Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской обл. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Амелина, Светлана Сергеевна

• Амелина, Светлана Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Амелина, Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОПУЛЯЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА , л

НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

1.1. Факторы популяционной динамики и генетической структуры популя- i ций

1.2. Демографическая характеристика популяций

1.3. Брачно-миграционная характеристика популяций

1.4. Историческая справка

1.5. Описание изученных районов Ростовской области

1.6. Популяционно-генетическая структура населения Ростовской области

1.6.1. Генетико-демографическая характеристика населения

1.6.2. Оценка случайного инбридинга для населения Ростовской ^ области

1.6.3. Брачно-миграционная характеристика населения Ростовской ^ области

ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

У НОВОРОЖДЕННЫХ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ oz

2.1. Частота и структура врожденных пороков развития

2.2. Мониторинг врожденных пороков развития

2.3. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития ^ в России

2.4. Частота и структура врожденных пороков развития у новорожденных ^

Ростовской области

2.4.1. Материал исследования

2.4.2. Методы обработки полученных результатов

2.4.3. Частота пороков развития в Ростовской области

2.4.4. Частота пороков развития строгого учета

2.4.5. Структура ВПР у детей в Ростовской области

2.4.6. Смертность детей с ВПР в Ростовской области

2.5. Описательная эпидемиология ВПР в Ростовской области

2.5.1. Половые различия в частоте и структуре ВПР

2.5.2. Частота ВПР у детей в зависимости от возраста матери, до номера родов, массы тела при рождении и места проживания

2.6. Влияние факторов популяционной динамики и генетической * q^ структуры на частоту ВПР

ГЛАВА 3. ГРУЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ , Пй

У НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 1 иб

3.1. Груз моногенных наследственных заболеваний и методы i qo его оценки в современных популяциях человека

3.2. Груз наследственных заболеваний в российских популяциях

3.3. Медико-генетическое обследование населения Ростовской области

3.3.1. Методы сбора и обработки медико-генетического ,, g материала

3.3.2. Характеристика обследованных популяций

3.3.3. Сегрегационный анализ

3.3.4. Отягощенность моногенной наследственной патологией л^я населения Ростовской области

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ДИНАМИКИ

И ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПОПУЛЯЦИИ НА ОТЯГО- ,. й

ЩЕННОСТЬ МОНОГЕННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИ- 136 ЕИ НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

4.1. Влияние генетической структуры на формирование отягощенности , о о моногенной наследственной патологией в Российских популяциях

4.2. Связь факторов популяционной динамики и отягощенности , л^ моногенной наследственной патологией в популяциях человека

4.3. Влияние популяционно-генетической структуры на формирование отягощенности моногенной наследственной патологией населения 149 Ростовской области

ГЛАВА 5. РАЗНООБРАЗИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ,

ВЫЯВЛЕННЫХ У НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

5.1. Разнообразие наследственной патологии в популяциях человека

5.1.1. Разнообразие наследственной патологии в популяциях j ^^ человека (мировые данные)

5.1.2. Разнообразие наследственной патологии в популяциях j ^ человека (данные по России)

5.1.3. Дифференциация популяций человека по спектру наследственных заболеваний

5.2. Разнообразие наследственных заболеваний у населения Ростовской области

5.2.1. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний у населе- , ^ ния Ростовской области

5.2.2. Разнообразие аутосомно-рецессивных заболеваний у населе- у,л ния Ростовской области

5.2.3. Разнообразие Х-сцепленных заболеваний у населения Ростов- ,gQ ской области

5.3. Особенности нозологического спектра наследственных заболеваний у населения Ростовской области при сравнении с другими популяциями России

5.4. Клинико-генетическая характеристика и ДНК-диагностика наследст- * g^ венных заболеваний, выявленных у больных Ростовской области

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской обл.»

Актуальность проблемы

В настоящее время общепризнанно, что 30% перинатальной и ранней детской смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными заболеваниями. Указанная патология вносит существенный вклад в заболеваемость, инвалидность и смертность, как детского, так и взрослого населения, и является не только медицинской, но и социальной проблемой [Бочков Н.П., Лазюк Г.И., 1991; Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И., 2000; Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р., 2000; Барашнев Ю.И. и др., 2004; Calzolari Е. et al., 1987; Chung Ch.S., Myrianthopoulos N.C., 1987]. По данным ВОЗ [Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, 2000] 5-7% новорожденных имеют генетическую патологию, в том числе: моногенную - 3-5%, хромосомную - 1% и врожденные пороки развития муль-тифакториальной этиологии - 2,5-3%. В России, по официальным данным, ВПР занимают второе место в структуре причин младенческой и неонатальной смертности и составляют 344,1 и 190,0 на 100000 новорожденных соответственно [Корсунский А.А., 2001; Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году, 2002]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении и реабилитации больных с отдельными формами наследственных заболеваний и пороками развития, пока еще рано говорить об их эффективном радикальном лечении. Затраты на лечение и уход, за редким исключением, не оправдываются в связи с тяжестью последствий для здоровья и жизнеспособности больного.

В связи с указанным, а, также учитывая неблагоприятные тенденции демографических процессов в России, все большее значение приобретает профилактика врожденной и наследственной патологии. Профилактика любого заболевания, в том числе наследственного, не может быть полноценной без представления об этиологии, патогенезе и особенностях распространения. В середине 50-х годов XX века оформилось новое научное направление - генетическая эпидемиология, которая реализуется при взаимодействии клинической медицины и популяционной генетики человека. В результате исследований клиническая медицина получает представление о распространенности, вариабельности проявления и спектре наследственной патологии на определенной территории, а популяционная генетика - о модели генетической структуры популяции, которая наилучшим образом описывает территориальное распределение мутантных генов и особенности генетической дифференциации популяции [Гинтер Е.К., 1999; 2002; Алтухов Ю.П., 2003].

Генетическая эпидемиология наследственных заболеваний позволяет оценить груз и разнообразие наследственной патологии в популяциях человека и изучить основные закономерности их распространения по различным популяциям и этническим группам [Гинтер Е.К., 1999; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А.,2006]. Кроме этого, значения груза наследственных заболеваний в регионе позволяют определить потребность в медико-генетическом консультировании [Козлова С.И., 1987; Зинченко Р.А., 2001].

Груз наследственных болезней является частью генетического груза и обычно выражается через число пораженных на 1000 новорожденных или человек в популяции. Для анализа отягощенности популяции наследственными болезнями используют два основных показателя: распространенность и встречаемость, которые, соответственно, характеризуют всю накопленную заболеваемость наследственной патологией и только случаи заболевания, имеющиеся в популяции в данное время, таким образом, получается одномоментный срез популяции [Гинтер Е.К., 1999; Зинченко Р.А., 2001].

Несмотря на относительную редкость большинства генов наследственных заболеваний (1:100 000 и реже) некоторые из них встречаются с достаточно высокими частотами, однако нет таких наследственных заболеваний, особенно аутосомно-рецессивных, которые имеют одинаковую частоту в различных популяциях. Следовательно, возникает закономерный вопрос, какие факторы популяционной динамики и генетической структуры определяют дифференциацию отдельных популяций по распространенности редких мутантных генов наследственных болезней [Гинтер Е.К., 1999; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А.,2006].

В генетической эпидемиологии существует несколько методических подходов оценки «груза» наследственной патологии: изучение отдельных или относительно немногих наследственных болезней; создание генетических регистров, скринирую-щие программы.

Значительная часть классических работ зарубежных исследователей по этой проблеме выполнена в изолированных популяциях, или популяциях, представляющих интерес для понимания эволюции человека как вида [Malcolm et al., 1971; Mets et al., 1971; Sanghvi L.D. et al., 1971; McKusick V.A., 1973; De Braekeeleer M., Dao T.-N., 1994a, 1994b]. Однако в настоящее время такие популяции составляют лишь небольшую часть человечества, и являются не типичными для современного общества. Человечество идет по пути урбанизации, переходя от подразделенное™ к широкой пан-миксии [Гинтер Е.К., 1999].

Несмотря на это, естественно существуют и переходные формы популяцион-ных организаций, к которым, как правило, относятся сельские популяции. Исследования, проведенных в ряде российских популяций показали, что северные русские сельские популяции представляют собой «современные изоляты» с выраженной генетической подразделейностью [Гинтер Е.К., 1999]. Однако в мировой практике практически отсутствуют работы по генетической эпидемиологии, посвященные современным человеческим популяциям.

Эпидемиологии отдельных наследственных заболеваний посвящены многие публикации как отечественных, так и зарубежных авторов. Представленные в литературе итоговые частоты менделирующих наследственных заболеваний в популяциях человека, в большинстве случаев выведены путем суммирования данных из разных публикаций, посвященных эпидемиологии отдельных форм в разных популяциях [Carter С.О., 1977; Sankaranaraynan К., 1998].

Скринирующие программы обследования новорожденных на наследственные болезни обмена дают возможность оценить не только частоту заболевания [Цукерман Г.Л. и др., 1987; Гузеев Г.Г., Байков А.Д., 2002; Fisher D.A. et al., 1979; Fjimoro A. et al., 1983; New M.I. et al., 1983; Sturgess J. M. et al., 1985; McCabe T.R.B. et al., 1995], но и частоту гетерозиготного носительства мутантного гена в популяции [Аничкина

A.А. и др., 2003; Ахметова В.Л. и др., 2003; Амелина С.С. и др., 2004а; Hoang L. et al., 1999].

В последнее время все больший приоритет приобретают исследования, позволяющие оценить популяционную частоту наследственной патологии, а так же изучить клинический полиморфизм и генетическую гетерогенность заболевания [Руденская Г.Е. и др., 1996; Brignolio F. et al., 1986; Gronahi J., 1985; 1987; Plauchi H. et al., 1987; Viljoen D.L., Beighton P., 1989].

Одним из методов изучения распространенности большого числа наследственных болезней и врожденных пороков является составление регистров. Первыми были регистры, созданные в Северной Ирландии [Stevenson А.С., 1959] и Канаде [Trimble

B.К., Smith, 1977].

Несомненно, все эти методы имеют много достоинств, но они не отражают в полной мере особенностей распространения наследственных заболеваний, причины региональной аккумуляции, гено-средовые взаимодействия. Решение этих проблем возможно только при использовании комплексного генетико-эпидемиологического подхода. Наиболее эффективным является «обзорный» метод, который был разработан в лаборатории генетической эпидемиологии наследственных заболеваний ГУ МГНЦ РАМН под руководством академика РАМН, профессора Е.К.Гинтера. Данный метод позволяет тотально обследовать выбранные популяции, оценить груз наследственной патологии, выявить широкий спектр моногенных заболеваний и описать генетическую структуру этих популяций [Гинтер Е.К., 1999; Гинтер Е.К. и др., 20026; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006].

Исследования по изучению распространенности наследственной патологии в популяциях России были начаты лабораторией генетической эпидемиологии ГУМГНЦ РАМН в начале 70-х годов, в том числе были изучены популяции Восточноевропейской части России общей численностью обследованного населения 2,5 млн. человек. К настоящему времени накоплен обширный материал по структуре и распространенности наследственной патологии в российских популяциях. Многочисленные исследования, проведенные ранее в различных популяциях России, выявили отличия популяционно-генетической структуры населения, что, как следствие, привело к формированию региональных особенностей в уровне отягощенности и разнообразии наследственной патологии. Дифференциация в отягощенности и разнообразии наследственных болезней выявлена не только между различными этническими группами, но и для русского населения различных регионов. Следовательно, полученные при исследовании отдельного региона результаты невозможно перенести на всю страну в целом. Поэтому исследование закономерностей формирования и динамики генетической структуры отдельных популяций, описанной через различные генетические системы, является вполне обоснованным и логичным. Актуальность работы также состоит и в том, что популяционно-генетические исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в русских популяциях юга России, за исключением Краснодарского края, ранее не проводились.

В последние годы, в России, врожденные пороки развития занимают второе место в структуре младенческой смертности, что связывают как с относительным увеличением «груза» врожденных и наследственных заболеваний, так и с неудовлетворительным состоянием окружающей среды [Дубинин Н.П., Алтухов Ю.П., 1982; Jle-ванюк В.Ф., 1990; Бочков Н.П. и др., 1996; Иванов В.П. и др., 1997; Крикунова Н.И. и др., 2002; Seragg R. et al., 1982]. Показатели частоты и структуры врожденных пороков развития являются не только отражением экологической обстановки региона, но и одним из немногих критериев, описывающих генетическую структуру популяций [Петрин А.Н., 1989]. Некоторые авторы отмечают различия по распространенности пороков в популяциях, обусловленные действием исторических, этнических и демографических факторов [Еолян Э.С., 1980; Покотиленко А.К., 1983; Петрин А.Н.,1989; Куандыков Е.У., 1990]. В работах, посвященных изучению врожденных пороков развития в популяции, неоднократно сообщалось о повышении частоты, однако наиболее правомерным объяснением этого факта можно считать улучшение диагностики и регистрации врожденных пороков развития [Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2000].

В ряде стран, в том числе в России, внедрен мониторинг ВПР у детей. Под мониторингом понимают систему долговременного слежения за частотой различных событий в популяции. Большинство мониторинговых систем основывается на эпидемиологическом исследовании пороков развития у детей [Демикова Н.С., Козлова С.И., 1999]. Внедрение системы мониторинга ВПР позволяет не только изучить частоту, структуру и динамику колебаний врожденной патологии в регионе, но и оценить влияние различных факторов на частоту пороков развития.

Отсутствие информации о частоте и структуре ВПР у детей в Ростовской области диктует необходимость проведения настоящего исследования по данным мониторинга ВПР за период 2000-2002г.г., результаты которого позволят не только прогнозировать ожидаемые уровни ВПР, но и планировать адекватные профилактические мероприятия по их снижению в области.

Таким образом, генетико-эпидемиологическое изучение распространенности и структуры наследственной и врожденной патологии у населения Ростовской области проведено впервые. В ходе исследования выявлены наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания и врожденные пороки развития у населения, на основании полученных результатов предложены различные методы профилактики, в том числе пренатальная диагностика, что позволит снизить частоту врожденных пороков развития у детей и, как следствие, детскую смертность и инвалидность в регионе.

Цель исследования

Изучить генетический груз и определить механизмы формирования отягощен-ности и спектра моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской области. Задачи исследования

1. Изучить параметры генетической структуры населения Ростовской области;

2. Оценить частоту и структуру врожденных пороков развития у новорожденных Ростовской области;

3. Определить груз аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и X-сцепленных моногенных заболеваний у населения Ростовской области;

4. Исследовать генетическое разнообразие и территориальное распределение наследственных болезней у населения Ростовской области;

5. Выявить ведущие факторы популяционной динамики и генетической структуры в формировании груза и спектра наследственных болезней и врожденных пороков развития у населения Ростовской области;

6. Разработать принципы оптимизации медико-генетической помощи Ростовской области.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые определены значения отягощенности основными видами моногенной патологии (аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной) у населения Ростовской области. Выявлена дифференциация в значениях груза аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной патологией между отдельными районами. Показана зависимость груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии от уровня подразделенности городского и сельского населения. Впервые определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов, выявлено накопление отдельных заболеваний отдельно по районам и для области в целом. Молекулярно-генетическое исследование здоровых индивидов позволило определить частоту гена и гетерозиготного носительства ряда распространенных наследственных заболеваний в области. Впервые определена популяционная частота и структура врожденных пороков развития у детей Ростовской области, оценены базовые частоты для ряда нозологических форм. Определена роль врожденных пороков развития в структуре младенческой смертности. Впервые определены факторы микроэволюции в Ростовской области, влияющие на формирование отягощенно-сти и спектра наследственных заболеваний (миграционные процессы, генетическая и этническая подразделенность и эффект основателя). Проведенный кластерный анализ по частотам генов аутосомных заболеваний позволил определить местоположение населения Ростовской области в ряду российских популяций.

Полученные данные о частоте и структуре врожденных пороков развития у детей, а также о распространенности и разнообразии моногенных наследственных заболеваний у населения Ростовской области могут быть использованы в работе областной медико-генетической консультации. Создание областного Регистра наследственной патологии и врожденных пороков развития, принятие региональной программы по профилактике врожденной и наследственной патологии, активное выявление и диспансеризация больных с моногенными наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, расширение проспективного консультирования, позволят снизить младенческую смертность и инвалидность, обусловленную указанной патологией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Размером элементарной популяции, для населения Ростовской области, является вся область. В изученных районах выявлен различный уровень генетической подразделенное™, изолированности и миграционной активности сельского и городского населения. Генетическая структура популяции соответствует «островной модели» Райта, о чем свидетельствует высокая этническая брачная ассортатив-ность населения Ростовской области. Особенностью генетической структуры населения Ростовской области является сочетание факторов популяционной динамики и генетической структуры (высокий уровень иммиграции, генетическая и этническая подразделенность).

2. Определена популяционная частота и структура врожденных пороков развития у новорожденных Ростовской области, оценены базовые частоты для ряда нозологических форм. Корреляционный анализ между частотой ВПР и различными параметрами генетической структуры не выявил влияния факторов микроэволюции на частоту ВПР. Положительные коэффициенты корреляции выявлены между значениями младенческой смертности и различными параметрами генетической структуры, что говорит о возможно различном происхождении ВПР и младенческой смертности.

3. Лидирующей у населения Ростовской области является отягощенность АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. Отягощенность сельского населения по всем типам наследственной патологии достоверно выше, чем городского. Различия в значениях отягощенности сельского и городского населения аутосомной патологией между районами зависят от уровня генетической подразделенности и количественно подтверждают действие генетического дрейфа.

4. Спектр наследственных заболеваний представлен 187 нозологическими формами: 99 АД, 72 АР и 16 Х-сц. Основная часть нозологического спектра соответствует таковому в других российских популяциях и Европе. Проведенный анализ генетических расстояний по частотам генов АД и АР заболеваний показал наибольшее сходство Ростовской области с Краснодарским краем. Определены очаги накопления АД, АР и Х-сц. заболеваний по районам, и для области в целом. Накопление наследственных заболеваний обусловлено миграционным процессом, эффектом родоначальника, генетической и этнической подразделенностью.

5. Для повышения роли медико-генетической консультации в системе профилактики необходимо внедрение Регистра наследственной патологии, принятие региональной программы по профилактике врожденной и наследственной патологии, внедрение пренатального скрининга, активное выявление и диспансеризация больных с МНЗ и ВПР, расширение проспективного консультирования.

Апробация работы

Результаты исследования представлены: на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики», Москва, 25-27 ноября 2003; Алексеевских чтениях. Москва, 15-17 ноября 2004; на научно-практической конференции Южного Федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты», Ростов-на-Дону, 29-31 мая 2004; на научно-практической конференции Южного Федерального округа «Современные достижения генетических исследований: заболевания нервной системы», Ростов-на-Дону, 17-19 марта 2005; V Съезде Медицинских генетиков. Уфа, май 2005; на 2-ом Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на

Дону, 24-28 октября 2005, на заседании Ученого Совета ФГУ РНИИАП № 5, г. Ростов-на-Дону, 16 мая 2006 г, работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 24 мая 2006 г. Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу лаборатории медицинской генетики Ростовского НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ, используются при проведении семинаров с клиническими ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей Южного Федерального округа.

14

Заключение диссертации по теме «Генетика», Амелина, Светлана Сергеевна

231 ВЫВОДЫ

1. Размером элементарной популяции, для Ростовской области, является вся область. Выявлен различный уровень генетической подразделенности, изолированности и миграционной активности сельского и городского населения отдельных районов. Средневзвешенное значение случайного инбридинга Fst для сельского населения (0,00092) в четыре раза выше, чем для городского (0,00024). Значения индекса эндогамии для сельского населения (0,34) в 1,5 раза выше, чем для городского (0,23). Выявлена высокая брачная этническая ассортативность у населения Ростовской области. Генетическая структура популяции соответствует «островной модели» Райта, то есть популяция подразделена по этническому признаку на субпопуляции.

2. Значения индекса Кроу и его компонентов, не различаются между населением районов, а так же между городским и сельским населением, что свидетельствует о незначительном влиянии естественного отбора на генетико-демографическую структуру населения Ростовской области. Генетическая структура населения Ростовской области отличается от ранее изученных российских популяций по сочетанию факторов популяционной динамики и генетической структуры (высокий уровень иммиграции, генетическая и этническая подразделенность).

3. Популяционная частота ВПР у детей Ростовской области составила: у новорожденных - 15,32±0,37%о; у живорожденных - 14,21±0,36%о; у мертворожденных - 161,29±12,71%о. Частота пороков строгого учета - 8,66±0,28%о. Базовые частоты определены для МВПР - 1,66±0,12%о, синдрома Дауна - 1,35±0,11%о и гипоспадии - 2,37±0,20%о. Определены частоты врожденных пороков развития, с учетом этиологии: мультифакториальные 12,64±0,33%о, хромосомные 1,45±0,11%о и моногенные 1,23±0,10%о.

4. В структуре изолированных ВПР наиболее частыми являются пороки: ССС (30,57%), пороки ЦНС и органов чувств (16,98%) и пороки костно-мышечной системы (13,06%). Доля мультифакториальных пороков составила 82,50%, хромосомных аномалий и моногенной патологии - 9,48% и 8,02%, соответственно. В структуре младенческой смертности ВПР составили 31,92%.

5. Корреляционный анализ между частотой ВПР и различными параметрами генетической структуры не выявил влияния факторов микроэволюции на частоту ВПР. Положительные коэффициенты корреляции выявлены между значениями младенческой смертности и различными параметрами генетической структуры, что говорит о возможно различном происхождении ВПР и младенческой смертности.

6. Лидирующей у населения Ростовской области является отягощенность АД патологией (1,77+0,001), по сравнению с АР (1,23±0,0003) и Х-сц (0,35±0,0003). Выявлены различия в отягощенности населения аутосомной патологией между районами, и между городским и сельским населением. Отягощенность сельского населения по всем типам наследственной патологии достоверно выше, чем городского. Средневзвешенные значения отягощенности АД патологией для городского населения составили 1,34+0,11, для сельского - 2,00+0,10, АР патологией - 1,03+0,09 и 1,34±0,08 и Х-сц. патологией - 0,19+0,06 и 0,44±0,07, соответственно. Анализ суммарной отягощенности населения наследственной патологией показал, что наиболее отягощены северо-западные и западные районы области.

7. Различия в значениях отягощенности сельского и городского населения аутосомной патологией между районами зависят от уровня генетической подразделенности и количественно подтверждают действие генетического дрейфа. Коэффициенты ранговой корреляции между значениями отягощенности АД и АР патологией и случайным инбридингом Fst составили г=0,93 и г=0,87, соответственно; между индексом эндогамии и грузом АД и АР патологии - г=0,70 и г=0,63, соответственно; между значениями инбредно-эндогамной характеристики ie и грузом АД и АР патологии составили г=0,83 и г=0,73, соответственно. Высокий коэффициент корреляции выявлен между распространенностью АД и АР патологии г=0,93.

8. Спектр наследственных заболеваний представлен 187 нозологическими формами: 99 АД, 72 АР и 16 Х-сц. Основная часть нозологического спектра соответствует таковому в других российских популяциях и в Европе. Проведенный анализ генетических расстояний по частотам генов АД и АР заболеваний показал наибольшее сходство Ростовской области с близлежащим Краснодарским краем. Определены очаги накопления некоторых АД, АР и Х-сц. заболеваний по районам, и для области в целом. Накопление наследственных заболеваний обусловлено миграционным процессом, эффектом родоначальника, генетической и этнической подразделейностью.

9. Для повышения роли медико-генетической консультации в системе профилактики необходимо внедрение Регистра наследственной патологии, принятие региональной программы по профилактике врожденной и наследственной патологии, внедрение пренатального скрининга, активное выявление и диспансеризация больных с МНЗ и ВПР, расширение проспективного консультирования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате генетико-эпидемиологического изучения Ростовской области проведен обобщенный анализ генетической структуры населения через различные генетические системы. Оценены распространенность и спектр наследственных заболеваний, методами популяционной статистики и на основании условно нейтральных биохимических маркеров изучена популяционно-генетическая структура населения. Определена частота и структура врожденных пороков развития в данном регионе.

Исторически сложилось, что Ростовская область, расположенная на юге России, является многонациональным краем с выраженной миграционной активностью. За период с XVIII века до настоящего времени численность Ростовской области постоянно менялась и увеличилась: от 300 тыс. до 4 млн. 400 тыс. человек, в основном за счет переселенцев из ближайших районов центральной и северной России, Украины и стран бывшего СССР. В настоящий момент основное население области составляют русские (более 90%). Кроме того, на территории области компактно проживают украинцы, белорусы, армяне, азербайджанцы и другие этносы, причем одни, как, например армяне, заселяли территорию области с XVIII века [Дулимов Е.И., 2001], другие - в результате последних миграций из республик Северного Кавказа (чеченцы, даргинцы, аварцы) [Народное хозяйство Ростовской области, 1988]. Распад СССР привел к увеличению миграционного потока из республик бывшего Союза: молдаван, казахов, азербайджанцев и др. [Распределение населения Ростовской области по национальности. Итоги Всероссийской переписи населения 2002 года, 2005].

Исследования, проведенные еще в одной территории юга России - Краснодарском крае, показали, что в условиях повышенной иммиграции популяция Краснодарского края ближе по своим генетическим характеристикам к панмиксной и характеризуется очень низкой подразделенностью и низким уровнем эндогамных браков при отрицательной этнической брачной ассортативности. Данные показатели обуславливают низкие значения груза наследственной патологии, схожие с отягощенностью в городских популяциях России.

При изучении генетической структуры населения Ростовской области были оценены основные генетико-демографические параметры, которые показали, что основные различия по репродуктивным параметрам выявлены не между отдельными районами, а между городскими и сельскими жителями. В отличие от сельского населения, городское не обеспечивает простого воспроизводства. Для населения области характерна низкая эффективная плодовитость: у городского населения размер сибства составляет 1,81, у сельского - 2,23. Показатели индекса Кроу и его компонентов (индекс смертности Im, индекс дифференциальной плодовитости If и индекс тотального отбора Itot) практически не различаются между обследованными районами и между группами «город» и «село», что свидетельствует о незначительном влиянии естественного отбора на генетико-демографическую структуру как городского, так и сельского населения Ростовской области.

Основные различия в популяционных характеристиках выявлены по значениям случайного и локального инбридинга, индекса эндогамии и индекса ie. Анализ случайного инбридинга FST показал, что абсолютные значения данного параметра в рассматриваемой популяции низки, однако наблюдаются различия между значениями по районам, а так же у городского и сельского населения. Средневзвешенное значение случайного инбридинга Fst, оцененное для населения сельской местности в (0,00092±0,00000096), в 4 раза выше, чем для городского населения (0,00024±0,00000025). Наименьшими значениями случайного инбридинга FSt характеризуется население г. Цимлянск, что объясняется большим притоком мигрантов в связи со строительством Волго-Донского канала и Цимлянской ГЭС. Наибольшие значения данного коэффициента зарегистрированы в Миллеровском и Родионово-Несветайском районах. Полученные значения говорят о различном уровне генетической подразделенности городского и сельского населения.

Различия между районами выявлены также в уровне изолированности и миграционной активности населения. Индекс эндогамии варьирует от 0,10 у городского населения Родионово-Несветайского района до 0,49 в сельской местности Миллеров-ского. Для сельского населения Ростовской области элементарной популяцией является практически вся область, так как популяцию можно считать самостоятельной единицей, если в неё поступает извне не более 50% гамет.

Абсолютные значения локального инбридинга в сельской местности области не очень высоки, но соответствует значениям, полученным для других русских популяций в Архангельской, Кировской и Костромской областях [Ельчинова Г.И., 2004]. Средневзвешенное значение локального инбридинга (а) у сельского населения в 7 раз выше (0,001996±0,000002), чем у городского (0,000432±0,000001). По отдельным рай

Для оценки генетической структуры населения Ростовской области использована недавно разработанная в лаборатории генетической эпидемиологии инбредно-эндогамная характеристика ie [Березина Г.М., 2005]. Данная статистика, с нашей точки зрения, более корректно отражает степень изолированности и уровень подразде-ленности популяции, характеризуя реализацию инбридинга в соответствии с уровнем эндогамии. Необходимость применения данной характеристики вызвана тем, что значения индекса эндогамии и случайного инбридинга у населения Ростовской области оказались ниже, чем во многих северных российских популяциях, а значения локального инбридинга не отличались от ранее изученных популяций России. Абсолютные значения индекса ie соответствуют значениям случайного инбридинга Fst- Данный показатель выявил существенную разницу между городским и сельским населением Ростовской области. Средневзвешенное значение индекса ie., полученное для сельского населения (0,00106±0,000001), в 11 раз выше, чем для городского (0,000094±0,0000001).

Неожиданно высокой в Ростовской области оказалась брачная этническая ас-сортативность, более ярко выраженная при группировке данных по принципу «славяне», «кавказцы», «прочие». Получены высокие значения % 4= 18061,5, свидетельствующие о существовании выраженной этнической ассортативности и изолированности этносов в популяции Ростовской области.

Исследование генетико-биохимического полиморфизма по системам транспортных белков и эритроцитарным ферментам среди русского населения Ростовской области позволило определить значения наблюдаемой (Но), ожидаемой (Не) гетеро-зиготности и рассчитать уровень индекса фиксации F - аналога Fst статистики Райта [Спицын В.А. и др., 2005]. Отмечено, что население изученных районов существенно дифференцируется по представленным характеристикам. Наименьшими показателями Но и Не гетерозиготности отличается популяция Родионово-Несветайского района. Населению Целинского района, напротив, свойственны самые высокие показатели Но и Не гетерозиготности. Для Целинского и Волгодонского районов наблюдаемые величины Но превалируют над ожидаемыми по совокупности рассматриваемых локусов, тогда как Миллеровский и Родионово-Несветайский районы отличаются падением наблюдаемой гетерозиготности по отношению к теоретически ожидаемой величине. Для Цимлянского района показатели Но и Не оказываются практически идентичными. При проведении корреляционного анализа между индексом фиксации F и случайным инбридингом Fst по изученным районам обнаружена положительная и значимая корреляция (г=0,71±0,41). Корреляция между индексом фиксации и средневзвешенным значением локального инбридинга по сельским советам также положительна и значима (г=0,87±0,28). Более высокие значения корреляции во втором случае объясняется тем, что значения индекса фиксации и локального инбридинга подсчитаны для русского населения, а случайный инбридинг рассчитан для всего населения Ростовской области. Корреляция между индексом фиксации и индексом эндогамии не высока, но положительна (г=0,56±0,48). Невысокая, но положительная и значимая корреляция (г=0,61+0,28) обнаружена между матрицами генетических расстояний, рассчитанных по частотам биохимических аллелей по методу Нея [Nei М.А., 1978] и по частотам частых фамилий, что также свидетельствует в пользу корректности проведенных исследований [КривенцоваН.В., 2006].

Анализ популяционно-генетической структуры населения Ростовской области показал, что, в целом, установленные показатели не выходят за рамки таковых в других, ранее изученных регионах России с преимущественным проживанием русского населения. Помимо этого, сравнительный анализ выявил особенности, обусловленные тем, что, в отличие от других регионов, элементарной популяцией не может считаться ни сельсовет, ни группа сельсоветов, ни даже целый район. Для Ростовской области размером элементарной популяции является вся область. Данное заключение основано на полученных низких значениях индекса эндогамии, свидетельствующих о слабой популяционной подразделенности. Это, в свою очередь, должно приводить к свободному обмену генами между различными частями области, а следовательно, - к ожидаемому низкому значению случайной составляющей инбридинга. В то же время, популяционные характеристики в основном соответствуют таковым в других регионах России с преимущественным проживанием русского населения. Казалось бы налицо противоречие. Однако выявлены еще два взаимосвязанных фактора - высокий уровень миграции и высокая положительная брачная ассортативность. При этом отмечена весьма специфическая миграция, способствующая внесению новых генов в отдельные этнические группы населения. Таким образом, в структуре населения Ростовской области можно наблюдать отдельные этнически обособленные популяцион-ные структуры (субпопуляции), которые из-за высокой брачной ассортативности слабо обмениваются генами, что связано с особенностями локального проживания отдельных этносов.

Генетическая структура населения Ростовской области отличается от ранее изученных российских популяций по сочетанию факторов популяционной динамики и генетической структуры (высокий уровень иммиграции, генетическая подразделен-ность, высокая положительная этническая брачная ассортативность). Низкие значения индекса Кроу и его составляющих свидетельствуют о невысоком вкладе естественного отбора в генетико-демографическую структуру исследованных районов. Полученные высокие значения %24= 18061,5 говорят не только о существования ярко выраженной брачной этнической ассортативности населения Ростовской области, но и о том, что генетическая структура популяции соответствует «островной модели» Райта, то есть популяция подразделена на субпопуляции по этническому признаку. Ведущими факторами популяционной динамики и генетической структуры населения Ростовской области являются миграционные процессы, этническая и генетическая под-разделенность субпопуляций.

В рамках настоящего исследования, по данным мониторинга ВПР у детей Ростовской области за период 2000-2002 гг., определена популяционная частота ВПР, которая составила у новорожденных - 15,32±0,37%о; у живорожденных - 14,21±0,36%о; у мертворожденных - 161,29±12,71%о. Частота пороков строгого учета в Ростовской области составила 8,66±0,28%о. Оценены частоты врожденных пороков развития с учетом этиологии: мультифакториальные 12,64±0,33%о, хромосомные 1,45±0,11%о и моногенные 1,23±0,10%о. В группу частых пороков попадают множественные врожденные пороки развития, синдром Дауна и гипоспадия (>1:1000), их частоты определены как базовые. Общая частота ВПР и частота пороков развития строгого учета в Ростовской области согласуются с таковыми в близлежащих к области регионах -Краснодарском крае и Воронежской области, а так же с данными Федерального регистра.

Анализ структуры ВПР в Ростовской области показал, что ведущими являются изолированные ВПР, которые составили 77,53%, затем следуют множественные ВПР и хромосомные аномалии - 12,99% и 9,48% соответственно. В структуре изолированных ВПР первое место занимают пороки сердечно-сосудистой системы, второе - пороки центральной нервной системы и органов чувств, на третьем месте находятся пороки костно-мышечной системы. Доля мультифакториальных пороков составила 82,50%, хромосомных аномалий и моногенной патологии - 9,48% и 8,02% соответственно. Анализ причин смертности детей с ВПР показал, что в 58,28% случаев пороки явились основным заболеванием, а наибольшую роль играют пороки сердечнососудистой и центральной нервной систем, а также множественные ВПР. Установлено повышение частоты ВПР с увеличением возраста матери (г=0,81±0,20) и уменьшением массы тела при рождении (г=-0,83±0,23).

С целью определения влияния факторов микроэволюции на частоту ВПР проведен анализ регрессионной зависимости между частотами ВПР по районам, показателями младенческой смертности и различными параметрами генетической структуры (значениями случайного и локального инбридинга, индекса эндогамии и индекса ie) и факторами естественного отбора (различные компоненты индекса Кроу - Im и Itot). Не выявлено взаимосвязи между территориальным распространением ВПР и различными характеристиками генетической структуры, в том числе индексом Кроу, что свидетельствует об отсутствии влияния генетического дрейфа и естественного отбора на частоту ВПР. Во всех случаях получены низкие значения коэффициентов корреляции.

Однако обнаружены положительные коэффициенты линейной корреляции между показателями младенческой смертности и индексом эндогамии, значениями случайного Fst и локального инбридинга а, инбредно-эндогамной характеристикой ie. Полученные результаты говорят в пользу возможного влияния генетического дрейфа на показатели младенческой смертности. Возможно, в структуре младенческой смертности, кроме ВПР, есть случаи моногенной наследственной патологии, в частности летальные формы НБО.

Таким образом, дрейф генов оказывает определенное влияние на уровень младенческой смертности, не влияя на частоту пороков. Что же касается ВПР, возможно, большее влияние оказывают внешне-средовые факторы, нежели микроэволюционные процессы, происходящие в популяции.

Не менее важными характеристиками популяции являются оценка груза, разнообразия и географической изменчивости в распространении наследственных болезней. Анализ отягощенности городского и сельского населения изученных районов Ростовской области показал, что лидирующей по типам наследования является отягощенность населения АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. По всем типам наследственной патологии между отягощенностью городского и сельского населения выявлены статистически достоверные различия. Отягощенность сельского населения выше, чем городского. Средневзвешенные значения отягощенности АД патологией для городского населения составили 1,34+0,11, для сельского - 2,00±0,10, АР и Х-сц. патологией - 1,03±0,09, 1,34+0,08 и 0,19+0,06, 0,44±0,07 соответственно. Анализ суммарной отягощенности населения наследственной патологией показал, что наиболее отягощено сельское население Миллеровского (северо-запад области) и Родионово-Несветайского (запад области) районов, суммарная отягощенность указанных районов составила 4,0-4,5 больных наследственными заболеваниями на 1000 человек.

На примере многих популяций было показано, что особенности генетической структуры популяций отражаются на размерах груза и накоплении наследственной патологии.

Для определения роли генетической структуры и факторов популяционной динамики на формирование различий в отягощенности наследственной патологией населения между изученными районами был проведен корреляционный анализ зависимости груза аутосомных наследственных заболеваний от различных характеристик генетической структуры (случайный и локальный инбридинг, индекс эндогамии и ie).

Анализ показал, что коэффициенты ранговой корреляции по Спирмену значимы и высоки, приближаясь к 1 между грузом АД и АР патологии и значениями случайного инбридинга FSt и индексом эндогамии. Корреляция параметров случайного инбридинга Fst и индекса эндогамии составила 0,78, а коэффициент корреляции между грузом АД и АР патологии составил 0,93. Значения коэффициентов корреляции между величинами отягощенности АД и АР патологией и локального инбридинга а составили 0,79 и 0,85 соответственно. Коэффициенты корреляции между отягощенностью АД и АР патологией и значениями ie - 0,83 для доминантной и 0,73 для рецессивной патологии. Корреляция параметров ie и FST составила 0,90. Очевидно, что даже небольшая подразделенность населения анализируемых районов отражается на значениях груза АД и АР патологии, о чем говорят высокие значения коэффициентов корреляции.

Таким образом, можно говорить о практически прямом влиянии генетической подразделенности на формирование отягощенности населения моногенной патологией, о чем свидетельствуют высокие коэффициенты корреляции между грузом ауто-сомной патологии и значениями случайного инбридинга FSj. Индекс эндогамии, отражающий уровень миграции, в меньшей степени определяет груз АД и АР патологии, но, тем не менее, весьма значим.

Была предпринята попытка оценить влияние брачной этнической ассортативности на груз аутосомной патологии малых этносов, компактно проживающих среди русских на территориях обследованных районов. В результате последних миграций (90-е годы XX века) из республик бывшего Союза произошло увеличение миграционного потока, преимущественно в южные и юго-восточные районы области, при этом национальный состав иммигрантов был весьма разнообразен. Анализ первичного материала показал, что в ходе исследования выявлены семьи с несколькими больными (представителями малых этносов) в Волгодонском, Целинском и Егорлыкском районах. В других изученных районах были выявлены единичные больные других национальностей. Груз моногенных заболеваний оказалось возможным оценить только для турок-месхетинцев Волгодонского района, который составил 5,03±1,39 на 1000 населения. Причем турки-месхетинцы оказались вторым по численности этносом в Волгодонском районе (2583 человека), где определены наиболее низкие значения случайного инбридинга и индекса эндогамии. Оценить отягощенность моногенной патологией по другим районам для других представителей малых этносов к сожалению не представлялось возможным, в связи с малочисленностью последних. Все вышеизложенное не позволило провести корреляционный анализ по выявлению взаимосвязи между брачной этнической ассортативностью и отягощенностью аутосомной патологией.

Таким образом, несмотря на то, что уровень генетической подразделенности в популяциях Ростовской области оказался невысоким, при достаточно существенной миграционной активности населения, получены значимые, высокие коэффициенты корреляции между уровнем случайного и локального инбридинга, индекса ie, индекса эндогамии и значениями АД и АР патологии. Полученные результаты объясняют различия в значениях отягощенности населения аутосомной патологией между субпопуляциями и количественно подтверждают действие генетического дрейфа и эффекта основателя.

Проведенный анализ разнообразия наследственной патологии у населения восьми районов Ростовской области позволил определить, что спектр наследственных заболеваний в целом соответствует таковому в других российских популяциях и в Европе [Гинтер Е.К. и др., 2002; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Carter С.О., 1977; Trimble B.R., Smith М.Е., 1977; Sankaranarayanan К., 1998]. При сопоставлении разнообразия наследственных заболеваний, выявленных в Ростовской области, с другими популяциями и этническим группами, отмечено сходство с ранее изученными русскими популяциями, при этом наибольшее - с близлежащим Краснодарским краем.

Наряду с общими для всех российских популяций наследственными заболеваниями выявлен ряд форм, не выявленных в ранее обследованных популяциях России. Некоторые заболевания имеют более высокую распространенность, чем в других популяциях. В результате миграционных процессов, традиционно приводящих к выравниванию генных частот в популяции, в Ростовской области произошло накопление ряда заболеваний: заднеполярной врожденной катаракты (АД), акромезолической карликовости (АД), изолированной олигофрении (АР), микроцефалии с олигофренией (АР) и микроцефалии с олигофренией и спастической тетраплегией (АР). Все больные с вышеперечисленными заболеваниями приехали в Волгодонский и Целинский районы Ростовской области в середине 90-х годов из бывших республик СССР и соседних областей. При этом национальный состав иммигрантов весьма разнообразен. Пациенты с акромезолической карликовостью - русские по национальности - происходят из Курганской области. Больные с диагнозом «заднеполярная врожденная катаракта» - армяне по национальности, приехавшие из Нагорного Карабаха. Три ауто-сомно-рецессивных заболевания: изолированная олигофрения, микроцефалия с олигофренией и микроцефалия с олигофренией и спастической тетраплегией распространены в основном среди турок-месхетинцев, переехавших в Ростовскую область из Узбекистана. Груз этих заболеваний среди турок-месхетинцев Волгодонского района составил 0,5 на 1000 человек. В вышеперечисленных районах наиболее низкие значения случайного инбридинга и индекса эндогамии.

В то же время, в районе с наибольшими значениями случайного инбридинга, индекса ie и самым высоким индексом эндогамии - Миллеровском, выявлено накопление простого ихтиоза (АД), а все больные являются коренными жителями района и происходят из двух соседних поселков, то есть налицо проявление эффекта родоначальника. В этом же районе зарегистрировано накопление изолированной тугоухости (АР), распространенность которой в области оказалась одной из самых высоких из ранее обследованных популяций России. При этом основная часть выявленных больных из разных районов области с этой патологией происходят из Миллеровского района.

Для определения местоположения Ростовской области в ряде других российских популяций и этнических групп проведен кластерный анализ по генам АД и АР заболеваний [Мандель И.Д., 1986]. В данный анализ включено 199 АД и 164 АР заболевания, выявленные в восьми популяциях и этнических группах России: удмурты, адыги, марийцы, чуваши и 4 русские популяции. Кировская и Костромская области характеризуют северную часть Российской Федерации, а Краснодарский край и Ростовская область - юг России. Кластерный анализ - это описательный инструмент для изучения взаимного расположения объектов с определенным для них коэффициентом различия. Этот подход был предложен Неем [Nei М.А., 1974; 1978] и основан на идентичности происхождения двух случайно выбранных генов внутри и между популяциями.

На базе рассчитанных матриц для АД и АР заболеваний, построены дендро-граммы генетических расстояний между популяциями и рассчитана корреляция между матрицами. При построении дендрограммы большое значение имеют уровни замыкания кластеров, так как они отражают генетическую близость популяций. Построение дендрограммы - это жесткая математическая процедура, которая проведена через 0,01 единицу генетических расстояний [Пасеков В.П., 1983; Ельчинова Г.И., 2001]. Результаты кластерного анализа представлены в виде дендрограмм на рис. 34 и 35.

Говоря об общих тенденциях обеих дендрограмм очевидно принципиальное сходство генетической структуры российских популяций, описанной через распространенность аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных генов. Коэффициент корреляции между матрицами, рассчитанными для АД и АР генов МНЗ, составил 0,86±0,12. Наиболее наглядно выглядит дендрограмма, рассчитанная через частоты генов АР заболеваний.

Данный рисунок иллюстрирует, как генетические расстояния между популяциями коррелируют с географическими. От уровня 0,2 до 0,3 генетических расстояний выделяются три отдельных кластера: русские Кировской и Костромской областей (0,21), чуваши и марийцы (0,24) и русские Краснодарского края и Ростовской области (0,27).

О.7 0.6 0.5 0.4

1III

0.3 0.2 0.1

ЛII С Ч

Адыги

Русские Костромской области Русские Краснодарского края Русские Кировской области Чуваши Марийцы

Русские Ростовской области Удмурты

Рис. 34. Дендрограмма матрицы генетических расстояний для аутосомно-доминантных заболеваний.

0.60 0,50 0,40 0,30 0,20

-• Удмурты

• Чуваши -• Марийцы

С Русские Кировской области Русские Костромской области

-• Русские Ростовской области

-• Русские Краснодарского края

-- Дцыги

Рис. 35. Дендрограмма матрицы генетических расстояний для аутосомно-рецессивных заболеваний.

Далее на уровне 0,31 в единый кластер объединяются все русские популяции, а на уровне 0,36 к ним присоединяется кластер «марийцы-чуваши». Присоединение удмуртов и адыгов происходит значительно позже (0,4 и 0,67 соответственно), характеризуя наибольшую генетическую удаленность этих этнических групп от других изученных популяций.

На дендрограмме матрицы генетических расстояний для аутосомно-доминантных заболеваний отмечено объединение удмуртов и русских Ростовской области в один кластер. Однако различия между соединяющимися кластерами столь малы, что, возвращаясь к первичному материалу, можно предполагать различие в 1-2 больных. Отклонение даже по одному больному может давать большую погрешность и другую интерпретацию результатов, нежели при анализе, проведенном для генов АР заболеваний. Возможно, это вызвано большим числом больных с синдромом Элерса-Данлоса с АД типом наследования, выявленных в обоих регионах. Однако мы не можем с уверенностью говорить, что в обеих популяциях имел место один и тот же тип данного синдрома, мы рассматривали все типы синдрома Элерса-Данлоса как единое заболевание. Учитывая, что корреляция между матрицами, построенными через частоты генов АД и АР заболеваний, составила 0,86, этими различиями можно пренебречь.

Как видно из результатов, полученных при анализе генетических расстояний, гены наследственных заболеваний являются очень мощным и в некоторой степени даже независимым инструментом, позволяющим получить представление о генетической структуре изучаемых популяций и выявить основные закономерности в сходстве и разнообразии наследственной патологии в различных регионах и этнических группах. При этом характеристики отдельных подразделенных популяций и их взаимоотношения между собой остаются такими же, как и при исследовании генетической структуры этих популяций с помощью нейтральных генетических систем, а в некоторых случаях даже могут выявлять скрытые взаимоотношения между популяциями, которые сложно выявить при помощи других генетических небиологических популя-ционных статистик. Из этого факта следует, что каждая популяция, с одной стороны, является уникальной и содержит только в данное время свойственный ей генофонд, с другой стороны, исходя из истории формирования народов, является частью общей популяции человека как вида и звеном в цепи таких же популяций.

Медико-генетическое консультирование больных с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития

При планировании данного исследования была поставлена задача оптимизировать работу медико-генетической службы Ростовской области, определить направленность профилактических мероприятий по снижению показателей смертности и инвалидности, обусловленных генетической патологией.

Медико-генетическая консультация является своеобразной формой реализации научных достижений генетики в практическом здравоохранении и представляет собой специфический вид медицинской помощи, направленный на профилактику наследственной и врожденной патологии [Козлова С.И., Семанова Е., 1982; Козлова С.И., 1987]. Термин «медико-генетическая консультация» включает два понятия: генетическую консультацию, как врачебное заключение и консультацию как медицинское учреждение [Бочков Н.П. и др., 1984]. Суть консультирования как процесса общения врача и семьи, заключается в следующем: 1) определение прогноза рождения ребенка с МНЗ или ВПР; 2) объяснение вероятности этого события семье; 3) помощь семье в принятии решения.

Профилактика наследственных заболеваний может осуществляться на 4-х уровнях: прегаметическом (охрана здоровья населения в репродуктивном возрасте, охрана окружающей среды); презиготическом (МГК, преконцепционная профилактика); пренатальном (все виды пренатальной диагностики); постнатальном (раннее выявление, лечение, охранительный режим) [Козлова С.И., 1987].

В профилактике наследственной патологии хорошо обоснованы следующие подходы: МГК; пренатальная диагностика; скрининг новорожденных на НБО; диспансеризация; контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды [Козлова С.И., 1987]. Из перечисленных подходов первые четыре являются на сегодня прямыми обязанностями медико-генетической консультации как медицинского учреждения.

Медико-генетическое консультирование в Ростовской области проводят 3 подразделения. В начале 70-х годов были сформированы два подразделения: кабинет медико-генетического консультирования при ОКБ и лаборатория медицинской генетики при Ростовском НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ. Исторически сложилось так, что основной прием больных с наследственной патологией осуществлялся в ОКБ, в

РНИИАП обращались супружеские пары с нарушением функции репродукции и дети, что обусловлено спецификой лечебного учреждения. В силу сложившихся обстоятельств после внедрения неонатального скрининга лаборатория РНИИАПа выполняла функции региональной МГК. В конце 90-х годов при Ростовском Государственном медицинском университете был создан Центр морфологии и генетики, оснащенный современным оборудованием. К сожалению, все имеющиеся подразделения функционально между собой не связаны.

Анализ работы подразделений за последние пять лет показал, что наибольшее число консультаций проводится в лаборатории медицинской генетики РНИИАП (~3500 первичных семейных посещений в год), врач-генетик в ОКБ и в РГМУ в среднем принимают 800-900 и 500 больных в год соответственно. Однако, как показал анализ работы лаборатории медицинской генетики РНИИАП, 90% консультирующихся - это беременные, которые направляются акушерами-гинекологами для оценки риска патологии плода (либо измененные сывороточные маркеры, либо ультразвуковые маркеры) и только 10% - это действительно больные с наследственной патологией, в том числе дети с ФКУ, выявленные при проведении неонатального скрининга. Необходимо отметить две причины, по которым больные с МНЗ редко обращаются в РНИИАП: первая - это экономическая, и вторая - отсутствие квалифицированных врачей узких специальностей и дополнительных методов обследования, необходимых для уточнения диагноза наследственного заболевания. Аналогичная ситуация по структуре приема в РГМУ, и только в ОКБ обращаются действительно больные с МНЗ.

При планировании объема медико-генетической помощи населению важным показателем является потребность в консультировании, включая проспективное и пренатальную диагностику. Этот показатель должен рассчитываться не только по размеру популяции, но и в зависимости от особенностей её структуры, величины груза наследственной патологии и его качественной характеристики [Козлова С.И., 1987; Зинченко Р.А., 2001].

Генетико-эпидемиологическое исследование, проведенное в Ростовской области, показало, что значительная часть семей с моногенной наследственной патологией не получили ранее медико-генетического консультирования. Мы с сожалением констатируем, что больные с изолированной наследственной патологией, особенно проявляющейся в старшем возрасте, не были направлены для медико-генетического консультирования. Следовательно, не устанавливается динамическое наблюдение за больными и их родственниками, у которых может развиться аналогичное заболевание, не проводится проспективное медико-генетическое консультирование. Эта же ситуация характерна и для семей, выявленных в ходе проведения эпидемиологического мониторинга детей на врожденные пороки развития. Семья смогла получить медико-генетическое консультирование только после активного приглашения в лабораторию медицинской генетики РНИИАП. Несомненно, это связано с недостаточным знанием наследственной патологии медицинскими работниками и отсутствием понимания того, какой объем помощи может получить семья в медико-генетической консультации. Учитывая этот факт, нами начата просветительная работа среди педиатров, неврологов, ортопедов, офтальмологов и сурдологов с целью активного выявления и формирования ориентированного потока пациентов для оказания медико-генетической помощи.

В ходе выполнения данного исследования во всех выявленных семьях проведено медико-генетическое консультирование, уточнен диагноз, определен генетический риск повторного возникновения или проявления в последующем поколении. На основании полученных данных о больных с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития начато создание регионального регистра по нозологическому типу. В него также включены 29 семей, выявленных при проведении скрининга 656 здоровых индивидов на гетерозиготное носительство двух частых заболеваний -муковисцидоза и несиндромальной аутосомно-рецессивной нейросенсорной тугоухости. Проанализированы восемь наиболее частых мутаций в гене CFTR и мутация 35delG в гене коннексина 26. Выявлены 19 носителей мутации 35delG в гене GJB2 и 10 носителей 2 мутаций в гене CFTR (в 9 случаях выявлен генотип F508del/N и в одном случае - генотип 1677delTA/N). Скрининг 656 здоровых индивидов 5 районов определил среднюю частоту мутации 35delG в гене GJB2, которая составила 1,46%, а частота гетерозиготного носительства - 1 на 35 человек. Частота мутации F508del в гене CFTR составляет 0,69%, а каждый 72 житель Ростовской области является носителем этой мутации. У одного обследованного 18 лет, выявлено гетерозиготное носительство сразу двух заболеваний: мутации 35deIG в гене GJB2 и мутации F508del в гене CFTR. Во всех семьях с гетерозиготным носительством также проведено медикогенетическое консультирование и предложена, в случае необходимости, пренатальная диагностика.

Проведенное генетико-эпидемиологические исследование позволило определить генетическую структуру населения Ростовской области, оценить груз наследственной и врожденной патологии, определить её разнообразие. Полученные результаты позволяют разработать и предложить практическому здравоохранению ряд профилактических мероприятий, адаптированных для данного региона. Прежде всего, это касается объема медико-генетической помощи, необходимой для нормального функционирования и проведения профилактических мероприятий.

На основании полученных результатов мы попробовали рассчитать примерное число больных с наследственной патологией в Ростовской области [Галкина В.А., 1991; Тураева Ш.М., 1991; Зинченко Р.А., 2001; Гинтер Е.К., 2002; Монгуш Р.Ш., 2002]. Данный анализ проводился исходя из средней распространенности для каждого типа наследования. Средняя распространенность на 1000 населения для АД патологии составила 1,77, для АР патологии - 1,2, для Х-сцепленной - 0,35 (Х-сц. рассчитана на мужское население). Учитывая, что в Ростовской области проживает 4 млн. 400 человек, ожидаемое суммарное количество больных, исходя из средних значений, составляет 13838 человек (7788 с АД типом наследования, 5280 с АР и 770 с Х-сц.). Конечно, полученная цифра весьма приближенная, однако конечным результатом данного исследования являлись оптимизация медико-генетической службы в Ростовской области, и оценка нынешнего состояния медико-генетической службы. Необходимо помнить и о детях с ВПР: в среднем в Ростовской области ежегодно рождается 700 детей, большая часть которых нуждается в высокоспециализированной медицинской помощи, а одна треть погибает в раннем детском возрасте.

Учитывая полученные результаты, для дальнейшего повышения роли медико-генетической консультации в системе профилактики необходимо внедрение в Ростовской области Регистра наследственной и врожденной патологии, принятие региональной программы по профилактике данной патологии, активное выявление и диспансеризация больных с МНЗ и ВПР и, как следствие, расширение проспективного консультирования.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Амелина, Светлана Сергеевна, 2006 год

1. Абанина Т.А. Генетико-демографическое изучение популяции лесных ненцев Западной Сибири. Брачная структура, репродукция // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., ИМГ АМН СССР. - 1983.-23 с.

2. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л. Мониторинг генетических процессов на популяци-онном уровне // Наследственность человека и окружающая среда. М.: Наука. -1984.- С.7-35.

3. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. М.: Наука. - 2003. - 370 с.

4. Амманулаев Р.А. Состояние и уровень развития медицинской помощи детям с врожденной расщелиной верхней губы и неба в Узбекистане // Тезисы X съезда педиатров России.-М., 2005.-С.14.

5. Амелина С.С., Кривенцова Н.В., Поляков А.В., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Моле-кулярно-генетическое типирование больных с ФКУ в Ростовской области // Медицинская генетика. 2004а. - Т.З, №3. - С. 139-144.

6. Антипенко Е.Н., Когут Н.Н. Результаты эпидемиологического изучения врожденных пороков развития у детей в городах с разным уровнем загрязнения атмосферного воздуха // Вестн. РАМН.- 1993.- №3.- С.32-36.

7. Аничкина А.А., Гаврилюк А.П., Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене ФАГ у больных фенилкетонурией // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. №4, - С. 175-181.

8. Артамонов М.И. История хазар. Л., 1962. - С.265.

9. Атраментова Л.А., Филипцова О.В., Осипенко С.Ю. Генетико-демографические процессы в городских популяциях Украины в 90-х годах. Этнический состав миграционного потока Харьковской популяции // Генетика. 2002. - Т. 38, № 7. - С.

10. Ахметова В.Л., Викторова Т.В., Мурзабаева С.Ш., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Анализ мутаций гена ФАГ у больных фенилкетонурией из Башкортостана // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. №4, - С.182-187.

11. Бабков В. В. Моделирование эволюционно-генетических процессов в популяциях. Сообщение 1: «Шахматная модель пространственной изоляции» // Генетика.-1973.- Т.9, JNo4.-C.91 -100.

12. Б аланов екая Е.В. Новые технологии изучения пространственной структуры генофонда // Дисс. докт. биол. наук. М.: 1998, - 279 с.

13. Балановская Е.В., Нурбаев С Д., Балановский О.П., с соавт. Геногеографический анализ подразделенной популяции.1. Генофонд адыгов в системе кавказских генофондов // Генетика. 1999. - Т. 35, № 6. - С. 818-828.

14. Балановская Е.В., Соловьева Д.С., Балановский О.П., Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Евсеева И.В., Аболмасов Н.Н., Почешкова Э.А., Серегин Ю.А., Пшеничнов А.С. «Фамильные портреты» пяти русских регионов. // Медицинская генетика. -2005.-т. 4, № 1.-С. 2-10.

15. Балановский О.П., Бужилова А.П., Балановская Е.В. Русский генофонд. Геногео-графия фамилий // Генетика. 2001. - Т. 31.- № 7. - С. 974-990.

16. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (Путеводитель по клинической генетике) // Москва. 2004. «Триада-Х». - 550 с.

17. Беклемищева Н.А., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. Основы этиопато-генеза наследственных моногенных болезней сетчатки // Медицинская генетика.-2005.-Т. 4.-№ 7.- С.300-306.

18. Бережной А.П., Меерсон Е.М., Юкина Г.П., Раззоков А.А. Остеохондродисплазия у детей. Душанбе: Ирфон, 1991. - 192 с.

19. Березина Г.М. Брачно-миграционная характеристика сельских популяций Казахстана // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4, № 2. - С.50-55.

20. Березина Г.М., Святова Г.С., Ельчинова Г.И., Абдуллаева A.M. Параметры репродукции и их временная динамика в сельских популяциях Казахстана // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4, № 8. - С. 363-370.

21. Большакова Л.П., Ревазов А.А. Наследуемость плодовитости в популяциях человека и структура индекса Кроу // Генетика. 1988. - Т. 24, № 2. - С. 340-349.

22. Большакова JI. П. Механизмы «репродуктивной компенсации» в 119 популяциях с разным характером репродукции // Генетика,- 1989.-Т.25, №9.- С. 1652 1658.

23. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика.- М.: Медицина, 1984.- 368с.

24. Бочков Н.П., Николаева И.В., Тихопой М.В. с соавт. Брачная ассортативность в населении современного города//Генетика. 1984. - Т. 20, № 7. - С. 1224-1229.

25. Бочков Н.П., Лазюк Г.И. Вклад генетических факторов в перинатальную патологию и детскую смертность // Вестн. АМН СССР.- 1991.- №5.- С.11-13.

26. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках // Вестн. РАМН.- 1992.- №4.- С. 1014.

27. Бочков Н.П., Жученко Н.А., Кириллова Е. А. и др. Мониторинг врожденных пороков развития // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1996,- Т. 41, №2.-С.20-25.

28. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И. Зависимость груза наследственных болезней от уровня эндогамности русских популяций // Генетика. 1993. - Т.29, №8. - С. 14041406.

29. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И., Кадошникова М.Ю., Мамедова Р.А. Сравнение популяций Краснодарского края с другими русскими популяциями по генетико-демографическим параметрам // Генетика. 1993.- Т. 29, № 12. - С. 2074-2080.

30. Бунимович Л.А. Об одной характерной модели иерархической структуры популяций человека//Генетика.- 1975.-T.il, №10,-С.134- 143.

31. Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. Детская инвалидность: медико-социальные аспекты, меры профилактики // Лекция. М.,2000.-68с.

32. Волков М.В., Меерсон Е.М., Нечволодова О.Л., Самойлова Л.И., Юкина Г.П. Наследственные системные заболевания скелета. АМН СССР - М.: Медицина, 1982, 320 е., ил.

33. Галкина В.А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование // Дисс. . канд.мед.наук. М.: ИМГ АМН СССР. 1991.- 135 с.

34. Геодакян В.А., Шерман А.Л. Связь врождённых аномалий с полом // Журн. общ. биол.- 1971.- Т.32, №4.- С.417 424.

35. Гарькавцева Р.Ф., Гинтер Е.К., Ревазов А.А. Региональные особенности распространения наследственной патологии в Узбекистане // Вестн. АМН СССР. 1986. -№ 1.-С. 69-75.

36. Гинтер Е.К., Гарькавцева Р.Ф., Ревазов А.А. и др. Медико-генетическое изучение населения Узбекистана. Сообщение VI. Наследственная патология у населения четырех районов Кашкадарьинской области // Генетика. 1979. - Т. 15, № 2. - С. 343-351.

37. Гинтер Е.К. Петрин А.Н. Роль инбридинга и его структуры в отягощенности популяций человека наследственной патологией // Профилактика наследственных болезней. М. 1987. - С. 88-102.

38. Гинтер Е.К. Влияние генетической структуры на груз наследственных болезней в русских популяциях // Вестник РАМН. 1994. - № 9. - С. 75-69.

39. Гинтер Е.К., Петрин А.Н., Хисамова М.В. и др. Медико-генетическое изучение населения Костромской области. Сообщение 11. Разнообразие наследственной патологии в Костроме // Генетика.- 1989.- Т.25, №7.- С. 1294 1301.

40. Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяциях России // Вестник РАМН. 1999. - №11. - С.7-12.

41. Гинтер Е.К. Сравнительный анализ генетической структуры марийской популяции, описанной разными методами // в кн. Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 2002а. - С. 127-131.

42. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Мошкина И.С. Груз наследственных болезней в марийской популяции // в кн. Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 20026. - С.132-162.

43. Гинтер Е.К. О возможных путях улучшения деятельности медико-генетической службы Республики Марий Эл и России в целом // в кн. Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 2002. - С.277-284.

44. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. М.: Медицина, 2003. - 448 е.: ил.

45. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д., Балановская Е.В. Роль факторов популяционной динамики в распространенности наследственной патологии в российских популяциях // Медицинская генетика. 2004. - Т.З, №12. -С.548-555.

46. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Наследственные болезни в российских популяциях // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10, №1. - С.106-125.

47. Головачев Г.Д. Наследственность человека и внутриутробная гибель.- М., Медицина, 1983,- 152 с.

48. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть I. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб, «Интермедика», 2000. 320 с.

49. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть II. Заболевания координаторной, пирамидной и экстрапирамидной систем. СПб, «Интермедика», 2002. 364 с.

50. Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащева Т.А. и др. Молекулярная неврология. Часть III. Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. Под редакцией акад. РАМН, проф. А.А.Скоромца. СПб, «Интермедика», 2004. 432 с.

51. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-120 с.

52. Гришко А.В. Об изучении миграционного процесса и брачной структуры населения г.Киева // Окружающая среда и здоровье / Укр. научн. инжен. центр. Киев. -1994.-С. 48-51.

53. Грищенко В.И., Яковцова А.Ф. Антенатальная смерть плода.- М.: Медицина, 1978.- 280с.

54. Гузеев Г.Г., Байков А.Д. Эффективность скрининга новорожденных на фенилке-тонурию // Детская больница. 2002. - №1. - С.25-29.

55. Гулькевич Ю.В., Лазюк Г.И., Кулаженко В.П. Основы тератологии в современном аспекте // Арх. пат.- 1971,- вып.2.-С.9 19.

56. Гущина Л.А., Головачёв Г.Д. К вопросу о соотношении полов при спинномозговой грыже и анэнцефалии // Генетика.-1982.- т.18, №7.- С.1161 1163.

57. Деменшина Е.И., Золотов А.В., Кузнецов В.И., Пронштейн А.П. История Дона с древнейших времен до Великой Октябрьской социалистической революции. / Ростов-на-Дону, из-во Ростовского университета. 1965. - 528 с.

58. Демикова Н.С., Козлова С.И. Мониторинг врожденных пороков развития // Вестник РАМН.-М., 1999. № 11. -С.29-32.

59. Демикова Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей // Автореф. дис. . докт. мед. наук.- М., 2005. 43 с.

60. Дережко М.М., Лопушак И.В. Аномалии развития новорожденных в Львовской области за десять лет // Генетика аномалий развития человека: Материалы 1 Все-союз. совещания по тератологии.- Киев, 1983.- С. 122-124.

61. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / Илла-риошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 591 е.: ил.

62. Дубинин Н.П., Алтухов Ю.П. Окружающая среда и генетический груз популяций человека // Успехи совр. генетики.- М.,1982.- Вып.Ю.- С.3-26.

63. Дулимов Е.И. Славяне средневекового Дона (к вопросу о предпосылках формирования казачей государственности): учебное пособие для ВУЗов // Дон. Юрид. Инт; Отв. Ред. В.Н. Королев. Ростов н/Д: Ростиздат, 2001. - 320 с.

64. Ельчинова Г.И. Опыт применения методов популяционно-генетического анализа при изучении популяций России с различной генетико-демографической структурой // Автореф. дисс. .докт. биол. наук. М., 2001. - 48 с.

65. Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А., Зинченко С.П., Гинтер Е.К. Сравнение чувашей с марийцами и русскими по витальным статистикам и индексу Кроу // Генетика. -2002. Т. 38, №1. - С. 93-96.

66. Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А., Ижевский П.В., Гинтер Е.К. Генетико-демографическая характеристика русских Тверской и Ростовской областей // Генетика. 2003. - Т. 39, № 1.-С. 107-110.

67. Ельчинова Г.И. Методы обработки популяционно-генетических данных: брачно-миграционная структура // Медицинская генетика. 2004. - Т.З, № 4. - С.185-192.

68. Ельчинова Г.И., Кривенцова Н.В. Методы обработки популяционно-генетических данных: списки избирателей // Медицинская генетика. 2004. - Т.З, № 5. - С. 220225.

69. Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А., Осипова Е.В. Методы обработки популяционно-генетических данных: демографические анкеты // Медицинская генетика. 2004. -Т.З. №7.-С. 313-320.

70. Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А., Кириллов А.Г., Абрукова А.В. Анализ репродуктивных параметров городского и сельского населения Чувашии // Генетика. 2005. - Т. 45, № 6.- С. 850-854.

71. Ельчинова Г.И. Брачно-миграционная характеристика населения Чувашии // в кн. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / Подред. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Чебоксары, 2006.-С. 14-26.

72. Еолян Э.С. Изучение демографических показателей населения как составной части генетического мониторинга: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1980.- 27 с.

73. Еремина Е.Р., Мункуева Л.Д., Цыренова В.Б. и др. Врожденные аномалии развития новорожденных в Бурятии // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: Медпрактика - М, 2004. - С.376.

74. Животовский Л.А. Популяционная биометрия // М.: Наука, 1991. - 271с.

75. Жученко Н.А. Ретроспективная оценка распространенности ВПР по документам медицинских учреждений как метод выявления мутагенных и тератогенных эффектов окружающей среды // Дис. канд. мед. наук. М., 1996. - 144 с.

76. Жученко Л.А. Анализ эффективности мероприятий Московской областной медико-генетической службы в профилактике ВПР: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1999. -32с.

77. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека: Атлас.- М.: Медицина, 1982.- 264 с.

78. Зинченко Р.А. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях // Дис. док. мед. наук. М., 2001.- 267с.

79. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Ассоциация между уровнем эндогамии российских популяций, случайным инбридингом и отягощенностью наследственными болезнями // Медицинская генетика.- 2003.- Т. 2, № 9.- С. 432-436.

80. Зинченко Р.А. Популяционная география наследственных болезней: современные тенденции // Сборник материалов конференции «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону, 2003. - С. 4-18.

81. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Руденская Г.Е., и др. Комплексное популяционно-и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области // Генетика. 2004. - Т. 40, № 5. - С. 667-676.

82. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Генетическая эпидемиология наследственных болезней // Сборник материалов конференции «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону, 2004.-С. 16-24.

83. Зинченко Р.А. Отягощенность населения Чувашии менделирующей наследствен

84. Зинченко Р.А. Связь отягощенности наследственной патологией и генетической структуры чувашской популяции // в кн. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции // Под ред. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Чебоксары, 2006.-С. 124-144.

85. Зинченко Р.А. Разнообразие наследственной патологии в чувашской популяции // в кн. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции // Под ред. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Чебоксары, 2006.-С.145-187.

86. Иванов В.И. Структура популяций человека и медицинская генетика // Теоретические и прикладные проблемы медицинской генетики,- М.,1993.- С.З -18.

87. Иванов В.П., Чурносов М.И., Кириленко А.И. Популяционно-демографическая структура населения Курской области. Изоляция расстоянием // Генетика. 1997. -Т.33,№3. - С. 381-386.

88. Иванов В.П., Чурносов М.И., Кириленко А.И. Врожденные пороки развития у новорожденных детей Курской области // Российский вестн. перинатол. и педиатрии.- 1997.-№4,-С. 18-23.

89. Ивановская Т.Е., Когой Т.Ф., Волошук И.Н. Принципы построения патологоана-томического диагноза у детей с врождёнными пороками развития // Арх.пат.-1983.- вып.З.- С.85 89.

90. Ивахнишина Н.М., Островская О.В., Бутко Т.М. ВПР среди причин гибели при фетоинфантильных потерях // Тез. Десятый съезд педиатров России. М., 2005. -С.196.

91. Игнатьева Е.К., Кадеркаева Н.И. Опыт изучения множественных причин перинатальной смертности на основе специального «свидетельства о перинатальной смерти» // Арх. пат.- 1980.-вып.1.- С.72 77.

92. История Дона и Северного Кавказа с древнейших времен до 1917 года // Учебное пособие для вузов. Ростов н/Д: Изд-во Рост. Ун-та, 2001. - 464 с.

93. Кадошникова М.Ю. Сравнительный анализ отягощенности наследственной патологией адыгейской и русской популяций Адыгейской автономной области Краснодарского края // Дисс. . канд. мед. наук. М.: ИМГ АМН СССР. 1990. -135с.

94. Кадошникова М.Ю., Голубцов В.И., Ельчинова Г.И., Почешхова Э.А., Ревазов А.А. Брачно-миграционная структура и коэффициент инбридинга в адыгейской популяции // Генетика. 1991. - Т. 27, № 2. - С. 327-334.

95. Кадошникова М.Ю., Нурбаев С.Д. Генетико-демографическое описание марийской популяции и анализ витальных статистик // в кн. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина. - 2002. - С. 36-49.

96. Казанцева JI.3., Новиков П.В. Современные проблемы формирования инвалидности у детей с наследственными нарушениями роста и развития // Педиатрия.-1995.-№4.- С.98-100.

97. Казаченко Б.Н., Ревазов А.А., Тарлычева JI.B., Лавровский В.А. Использование фамилий для изучения факторов динамики популяционной структуры // Генетика. 1980. - Т. 16, № 11. - С. 2049-2057.

98. Калабушкин Б.А., Прохоровская В.Д., Хильчевская Р.И., Алтухов Ю.П. Миграция как фактор генетической неоднородности населения больших городов // Генетика. 1982. - Т. 18, № 5. - С. 833-838.

99. Карафет Т.М., Посух О.Л., Осипова Л.П. Популяционно-генетические исследования коренных жителей сибирского севера // Сиб. Экол. Журн. 1994, - Т. 1, № 2. -С. 304-311.

100. Кац Е.Л., Румянцев А.Г., Пригожин Е.А. и др. ВПР в структуре младенческой смертности (г. Москва) // Тез. «Десятый съезд педиатров России». М., 2005. -С.218-219.

101. Кобринский Б.А. Концепция национального генетического регистра // Тез. докл. Первый ( третий ) Российский съезд мед. генетиков.- М., 1994.- С.107.

102. Кобринский Б.А., Демикова Н.С. Пятилетний опыт работы по мониторингу ВПР в России // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: Медпрактика - М, 2004. - С.377-378.

103. Козлова С.И., Семанова Е. Основы медико-генетического консультирования. Вкн. Перспективы медицинской генетики // Под ред. Н.П.Бочкова М.: Медицина, -1982.-С. 335-358.

104. Козлова С.И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней // в кн. Профилактика наследственных болезней. М. 1987. -С. 17-26.

105. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.- М.: Практика, 1996,- 416 с.

106. Козлова С.И., Демикова Н.С., Прытков Н.Н. Мониторинг ВПР // Учебное пособие для врачей. М.:РМАПО, 2001. - 34с.

107. Корсунский А.А. Младенческая смертность в Российской Федерации. Пути снижения (изложение доклада на коллегии МЗ РФ 09.01.2001) // Педиатрия. М., 2001. - №2. - С.5.

108. Краснопольская К.Д., Кнапп А. Методы и принципы массовой диагностики наследственных болезней // М. Перспективы медицинской генетики.- 1982. С.241-290.

109. Кривенцова Н.В. Популяционно-генетическая характеристика населения региона с высоким уровнем иммиграции (на примере Ростовской области) // Авто-реф. дис. .канд. биол. наук. -М., 2006.- 23 с.

110. Крикунова Н.И., Назаренко Н.П., Шопран Н.В., Минайчева Л.И., Черных В.Г. Томский регистр семей как система наблюдения за динамикой груза наследственной патологии в популяциях Сибири// Мед. генетика. М., 2002. - Т.1. - №3. -С.141-144.

111. Крыжановская И.О., Рогозин П.Ф., Лаура Н.Б., Капралова Е.Г. Мониторинг ВПР плода в Ростовской области // Методическое пособие. Ростов-на-Дону, 2003. -24 с.

112. Куандыков Е.У. Генетико-эпидемиологический анализ врожденных пороков развития в Казахской ССР // 2 Всесоюзный съезд мед. генетиков, Алма-Ата, 4-6 декабря, 1990 г. : Тез. докл. М., 1990.- С.222-223.

113. Кулешов Н.П., Шрам Р. Генетический мониторинг популяций человека в связи с загрязнением окружающей среды // Перспективы медицинской генетики / Под ред. Н.П. Бочкова.- М., 1982.- С.123-161.

114. Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р. Наследственные и врожденные болезни: вклад взаболеваемость и инвалидизацию, подходы к профилактике // Альманах «Исцеление». Вып. 4 / Под ред. И.А.Скворцова. М.: Тривола, 2000. - С.88-91.

115. Курникова М.А., Блинникова О.Е., Мутовин Г.Р., Семячкина А.Н., Тверская С.М., Поляков А.В. Современные представления о синдроме Элерса-Данлоса // Медицинская генетика.-2004.-Т.З, № 1.-С. 10-17.

116. Кучер А.Н., Пузырев В.П., Санчат И.О., Эрдыниева Л.С. Генетико-демографическая характеристика сельского населения республики Тува: репродуктивные показатели, структура индексов Кроу // Генетика. 1999. - Т.35, № 6. -С. 811-817.

117. Кучер А.Н. Популяционная структура коренного и пришлого населения Сибирского региона // Медицинская генетика. 2002. - Т.1, № 6. - С. 262-270.

118. Кучер А.Н., Солтобаева Ж.О. Генетико-демографическая структура сельских популяций Киргизской республики // Генетика. 2004. - Т. 40, № 11. - С. 15401548.

119. Лагкуева Ф.К., Габисова Ю.В., Овсянников Г.И. Мониторинг врожденных пороков развития в РСО-Алания // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: Медпрактика - М, 2004. - С.378-379.

120. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Усова Ю.И., Николаев Д.Л. Особенности распространения врожденных пороков развития в Белоруссии // Вестн. АМН СССР.-1984.7.- С.58-61.

121. Лазюк Г.И. Номенклатура патологических состояний в тератологии и классификация врожденных пороков развития // в кн. Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюка.- М., 1991.- С.10-17.

122. Лазюк Г.И. Этиология и патогенез врожденных пороков развития // Тератология человека / Под ред . Г.И. Лазюка.- М., 1991.- С. 18-46.

123. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Щуплецова Т.С. Значение медико-генетической службы в профилактике детской инвалидности // Педиатрия.- 1991.- №6.- С.66-69.

124. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. Пособие для биол. спец. вузов 4-е изд., перераб. И доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 е.: ил.

125. Леванюк В.Ф. Регистр врожденной и наследственной патологии для Львовской и Закарпатской области УССР и пути его практического использования // Мед. генетика.- Киев, 1990,- Вып. 1.- С. 14-22.

126. Лещенко Я.А. и др. Мониторинг ВПР у новорожденных в крупном промышленном городе // Педиатрия. М., 2001. - №3. - С.77.

127. Ли Ч. Введение в популяционную генетику // М.: Мир. 1978. - 555 с.

128. Лукьянова Т.В., Казакова О.В., Сосницкая С.В. Результаты мониторинга врожденных пороков развития в г. Новосибирске за 2001-2003г.г. // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. -Т.4. - №5. - С.220.

129. Лунга И.Н. Мониторинг воздействия факторов внешней среды на наследственность человека в системе профилактики наследственных болезней // Мед. генетика: теория и практика: итоги сотрудничества ИМГ АМН СССР и институтов АМН УССР.- М., 1989.- С.110-118.

130. Мамедова Р.А. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области // Дисс. . канд. мед. наук. М.: ВНМГЦ РАМН. 1993. - 135 с.

131. Мамедова Р.А., Кадошникова М.Ю., Брусинцева О.В. и др. Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края // Генетика. -1999.-Т. 35. №1.- С. 68-73.

132. Мандель И.Д. Кластерный анализ.- М.: Финансы и статистика, 1986.- 176с.

133. Марданова А.К., Магжанов Р.В., Мурзабаев С.Ш. Итоги пятилетнего мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. -2005. Т.4. - №5. - С.225.

134. Международная классификация болезней. МКБ 10 / 10-й пересмотр, принят 43-й Всемирной ассамблеей здравоохранения.- М.: Б.И., 1996.- 190 с.

135. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Основы медико-генетического консультирования. М.: Медицина, 1979. - 215с.: ил.

136. Мининков Н.А. Донское казачество в период средневековья (до 1671г.) // Ростов-на-Дону: Из-во РГУ 1998. - 512 с.

137. Минков И.П. Эпидемиологические и социальные аспекты врожденных пороков развития у детей // Педиатрия.- 1995.- №5.- С.54-57.

138. Моисеева Н.И., Евсюкова И.И., Озерецковская Н.Г. Зависимость между состоянием здоровья новорожденного ребенка и сезоном года, в котором произошлозачатие // Педиатрия.- 1993.- №1.- С. 108.

139. Моигуш Р.Ш. Геиетико-эпидемологическое изучение наследственной патологии и опыт организации медико-генетической помощи населению Республики Тыва. Томск, 2002. - 23с.

140. Морозова И.Ю., Наумова О.Ю., Рычков С.Ю., Жукова О.В. Полиморфизм ми-тохондриальной ДНК в русском населении пяти областей Европейской части России//Генетика. 2005. - Т. 41, № 9. - С. 1265-1271.

141. Народное хозяйство Ростовской области: Информационно-аналитический обзор. Ростов-на-Дону: Кн. Из-во, 1988. - 240 е.: ил.

142. Наш край: Документы по истории донской области. Т. I. // Ростовское книжное издательство. 1963. - 573 с.

143. Ненашева С.А., Старых Л.М., Кузаева Н.Г. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: Мед-практика - М, 2004. - С.380-381.

144. Николаев Д.Л. Врожденные пороки развития в системе генетического мониторинга популяций человека // Автореф. дис. . канд. мед. наук- Минск, 1986.- 24 с.

145. Николаева И.В., Лунга И.Н., Викторов В.В. Оценка распространенности врожденных пороков развития у новорожденных на основе анализа архивной документации // Гигиена и санитария.- 1989.- №3.- С.38-41.

146. Нурбаев С.Д. Разработка методологии оценки надежности результатов геногео-графических моделей в популяционно-генетических исследованиях // Автореферат дисс. . доктора биологических наук. М.: МГНЦ РАМН. 2000. -48 с.

147. Нурбаев С.Д., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Сравнительный многомерный анализ генетической структуры чувашской популяции по полиморфным генам и генам наследственных заболеваний // Медицинская генетика.- 2004. Т. 3, №3.- С. 119132.

148. Ондар Э.А. Мониторинг ВПР в Республике ТываЛ Медицинская генетика.2004. Т.З. - №1. - С.43.

149. Осипова Е.В. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2006.- 24с.

150. Осипова Л.П., Кашинская Ю.О., Посух О.Л., Ивакин Е.А., Крюков Ю.А. Гене-тико-демографический анализ популяции южных алтайцев пос. Мендур-Соккон (Республика Алтай) // Генетика. 1997. - 33, № 11. - С. 1559-1564.

151. Падрон Касерес Л., Прытков А.Н. Врождённые расщелины губы и нёба. Попу-ляционная частота в г. Москве // Генетика.- 1982. Т. 18, №5.- С.844 - 847.

152. Пасеков В.П. Генетические расстояния // Итоги науки и техники. Общая генетика. М.: ВИНИТИ. - 1983. - Т. 8. - С. 4.

153. Перепелов А.В. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.- 1997. - 26с.

154. Перехов Я.А. Власть и казачество: поиск согласия (1920-1926) // Ростов-на-Дону.: Из-во «Гефест». 1997. - 140 с.

155. Петрин А.Н., Гинтер Е.К., Руденская Г.И. и др. Медико-генетическое изучение населения Костромской области. Сообщение 4. Отягощенность и разнообразие наследственной патологии в 5 районах области // Генетика. -1988. -Т. 24, №1. -С. 151-155.

156. Петрин А.Н. Генетическая структура популяций и отягощенность наследственной патологией // Серия «Мед. генетика и иммунология. Обзор информации». М., 1989.-Вып.З.-59 с.

157. Петрин А.Н., Голубцова В.И, Галкина В.А. и др. Груз наследственных болезнейв популяциях Краснодарского края // Генетика.- 1991.- Т.21, №2.- С.345 352.

158. Петрова Е.Г., Демикова Н.С. Эпидемиология врожденных пороков развития нервной трубки и передней брюшной стенки в Архангельской области // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4. - №6. - С.250.

159. Пилозов Р.А., Мирзоева З.А. Региональные особенности распространения наследственных болезней в Таджикистане // Вестн. АМН СССР. 1984. -Т. 7. - С. 45-88.

160. Плотко И.С., Машнева Е.Ю., Федотов В.П. Региональные частоты пороков развития по данным мониторинга новорожденных // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4. - №6. - С.252.

161. Победоносцева Е.Ю., Свежинский Е.А., Курбатова O.JI. Генетико-демографические процессы в московской популяциии в середине 1990-х годов. Анализ этногеографических параметров миграции: изоляция расстоянием // Генетика. 1998. - Т. 34. № 3. - С. 423-430.

162. Покотиленко А.К. Некоторые данные по эпидемиологии врожденных аномалий развития в Украинской ССР // Генетика аномалий развития человека: Материалы 1 Всесоюзн. совещания по тератологии.- Киев, 1983.- С.25-28.

163. Посух O.JI. Генетико-демографическое изучение популяций эвенков и юкагиров Якутии // Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 1991.- 16 с.

164. Посух O.JI. Осипова Л.П., Крюков Ю.А., Ивакин Е.А. Генетико-демографический анализ популяции коренных жителей Самбургской тундры // Генетика. 1996. - Т. 32. № 6. С. 822-829.

165. Профилактика предотвратимых мутационных болезней: Выводы и рекомендации совещания ВОЗ // Бюлл. ВОЗ.- 1986.- Т.64, №2.- С.38-52.

166. Прытков А.Н. Принципы организации и функционирования профилактических генетических регистров // Профилактика наследственных болезней. М. - 1987. -С.48-57.

167. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов // Томск: Из-во Томского университета, 1991. 200 с.

168. Пузырев В.П., Эрдыниева JT.C., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологичеекое исследование населения Тувы // Томск: Наука 1999. - 256 с.

169. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири // Томск: Наука 2000. - 187 с.

170. Распределение населения Ростовской области по национальности. Итоги Всероссийской переписи населения 2002 года: Статистический сборник /Ростовстат/-Ростов-на-Дону, 2005. -202 с.

171. Ратнер В.А. Математическая популяционная генетика // Новосибирск: Наука. -1977.- С. 55.

172. Раутиан Г.С., Ата-Муратова Ф.А., Мироненко Е.В. Миграционная структура и инбридинг в популяции талышей // Генетика. 1993. - Т. 29, № 6, - С. 1035-1041.

173. Ревазов А.А., Парадеева Г.М., Русакова Г.И. Пригодность русских фамилий в качестве «квазигенетического» маркера // Генетика. 1986. - Т. 22, № 4. - С. 699704.

174. Рождаемость населения в Ростовской области: Статистический сборник / Рос-тоблкомстат Ростов н/Д, 2004. - с.96.

175. Романов К.С. Краткий анализ статистики населения и домохозяйств в тендерном аспекте // в сб. Статистическое исследование социально-демографической ситуации // М.: МАКС Пресс, 2002.- С. 48-50.

176. Руденская Г.Е., Иноземцева В., Перепелов А.В., Петрин А.Н. Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы (обзор литературы) // в кн. «Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы». Саранск. 1996. - С.7.—99.

177. Рудченко Н.Ю., Лунга И.Н. Наследственная и врожденная патология у детей, госпитализированных в детские больницы // Вопр. охраны материн, и детства. -1981.- №11.- С.71.

178. Савельев Е.П. Древняя история казачества. Предисловие, составление А.Т. Фоменко, Г.В. Носовский // М.: Вече, 2002. 464 с.

179. Салюкова О.А. Наследственные болезни и факторы популяционной динамики в сельских районах и малых городах Томской области // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1993. - 25 с.

180. Самойлова Т.Н., Протопопова Н.В., Шенин В.А. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Иркутской области / Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: Мед-практика - М, 2004. - С.383.

181. Святова Г.С. Генетико-демографическая характеристика большого многонационального города // Дисс. канд. мед. наук. Алма-Ата. - 1989. - 137 с.

182. Семенов О.А., Сергеев В.И. История началась в Причерноморье // Издательство «Донагрейн». Ростов н/Д, 1998. - 264 с.

183. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1995.- 19 с.

184. Сладкова С.В., Ревазов А.А., Голубцов В.И., Кадошникова М.Ю. Анализ структуры городских и сельских популяций центральной части Краснодарского края // Генетика. 1990. Т. 26. - № 11. - С. 2070-2075.

185. Сорокина И.Н. Изучение популяционно-генетической структуры населения Белгородской области // Автореф. канд. биол. наук. Москва. 2004. - 28 с.

186. Спасов В., Нинько Ш. Популяционно-генетические исследования больных гемофилией, в НРБ // Педиатрия. 1986. - Т. 25, № 5. - С. 25-29.

187. Спицын В.А., Кравчук О.И., Балановская Е.В., Букина A.M., Петрова Н.В. Генетический полиморфизм и структура генофонда марийской популяции // в кн. Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 2002.-С.82-126.

188. Статистическое описание Земли донских казаков, составленное в 1822-1832 годах//Новочеркасск. 1891. -183 с.

189. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И., Варзарь A.M., Шаброва Е.В. Генетико-демографическая характеристика якутов: параметры репродукции // Генетика. -2002. Т. 38, № 7. - С. 985-991.

190. Тарская Л.А., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др. Груз наследственных болезней у населения республики Саха (Якутия) // Генетика. 2003. Т.39. № 12. -С.1719-1722.

191. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И. Случайный инбридинг Райта и распространенность наследственной патологии в республике Саха (Якутия) // Медицинская генетика. 2006. - Т.5, № 1 - С. 1698-1701.

192. Территориальные преобразования и переименования населенных пунктов Ростовской области за 1937-1970 гг. // Ростов. 1976. - 10 с.

193. Тимаков В.В., Курбатова O.JI. Значение индексов потенциального отбора для населения СССР // Генетика. 1991. - Т. 27, № 5. - С. 928-937.

194. Тимофеев-Ресовский Н.В., Яблоков А.В., Глотов Н.В. Очерк учения о популяциях // М.: Наука.- 1973.- 277 с.

195. Тураева Ш.М. Геногеография наследственных болезней в Туркменской ССР и разработка региональных принципов медико-генетического консультирования // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. 1991. - 49 с.

196. Тюрин Н.А., Кузьменко Л.Г., Котлуков В.К. и др. Распространенность и частота выявления некоторых врожденных аномалий развития среди доношенных и недоношенных новорожденных // Педиатрия.- 1983.- №7.- С.45-46.

197. Удалова О.В. Демикова Н.С. Мониторинг анэнцефалии в Нижегородской области // Медицинская генетика: Тезисы Всероссийской научно-практической конф. «Современные достижения клинической генетики». 2003. - Т.2. - №10. -С.443.

198. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека // Пер. с англ. Под ред. Ю.П. Алтухова и В.М. Гиндилиса. М.: Мир, 1989.- Т.1.- 312 с.

199. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека // Пер. с англ. Под ред. Ю.П. Алтухова и В.М. Гиндилиса. М.: Мир, 1990.- Т.2.- 378 с.

200. Харьков В.Н., Степанов В.А., Боринская С.А., Кожегбаева Ж.М., Гусар В.А., Гречанина Е.Я., Пузырев В.П., Хуснутдинова Э.К., Янковский Н.К. Структура генофонда восточных украинцев по гаплогруппам Y-хромосомы // Генетика. Т.40, №3.- 2004.-С.415-421.

201. Хватова А.В., Гинтер Е.К., Хлебникова О.В. Особенности медико-генетической помощи населению с офтальмопатологией в популяциях различных регионов СНГ. М.: Информ. письмо, 1993. - 20с.

202. Хисамова М.В. Сравнительное изучение отягощенности наследственной патологией городского и окружающего его сельского населения // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.: 1988. - 23с.

203. Хлебникова О.В. Клинические особенности наследственных катаракт у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. Наук. М., 1985. - 24с.

204. Хрунин А.В., Бебякова Н.А., Иванов В.П., Солодилова М.А., Лимборская С.А. Полиморфизм микросателлитов Y-хромосомы на примере Курской и Архангельской областей // Генетика. 2005. - Т.41. № 8. - С. 1125-1131.

205. Цукерман Г.Л., Кучинский А.Л., Васюк С.А., Гусина Н.Б. Опыт массовой диагностики наследственных нарушений обмена веществ в Беларусской ССР // Профилактика наследственных болезней. -М. 1987. - С.67-89.

206. Цыренова В.Б., Еремина Е.Р., Назаренко Л.П. Анализ частоты врожденных пороков развития в городе Улан-Удэ // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4. - №6. - С.287.

207. Чурносов М.И. Генетико-демографическая структура и распространенность мультифакториальных признаков в популяции Курской области // Автореф. дис.докт. мед. наук. -М., 1997. —40 с.

208. Шамшинова A.M., Зольникова И.В. Молекулярно-генетические основы патогенеза наследственных дистрофий сетчатки // Медицинская генетика.-2004.-Т.З.-№ 4.-С.150-165.

209. Шереметьева В.А., Рычков Ю.Г. Популяционная генетика народов СевероВосточной Азии // Из-во МГУ. 1978. - 84 с.

210. Alonso М.Е., Gomez L., Otero E., Fiqueroa .H. Importance of hereditary disease at a neuropsychiatric institute in Mexico city // Genet. Epidem. 1989. - V.6, № 5. - P.589

211. Bach G., Tomczak J., Risch N., Ekstein J. Tay-Sachs screening in the Jewish Ashke-nazi population: DNA testing is the preferred procedure // Am. J. Med. Genet. 2001. -V. 99. - P. 70-75.

212. Baird P.A., Anderson T.W., Newcombe N.B., Lowry R.B. Genetic disorders in children and young adults: A population study // Am. J. Num. Genet. 1988. - V. 42. - P. 677-694.

213. Bamforth S. В., Baird P. A. Spina bifida and hydrocefalus: a population stady over a 35-year period //Amer. J. Hum. Genet.- 1989.- V.44.- P. 225-232.

214. Barrai I., Formica G., Scapoli C., Beretta M., Mamolini E., Volinia S., Barale R., Ambrosino P., Fontana F. Microevolution in Ferrara: Isonymy 1890-1990 // Ann. Human Biol. 1992. - V. 19, № 4. - P. 371-385.

215. Barrai I., Rodriguer-Larralde A., Mamolini E., Scapoli C. Isonymy and isolation by distance in Italy // Ann. Human Biol. 1999. - V. 71, № 6. - P. 947-961.

216. Barrai I., Rodriguer-Larralde A., Mamolini et all. Elements of the surname structure of Austria // Ann. Human Biol. 2000. - V. 27, № 6. - P. 607-622.

217. Barrai I., Rodriguer-Larralde A., Mamolini E., Manni F., Scapoli C. Isonymy structure of USA populations // Am. J. Phys. Antropol. 2001. - V. 114, № 2. - P. 109-123.

218. Barrai I., Rodriguer-Larralde A., Manni F., Scapoli C. Isonymy and isolation by distance in Netherlands // Ann. Human Biol. 2002. - V. 74, № 2. - P. 263-283.

219. Baraitser M., Winter R. A Color Atlas of Clinical Genetics // Wolfe Medical Publ. Ltd. London. 1983. - 159 p.

220. Beighton P., De PaepeA., Steinmann В., et al., Ehlers-Danlos Syndromes: Revised Nosology, Villefranche //Am.J. of Med. Genet.-1998.-Vol.77-P.31-37.

221. Beutler E., Gelbart Т., Kuhl W. et al. Mutations in Jewish patients with Gaucher disease // Blood. 1992. - V. 79. - P. 1662-1666.

222. Blaas H.C., Eik-Nes S.H., Kiserud Т., Hellevik L.R. Early development of the jore-train and midbrain: a longitudinal ultrasound study from 7 to 12 weeks of gestation // Ultrasound Obstet. Ciynecol. 1994. - №4. - P. 138-192.

223. Blumenfeld A.; Slaugenhaupt S. A.; Liebert C. B.et al. Precise genetic mapping and haplotype analysis of the familial dysautonomia gene on human chromosome 9q31 // Am. J. Hum. Genet. 1999. -V.64. - P. 1110-1118.

224. Bois E., Feingold J., Demenais F., Runavot Y. et al. Cristal of cystic fibrosis cases in a limited area of Brittany (France) // Clin.Genet. 1978. - V. 14. - P. 73-76.

225. Bowen P. Invited editorial comment: Workshop on Genetic disorders in the Hutterit-ers Edmonton, Canada, oct. 12-13. 1983 // Am. J. Med. Genet. - 1985. - V. 22. - P. 449-451.

226. Brignolio F., Leone M., Tribolo A., Rosso M., Meineri P., Schiffer D. Prevalence of hereditary ataxias and paraplegias in the province to Torino, Italy // Ital.J.Neurol.Sci. -1986.-V. 4.-P. 431-435.

227. Brittles A.H. Inbreeding in human population and its influence on fertility and health // J. Biol. Educ. 1993. - V. 27. - P. 260-266.

228. Branco C.C., Mota-Vieeira L. Population structure of Sao Miguel Island, Azores: a surname study // Hum. Biol. 2003. - V. 75, № 6. - P. 929-939.

229. Byers P.H., Wallis G.A., Willing M.C. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype // J. Med. Genet. 1991. - V.28. - P. 433-442.

230. Calzolari E. et al. Congenital malformation in 100000 consecutive births in Emilia Romagna Region Northen Italy: comparison with the EUROCAT data // Eur. J. Epidemiol. 1987,- №3.- P.423-430.

231. Caravello G., Tasso M. Uses surname for a demo-ecological analysis: a study in southwest Sardinia // Am. J. Phys. Antropol. 2002. - V. 14, № 3. - P. 391-397.

232. Carter C.O. Monogenetic disorders // J.Med.Genet. -1977. -V. 14. -P. 316-320.

233. Castilla E.E., Czeizel A., Kallen B. et al. Methodology for birth defects monitoring. Birth defects original article series, 1999, V. 22(5). P.l-43.

234. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The Genetics of Human populations // San Francisco: Ed. W. H. Freeman and Company. -1971. P.460-461.

235. Chakraborty R., Barton S.A., Ferrell R.E., Schull W.J. Ethnicity determination by names among the Aymara of Chile and Bolivia // Hum. Biol. 1989. - V. 61, № 2. - P. 159-177.

236. Chen K.-H., Park H.S. Preliminary investigation of Chinese Han migration using HLA-A and -B antigens // Genet.pop.Hum. Collog. INSERM, Tolouse, 21-23 okt. 1986, Paris.-1986.-P.348.

237. Chung Ch. S. Myrianthopoulos N. C. Congenital Anomalies: Mortality and Morbidity, Burden and Classification // Amer. J. Med. Genet.- 1987.- V.27.- P.505-523.

238. Cohn E. S., Kelley P. M. et al. Clinical studies of families with hearing loss attributable to mutations in the connexin 26 gene (GJB2/DFNB1) // Pediatrics. 1999a. - V.103 (3) - P. 674.

239. Cohn E. S., Kelley P. M. Clinical phenotype and mutations in connexin 26 (DFNB1/GJB2), the most common cause of childhood hearing loss // Am. J. Med. Genet. 19996. - V.89 (3) - P. 130-136.

240. Coviello D. A., Brambati В., Tului L., Percesepe A. et al. First-trimester prenatal screening for the common 35delG GJB2 mutation causing prelingual deafness // Prenat. Diagn. 2004. -V.24(8) - P.631-634.

241. Crawford M.H. The Breakdown Reproductive Isolation in an Alpine Genetic Isolate: Asseglio, Italy. In: Population structure and Genetic Disorders // N.I.L. Acad. Press. -1980. P. 57-72.

242. Crow J.F. Some possibilities for measuring selection intensities in man // Human Biology. 1958. - V. 30. - P. 1-13.

243. Crow J.F., Mange A.P. Measurement of inbreeding from the frequency or marriages between person of the same surname // Eugen.Quart. 1965. - V.12. - P. 199-203.

244. Crow J.F. Surnames as biological marker // Hum.Biol. 1983. - V. 55. - P. 383-397.

245. Cunningham M., Cox E. O. Hearing assessment in infants and children: Recommendations beyond neonatal screening // Pediatrics. 2003. - V.lll(2). - P. 436440.

246. Czeizel A., Keller S., Bod M. Anaetiological evaluation of inereased occurrence of congenital limb reduction abnormalities in Hangary, 1975-1978 // Internat. J. Epidemiol.- 1983.- V.12.- P. 445-449.

247. Czeizel A.E. Cuidelines for the development of national programs for monitoring birth defects. 1993. - P.43.

248. Dahl H. H., Saunders K., Kelly Т. M., Osborn A. H. et al. Prevalence and nature of connexin 26 mutations in children with non-syndromic deafness // Med. J. Aust. 2001.- V.175(4). P. 191-194.

249. Dan-Ning H. Prevalence and mode of inheritance of major genetic eye diseases in China//J.Med.Cen. -1987. -V. 24, № до. -P. 584-588.

250. De Braekeeleer M., Dao. T.-N. Hereditary disorders in the French Canadian population of Quebec. I. In search of founders // Hum. Biol. 1994 a. - V. 66. - P. 205-224.

251. De Braekeeleer M., Dao. T.-N. Hereditary disorders in the French Canadian population of Quebec. II. Contribution of Perche // Hum. Biol. 1994 b. - V. 66. - P. 225-250.

252. De la Chapelle C.A. Disease gene mapping in isolated human populations: the example of Finland // J. Med. Genet.- 1993. V. 30. P. 857-865.

253. Dolk H., Goyens S., Lechat M.F. EUROCAT registry description 1979-1990. Brussels, 1991.-P.135.

254. Duzcan F., Wollnik В., Tepeli E. et al. Family history, clinical features, and molecular characterization of a patient with autosomal recessive non-syndromic hearing loss // Kulak. Burun. Bogaz. Ihtis. Derg. 2003. - Y.l 1(3) - P. 85-93.

255. Edelmann L., Dong J., Desnick R.J., Kornreich R. Carrier screening for mucolipidosis type IV in the American Ashkenazi Jewish population // Am. J. Hum. Genet. 2002. -V. 70. - P. 1023-1027.

256. Edwards A., Cavalli-Sforza L.L. Affinity as revealed by differences in gene frequencies // The Assesment of Population affinities in Man / Ed. by Weiner J.S., Huisinda I. -Oxford: Charendon Press. 1972. - P. 37-47.

257. Ellis N. A., German J. Molecular genetics of Bloom's syndrome // Hum. Molec. Genet. 1996. - V. 5. - P. 1457-1463.

258. Ellis W.S., Starmer W.T. Inbreedingas measured by isonymy, pediggrees and population size in Torbbbel, Switzerland // Amer. J. Hum.Genet. 1978. - V. 30. - P. 366-379.

259. Emery A.E.H., Elliott D., Moores M., Smith C. A genetic register system (RAPID) // J.Med. Genet. 1974. - V. 11.-P. 145-151.

260. Emery A.E.H. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases a world survey. Neuromusc/ Disord. 1991; 1: 19-29.

261. Eriksson A.W., Fellman G.O., Workman P.L., Lalouel G.M. Population Studies on the Aland Islands. I. Prediction of kinship from migration and isolation by distance // Hum.Hered. 1973. - V. 23. - № 5. - P. 422-433

262. Erickson R. P. Incidence of birth defects // Amer. J. Hum. Genet.- 1987.- V.40, №2.

263. Fisher D.A., Dussault J.H., Folly T.P. Screening for congenital hypothyroidism. Result of screening one million of North infanta // J. Pediat. 1979. - V. 94. - P. 700-705.

264. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection // Oxford: Clarendon Press. -1930. P. 272.

265. Fix A.G. The role of kih-structured migration in genetic microdifferentiation // Ann. Hum. Genet. 1978. -V. 41. - P. 329-339.

266. Fjimoro A., Aono Sh., Oura T.A. A simple new method for differential diagnosis of galactosemia // Neonatal screening: Proc. 2nd Int.Conf, Tokyo. 1982. Amsterdam c.a. - 1983. -P. 254-255.

267. Flowlow S., Holmes T.M., Morgan K., Snyder F.F. Screening for Methylmalonic aciduria in Alberta: a voluntary program with particular significance for the Hutterite Brethren// Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 513-521.

268. Fraser G.R. Genetical aspects of severe visual impairment in chilhood // J. Med. Genet. 1970. - V. 77. - P. 257-267.

269. Friedlaender J.S. Isolation by distance in Bougainville // Proc. Nat. Acad. Science.-U.S.A. 1971. - V. 68. - P. 704-707.

270. Fujiki N., Kohli Y., Hirayama M. et al. Genetic disease patterns in Japan: a review // Hum. Biol. 1992. V.64. -P.855-867.

271. Gedde-Dhal J.T. Population structure in Norwey. Inbreeding, distance and kinship // Hereditas. 1973. - V. 73. - P. 211-232.

272. German J.; Bloom, D.; Passarge, E. et al. Bloom's syndrome. VI. The disorder in Israel and an estimation of the gene frequency in the Ashkenazim // Am. J. Hum. Genet., -1977, -V.29, -P.553-562.

273. Goldsmith J.R., Starr A.C. Environmental health monitoring, Exchange, 1973. V.l. -p. 30-35.

274. Goodman R.M. Genetic disorders among the Jewish people // Baltimor: The Gohn Hopkins Univ. Press. 1980. - P. 965-970.

275. Green J.S., John B.C. The burden of genetically determined eye disease // Brit.J.Ophtalmol. 1986. -V. 70, № 9. -P. 696-699.

276. Grether J.K., Harris J.A., Hexter A.C. et al. Investigating clusters of Birth Defects: Guidelines for Systematic Approach. California Birth Defects Monitoring Programme.

277. Berkeley, 1988.-P. 128-130.

278. Grompe M., Al-Dhalimy M. Mutations of the fumarylacetoacetate hydrolase gene in four patients with tyrosinemia, type I // Hum. Mutat. 1993. - V.2. - P.85-93.

279. Gronahi J. Tapeto-retinal degeneretion in four Norvegian counties. Diagnostic evaluation of 89 probans // Clin.Genet. 1985. -V. 29. -P. 1-16.

280. Gronahi J. Estimation of prognosis and prevalence of retinitis pigmentosa and Usher syndrome in Norway // Clin.Genet. 1987. -V. 4. -P. 255-264.

281. Guglielmino C.R., De Silvestri A., Rossi A., De Micheli V. Surnames, HLA genes and migrations in the Po Valley (Italy) // Ann Human Genet. 1998. - V. 62, № 3. - P. 261-269.

282. Hastbacka J., de la Chapelle C.A., Mahtani M.M. et al. The diastrophic dysplasia gene encodes a novel sulphate transporter: positional cloning by fine-structure linkage disequilibrium mapping// Cell. -1994.- V.78.- P.1073-1087.

283. Hoang L., Byck S., Prevost et al. PAH mutation analysis Consortium Database: a database for disease-producing and other allelic variation at the human PAH locus // Nucl. Acids Res. 1999. - V.24. №1. - P.127-131.

284. Hostetler J.A. History and Relevance of the Hutterite Population for Genetic Studies // Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 453-463.

285. Imazumi Y., Yamamara H., Nishikawa M. et al. The prevalence at birth of congenital malformations at a maternity hospital in Osaka City, 1948-1990 // Jap. J. Hum. Genet.-1991.- V.36, №3.- P.275-278.

286. Imazumi Y., Kaneko R. Surname and consanguineous marriages in Japan // J. Bio-soc. Scien. 1997. - V. 29, № 4. - P. 401-413.

287. ISPECOM. 1 International Symposium on Prevention and Epidemiology of congenital malformations. 15-16 September 2000. P.9-20.

288. Johnston J.J., Kelley R.I., Crawford Т.О. et al. A novel nemaline myopathy in the Amish caused by a mutation in troponin T1 // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 814-821.

289. Jones A., Bodmer W.F. Our future inheritance: choice or chance? A study by a British Association working party. London: Oxford Univ. Press, 1974. - P.141.

290. Jones A. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformation // W.B. Saunders Company.- 1988.- 778 p.

291. Jongbloet P.H., Malder A., Hamers A.J. Seosonality of pre-ovulatory nondisjunction and aetiology of Down syndrome: A Europian calloborative study //Hum. Genet. 1982. -V.62.-p.134.-138.

292. Jorde L.B., Watkins W.S., Kere J., Nyman D., Eriksson A.W. Gene mapping in isolated populations: new roles for old friends? // Hum. Hered.- 2000.- V.50. -P.57-65.

293. Jorde L.B., Watkins W.S., Bamshad M.J. The distribution of human genetic diversity: a comparison of mitochondrial, autosomal and Y-chromosomal data //Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. - P. 979-988.

294. Jorde L.B., Eriksson A.W., Morgan K., Workman P.L. The genetic structure of Iceland // Hum.Hered. 1982. - V. 32. - P. 1-7

295. Kallen B. Population surveillanse of congenital malformations. Possibilities and limitations // Acta Paediatr. Scand.- 1989.- V.78.- P. 657-663.

296. Kanamori M., Morton N.E. Genetic epidemiology of Duchenne neucular dystrophy in Japan: classical segregation analysis // Gen. Epidem. 1987. - V. 4. - P. 425-432.

297. Kaul R., Gao G.P., Aloya M. et al. Canavan disease: mutations among Jewish and non-Jewish patients // Am. J. Hum. Genet. 1994. - V. 55. - P. 34-41.

298. Keats B. Genetic structure of the indigenous populations in Australia and New Guinea//J.Hum.Evol. 1977. -V. 6. - P. 319-339.

299. Kelley P. M., Harris D. J., Comer B.C. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. -P. 792-799.

300. Kero M. Occurrence of epidermolysis bullosa in Finland // Fin.Derm.-Venerol. -1984. V. 64. -P. 57-62.

301. Kibar Z., Dube M.-P., Powell J. et al. Clouston hidrotic ectodermal dysplasia (HED):genetic homogeneity, presence of a founder effect in the French Canadian population and fine genetic mapping // Europ. J. Hum. Genet. 2000. - V. 8. - P. 372-380.

302. Kimura M., Weise G.N. The stepping-stone model of population structure and the disease of genetic correlation with distance // Genetics. 1964. - V. 49. -P. 561-579.

303. Kirk E.P.E., Fletcher J.M.F., Sharp P. X-linked adrenoleukodystrophy: the Australian experience // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 76. - P. 420-423.

304. Komrover G.H. The Philosophy and practive of screening for inherited diseases // Pediatric. 1974. - V. 53. -P. 182-188.

305. Laberge C. Myotonic dystrophy in Quebec: Geographic distribution and concepy of gene homogeneity // Can. J. Neurol. Sc. 1989. - V. 16. - P. 123-128.

306. Lahermo P., Sajantila A., Sistonen P. et al. The genetic relationship between the Finns and the Finnish Saami (Lapps): analysis of nuclear DNA and mtDNA // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 58. - P. 1309-1322.

307. Larsson S.A. Hemophilia in Sweden. Studies on demography of hemophilia and sugery in hemophilia and von Villebrand's disease // Acta med. scand. 1984. - 215. -Suppl. 694.

308. Lasker G.W., Kaplan B.A. Anthropometric variables in the offspring of isonymous matings // Hum.Biol. 1974. - V. 46. - P. 713-717.

309. Levran. O.; Desnick, R. J.; Schuchman, E. H. Niemann-Pick disease: a frequent mis-sense mutation in the acid sphingomyelinase gene of Ashkenazi Jewish type A and В patients // Proc. Nat. Acad. Sci., -1991, -V.88, -P.3748-3752.

310. Levy E., Haltia., Fernandez-Madrid I., et al., Mutation in gelsolin gene in Finnish hereditary amiloidosis // J. Exp. Med. 1990 - V.172. - P. 1865-1867.

311. Lowry R.B., Machin G.A., Morgan K. Congenital contractures, Edema, Hyperkeratosis, and Intrauterine growth retardation: A fatal syndrome in Hutterite and Mennonite kindreds // Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 545-552.

312. Madrigal L., Ware R., Saenz G. et all. Ethnicity, gene flow and population sabdivi-sion in Limon, Costa Rica // Am. J. Phys. Antropol. 2001. - V. 114, № 2. - P. 99-108.

313. Malcolm L.A., Booth P.B., Cavalli-Sforza L.L. Intermarriage patterns and blood group gene frequencies of the Bundy people of New Guinea Highlands // Hum. Biol. -1971.-V. 43.-P. 187-201.

314. Malecot G. Isolation by distance. Genetic Structure of Population / N.E. Morton ed.

315. Univ. of Hawaii Press. Honolulu. - 1973. - P. 72-75.

316. Matsunaga E. Perspectives in mutation epidemiology. 1. Incidence and prevalence of genetic disease in human populations // Mut. Research. 1982. - V. 99. - P. 95-128.

317. McCabe T.R.B., McCabe L., Mosher G.A., Berman J.L. Newbord screening for phenylketonuria: predictive validity as a fuction of age // Pediatrics. 1995. - V. 72. -P. 390-398.

318. McKusick V.A. Ethnic distribution of disease in non-Jews // Israel J. Med. Sci. -1973. -V. 9. P. 1375-1382.

319. McKusick V.A. Online Mendelian inheritance in man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders // Baltimore; London: John Hopkins, Univ.press. 2005. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

320. Meissner P.N., Dailey T.A., Hifit R.J. et al. A R59W mutation in human protoporhy-rinogen oxidase resultsin decreased enzyme activity and prevalentin South Africans with variegate porphyria // Nat. Genet. 1996. - V.13. - P. 95-97.

321. Mets S., Hart D., Harpending H.C. Iron, folate and vitamin В12 nutrition in a hunter-gather people: a study of the Rung Bushmen // Am.J.Clin.Nutrition. 1971. - V. 24. -P. 229-236.

322. Mielke J.H., Workman P.L., Fellman G.O., Eriksson A.W. Population structure of the Aland Islands, Finland // Advances in Human Genetics / H.Harris, K.Hirschern, eds. New York: Plenum Press. - 1976. - V. 6. - P. 241-321

323. Mieike T.N., Pizzetti P., Lucchetti E., Ekonomi M. Isonymy and genetic structure of Albanian populations // Col. Antropol. 2003. - V. 27, № 2. - P. 507-514.

324. Monteleone-Neto R., Frota-Pessoa O. Prevention of recurrence of neural tube defects //Rev. Brazil. Genet. 1985. - V.8. -№3. - P.621-624.

325. Moroni A. Evolutione della frequenza dei matrimony consanquinei in Italia negli ul-tini cinquant'anni // Atti Ass.Genet. Ital. 1964. -V. 9. -P. 207-223.

326. Morrison P. J., Johnston W.P., Nevin N.C. The epidemiology of Huntington's disease in Northern Ireland // J. Med. Genet. 1995. - V. 32. - P. 524-530.

327. Morton N.E., Yee S., Harris D.E., Lew R. Bioassay of kinship //Theoretical Population Biology. 1971. - V. 2. - P. 507-521.

328. Morton N.E. Isolation by distance in human populations // Ann. Hum.Genet. 1977. -V.40-P. 361-365.

329. Morton N.E. Estimation of Demographii Parameters from Isolation by Distance // Hum.Hered. 1982 - V.32.- № 1. - P. 37-41.

330. Motulsky A.G. Jewish diseases and origins: news and views // Nat. Genet., 1995. -V.9. P.99-101.

331. Neel J.V. Mutation and disease in man. // Can. J. Genet. Cytol. 1978. - Vol. 20. -P.295-306.

332. Neel J.V. History and the Tey-Sachs allel. In: Genetic diseases among Ashkenazi Jews //N.-Y. 1979. - P. 285-330.

333. Neel J.V. The population structure of an American tribe the Yanomama // Ann. Rev. Genet. 1986. - № 12. - P. 365-515.

334. Nei M.A. Estimation of average heterozygosity and genetic distance from a small number individuals // Genetics. 1978. - V.89. - P. 583-590.

335. Nevanlinna H. H. The Finnish population structure. A genetic and genealogical study //Hereditas.- 1972.- V. 7.- P. 195-236.

336. New M.I., Dupout В., Crumback K. Congenital adrenal hyperplasia related conditions // Metabolic basis of inherited diseases. N.Y.: McGrow Hill Book Сотр. 1983. -P. 973-1000.

337. Norio R., Nevanlinna H.R., Perheentupa J. Hereditary diseases in Finland: rare flora in rare soul //Ann. Clin. Res.- 1973. -V.5. -P. 109-141.

338. Oakley C. P. Frequency of Human Congenital Malformations // Clin, in perinatology.- 1986.- V. 13, №3.- P. 545-554.

339. Oddoux C.; Clayton С. M.; Nelson H. R.; Ostrer H. Prevalence of Bloom syndrome heterozygotes among Ashkenazi Jews (Letter) // Am. J. Hum. Genet. 1999. -V.64. -P.1241-1243.

340. Orekhov V., Poltoraus A., Zhivotovsky L.A. et al. Mitochondrial DNA diversity in Russians // Federation of European Biochemical Societies (FEBS Lett.). 1999. - V. 445, № 1. - P. 197 -201.

341. Peltonen L., Pekkarinen P., Aaltonen J. Messages from an isolate: Lessons from the Finnish gene pool // Biol. Chem. Hoppe-Leyler. 1995. - 376. - P. 697-704.

342. Peltonen L. Positional cloning of disease genes: advantages of genetic isolates // Hum. Hered.,- 2000.- V.50.-P. 66-75.

343. Petersen G. M.; Rotter J. I.; Cantor R. M. et al. The Tay-Sachs disease gene in North American Jewish populations: geographic variations and origin // Am. J. Hum. Genet. -1983.-V.35.-P.1258-1269.

344. Piassa A. et al. Migration rates of human populations from surnames distributions // Nature. 1987. -V. 329. -P. 987-992.

345. Picheral H. La mobilite geographique des francais du XVI an XIX siecle // Genet.Pop.Hum.: Colog. INSERM, Toulouse, 21-23 oct., 1985. -D, № 8. - P.611-613.

346. Plauchi H., Cordier M.P., Carrier H.N. et al. Depistage neonatal sistematiq de la dystrophia muscular de Duchenne // J. Genet. Hum. 1987. - V. 4. - P. 217-230.

347. Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, Human Genetics Programs. Geneva.- 2000. - P.86-129.

348. Quarrell O.W.J., Tyler A., Jones M.P. Population studies of Huntington's diseases in Wales // Clin. Genet. 1988. - V. 33. - P. 189-195.

349. Rao N.A. Genetic consequences of inbreeding in a large human population // Proc. Indian Nat. Sci. Acad. B. 1991. - V. 57. - P. 361-368.

350. Rao P. S. S., Inharaj S.G. Inbreeding effect on fetal growth and development // J. Med. Genet. 1980. - V. 17. - P. 27-33.

351. Ratha-Rama D.A., Rao N. Inbreeding and the incidence of childhood genetic disorders in Karnataka, South India // J.Med.Genet. -1987. V. 24, № 24. -P. 362-365.

352. Ratha-Rama D.A., Rao N., Brittrles A.H. Inbreeding in the State of Karnataka, South India // Hum.Genet. 1982. - V. 1. - P. 8-109.

353. Reid R.M. Intervillage migration and gene flow in a South-east Sweden // Hum.Hered. -1977. -V. 6. -P. 334-339.

354. Risch N., Be Leon D., Ozelius A. et al. Genetic analysis of torsion dystonia in Ash-kenazi Jews and their resent descent from a small founder population // Nat. Genet. -1995.-V. 9.-P. 152-159.

355. Rizvi S.H.M., Burzarbarua P.M. Inbreeding among Indian Muslims: a casestudy of Garia of Assam, India // Anthropologie. 1993. - V. 31. - P. 115-117.

356. Roberts D.F. The development of inbreeding in an island population // Clin. Cult. -1967. -V. 19. -P. 78-84.

357. Roberts D.F. Genetic structure and the pathology of an isolated populations // Population structure and genetic disorders /N.Y.: L. 1980. - V. 19. - P. 7-26.

358. Rodriguer-Larralde A., Barrai I., Nesti C. et all. Isonymy and isolasion by distance in Germany // Ann. Human. Biol. 1998. - V.70, № 6. - P. 1041-1056.

359. Rodriguer-Larralde A., Morales J., Barrai I. Surnames frequency and the isonymy structure of Venezuela. // Am. Human. Biol. 2000. - V. 12, № 3. - P. 352-362.

360. Rodriguer-Larralde A., Gonzales-Martin A., Scapoli C., Barrai I. The names of Spain: a study of the isonymy structure of Spain // Am. J. Phys. Antropol. 2003. - V. 121, №3.-P. 280-292.

361. Ruiz-Perez V. L.; Ide S. E.; Strom Т. M. et al. Mutations in a new gene in Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis // Nature Genet. 2000. - V.6. -P.24: 283-286.

362. Sanghvi L.D., Kirk R.L., Balakrishnan V. A study of genetic distance among some populations of Australian aborigines // Hum. Biol. 1971. - V. 43. - P. 445-454.

363. Sanna E., Melis M., Floris G. Coefficient of relationship by isonymy between 14 Sardinian villages in the periiods 1800-1824 and 1950-1974 // Morphol Antropol. -2001.-V. 83, № 1,-P.l 17-127.

364. Sankaranaranarayanan K. Ionizing radiation and genetic risks IX. Estimates of the frequencies of mendelian diseases and spontaneous mutation rates in human populations: a 1998 perspective// Mutat. Res. 1998. - V.411,- P. 129-178.

365. Schull V.J., Nell J.V. The effects of parenteral consanguinity and inbreeding in Hirade (Japan) // Am. J. Hum. Genet. 1972. - V. 2. - P. 425-453.

366. Schwartz M., Sorenson N., Brandt D. High incidence of cystic fibrosis on the Faeroe Island: a molecular and genealogical study // Hum. Genet. 1995. - V. 95. - P. 703-706.

367. Seragg R., Borech M., Mc Michael A., Baghurst P. Birth defects and household water supply: Epidemiological studies in the Mount Cambier region of South Australia // Med. J. Aust.- 1982.- V.2, №12,- P. 577-579.

368. Stevenson A.C. The load of hereditary defects in human populations. // Radiation Research 1959. - Suppl.l. - P. 306-325.

369. Stoll C., Alembik Y., Dott В., Feingold J. Parental consanquinity as a couse of increased incidence of birth defects in a study of 131,760 consecutive burth // Amer. J. Med. Genet. 1994. - V. 49. - P. 114-117.

370. Stoll С. Distribution of single organ malformations in European populations // Ann. Genet. 1995. - V. 38. - P. 32-43.

371. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S. et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews // New Eng. J. Med. -1997.-V. 336.-P. 1401-1408.

372. Sturgess J.M., Czegledy-Nagy E., Corey M., Thompson M.W. Cystic fibrosia in Ontario // Am.J.Med.Cenet. 1985. - V. 22, № 2. -P. 383-393.

373. Sutter J., Tabah L. L'evolution des isolates de deux departament frangais: Loir-et Cher, Finistere // Population. 1958. - V. 3. - P. 511-526.

374. Sutton H.E. An overview of approaches for genetic monitoring of humans //Individ.Susceptibility Genotoxic Agents Hum. Popul. Proc. Workshop, Research Triangle Park, N.C, May 10-12, 1982. New-York; London 1984. - P.33-52.

375. Swift M., Morrell D., Cromartie E., Chamberlin A.R. The Incidence and Gene Freqnency of Ataxia-Telengiectasia in the United States // Am. J. Hum. Genet. 1986. -V. 39. - P. 573-583.

376. Tan K., Ratnam S., Kottegoda S., Karim S., Anencephaly: A. Retrospective Analysis in Singapure, 1976 to 1980 // J. Med. Genet. -1984. Y.21. - P.350-354.

377. Teebi A.S., Farad T.I. Genetic disorders among Arab population // Oxford Monographs on Medical Genetics //No. 30, Oxford Univ. press, Oxford. 1997. - P.36-52.

378. Terrenato L., Ulizzi L., San Martini A. The effects of demographic transition on the opportunities for selection: Changes during the last century in Italy // Ann. Hum. Genet. 1979.-V. 42.-P. 391-399.

379. Trimble B.K., Doughty J.H. The amount of hereditary diseases in Human populations // Ann.Hum.Genet. 1974. -V. 38, № 5. - P. 265-270.

380. Trimble B.R., Smith M.E. The incidence of genetic disease and the impact on man of an altered mutation rate // Can.J. Genet.Cytol. 1977. -V. 19. - P. 375-385.

381. Tumerdem J., Ayhan B. Turkye'de kalitsal renk korlugii dagilimi. Epidemiyolojik bir calisma // Turk oftalm. Gaz. 1995. - V.18, № 3. - P. 563-567.

382. UNSCEAR: Sources and effects of ionizing radiation // United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly, United Nations, New York. 1977.

383. UNSCEAR: Genetic and somatic effects of ionizing radiation // United Nations Sci-entificCommittee on the Effects of Atomic Raidation. Report to the General Assembly with annexes, United Nations, New York. 1986.

384. Verma I.C. Genetic disorders in India // Cell Biol transfer and Toxicol.- 1988. -V.4. -P.533- 534.

385. Viljoen D.L., Beighton P. Marfan Syndrome of Southern Africa // Amer.J. Med. Genet. 1989. - V. 32, № 2. -P. 242-243.

386. Vrijheid M., Dolk H. The Epidemiology of Anophthalmia / microphthalmia in 18 regions of Europe: EUROCAT Report. Brussels, 1994.

387. Wang J. Т., Lin C.-J., Burridge S. M. et al. Genetics of vitamin D 1-alpha-hydroxylase deficiency in 17 families // Am. J. Hum. Genet. 1998.- V.63. - P. 16941702.

388. Wang Qi-hua. Congenital malformations study with "case-inspection" method // Chin. J. Epidemiol. 1990. - V. 11. - №4. - P.235-278.

389. Weatherall D J. Common genetic disorders of the red cell and the malaria hypothesis // Ann. Trop. Med. and Parasitol. 1987. - V. 81, № 5. - P. 539-548.

390. Wiedemann H.-R. Crosse K.-R., Dibbern. An Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis // London: Wolfe Medical Publ. Ltd. 1985. - 356 p.

391. Wright S. The genetical structure of population // Ann. Eugen. -1951. V.15. - P. 323-354.

392. Wright S. The origin of the F-statistics for describing the genetic aspects of population structure // Genetic structure of populations // N.E.Morton ed. Honolulu: University of Hawaii Press. - 1973. - P. 3-36.

393. Yuan Y.D., Zhang C., Yang H. Ming Population genetics of Chinese surnames. I. Surname frequency distribution and genetic diversity in Chinese // Acta. Genet, sin. -2000 V. 27, № 6, - P.471-476.

394. Yang Q.Y., Khoury M.J., Mannino D. Trends and patterns of mortality associated with birth defects and genetic diseases in the USA // Genet. Epidemiol., 1997, №4. - P.

395. Zei G., Piazza A., Moroni A., Cavalli-Sforza L.L. Surnames in Sardinia. III. The spatial distribution of surnames for testing Neutrality of genes // Ann.Hum.Genet. 1983. -V. 50. - P. 169-180.

396. Zelante L., Gasparini P., Estivill X. et al. Connexin26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. // Hum. Mol. Genet. -1997. V.6 (9).- P. 1605-1609.

397. Zeng Y.T., Huang Sh.-Z. Disorders of haemoglobin in China // J. Med. Genet. -1995. V.24, №10. - P. 578-583.

398. Zilber N.; Korczyn A. D.; Kahana E. et al. Inheritance of idiopathic torsion dystonia among Jews // J. Med. Genet. 1984 - V.21. - P. 13-20.

399. Zlotogora J. Hogh frequencies of human genetic diseases: Founder effect with genetic drift of selection? // Am. J. of Med. Genet. 1994. - V. 49. - P. 10-13.