении в связи с УО и другими заболеваниями нейропсихической сферы, функционирует на базе детской психиатрической больницы №6 г. Москвы. Анализ опыта работы этого отделения является своеобразной моделью, позволяющей определить перспективные направления по совершенствованию МГК в области детской психоневрологии и детской психиатрии.

Цель работы: разработка организационно-методических основ специализированного медико-генетического консультирования детей с умственной отсталостью.

В соответствие с целью, задачи исследования заключались в следующем:

1. Оценить спектр заболеваний у детей, находившихся на лечении и состоящих на учете в специализированном учреждении психоневрологического профиля.

2. Определить долю и разнообразие наследственных форм патологии среди детей с УО.

3. Определить диагностическую значимость отдельных методов исследования среди детей с У О.

4. Оценить влияние отдельных факторов на вероятность постановки диагноза.

5. Разработать алгоритмы рационального медико-генетического обследования детей с У О.

6. Определить общую потребность в МГК семей, имеющих детей с УО, а также потребность в различных лабораторных исследованиях.

Заключение диссертации по теме «Протистология», Денисенкова, Елена Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Суммарная доля наследственной патологии у детей с умственной отсталостью составляет 34% среди пациентов детской психиатрической больницы. Из них менделирующие заболевания составляют -21%, хромосомные -1,6%.

2. Спектр менделирующих заболеваний представлен 56 нозологическими формами. Наибольшую часть спектра составляют аутосомно-доминантные заболевания (33 формы), на долю заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования приходится 14 форм. Наименьшая часть спектра представлена X - сцепленными болезнями (8 форм). Спектр хромосомных заболеваний представлен 25 различными формами. Наибольшую часть спектра составляют численные аномалии хромосом (8 форм).

3. Установлено, что среди лабораторных методов наиболее диагностически значимым методом является цитогенетический анализ. Этот метод позволяет выявить 22% всей наследственной патологии. Наибольшее количество хромосомных аномалий (23%) встречается у детей с фенотипическими признаками хромосомного синдрома. Доля хромосомной патологии среди детей с изолированными формами У О составляет 10,7%.

4. Показано, что при тяжелых формах умственной отсталости чаще встречаются хромосомные аномалии (66%), а менделирующие заболевания чаще диагностируются при легкой степени УО (49,1%).

5. Разработан клинико-фенотипический алгоритм медико-генетического консультирования детей с УО и их семей.

Использование этого алгоритма повышает на 40% эффективность диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью.

6. Методом многомерной статистики получены оценки достоверности фенотипических различий между различными типами наследственных заболеваний: у пациентов с менделирующей и хромосомной патологией (коэффициент корреляции 0,971); у пациентов с менделирующей патологией и патологией, обусловленной тератогенными факторами (коэффициент корреляции 0,954); у пациентов с менделирующей и мультифакториальной патологией (коэффициент корреляции 0,932); у пациентов с хромосомной патологией и патологией обусловленной действием тератогенных факторов (коэффициент корреляции 0,970); пациентов с хромосомной и мультифакториальной патологией (коэффициент корреляции 0,908).

7. Получены значения объема проспективного медико-генетического консультирования семей с УО. Показано, что применение проспективного консультирования увеличивает объем МГ помощи в 1,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности медико-генетического консультирования детей с УО необходимо применение рациональных диагностических алгоритмов, определяющих оптимизацию диагностического процесса.

2. Диагностика наследственных форм УО должна базироваться на:

• клиническом осмотре, включающем в себя сбор анамнеза, анализ родословной, фенотипический анализ;

• анализе литературы с использованием диагностических компьютерных программ;

• результатах параклинических исследований;

• результатах лабораторных методов исследования (цитогенетических, молекулярно-цитогенетических, молекулярных, биохимических).

3. Для достижения наилучших результатов диагностического этапа пациентам с УО необходимо проведение ряда обследований в скрининговом режиме:

• у пациентов с УО в сочетании с множественными врожденными аномалиями (более 3) без подозрения на конкретный диагноз:

V проведение цитогенетического анализа;

S проведение ДНК-анализов на мутации в генах ответственных за синдром Мартина-Белл, и других генах, ответственных за Х-сцепленную неспецифическую умственную отсталость (ARX, МЕСР2)

S проведение молекулярных исследований локуса 15qll-13, исследований для выявления мутации SMADIP и UPD14.

• у пациентов с УО без врожденных аномалий развития, но с симптомами поражения ЦНС и /или других систем:

•S проведение селективного скрининга на ФКУ и другие наиболее часто встречающиеся метаболические дефекты;

S проведение функциональных исследований (ЭЭГ, магнитно-ядерной спектроскопии мозга).

• у пациентов с изолированной УО:

S проведение хромосомного анализа для исключения численных и структурных хромосомных аномалий;

S проведение ДНК- анализов для выявления мутаций связанных с синдромом Мартина-Белл;

S проведение скрининга субтеломерных перестроек.

5. Одним из необходимых условий повышения эффективности МГК при УО является применение проспективного консультирования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Денисенкова, Елена Валерьевна, 2006 год

1. Айрлэнд, «Идиотизм и тугоумие». Пб 1880 (с предисловием и дополнением проф. И.П. Мережевского) с. 15.

2. Айрян А.П., Пирулян М.Е., Арутянян P.M., Изучение генетической отягощенности сельских популяций в Армянской ССР. Генетика 1990 т.26 №11 с.723-735

3. Барышникова Н.В. Клинико-генеалогический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области. Дис. Канд.М., 2002, с 57-60

4. Блюмина М.Г. Современные представления о происхождении умственной отсталости Причины возникновения и профилактика аномалий развития у детей АПН СССР М., 1985 с.9 9.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. Москва. 2002, с 61

6. Вельтищев Ю.Б., Бочков Н.П. Наследственная патология человека 1992 г. Том 1 стр. 41-86.

7. Вельтищев Ю.Б., Казанцева J1.3., Ветров В.П., Новиков П.В. Клиническая генетика и педиатрия. Российский вестник перинаталогии и педиатрии. (Приложение) М 1994.

8. Гузеев Г.Г. Генетический скрининг врожденных и наследственных заболеваний у детей. Серия: медицинская генетика и здравоохранение Выпуск 1, Москва 2001.

9. Гузеев Г.Г. Эффективность генетического консультирования. М. Москва 2005

10. Гурвич И .Я. Роль факторов наследственности и внешней среды в происхождении легких степеней олигофрении Дис. канд. JL, 1970 с.26

11. Гуткович З.А. Частота наследственно обусловленной умственной отсталости в 4-х районах БССР. 2-ой Всесоюзный съезд генетиков. Тез.докл., 4-6 декабря 1990 Алма-Ата М 1990 с 118-119

12. Захарова Е.Ю. Разработка программы дифференциальной диагностики болезней дыхательной цепи митохондрий. Дис. канд. М.2000

13. Зелинская Д.И., Кулешов Н.П. Груз врожденной патологии и профилактика наследственных болезней. Сб. тез. докл. Рос. Научно-практ. конф. М., 1997: с 9-14

14. Иванов В.И., Левина Л.Я., Константинова Л.М. Компьютерный анализ в изучении МВПР, связанных с нарушениями хромосом: фено кариотипические отношения и генетические маркеры. Вестник РАМН -1992- №4 - С 24-30.

15. Иванов В.И., Левина Л.Я., Смольянинова Г.Г. Хромосома 2 человека: база данных по генетическому картированию и фенотипическим характеристикам структурным нарушениям. Генетика -1997- Т.ЗЗ, №12.-С. 1681-1687.

16. Казанцева Л.З., Николаева Е.А., Новиков П.В., Семячкина А.Н. Прогресс в изучении генетически детерминированных синдромов и болезней, характеризующихся нарушение нервно-психического развития у детей. Рос вестник перинатологии и педиатрии. 1. 1998

17. Казанцева Л.З., Новиков П.И., Семячкина А.Н., Николаева Е.А., с соавт. Синдром Прадера-Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999, №4, с 40-44

18. Кириллова И.А., Кравцов Г.И., Кручинский Г.В. и др. Тератология человека. Под редакцией Г.И. Лазюка. Москва, Медицина 1991

19. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста (руководство для врачей) М., Медицина 1979 с.424-468

20. Кожушко Л.Ф. X Научная сессия по дефектологии. Тез, докл. с 421-422.

21. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое, консультирование. Иэд. 2-е дополн. М., 1996, с.309

22. Козлова С.И. Генетические основы, формы и методы медико-генетического консультирования. Дис. Докторская. Москва, Академия мед. наук, 1981 г

23. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. Москва 2005, с 156-158.

24. Кулешов Н.П., Журков B.C. Мутационный процесс у человека и факторы внешней среды. Тез. 1 Всесоюзной конференции по медицинской генетике М.1975 с.67-70

25. Кулешов Н.П. Мидян С.А., Чеботарев А.Н. Аномалии кариотипау недоношенных детей. Генетика 1975-Т2:№1 l.c.l 11-116.111

26. Кулешов Н.П. Шрам Р. Генетический мониторинг популяций человека в связи с загрязнением окружающей среды. Перспективы медицинской генетики /Под редакцией Н.П.Бочкова/ М. Медицина 1982, с 123-161

27. Лазебник Е.Ф., Руднев А.Ю. Домкин В.Д. Метод диагностики врожденной аденилсукциназной энзимопатии Лаб. Дело 1991, 9:26-29

28. Мариничева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М., Медицина 1988, с. 6-13

29. Мариничева Г.С., Денисова Л.В., Горбачевская Н.Л. Журнал невропатолог, и психиатрии. 1984 Т.34 №10 с.1560-1565

30. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Всемирная организация здравоохранения. 1998, Женева. «Медицина» по поручению Министерства здравоохранения РФ

31. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. Москва. Высшая школа 2001 с.67

32. Никанорова М.Ю., Белоусова Е.Д. Адренолекодистрофия у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии,4,2000, с 3336

33. Николаева Е.А. Дифференциальная терапия наследственных болезней обмена органических кислот и митохондрийу детей на основе наследования клинического полиморфизма и генетической гетерогенности этих состояний. Дис. докт. М 2000

34. Николаева Е.А., Темин П.А., Никанорова М.Ю. Синдром Кернса-Сейра: генетические аспекты, клинические проявления, возможности лечения. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2 1997, с.24-28

35. Николаева Е.А., Темин П.А. с соавт. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2 1997. с 30-33

36. Повзнер М.С. Этиопатогенез и классификация олигофрении М. «Педагогика», 1972 с.3-21

37. Портнов В.А., Мариничева Г.С. Некоторые семейно-демографические показатели в зависимости от степени выраженности УО пробандов. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсаковского 1990 №4 с. 35-38

38. Ремшмидт X. Детская и подростковая психиатрия пер. с немецкого Т.Н. Дмитриевой М. Изд. ЭСМО прогресс 2001 с 238-239

39. Репина М.А., Таганов И.А. Течение беременности при внутриутробной патологии плода «Журнал акушерства и гинекологии» 1969 №3 с 407-410

40. Светлов П.Г. Проблемы патогенеза наследственных и ненаследственных нарушений нормы развития в свете общих закономерностей онтогенеза. «Вестн. АМН СССР» 1968 №11 с 11-13

41. Скворцов И.А. Патология нервной системы и нарушения развития психоневрологических функций при наследственныхзаболеваниях и хромосомных синдромах Под редакцией проф. д.м.н. Г.Р. Мутовина. Учебно-методическое пособие Москва 2001 с. 3-35

42. Скворцов И.А., Селиванова Е.А., Мутовин Г.Р. Синдром Мартина-Белл (клинико-генетические аспекты, диагностика, терапия). Учебно-методическое пособие под редакцией д.м.н. И.А. Скворцова и проф. д.м.н. Г.Р. Мутовина. М. 1999 18с

43. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста. М., Медицина. 1974

44. Усов И.Н., Скрипченко Т.А., Ефименко Т.Н. Особенности развития детей, матери которых страдают алкоголизмом. Педиатрия 1987 № 1 с 77-81

45. Шавердян A.M. Оценка «факторов риска» у родителей детей-олигофренов. 1 Всесоюзный съезд медицинских генетиков Алма-Ата 4-6 декабря 1990 Тез.докл. М., 1990 с.481-482

46. Шалагинов С.А. Анализ радиационного, популяционно-генетического и общесредовых факторов в происхождении различных форм олигофрении у потомства населения, подвергшегося хр.облучению Дис.канд. М.,1998 с 8-31

47. Эфроимсон В.П., Блюмина И.Г. Генетика олигофрении психозов, эпилепсий, М., Медицина 1978 с.8-1761

48. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. Молекулярно-цитогенетические исследования хромосомных аномалий и нарушений при нервно-психических нарушениях (поиск биологических маркеров) 2001 Вестник Рос. АМН, 7, с 55-57

49. Явкин В.М. Семейные формы олигофрении. Медицина. УзССР, Ташкент 1974 с.4-16

50. Achenbach ТМ. 1991. Manual for the child behavior checklist/4-IK and 1991 profile. Burlington, VT: University of Vermont, Department of Psychiatry.

51. Akleyev A.V., Lyubchansky E.R. Environmental and medical effects of nuclear production in the Southern Urals. The Science of the Total Environmental, 142 1994,p.l-8

52. Allen WP, Taylor H. Mental retardation in South Carolina VII. Inborn errors of metabolism. Proc Greenwood Genet Ctr., 1996. 15:76-79.

53. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV), Washington, DC: American Psychiatric Association, 1995, p 39—46.

54. Hirschsprimg disease with involvement of inidline structures. Am J Hum Genet., 2001.69:1370-1377.

55. Amir RE, Van tier Veyver IB, Wan M, Trail CQ, Francke U, Zoghbi MY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG binding protein 2. Nat Genet., 1999, 23: 185-188.

56. Anderlid BM, SchotimansJ, Anneren G, Sahlen S, KyHerman M, Vujic M, Hagberg B, lilen-now E, Nordenskjold M. Subtelomeric rearrangements detected in patients with idiopathic mental retardation. Am J Med Genet., 2002. 107:275-284.

57. Am PH, Williams CA, Zori RT, Driscoll DJ, Rosenblatt DS. Methylcnefetmhy- dropholate reductase deficiency in a patient with pbenotypic findings of Angelman syndrome. AmJ Med Genet., 1998. 77: 198-200.

58. Baird P.A., Gillvray B.Mc., Children of incest. J Pediatr. 1982, 101, p 854-857

59. Battaglia A. Neuroimaging studies in the evaluation of developmental delay/mental retardation. Am J Med Genet (Semin Med Genet)., 2003. 117C:25-30.

60. Battaglia A, Bianchini E, Carey JC. Diagnostic yield of the comprehensive assessment of developmental delay/mental retardation in an institute of child neuropsychiatry. AmJ Med Genet., 1999. 82:60-66.

61. Battaglia A, Carey JC, Thompson JA, Filloux FM. EEC studies in the Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol., 1996. 99:324.

62. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Adv Pediatr, 2001. 48:75-113.

63. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ. May. Wolf-Hirschhorn syndrome. In: Gene Re-views: genetic disease online reviews at Gene Tests-Gene Clinics Database online. Copyright, University of Washington, Seattle. 2002. Available at http://www.geneclinics.org.

64. Battaglia A, Carey JC. Diagnostic evaluation of developmental delay/mental retardation: An overview. Am J Med Genet. 2003 Feb 15;117C(1):3-14.

65. Battaglia A, Gurrieri F, Bertini E, Bellacosa A, Pomponi MG, Paravatou-Petsotas M, Mazza S, Neri G. The inv dup(15) syndrome: a clinically recognizable syndrome with altered behavior, mental retardation, and epilepsy. Neurology, 1997. 48:1081-1086.

66. Battaglia A. Neuroimaging studies in the evaluation of developmental delay/mental retardation. Am J Med Genet (Semin Med Genet), 2003. 117C:25-30.

67. Berends MJW, Hordijk R, Scheffcr H, Ooster-wijkJC, Halley DJJ, Sorgedrager N. Two cases of maternal uniparental disomy 14 with a phenotype overlapping with the Prader-Willi phenotype. Am J Med Genet, 1999. 84:76-79.

68. Bianchi MC, Tosetti M, Fornai F, Alessandri MG, Cipriani P, De Vito G, Canapicchi R. Reversible brain creatine deficiency in two sisters with normal blood creatine level. Ann Neural, 2000. 47:511-513.

69. Bieckel M, Gerrard G, Hickmans E. M. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953,2,p 812.

70. Bienvenue T, Carrie A, de Roux N, Viner MC, Jonveau P, Convert P, Villard L, Arzimano-glou A, Beldjord C, Fontes M., Tardieu M, Chelly J. MECP2 mutations account for most cases of typical forms of Rett syndrome. Hum Mol Genet, 2000. 9:1377-1384.

71. Biesecker LG. The end of the beginning of chromosome ends. Am J Med Genet, 2002. 107:263-266.

72. Bodensteiner JB, Schaefer GB. Evaluation of the patient with idiopathic mental retardation. J Neuropsychiatry, 1995. 7:361-370.

73. Boles RG, Seashore MR, Mitchell WG, Kollros PR, Mofidi S, Novotny EJ. Glucose transporter type 1 deficiency: a study of two cases with vidco-EEG. Eur J Pediatr, 1999. 158: 978-983.

74. Bolton P, MacDonald H, Pickles A, Rios P, Goode S, Crowson M, Bailey A, Rutter M. A case-control family history study of autism. J Child Psychol Psychiatry, 1994. 35:877-900.

75. Bourgeois M, Benezech M. Cytogenetic survey of 600 mentally retarded hospitalized patients. Encephale, 1977. 3:361-370.

76. BraakhekkeJP, Renier WO, Gabreels FJ, de Abreu RA, BakkerenJA, Sengers RC. Dihydropyrimidine dehydroginase deficiency. Neurological aspects J Neural Sci, 1987. 78:71—77.

77. Brunesky Z., Vesela V. The genetics of mental retardation. Plzen lek.sb 1973, Suppl. 31 p.79-83

78. Buhler E.M., Buhler U.K., Stalder Т.Н. et al. Chromosome deletion and multiple cartilaginous exostoses. Europ.J Pediat.- 1980.-V133.-P 163-166.

79. Burgard P, Bremer H.J et al. 1999. Rationale for the German recommendations for phenylalanine level control in phenylketonuria. 1997 Eur Pediatr 158:46-54.

80. Butler MG, Allen GA, Haynes JL, Singh DN, Watson MS, Breg WR, Antropometric comparison of mental retarded males with and with-out fragile X. Am J Med Genet 1991. 38:260-268

81. Butler MG. High resolution chromosome analysis and fluorescence in situ hybridization in patients referred for Prader-Willi or Angelman syndrome. Am J Med Genet, 1995. 56:420-422.

82. Carr D. Chromosomal errors and development.- Am J. Obsten. Gynec 1969. V.104 N3 p. 327-347

83. Cerone.R, Fantasia A.R., Castelano E., Moresco L.,Schanffino M.C. Case report: pregnacy and tyrosinemia type2. J Inherit Dis.2002. 25:317-318

84. Cheng SD, Spinner NB, Zackai EH, Knoll JHM. Cytogenetic and molecular characterization of inverted duplicated chromosomes 15 from 11 patients. AmJ Hum Genet 1994. 55:753-759.

85. Cora T, Demirel S, Acar A. Chromosomal abnormalities in mentally retarded children in the Kenya region-Turkey. Genet Couns 2000. 11:53-55.

86. Cotter PD, Kafle S, McCurdy LD, Jhaveri M, Winner JP, Hirschhorn K. Paternal uniparental disomy for chromosome 14: a case report and review. Am J Med Genet 1997. 70:74-79.

87. Cox JJ, Holden ST, Dee S, Burbridge JI, Raymond FL. Identification of a 650 kb duplication at the X chromosome breakpoint in a patient with 46,X,t(X;8)(q28;ql2) and non-syndromic mental retardation. J Med Genet. 2003 Mar;40(3): 169-74.

88. Crome L. The brain and mental retardation. Br Med J 1960. 1:897.

89. CunnifF C, Kratz LE, Moser A, Natowicz MR, Kelley RI. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome and abnormal cholesterol metabolism. Am J Med Genet 1997. 6K: 263-269.

90. Curry CJ, Sandhu A, Frutos L, Wells R. Diagnostic yield of genetic evaluations in developmental delay/mental retardation, Clin Res 1996. 44:130A.

91. De Bona C, Zappella M, Hayek G, Meloni I, Vitelli F, Bruttini M, Cusano R, Loffredo P, Longo I, Reiiieri A. Preserved speech variant is allelic of classic Rett syndrome. Eur J Hum Genet 2000. 8:325-330.

92. Diasio RB. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase on 5-FU pharmacology. Oncology (Huntingt) 2001. 15: 21-26.

93. De Londay P., Cormier-Daire V., Vuillaumier-Barrot S. et al. Carbohydrate-deficient blood glycoprotein syndrome. Arch Pediatr. 2000 7:173-184

94. De Vries BB, Lees M, Knight SJ, Regan R, Corney D, Flint J, Barnicoat A, Winter RM. Submicroscopic 8pter deletion, mild mental retardation, and behavioral problems caused by a familial t(8;20)(p23;pl3). : Am J Med Genet. 2001 Apr 1 ;99(4):314-9.

95. Drillien CM, Pickering RM, Drummond MB. Predictive value of screening for difficult areas of development. Dev Med Child Neurol 1988. 30:294-305.

96. Ellaway C, Bucliholz T, Smith A, Leonard H, Christodoulou J. Rett syndrome: significant clinical overlap with Angelman syndrome but not with methylation status. J Child Neurol 1998. 13:448-451.

97. Excerpt Medica International Congress Series 669 Amsterdam-New York- Oxford. Mental disorders alcohol- and dry-related problems. International perspectives on their diagnosis and classification. 1985 p.581.

98. Flejter WL, Bennet-Beker PE, Ghaziuddin M, McDonald M, Sheldon S, Gorski JL. Cytogenetic and molecular analysis of inv dup (15) chromosomes observed in two patients with autistic disorder and mental retardation. Am JMed Genet 1996. 11: 182-187.

99. Giangreco CA, Steel EMW, Aston CE, Cummins JH, Wenger SL. A simplified 6-iten check list for screening for fragile X syndrome in the pediatric population. J Pediatr 1996. 129:611-614.

100. Gil A. World trends in the treatment of hyperphenylalaninemias, from molecular biologi to applied medicine. Conference «Doctors of the world to patients» Sant-Peterburg 2003

101. Gonzalez-Meneses Lopez A, Gomez de Terreros Sanchez I, Schrander-Stumpel C. X-linked hydrocephalus: another two families with an LI mutation. Genet Couns. 2003, 14(l):57-65.

102. Guerrini R, Shanahan JL, Carrozzo R, Bonanni P, Higgs DR, Gibbons RJ. A nonsense mutation of the ATR-X gene causing mild mental retardation and epilepsy. Ann Neurol 2000. 47:117-121.

103. Guldberg P, Rey F, Zschocke J et al. European mul-ticenter of phenylalanine hydrogenase deficiecy: classification of 105 mutations and general system for genotype-based preduction of metabolic phenotype. Am. J. Hum.Genet. 1998. 63:71-79

104. Gurrieri F, Battaglia A, Torrisi L, Tancredi R, Cavallaro C, Sangiorgi E, Neri G. Pervasive developmental disorder and epilepsy due to maternally derived duplication of 15qll-ql3. Neurology 1999. 52:1694-1697.

105. Gustavson KH, Hagberg B, Hagberg G, Sars K. Severe mental retardation in a Swedish county: II. etiologic and pathoge-netic aspects of children born 1959-1970. Neuropaediatrie 1977b. 8:293-304.

106. Gustavson KH, Hagberg B, Hagberg G, Sars K. Severe mental retardation in a Swedish county: I. epidemiology, gestadonal age, birth weight and associated CNS handicap in children born 1959-70. Acta Paediatr Scand 1977a. 66:373-379.

107. Gustavson KH, Holmgren G, Blomquist HK. Chromosomal aberrations in mildly mentally retarded children in a northern Swedish county, Ups J Med Sci, 1987. 44:154-168.

108. Hagberg B, Ky Herman M. Epidemiology of mental retardation: A Swedish survey. Brain Dev 1983. 5:441-449

109. Hamosh A, Maner JH, Deiws LA, Kasmossen JM, Johnston MV. Long-term use of high-dose benzoate and Dextromethorophan for the treatment of nonketotic hyperglydne-mia. Journal of Pediatrics 1998. 132:709-713.

110. Henderson MJ, Ward K, Simmonds HA, Duley J.A, Davies PM. Dihydropyrimidinase deficiency presenting in infancy with severe developmental delay. J Inherit Metab Dis 1993. 16:574-576.

111. Holinski-Feder E., Chahrokh-Zader S., Jedele K.B., et al. FRAXE testing . Am.J.Med Genet.-1996.- P.l 168-1169.

112. Hong KE, Kirn JH, Moon SY, Oh SK. Chromosomal abnormalities in child psychiatric patients. J Korean Med Sci 1999. 14:377385.

113. Hordijk R, Wierenga H, Scheffer H, Leegte B, Hofstra RMW, Stolte-Dijkstra I. Maternal uniparental disomy for chromosome 14 in a boy with a normal karyotype.J Med Genet 1999. 36:782-785.

114. Hunter AGW. Evans JA, Thompson DRT Ramsay S. A study of institutionalized mentally retarded patients in Manitoba. 1. Classification and preventability. Dev Med Child Neurol 1980. 22:145-162.

115. Hunter AGW. Outcome of the routine assessment of patients with mental retardation in a genetics clinic. Am J Med Genet 2000. 90:6068.

116. Huppke P, Laccone F, Kramer N, Engel W, Hanefeld F. Rett syndrome: analysis of MECP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum Mol Genet, 2000. 9:1369-1375.

117. Htittenloclier PR. The neuropathology of phenylketonuria: human and animal studies. EurJ Pediatr 159(Suppl 2):S 2000. 102-S106.

118. Imessaoudene B, Bonnefont JP, Royer G, Cor-mier-Daire V, Lyonnet S, Lyon G, Munnich A, AmielJ. MECP2 mutation in non-fatal, non-progressive encephalopathy in a male. J Med Genet 2001. 38:171-174.

119. Item CB, Stockler-Ipsiroglu S, Stromberger C, Muhl A, Alessandri MG, Bianchi MC, Tosetti M, Fornai F, Cioni G. Arginine: glycine amidinotransferase deficiency: the third inborn error of creatine metabolism in humans. Am J Hum Genet 2001. 69:1127-1133.

120. Jaeken J., Casaer P., De Cock P. et al. The clinical aspects of Asase deficiency. In: Gresser U (ed.) Molecular genetics, biochemistry and clinical aspects of inherited disorders of purine and pyrimidine metabolism. Springer Verlag 1993:141-143

121. JaekenJ, Detheux M, FrynsJP, ColletJF, Alliet P, Van Schaftingen E. Phosphoserine phosphatase deficiency in a patient with Williams syndrome. J Med Genet, 1997. 34:594— 596.

122. Jin H, Gardner RJ, Viswesvaraiah R, Muntoni F, Roberts RG. Two novel members of the interleukin-1 receptor gene family, one deleted in Xp22.1-Xp21.3 mental retardation. Eur J Hum Genet. 2000 Feb;8(2):87-94.

123. Kahler SG, Fahey MC. Metabolic disorders and mental retardation. Am J Med Genet (Semin Med Genet), 2003. 117C:31-41.

124. Khalifa MM, Struthers JL. Klinefelter syndrome is a common cause for mental retardation of unknown etiology among prepubertal males. Clin Genet. 2002 Jan;61(l):49-53.

125. Kelley R.I.,Hennekam R. The Smith-Lemli-Opitz Syndrome (Review article) J Med Genet, 2000, 37:321-335

126. Kim SJ, Cook EHJ. Novel de novo nonsense mutation of MECP2 in a patient with Rett syndrome. Hum Mutat, 2000. 15:382.

127. Kleefstra T, Yntema HG, Oudakker AR, Romein T, Sisterinans E, Nillessen W, van Bokhoven H, de Vries DBA, Hamel BLT. De novo MECP2 frameshift mutation in a boy with moderate mental retardation, obesity and gynaecomastia, Clin Genet, 2002. 61:359— 362.

128. Knight SJL, Flint J. Perfect endings: a review of subtelomeric probes and their use in clinical diagnosis. J Med Genet 2000. 37:401— 409.

129. Knight SJL, Horsley SW, Regan R. Development and clinical application of an innovative fluorescence in situ hybridization technique which detects submicroscopic rearrangements involving telomeres. Eur J Hum Genet 1997. 5:1-8.

130. Knight SJL, Regan R, Nicod A, Horsley SW, Kearney L, Homfray T, Winter R.M, Bolton P, Flint J, Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation. Lancet 1999.354:1676-1681.

131. Laxova R, Ridler MAC, Bowen-Bravery M. 1977. An etiological survey of the severely retarded Hertfordshire children who were born between January 1, 1965 and December 31, 1967. Am J Med Genet 1:75-86.

132. Lee KA, Kim SH, Lee MM, Law ME, Jalal SM. Tandem translocation of chromosomes 22 and 15 with two preserved satellite stalk regions and deletion 22ql3.3-qter. Am J Med Genet,2001. 104:291-294.

133. Leshinsky-Silver E, Zinger A, Bibi CN, Barash V, Sadeh M, Lev D, Sagie TL. MEHMO (Mental retardation, Epileptic seizures, Hypogenitalism, Microcephaly, Obesity): a new X-linked mitochondrial disorder. Eur J Hum Genet. 2002 Apr;10(4):226-30.

134. Lindor NM, Valdes MG, Wick M, Thibodeau SN, Jalal S. De novo 16p deletion: ATR-16 syndrome. Am J Med Genet 1997. 72:451-454.

135. Lingam S, Read S, Holland IM, Wilson J, Brett EM, Hoare RD. Value of computerised tomography in children with nonspecific mental subnormality. Arch Dis Child 1982. 57:381-383.

136. Lurie IW, Supovitz KR, Rosenblum-Vos LS, Wulfsberg EA. Phenotypic variability of del(2) (q22-q23): report of a case with a review of the literature. Genet Conns, 1994. 5: 11-14.

137. Majnemer A, Shevell MI. Diagnostic yield of the neurologic assessment of the devel-opmentally delayed child. J Pediatr 1995. 127: 193199.

138. Martin RA, Sabol DW, Rogan I K. Maternal uniparental disomy of chromosome 14 confined to an interstitial segment (14q23-14q24.2). J Med Genet 1999. 36:633-636.

139. Massey PS, McDermott S. State-specific rates of mental retardation—United States, 1993, 1995 MMWR 45:61-65.

140. McKusic. Mendelian inheritance in man. The John Horkins Univ. Press. Baltimore and London 1995.

141. McLaren J, Bryson SE. Review of recent epidemiological studies of mental retardation: prevalence, associated disorders, and etiology. Am J Mental Retard 1987. 92:243-254

142. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, 3th ed., 1998 vol.1-3.

143. MoeschlerJB, Bennet FC, Cromwell W. Use of the CT scan in the medical evaluation of the mentally retarded child. J Pediatr 1981, 98:6365.

144. Mohandas TK, Park JP, Spellman RA, Filiano JJ, Mamourian AC, Hawk AB, Belloni DR, Noll WW, MoeschlerJB. Paternally derived de novo interstitial duplication of proximal 15q in a patient with developmental delay. AmJMed Genet, 1999. 82:294-300.

145. Moncla A, Kpebe A, Missirian C, Mancini J, Villard L. Polymorphisms in the C-terminal domain of MECP2 in mentally handicapped boys: implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet. 2002 Jan;10(l):86-9.

146. Moser HW, Ramey CT, Leonard CO. Mental retardation. In: Emery AEH, Rinioin DL, editors. Principles and practice of medical genetics, 2nd edition. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1990. p 495-511.

147. Moser HW, Wolf PA. The nosology of mental retardation: including the report of a survey of 1378 mentally retarded individuals at the Walter E. Fernald State School. Birth Defects Orig Artie Ser 1971. 7(1):117-134.

148. Mothet JP, Parent AT, Wolosker H, Brady RO Jr, Linden DJ, Ferris CD, Rogawski MA, Snyder SH. D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl AcadSci USA, 2000. 97:4926-4931.

149. Mulatinho MV, Llerena JC, Pimentel MM. FRAXA screening in Brazilian institutionalized individuals with nonspecific severe mental retardation. Genet Test. 2000;4(3):283-7.

150. Nanni L, Ming JE, Du Y, Hall RK, Aldred M, Bankier A, Muenke M. SHH mutation is associated with solitary median maxillary central incisor: a study of 13 patients and review of the literature. Am J Med Genet 2001. 102:1-10.

151. Nelson CD, Waggoner DD, Donnell GN, Tuerck JM, Buist NR. Verbal dyspraxia in treated galactosemia. Pediatrics 1991. 88:346— 350.

152. Neuberger JM, Schweitzer S, Rolland MO, Burghard R. Effect of sodium benzo-ate in the treatment of atypical nonketotic hyperglycinaemia. J Inherited Metab Dis, 2000. 23: 22-26.

153. Ning C, Segal S. Plasma galactose and galactitol concentration in patients with galactose-1-phosphate uridyltransferase deficiency galactosemia: determination by gas chromatography/mass spectrometry. Metab Clin Exp, 2000. 49:1460-1466.

154. Okano Y, Eisensmith RC, Guttler F, Lichter-Konecki U, Konecki DS, Trefz FK, Dasovich M, Wang T, Henriksen K, Lou H. Molecular basis of phenotypic heterogeneity in phenylketonuria. N Engl J Med, 1991.324:1232-1238.

155. Online Mendelian Inheritance in Man. http//www.ncbi.nlm gov/htbin-post/Omim/getmin

156. Opitz JM, Kaveggia EG, Durkin-Stamm MV, Pendleton E. Diagnostic, genetic studies in severe mental retardation. Birth Defects Orig Artie Ser,1978. 15(6B):l-38.

157. Opitz JM, Kaveggia EG, Laxova R, Pallister PD. The' diagnosis and prevention of severe mental retardation, volume II. In: Proceedings, International Conference on Preventable Aspects of Genetic Morbidity, Cairo, 1982., p 117-138

158. Papenhausen PR, Mueller ОТ, Johnson VP, Sutdiffe M, Diamond TM, Koussef BG. Uniparental isodisomy of chromosome 14 in two cases: an abnormal child and a normal adult. Am J Med Genet 1995. 59:271-275.

159. Park, S. M.; Chatterjee, V. К. K. Genetics of congenital hypothyroidism. 2005. J. Med. Genet. 42: 379-389

160. Partington M, Mowat D, Einfeld S, Tonge B, Turner G. Genes on the X chromosome are important in undiagnosed mental retardation. Am J Med Genet. 2000 May 1;92(1):57-61.

161. Penrose LS. A clinical and genetic study of 1280 cases of mental defect. Special Report Series, Medical Research Council, No. 229. London: Her Majesty's Stationery Office, 1938.

162. Phelan MC, Crawford EC, Bealer DM. Mental retardation in South Carolina III: chromosome aberrations. Proc Greenwood Genet Ctr 1996. 15:45-60.

163. Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, Stapletori GA, Sweet K, McDermid H, Shaw SR, Claytor J, Willis J, Kelly DP. 22qI3 deletion syndrome. Am J Med Genet 2001. 101:91-99.

164. Polednak АР. Postmortem ueurupatliology in a mentally retarded population. Lancet, 1974, 26:1126-1128.

165. Poplawski NK, Harrison JR, Norton W, Wiltshire E, Fletcher JM. Urine amino and organic acids analysis in developmental delay. J Paediatr Child Health, 2002. 38:475-480

166. Porter JA, Young ICE, Beachy PA. Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development Comments; erratum appears in 1996: Science 274:1597. Science,1996. 274:255-259.

167. Precht KS, Lese CM, Spiro RP, Huttenlocker PR, Johnston KM, Baker JC, Christian SL, Kittikamron K, Ledbetter DH. Two 22q telomere deletions serendipitously detected by FISH. J Med Genet 1998. 35:939-942.

168. Preus M., Ayme S. Formal analisis of dismorphism: objective method of syndrome definition. Clin Genet.-1983-N23-P.l-16

169. Quazi R.H., Reed Т.Е. A possible major contribution to mental retardation in the general population by the gene for microcephaly. Clin. Genet. 1975, p.85-90

170. Rasmussen K, Nielsen J, Dahl G. The prevalence of chromosome abnormalities among mentally retarded persons in a geographically delimited area of Denmark. Clin Genet, 1982. 22:244-255.

171. Riegel M, Castellan C, Balmer D, Brecevic L, Schinzel A. Terminal deletion, del(l)(p36.3), detected through screening for terminal deletions in patients with unclassified malformation syndromes. AmJ Med Genet 1999. 82:249-253.

172. Robinson WP, Binkert F, Gine R, Vazquez C, Muller W, Rosenkranz W, Schinzel A. Clinical and molecular analysis of five inv dup (15) patients. Eur J Hum Genet, 1993, 1: 37-50.

173. Rodriguez Criado G, Perez Aytes A, Martinez F, Vos YJ, Verlind E, Root S, Carey JC. Brain dysmorphology and developmental disabilities. Proc Greenwood Genet Ctr 1997, 16:224.

174. Riordan D, Dawson A J. The evaluation of 15q proximal duplications by FISH. Clin Genet 1998, 54:517-521.

175. Root S, Viskochil D,Leonard С О,Carey JC. Genetic evaluation of children with developmental deley. Proc Greenwood Genet Ctr 1996. 15:159-160.

176. Salomons GS, van Dooren SJM, Verhoeven NM, Cecil KM, Ball WS, Degraw TJ, Jakobs C. X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome. Am J Hum Genet 2001.68:1497-1500.

177. Saul RA, Stevenson RE, Schroer RJ Congenital anomalies in individuals with mental retardation. Proc Geenwood Genet Ctr, 1996. 15:160

178. Schaefer GB, Bodensteiner JB. Evaluation of child with idiopathic mental retardation. Pediatr Clin North Am 1992a. 39:929-943

179. Schanen C. Rethinking the fate of males with mutations in the gene that causes Rett syndrome. Brain Dev. 2001 Dec;23 Suppl l:S144-6.

180. Schmickel R.D. Contigiouns gene syndromes: A component of recognizable syndromes//Pediatr.l986.- V 109.- P 231-241.

181. Simeonsson RJ, Sharp MC. Developmental delays. In: Hockelman RA, Friedman SB, Nelson NM, Seidel HM, editors. Primaiy pediatric care, 2nd ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1992. p 867-870.

182. Skellern C, Lennox N, Glass I. New insights into the genetic basis of intellectual disabilities. Aust Fam Physician. 2000 Jan;29(l):41-5.

183. Slavotinek A, Shaffer LG, Shapira SK. Monosomy Ip36. J Med Genet 1999. 36:657-663.

184. Sparrow SS, Balla DA, Cicchetti DV. Vineland adaptive behavior scales. Circle Pines, MN: Ameriban Guidance Service. 1984.

185. Srsen S, Misovicova N, Srsnova K, VolnaJ. Chromosomal aberrations in a group of mentally retarded persons. Cesk Psychiatr 1989. 85:9-18.

186. Starr E, Berument SK, Pickles A, Tomlins M, Bailey A, Papanikolaou K, Rutter M. A family genetic study of autism associated with profound mental retardation J Autism Dev Disord. 2001 Feb;31(l):89-96.

187. Stathopulu E, Ogilvie CM, Flinter FA. Terminal deletion of chromosome 5p in a patient with phenotypical features of Lujan-Fryns syndrome. Am J Med Genet. 2003 Jun 15;119A(3):363-6.

188. Stevenson R. Mental retardation. Overview and historical perspective. Proc Greenwood Genet Ctr, 1996. 15:19-25.

189. Stockier S, Holzbach U, Hanefeld F, Marquardt I, Helms G, Requart M, Hanicke W, Frahm J. Creatine deficiency in the brain: a new, treatable inborn error of metabolism. Pediatr Res 1994. 36:409-413.

190. Stockler-Ipsiroglu S. Creatine deficiency syndromes: a new perspective on metabolic disorders and a diagnostic challenge. J Pediatr 1997. 131:510-511.

191. Sugimoto T, Yasnliara A, Nishida N, Murakami K, Woo M, Kobayasashi Y. MRI of head in the evaluation of microcephaly. Neuropediatrics 1993. 24:4-7.

192. Tan BS, Law HY, Zhao Y, Yoon CS, Ng IS DNA testing for fragile X syndrome in 255 males from special schools in Singapore. Ann Acad Med Singapore. 2000 Mar;29(2):207-12.

193. Thompson AJ, Smith I, Brcnton D, Youl BD, Rylance G, Davidson DC, Kendall B, Lees AJ. Neurological deterioration in young adults with phenylketonuria. Lancet 1990. 336:602-605.

194. Tuncbilek E, Alikasifoglu M, Aktas D, Duman F, Yanik H, Anar B, Oostra B, Willemsen R. Screening for the fragile X syndrome among mentally retarded males by hair root analysis. Am J Med Genet. 2000 Nov 13;95(2):105-7.

195. Tzeng CC, Lin SJ, Chen YJ, Kuo PL, Jong YJ, Tsai LP, Chen RM. An effective strategy of using molecular testing to screen mentally retarded individuals for fragile X syndrome. Diagn Mol Pathol. 2001 Mar;10(l):34-40.

196. Tzeng CC, Tzeng PY, Sun HS, Chen RM, Lin SJ. Implication of screening for FMR1 and FMR2 gene mutation in individuals withnonspecific mental retardation in Taiwan. Diagn Mol Pathol. 2000 Jun;9(2):75-80 .

197. Van Buggenhout GJ, van Ravenswaaij-Arts C, Mieloo H, Syrrou M, Hamel B, Brunner H, Fryns JP Dysmorphology and mental retardation: molecular cytogenetic studies in dysmorphic mentally retarded patients. Ann Genet. 2001 Apr-Jun;44(2):89-92.

198. Van Buggenhout GJ, Trijbels JM, Wevers R, Trommelen JC, Haniel ВС, Brunner HG, Fryns JP. Metabolic studies in older mentally retarded patients: significance of metabolic testing and correlation with the clinical phenotype. Genet Couns 2001.12: 1-21.

199. Vitale E, Specchia C, Devoto M, Angius A, Rong S, Rocchi M, Schwalb M, Demelas L, Paglietti D, Manca S, Mastropaolo C, Serra G. Novel X-linked mental retardation syndrome with short stature maps to Xq24. Am J Med Genet. 2001 Sep 15; 103(1): 1-8.

200. Walter J.H., Wraith J.E. et al. Strategies for the reatment ofcistationine beta-synthase deficiency: experience of the Willink Biochemical Genetics Unit Over the past 30 years. Eur J.Pediatr. 1998. 157., 71-76.

201. Walter С A, Shaffer LG, Kay e CL, Huff RW, Ghidoni PD, McCaskill C, McFarland MB, Moore CM. Short-limb dwarfism and hypertrophic cardiomyopathy in a patient with paternal isodisomy 14: 45,XY, Idic (14) (p. I). Am J Med Genet 1996. 65:259-265.

202. Wilcken D.E., Wilken B. The Natural history of vascular diasease in homocystinuria and the effects of treatment J Inherit Metab.Dis. 1997. 20:295-300

203. Williams С A, Lossie A, Driscoll D, Philips Unit RC. Angelman syndrome: mimicking conditions and phenotypes. Am J Med Genet 2001. 101:59-64.

204. Wuu KD, Chiu PC, Li SY, Chen JY, Chao MC, Ко KJ, Wang TR, Hsiao KJ. Chromosomal and biochemical screening on mentally retarded school children in Taiwan. J Hum Genet 1991. 36:267-274.

205. Wuu KD, Wuu SW, Liu IW. A cytogenetic survey of mentally retarded children in Taiwan: final report on the incidence of chromosome abnormalities. Proceedings of the National Science Council, Republic of China Part B. Life Sci 1984. 8:83-88.

206. Xiang F, Buervenich S, Nicolao P, Bailey ME, Zhang Z, Anvret M. Mutation screening in Rett syndrome patients. J Med Genet 2000. 37:250-255.

207. Xu J, Chen Z. Advances in molecular cytogenetics for the evaluation of mental retardation. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 2003. 117C: 15-24.

208. Ye X, Mitchell M, Newman K, Batshaw ML. Prospects for prenatal gene therapy in disorders causing mental retardation Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001;7(l):65-72

209. Yntema HG, Otidakker AU., Kleefstra T, Hamel BCJ, van Bokhoven H, Chelly J, Kalscheuer VM, Fryns JP, Raynaud M, Moizard MP, Moraine C. In-frame deletion in MECP2 causes mild nonspecific men tal retardation. Am J Med Genet 2002. 107: 81-83

210. Zhend Chaung Hang, Bears Breek. Oocyte selection: a new model for the maternal- age dependents of Down syndrome. Hum genetic 1992, N 1-2