Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Максимова, Надежда Романовна

• Максимова, Надежда Романовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Максимова, Надежда Романовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетическое картирование генов болезней человека

1.1.1. Современные подходы к генетическому картированию генов наследственных болезней человека

1.1.2. Генетическое картирование генов наследственных болезней в изолированных популяциях

1.2. Современные представления о болезнях, вызванных динамическими мутациями

1.2.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия

1.2.2. Аутосомно-рецессивная атаксия Фридрейха

1.2.3. Х-сцепленная спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди

1.3. Молекулярные основы заболеваний с низкорослостью

1.3.1. Классификация заболеваний с низкорослостью

1.3.2. Синдромы с задержкой роста при пропорциональном телосложении

1.3.3. Клинические особенности синдрома 3-М

1.3.4. Диагностика заболеваний с низким ростом

1.4. Этногенез и генетическое разнообразие якутского этноса

1.4.1. Этноисторические сведения о якутах

1.4.2. Наследственные болезни в якутской популяции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-генеалогическая характеристика больных и их родственников из обследованных семей

2.2. Молекулярно-генетические и другие методы анализа материала

2.2.1. Молекулярно-генетический анализ

2.2.2. Гистологическое исследование

2.3. Анализ генетического сцепления и методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. СТРУКТУРА И ЧАСТОТА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БОЛЕЗНЕЙ, ВЫЗВАННЫХ ДИНАМИЧЕСКИМИ МУТАЦИЯМИ

4.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия в

Республике Саха (Якутия)

4.1.1. Распространенность окулофарингеальной миодистрофии

4.1.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с окулофарингеальной миодистрофией

4.1.3. Молекулярно-генетический анализ окулофарингеальной миодистрофии 158 4.1.3.1 .Поиск мутации в гене PABPN

4.1.3.2.Анализ гаплотипов по данным STR-локусов

4.1.3.3.Прямая ДНК-диагностика окулофарингеальной миодистрофии

4.1.3.4.Алгоритм диагностики окулофарингеальной миодистрофии в Республике Саха (Якутия)

4.1.4. Резюме

4.2. Аутосомно-рецессивная атаксия Фридрейха в Республике

Саха (Якутия)

4.2.1. Распространенность атаксии Фридрейха

4.2.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с атаксией Фридрейха

4.2.3. Молекулярно-генетический анализ атаксии Фридрейха

4.2.4. Алгоритм диагностики атаксии Фридрейха в Республике

Саха (Якутия)

4.2.5. Резюме

4.3. Х-сцепленная спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди в

Республике Саха (Якутия)

4.3.1. Распространенность спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди

4.3.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных со спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди

4.3.3. Молекулярно-генетический анализ спинальнобульбарной амиотрофии Кеннеди

4.3.3.1 .Поиск мутации в гене AR

4.3.3.2.Быстрая ДНК-диагностика спинальнобульбарной амиотрофии Кеннеди

4.3.4. Алгоритм диагностики спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди в Республике Саха (Якутия)

4.3.5. Резюме

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКИМ РОСТОМ 203 5.1. Якутский синдром низкорослости в Республике Саха (Якутия)

5.1.1. Распространенность якутского синдрома низкорослости

5.1.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с якутским синдромом низкорослости

5.1.3. Молекулярно-генетический анализ якутского синдрома низкорослости

5.1.3.1.Молекулярно-генетический анализ сцепления с генетическими локусами, ответственными за развитие низкорослости

5.1.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена

5.1.3.3.Идентификация мутации в гене CUL

5.1.3.4.Быстрая идентификация мутации 4582insT в гене

CUL7 у якутов

5.1.3.5.Популяционные исследования частоты мутации 4582insT в гене CUL7 в популяциях Республики

Саха (Якутия) и Сибири

5.1.3.6.Анализ возраста мутации 4582insT в гене CUL7 в якутской популяции

5.1.4. Гистологическое исследование тканей плаценты и легких плодов с якутским синдромом низкорослости или

3-М синдромом

5.1.5. Алгоритм диагностики якутского синдрома низкорослости в Республике Саха (Якутия)

5.1.6. Пренатальная диагностика якутского синдрома низкорослости или 3-М синдрома в якутской популяции

5.1.7. Резюме 260 5.2. Синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике Саха(Якутия)

5.2.1. Распространенность синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов

5.2.2. Клинико-генеалогический анализ больных с синдромом низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов

5.2.3. Молекулярно-генетический анализ синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов 297 5.2.3.1.Молекулярно-генетический анализ сцепления с генетическими локусами, ответственными за развитие низкорослости

5.2.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена

5.2.3.3.Поиск гена и идентификация мутации в генах

DDX1 и NAG

5.2.3.4.Быстрая идентификация мутации G5741—>А в гене NA G у якутов

5.2.3.5.Анализ возраста миссенс-мутации G5741—>А в гене NA G в якутской популяции

5.2.4. Иммуногистохимическое исследование на NAG

5.2.5. Алгоритм диагностики синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике

Саха (Якутия)

5.2.6. Резюме

ГЛАВА 6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 326 ВЫВОДЫ 336 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 339 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 341 Приложения 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФ атаксия Фридрейха

АР аутосомно-рецессивный

АД аутосомно-доминантный

АД артериальное давление

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

МГК медико-генетическая консультация

МИ ЯГУ медицинский институт Якутского государственного университета

МД миотоническая дистрофия

МРТ магнитно-резонансная томография

НПО наружные половые органы

НЭМ наследственная энзимопеническая метгемоглобенемия

ОСТ оптикокохлеарная томография

ОРД однородительская дисомия

ОФМД окулофарингеальная миодистрофия

ПААГ полиакриламидный гель

ПЦР полимеразная цепная реакция

РБ№1-НЦМ Республиканская больница №1 - Национальный центр медицины

РНК рибонуклеиновая кислота

РС (Я) Республика Саха (Якутия)

СЦА спиноцеребеллярная атаксия

ТНП тринуклеотидные повторы

УЗИ ультразвуковое исследование

УО умственная отсталость

ЧПС четырехпальцевая складка

ЭКГ электрокардиография

ЭНМГ электронейромиография

ЯСН якутский синдром низкорослости

3-М аббревиатура фамилий 3 авторов (Марвелл, Малвакс и

МакКьюсик), впервые описавших синдром, получивший их имя

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭОС электрическая ось сердца

ЭРГ электроретинограмма

AR ген андрогенного рецептора

CUL7 ген Куллин

ERG элетроретинограмма

FRDA, Х25 ген белка фратаксина

NAG ген белка, амплифицированного при нейробластоме

OMIM номер наследственной болезни или признака в международном каталоге МакКьюсика (Online Mendelian Inheritance in Man) PAPBN1, PABP2 ген поли-(А)-связывающего белка 2 SCOP синдром низкорослости с колбочкой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов (Short stature syndrome with Cone dysfunction, Optic atrophy and Pelger-Huet anomaly) SNP однонуклеотидные полиморфизы

STR короткие тандемные повторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов»

Актуальность проблемы. Среди факторов, определяющих уровень здоровья популяций человека, наследственным заболеваниям отводится существенная роль, достигающая по некоторым оценкам до 20%. Поэтому исследование количественных и качественных характеристик груза наследственной патологии и механизмов его формирования в различных регионах страны представляется важной проблемой.

В этиологии детской инвалидности и ограничений жизнедеятельности значительная доля принадлежит наследственным факторам (Вельтищев, Новиков, 2007). Так, в Республике Саха (Якутия) среди причин детской инвалидности на первом месте (28,5%) стоят врожденные пороки развития, на втором -заболевания нервной системы (23,9%), на третьем — психические расстройства (11,9%). По данным Росстата среди причин младенческой смертности врожденные пороки развития занимают второе-третье место в Республике Саха (Якутия) и в целом по Российской Федерации. Остается значительной доля врожденных и наследственных заболеваний среди причин детской смертности (в возрасте до 5 лет), в структуре которой на долю хромосомных болезней приходится 2-3% (Новиков, 2008).

Необходимо учитывать, что подходы к диагностике и профилактике наследственных и врожденных заболеваний постоянно совершенствуются, расширяются возможности их применения в разных областях медицинской практики. В настоящее время в отношении лечения наследственной патологии обозначены подходы (патогенетический и генная терапия), сформированы предпосылки к осуществлению генотерапии. В перспективе ожидается внедрение фармакогенетических исследований, открывающих путь к индивидуальной терапии. Для совершенствования медико-генетической помощи населению в связи с обозначившимися новыми направлениями в отношении оказания специализированной помощи больным с наследственными и врожденными заболеваниями одной из основных задач современной педиатрии и медицинской генетики в настоящее время является установление молекулярно-генетических причин возникновения и развития моногенных заболеваний.

При проведении генетико-эпидемиологических, а также молекулярно-генетических исследований по поиску генов наследственных заболеваний важно учитывать особенности формирования популяций и факторы популяцион-ной динамики. Считается, что при проведении работ по картированию моногенных заболеваний человека предпочтение следует отдавать изолированным популяциям, с так называемым «эффектом основателя» (Гинтер, 1978; 8е£йеШ е! а1., 1998; Наследственные болезни., 2002; Пузырев, 2003; Рекопеп е1 а1., 2006; Зинченко и др., 2007; Кириллов, 2008). Якутское население относится именно к таким популяциям* и является удобным объектом для картирования и идентификации новых генов наследственных заболеваний.

Длительное время- для якутских популяций были характерны расселен-ность на обширной территории небольшими по численности группами, низкая плотность населения и высокий уровень рождаемости, что благоприятствовало проявлению эффектов дрейфа генов. В настоящее время территориальные группы якутов отличаются по антропологическому составу, по языковым диалектам, выражена генетическая гетерогенность территориальных групп, по-разному проявляющаяся для разных классов маркеров. Высокий уровень генетической дифференциации якутских популяций, подтвержден данными о фамильной структуре сельских популяций Якутии, о полиморфизме аутосомных локусов и (СТО)п-участка гена ЭМРК, о неравномерности распространенности наследственной патологии (Ноговицына, 2001; Максимова, 2002; Хитринская и др., 2003; Данилова и др., 2005; Тарская и др., 2004; Федорова и др., 2005; Кучер и др., 2007а, 20076). В то же время низкий уровень генетического разнообразия в популяциях якутов, по сравнению с другими популяциями Евразии, был выявлен при анализе линий митохондриальной ДНК, У-хромосомы и на основании данных о полиморфизме (СТО)п-повторов гена ЭМРК в популяциях Якутии (Попова и др., 2002; Пузырев и др., 2003; РакелсМ et а1., 2003, 2006; Федорова и др., 2005; Харьков и др., 2008; Федорова, 2008). Проведенные ранее в Якутии генетико-эпидемиологические исследования выявили высокую частоту и широкий спектр наследственной патологии, а также накопление отдельных форм моногенной патологии: спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, миотони-ческой дистрофии, наследственной энзимопенической метгемоглобинемии I типа и т.д. (Ноговицына, 2001; Назаренко и др., 2001; Тарская, 2004; Брахфо-гель, 2000; Платонов и др., 2004; Захарова, 1982; Банщикова, 2002; Сухомясова, 2005; Галеева и др., 2006; Барашков, 2007; Яковлева, 2008). Следующим.этапом более глубокого изучения частоты и спектра наследственной патологии в регионе, особенно редких форм наследственных заболеваний, является длительное и динамическое наблюдение за больными и их семьями при помощи территориального генетического регистра наследственной и врожденной патологии (Пузырев и др., 2000; Наследственные болезни ., 2002; Гинтер, 2003).

Исследования, посвященные комплексному медико-генетическому изучению моногенной патологии на основе территориального регистра наследственной и врожденной патологии с применением молекулярно-генетических методов, в республике ранее не проводились. Таким образом, является актуальным проведение комплексного генетико-эпидемиологического исследования наследственной патологии с привлечением молекулярно-генетических методов исследования в РС (Я) с целью дальнейшего планирования и организации медико-генетической помощи населению Якутии.

Цель исследования: клинико-генеалогический анализ этноспецифиче-ской наследственной патологии в Республике Саха (Якутия), изучение молеку-лярно-генетической основы якутских наследственных болезней и раскрытие механизмов их накопления.

Задачи исследован ия: 1. Оценить частоту и спектр наследственных заболеваний на основе созданного Республиканского генетического регистра наследственной и врожденной патологии Республики Саха (Якутия), провести анализ распространенности пяти наследственных заболеваний в улусах республики.

2. Провести клинико-генеалогический анализ заболеваний, вызванных динамическими мутациями: спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, атаксии Фридрейха, окулофарингеальной миодистрофии.

3. Провести поиск мутаций в генах наследственных заболеваний, вызванных динамическими мутациями: спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, атаксии Фридрейха, окулофарингеальной миодистрофии.

4. Представить клинико-генеалогическую характеристику двух частых наследственных форм низкорослости у якутов.

5. Провести поиск кандидатных генов и идентификацию мутаций для заболеваний с низкорослостью у якутов.

6. Установить популяционные частоты найденных мутаций, оценить время возникновения мутаций в генах этноспецифических наследственных заболеваний у якутов.

7. Выявить популяционно-генетические механизмы накопления наследственных заболеваний на основании построения гаплотипов в локусах исследуемых болезней с привлечением микросателлитных маркеров.

8. Разработать алгоритм медико-генетического консультирования, пренаталь-ной диагностики с использованием молекулярно-генетических методов диагностики для заболеваний с динамическими мутациями и для редких синдромов с низкорослостью.

Научная новизна. В ходе выполнения получены новые знания о распространенности и клинико-генеалогических особенностях заболеваний, вызванных динамическими мутациями: окулофарингеальной миодистрофии, атаксии Фридрейха, спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди в Республике Саха (Якутия). В результате выполнения работы впервые проведен молекулярно-генетический анализ вариабельности генов РАВРИ1 при окулофарингеальной миодистрофии, АЯ при болезни Кеннеди, РЯВА при атаксии Фридрейха и найдены мутации, вызывающие эти заболевания в якутской популяции.

Впервые изучена частота редкого якутского синдрома низкорослости (ЯСН, 3-М синдром) в якутской популяции и описан фенотип якутских больных. Впервые проведено картирование гена, поиск кандидатного гена и идентификация мутации, вызывающей якутский синдром низкорослости у якутов. Название «якутский синдром низкорослости» зарегистрировано в электронной международной базе МакКьюсика (OMIM) как альтернативное названию болезни З-М-синдром. Фотографии и описание якутских больных включены в международные базы ПОССУМ и Лондонскую базу данных.

Впервые дано клинико-генеалогическое описание нового синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пель-геровской аномалией у якутов и изучена его распространенность в якутской популяции. Впервые проведено картирование кандидатного гена для нового синдрома, открыт ген и идентифицирована мутация, вызывающая синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пель-геровской аномалией лейкоцитов. Новому синдрому дано название SCOP синдром (Short stature syndrome with Cone dysfunction, Optic atrophy and Pelger-Huet anomaly).

Рассмотрены механизмы накопления этноспецифических форм наследственной патологии (ОФМД, ЯСН, SCOP синдрома) в популяциях Якутии на основании построения гаплотипов в локусах генов исследованных болезней с помощью микросателлитных маркеров. Впервые оценен возраст идентифицированных мутаций в генах CUL7 и NAG в якутской популяции.

Практическая значимость. Создан Республиканский регистр наследственной и врожденной патологии на базе медико-генетической консультации Республиканской Больницы №1-Национального Центра Медицины (РБ№1-НЦМ). На основании клинико-генеалогических и молекулярно-генетических методов диагностики выделены две новые формы низкорослости у якутов: якутский синдром низкорослости и синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией сетчатки, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов. В практику медико-генетического консультирования внедрена ДНК-диагностика ОФМД, болезни Кеннеди, атаксии Фридрейха, ЯСН. На основе полученных результатов предложен и внедрен в практику алгоритм диагностики пяти наследственных заболеваний: ОФМД, болезни Кеннеди, атаксии Фридрейха, ЯСН и SCOP синдрома. Результаты работы используются в преподавании курса медицинской генетики для студентов Медицинского института ЯГУ (МИ ЯГУ) и врачей на курсах повышения квалификации МИ ЯГУ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В якутской популяции имеется накопление некоторых форм редкой ауто-сомно-рецессивной, Х-сцепленной рецессивной и аутосомно-доминантной наследственной патологии. В ходе исследования выявлено пять этноспеци-фических наследственных заболеваний у якутов, которым присвоено название «якутские наследственные болезни»: спинально-бульбарная амиотро-фия Кеннеди, атаксия Фридрейха, окулофарингеальная миодистрофия, якутский синдром низкорослости, синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов.

2. Распространенность ОФМД (11 на 100 тыс. нас.) и болезни Кеннеди в отдельных улусах республики (408,7 и 106,6 на 100 тыс. мужчин) превышает мировые значения в десятки раз. Показатели распространенности синдрома ЯСН и SCOP синдрома получены в мире впервые (12,72 и 9,95 на 100 тыс. нас., соответственно) и позволяют отнести оба редких в мире заболевания к частым наследственным заболеваниям у якутов. АФ зарегистрирована в популяции якутов, относящихся к азиатской расе, где ранее не было описано случаев болезни.

3. Клинико-генеалогическая характеристика больных с ОФМД, болезнью Кеннеди и АФ в PC (Я) сопоставима с клиникой больных, описанных ранее. Молекулярно-генетическими причинами болезней, вызванных динамическими мутациями у якутов являются экспансии (GCG)io в гене PABPN1 при ОФМД, (CAG)n в гене AR при болезни Кеннеди и (GAA)n в гене FRDA при АФ.

4. Основными причинами (40%) низкорослости в якутской популяции якутов являются 3-М синдром и новый синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией'зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов. Распространенность обоих форм низкорослости в, якутской популяции - 22,7 на 100 тыс. населения, среди детей — 67, 5 на 100-тыс. населения. Клиника ЯСН у якутских больных сходна с клиникой ранее описанных больныхс 3-М- синдромом, за исключением дистресс-синдрома у новорожденных. Мутации 4582insT в гене CUL7 и G5741—>А вггене NAG являются единственными молекулярно-генетическими причинами двух форм низкорослости, особенно часто встречающихся»в якутской популяции.

5. Основнымишопуляционными механизмами накопления наследственных заболеваний в якутской популяции являются дрейф генов и эффект основателя.

6. Республиканский генетический регистр наследственной и врожденной патологии, созданный в ходе исследования, позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре, диспансеризации семей с наследственными заболеваниями, пре- и постнатальной диагностики и профилактики наследственной патологии у детей, а также проводить генетический мониторинг населения.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003); научно-практической, конференции с международным участием «Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера» (Якутск, 2005); на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); на II межрегиональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007); на VIH научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2007); на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера» (Якутск, 2008); на XIII международной конференции «Геном человека» (Хайдерабад, Индия, 2008); на российской научно-практической конференции «Современные проблемы клинической генетики» (Москва, 2008); Первом молодежном инновационном конвенте (Москва, 2008); на научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере» (Якутск, 2009); межлабораторных семинарах НИИ мозга Университета г. Ниигаты (Ниигата, Япония, 2005, 2006, 2008); межлабораторных семинарах отдела молекулярной генетики ЯНЦ КМП СО РАМН (Якутск, 2007, 2008, 2009); межлабораторном семинаре НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск, 2009).

Внедрение в практику здравоохранения. Материалы диссертации внедрены в работу медико-генетической консультации РБ№1-НЦМ Республики Саха (Якутия), а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, неврологии, курса медицинской генетики МИ ЯГУ. Научно обоснованные рекомендации по клинической и молекулярно-генетической диагностике и профилактике пяти якутских наследственных заболеваний внедрены в практику МГК РБ№1-НЦМ. Получен патент Российской Федерации № 2315310 «Способ диагностики 3-М синдрома в якутской популяции». По результатам исследования название заболевания «якутский синдром низкорослости» внесено в международный электронный каталог ОМ1М как альтернативное названию синдром 3-М. Фотографии и описание якутских больных включены в международные базы Поссум и Лондонскую базу данных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 73 работы, из которых 13 статей в журналах, рекомендованных для опубликования работ при защите диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, одна статья в международном журнале, 43 публикации - в виде тезисов и статей в материалах международных и российских научно-практических конференций. Получен патент РФ на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 424 страницах машинописного текста. Данные проиллюстрированы таблицами (68), рисунками (67) и приложениями (8). Библиографический указатель включает 375 источников литературы, из них 126 работ отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Максимова, Надежда Романовна

выводы

1. В якутской популяции имеется накопление редкой аутосомно-рецессивной, Х-сцепленной рецессивной и аутосомно-доминантной наследственной патологии. В ходе исследования выявлено пять этноспеци-фических заболеваний в якутской популяции.

2. Распространенность аутосомно-доминантной окулофарингеальной мио-дистрофии в РС (Я) среди якутов составляет 11,1 на 100 тыс. населения с преимущественным накоплением в центральной и вилюйской группах улусов Якутии. Единственная молекулярно-генетическая причина всех случаев ОФМД в якутской популяции — мутация (ОСО)ю в 1 экзоне гена РАВРЫ1. Выявленный единственный гаплотип является гаплотипом основателя.

3. Распространенность Х-сцепленной спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди среди якутского населения РС (Я) составляет 2,8 на 100 тыс. мужчин с преимущественным накоплением в северной группе улусов, где распространенность выше мировых значений в сотни раз (106,6 и 408,7 на 100 тыс. нас.). Молекулярно - генетической причиной болезни Кеннеди у якутов является экспансия (САО)п в гене АЯ.

4. Распространенность аутосомно-рецессивной атаксии Фридрейха среди якутского населения РС (Я) составляет 2,8 на 100 тыс. населения. Моле-кулярно-генетической причиной АФ у якутов является экспансия (ОАА)п— повторов в 1 интроне гена РЯОА. Атаксия Фридрейха зарегистрирована в популяции якутов, относящихся к азиатской расе, где ранее не было описано случаев болезни.

5. Одной из причин наследственной аутосомно-рецессивной низкорослости в якутской популяции является 3-М синдром. Распространенность среди всего якутского населения — 12,72 на 100 тыс. населения, среди детского населения — 36,7 на 100 тыс. детского населения. Клинические признаки якутских больных с 3-М синдром сходны с клиникой других больных в мире, за исключением дистресс-синдрома новорожденных и низкой частоты рентгенологической патологии. Мутация) 4582insT в гене CUL7 является единственной причиной 3-М синдрома в якутской популяции. Частота гетерозиготного носительства мутации 4582insT в якутской популяции составляет 3%. Выявленный одинаковый гаплотип является гаплоти-пом основателя: Возраст мутации 4582insT составляет 13,7 поколений или 342,5 лет. В популяциях эвенов, юкагиров, эвенков, бурятов Бурятии, русских Томской области гетерозиготных носителей мутации 4582insT в гене CUL7 не встречается.

6. Описан новый синдром наследственной аутосомно-рецессивной низко-рослости в якутской популяции с распространенностью 9,95 на 100 тыс. якутов, среди детского населения - 30;8. Основными клиническими проявлениями болезни являются: пренатальная гипоплазия, низкий пропорциональный рост, лицевые дизморфии, микромелия стоп и кистей, вялая и дряблая кожа, колбочковая дисфункция сетчатки с атрофией зрительных нервов и пельгеровская аномалия нейтрофилов. Новому синдрому дано название «синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов» (SCOP). Мутация G5741—>А (R1914H) в гене NAG является единственной причиной синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией; с аутосомно-рецессивным типом наследования в якутской популяции. Популяционная частота гетерозиготного носительства мутации G5741—>А в якутской популяции составляет 1%. Выявлен «гаплотип основателя». Возраст мутации R1914H в гене NAG составляет 37,8 поколений или 945 лет.

7. Популяционным механизмом накопления наследственных заболеваний: 3-М синдрома, окулофарингеальной мио дистрофии и аутосомно-рецессивного синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в якутской популяции является эффект основателя. Возраст мутаций

4582insT и G5741—>A совпадает с двумя волнами экспансии численности якутского населения в XI и XVII вв.

8. Создан Республиканский генетический регистр наследственной и врожденной патологии, позволяющий решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре, диспансеризации семей с наследственными заболеваниями, пре- и постанатальной диагностики и профилактики НП, а также проводить генетический мониторинг населения.

9. Разработан, обоснован и внедрен в работу медико-генетической консультации алгоритм диагностики пяти наследственных заболеваний: окулофа-рингеальной миодистрофии, атаксии Фридрейха, болезни Кеннеди, 3-М синдрома и нового синдрома низкоросл ости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов с применением молекулярно-генетических методов диагностики мажорных мутаций в исследованных генах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в ходе исследования данные о спектре, распространенности наследственной патологии в Республике Саха (Якутия), о частых якутских наследственных болезнях довести до сведения сотрудников медико-генетической консультации РБ№1-НЦМ PC (Я), использовать при обучении студентов старших курсов медицинского института Якутского государственного университета им. М.К. Аммосова, последипломной подготовки врачей на кафедрах педиатрии, терапии, семейной медицины, неврологии.

2. Врачам-педиатрам, терапевтам, эндокринологам, невропатологам, офтальмологам, ортопедам рекомендуется направлять пациентов с клиническими проявлениями окулофарингеальной миодистрофии, спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, атаксии* Фридрейха, ЯСН и SCOP синдрома в медико-генетическую консультацию РБ№1-НЦМ с учетом предложенных алгоритмов.

3. Учитывая высокую распространенность в Республике Саха (Якутия) двух форм низкорослости ЯСН и SCOP синдрома, связанных с мутациями 4582insT гена CUL7 и G5741—»А гена NAG, и высокую частоту гетерозиготного носительства данных мутаций среди якутов, всем пациентам с низким ростом и атрофией зрительных нервов в Республике Саха (Якутия) рекомендуется ДНК-диагностика для уточнения диагноза и прогноза потомства.

4. На основе разработанной в период выполнения настоящей работы методики ДНК-диагностики «якутских» наследственных болезней: окулофарингеальной миодистрофии, спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, атаксии Фридрейха, ЯСН и SCOP синдрома среди брачующихся пар рекомендуется проведение скрининга на гетерозиготное носительство мутаций 4582insT гена CUL7 и G5741—»А гена NAG с целью последующей пренатальной и преимплантационной ДНК-диагностики.

5. В целях совершенствования медико-генетической помощи больным с наследственной патологией в Республике Саха (Якутия) разработать и внести на утверждение Министерством здравоохранения PC (Я) «Республиканскую целевую программу профилактики врожденной и наследственной патологии» на 2009-2013 гг.

6. Основные дифференциально-диагностические критерии окулофаринге-альной миодистрофии, спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, атаксии Фридрейха, ЯСН и SCOP синдрома в виде методических рекомендаций и информационных писем направить во все лечебно-профилактические учреждения Республики Саха(Якутия).

7. Вести широкую просветительскую работу среди педиатров, терапевтов, невропатологов, ортопедов, офтальмологов, психиатров, эндокринологов с целью активного выявления и формирования ориентированного потока для оказания медико-генетической помощи.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Максимова, Надежда Романовна, 2009 год

1. Абрукова A.B. Эпидемиологическое и клииико-генетическое исследование наследственного гипотрихоза в Республике Чувашия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 2007. — 25 с.

2. Бадалян JI.O. Темин П.А., Задавенко H.H. и др. Поздно прогрессирующая рецессивная Х-сцепленнная проксимальная спинально-бульбарная амио-трофия // Журн. невр. и псих. им. С.С.Корсакова.- 1987. №11. - С. 16061609.

3. Балановская Е.В. Новые технологии изучения пространственной структуры генофонда: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. — М., 1998. — 39 с.

4. Балановская Е.В., Рычков Ю.Г. Этническая генетика: адаптивная структура генофонда народов мира по данным о полиморфных генетических маркерах человека // Генетика. — 1990. — Т. 26. № 4. — С. 739 - 747.

5. Банщикова Е.С. Особенности клинического течения и морфофункцио-нальное состояние эритроцитов у детей с наследственной энзимопениче-ской метгемоглобинемией: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Томск, 2002.- 25 с.

6. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.Н. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике). М., «Триада-Х», 2004.- 506 с.

7. Барашков H.A. Молекулярно-генетическое изучение наследственной не-синдромальной сенсоневральной глухоты в Республике Саха (Якутия): Автореф. дисс. . канд.биол.наук. Уфа, 2007. — 23 с.

8. Близнец Е.А., Зинченко P.A., Тверская С.М. и др. Популяционная частота и возраст мутации c.807+5G>A в гене TCIRG1, являющееся причиной ауто-сомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии // Мед. генетика. — 2006. — Т.5, №9.- С. 9-14.

9. Боева С.Б. Антропогенетическое обследование коренного населения Якутской АССР в связи с вопросами этногенеза якутов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М.: МГУ, 1988. - 24 с.

10. Бравина В.И. Погребальный обряд якутов (XVTI-XVIX в.в.): Учебное пособие. Якутск: Изд. ЯГУ, 1996. -С. 140-141.

11. Брагина Д.Г. Этнические и этнокультурные процессы в Республике Саха (Якутия): 70-90 гг. XX века. — Новосибирск: Наука, 2005.- 208 с.

12. Брахфогель И.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика спиномоз-жечковой атаксии I типа в Якутии: Автореф.дисс. . канд.биол.наук. — Томск, 2000. 24 с.

13. Бочков Н.П., Тимофеев-Ресовский Н.В. Географическая среда и наследственная патология человека. // Медицинская география: Научные труды Обнинского отдела ГО СССР.- Обнинск, 1968. С. 13-18.

14. Вассерман H.H., Зинченко P.A., Поляков A.B. «Возраст»' мутации Arg200Trp в гене VHL, приводящей к развитию аутосомно-рецессивного эритроцитоза в Чувашии// Мед. генетика. — 2007.- Т.6, №9.- С. 31-36.

15. Витебская A.B. Антропометрические, гормональнеы, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления'идиопатической низкорослости у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М., 2003. — 152 с.

16. Вельтищев Б.Е., Новиков П.В. Роль наследственных факторов в патологии детского возраста// Руководство по педиатрии. Врожденные и наследственные заболевания. М.: Династия, 2007. - С. 25-34.

17. Владимирцев А.И. Хронический якутский (вилюйский) энцефалит за 12 лет по материалам неврологического отделения Якутской республиканской больницы.-Якутск, 1964.- С.97-106.

18. Волков В.В., Шамшинова A.M. Функциональные методы исследования в офтальмологии. -М.: Медицина, 1998.-415 с.

19. Воронкин М.С. Диалектная система языка саха: Образование, взаимодействие с литературным языком и характеристика. Новосибирск: Наука,1999. С.21-23, 169.

20. Всесоюзная перепись населения 1926 года. Том XLI. Дальневосточный край. Якутская АССР. -М.: Изд. ПЛАНХОЗИЗА, 1930. С. 158-163.

21. Всесоюзная перепись населения 1939 года. Основные итоги. — М.: Наука, 1992.-С. 25,68.

22. Галеева Н.М., Назаренко Л.П., Назаренко С.А.и др. Молекулярно-генетическая причина наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии // Мед. генетика. 2006. - Т. 5. - С. 15-20.

23. Геномика- медицине. Научное издание / Под ред. акад. РАМН В.И. Иванова и акад. РАН Л.Л. Киселева, М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. - 392 с.

24. Генофонд и геногеография народонаселения. Т. 1. Генофонд населения России и сопредельных стран / Под ред. Ю.Г. Рычкова.- СПб.: Наука,2000.-611 с.

25. Гинтер Е.К. Этнические особенности распространения наследственных болезней // Генетика человека.- М.:ВИНИТИ, 1978.- Т. 3,- С. 122-159.

26. Гинтер Е.К. Популяционная генетика и медицина. // Вестник РАМН. 2001.- № 10.- С. 25-31.

27. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. М.: Медицина, 2003. - 448 с.

28. Гинтер Е.К. Перспективы развития медицинской генетики//Мед. генетика.- 2007.- Т.6, №1(55).- С. 3-9.

29. Гоголев А.И. Историческая этнография якутов: Учебн. пособие. — Якутск, 1980.-С. 67, 106.

30. Гоголев А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры). Якутск, 1993. С. 123-126.

31. Гоголев А.И. История Якутии (Обзор исторических событий до начала XX в.). Якутск: Изд-во Якутского ун-та, 2000. — 201 с.

32. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и ге-нотерапию наследственных заболеваний. Спб.: «Специальная литература», 1997.-287с.

33. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева, Красильников В.В. Молекулярная неврология. 4.1. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб.: Интермедика, 2000. - 320 с.

34. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева, Красильников В.В. Молекулярная неврология. Ч 2. Заболевания координаторной, пирамидной и экстрапирамидной систем. Болезни экспансии. СПб.: Интермедика, 2002. — 364 с.

35. Григорьева Л.В. Молекулярно генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции Якутов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Уфа, 2006.23 с.

36. Гринио Л.П., Агафонов Б.В. Миопатии. М.: Медицина. - 1997.- С.6.

37. Данилова А.Л., Кучер А.Н., Максимова Н.Р. и др. Генетико-демографический анализ сельских популяций РС(Я)// Наука и образование, 2005.-№2 (38).-С. 98-103.

38. Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях / Под ред. Ю.П. Алтухова. -М.: Наука, 2004.- 619 с.

39. Жуковский М.А. Детская эндокринология: (Руководство для врачей).-3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1995. - 656 с.

40. Зак М. «Бетюген» своеобразная наследственная форма бульбарного паралича среди якутов// Сов. невропатол. и психогиг.- 1932. Т.1, №12.- С.814-817.

41. Захарова Ф.А. Клинико-биохимические особенности эритропоэза и наследственной энзимопенической метгемоглобинемии в Якутии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 1982. — 19 с.

42. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Галкина В.А.и др. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней // Мед. генетика. — 2007. Т.6, №2 (56).- С.29-37.

43. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г. Наследственная мозжечковая атаксия в Яку-тии//Первая Всесоюзная конференция по медицинской генетике: Тез. докл.- М.: АМН СССР, 1975. С. 60-62.

44. Иванов В.Ф. Историко-этнографическое изучение Якутии ХУП-ХУШ в.в.- М.: Наука, 1974. С. 37-38.

45. Игнатьева В.Б. Республика Саха (Якутия): Ретроспектива этнополитиче-ской истории. Новосибирск: Наука, 1999.- 143 с.

46. Иллариошкин С.Н., Друзина Е.Б., Багиева Г.Х.и др. Болезнь Фридрейха: истинный спектр клинических проявлений в свете возможностей прямой ДНК-диагностики. //Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1999.-№8.-С. 31-34.

47. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002.-591 с.

48. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование." М.: Медицинское информационное агентство, 2004.- 207 с.

49. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Багыева и др. Атипичные фенотипы болезни Фридрейха: ДНК-анализ и клинико-генетические сопоставления. // Мед. генетика. 2004.- Т.З, №1.- С.- 36-42

50. Иллариошкин С.Н., Руденская Г.Е., Иванова-Смоленская И.А.и др. Наследственные атаксии и параплегии. М.:МЕДпресс-информ, 2006.- 416 с.

51. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). — СПб.: «Невский Диалект», 2000. —271 с.

52. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей.- СПб.: Элби-СПб, 2009. 704 с.

53. Кириллов А.Г. Наследственные болезни в Чувашской Республике: автореф. дисс. . д-ра мед. наук.- М., 2008. 39 с.

54. Кириллов А.Г., Зинченко С.П., Абрукова А.В.и др. Наследственные заболевания среди чувашей Республики Чувашия// Мед. генетика. — 2007.- Т.6, №1(55).-С.19-27.

55. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Семейный случай спинально-бульбарной амотрофии Кеннеди // Нервные болезни. 2008.- №1. - С. 1-4.

56. Козьмин H.H. К вопросу о происхождении якутов сахалар // Очерки по изучению Якутского края. - Иркутск, 1928. Вып. II. - С. 4-5.

57. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. К вопросу о распространенности наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы на территории Республики Саха // Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха. Якутск, 1994,- С. 132-134.

58. Константинов И.В. Захоронения с конем в Якутии (новые данные по этногенезу якутов)// По следам древних культур Якутии. Якутск: Якутское книжное издательство, 1970. - С. 183-197.

59. Константинов И.В. Происхождение якутского народа и его культуры // Якутия и ее соседи в древности (труды Приленской археологической экспедиции). -Якутск: Изд. ЯФСОАН СССР, 1975. -С 138-140.

60. Константинов И.В. Ранний железный век Якутии.- Новосибирск: Наука, 1978. 127 с.

61. Ксенофонтов Г.В. Ураанхай — сахалар. Очерки по древней истории якутов. В 2 кн.- Якутск: Национ.книжное изд. РС(Я), 1992. С.203-213.

62. Кучер А.Н. Популяционная структура коренного и пришлого населения Сибирского региона // Мед. генетика,- 2002.- Т.1, №.6.- С. 262-270.

63. Кучер А.Н., Данилова A.JL, Конева, JI.А. и др. Генетико-демографическое изучение народонаселения Республики Саха (Якутия)//Якутский медицинский журнал.- 2005,- №2.- 4-12 с.

64. Лобзин B.C., Сайкова Л.А. Шиман А.Г. Нервно-мышечные болезни. -СПб.: Гиппократ, 1998. 224 с.70: Маак Р.К. Вилюйский округ. 2-е изд., - М.: «Яна», 1994. - С. 250.

65. Майнов И.И. Население Якутии// Якутия: Сб.статей/Под ред. Виттенбурга П. В. Л.: Изд. АН СССР, 1927. - С. 265.

66. Максимова Н.Р. Генетическая характеристика населения Усть-Алданского улуса Якутии:, демографические параметры, гены-кандидаты и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2002. - 23 с.

67. Медицинские лабораторные технологии: Справочник/ Под ред. А.И. Кар-пищенко. Т.2. СПб.: Интермедика, 1999. 604 с.

68. Назаренко Л.П., Назаренко С.А., Кириллина-В.И., Прокопьева Ю.Н. Гене-тико-экологическая оценка состояния здоровья'жителей Якутии.- Якутск: Изд-во «С.К. Имидж», 2001. 132 с.

69. Наследственные болезни в популяциях человека /Под ред. Гинтера Е.К.-М.: Медицина, 2002.- 304 с.

70. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва: руководство для врачей/Под ред. Шамшиновой А.М. М.: Медицина, 2001,- 528 с.

71. Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П. Медико-генетическое консультирование при наследственных и врожденных болезнях нервной системы. М.: Медицина, 2004. - 224 с.

72. Новиков П.В. Наследственная патология в структуре болезней детского возраста и организация медико-генетической помощи детям в Российской Федерации. //Мед. генетика. 2008.- №12.- С. 3-7.

73. Ноговицына А.Н. Отягощенность населения Республики Саха (Якутия) наследственной патологией и анализ работы региональной медико-генетической консультации: Автореф. дисс. . канд. мед. наук—Томск, 2001.-24 с.

74. Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р. Ханды М.В., Алексеева С.П. Наследственная патология семей, обратившихся в МГК Национального Центра Медицины Республики Саха (Якутия) с 1990 по 1998 год// Дальневост. мед. журн. 1999.- № 1.- С.26-30.

75. Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л. и др. Республиканский регистр наследственной и врожденной патологии в РС(Я).- Якутский медицинский журнал.- 2004.- №4. ~ С.4-7.

76. Об итогах Всероссийской переписи населения 2002 года по Республике Саха (Якутия). Госкомстат РС (Я). — Якутск, 2005. 42 с.

77. О национальном составе населения Якутской-Саха ССР по итогам переписи населения 1989 года: Аналитическая записка. -Якутск: Якутское республиканское управление статистики, 1990 г.

78. Осаковский В.Л, Шатунов А.Ю, Гольдфарб Л.Г, Платонов Ф.А. Оценка возраста мутантной хромосомы по БСА1 в якутской популяции // Якутский медицинский журнал.- 2004.- №2. С. 63.

79. Основные демографические характеристики Республики Саха(Якутия): Демографический ежегодник (Госкомстат РС(Я)) № 1/5060. Якутск, 2000. -57 с.

80. Парникова А.С. Расселение якутов в ХУП-начале ХХ.вв. Якутск: Якутское книжное изд-во, 1971. - С.140-144.

81. Петров П.А. Вилюйский энцефалит. Новосибирск, 1987. - С. 108-109.

82. Петрова И.Р. Клинические и генетические особенности гипертонической болезни в якутской популяции: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М, 2004.- 24с.

83. Петрухин А.А. Молекулярная диагностика и медико-генетический прогноз спинальной и бульбарной амиотрофии Кеннеди у детей и подростков. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. — М, 1996.- 23 с.

84. Платонов Ф.А, Иллариошкин С.Н, Кононова С.К. и др. Спиноцеребел-лярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клинико-генетические сопоставления// Мед. генетика, 2004. Т.5. - С. 242-248.

85. Попова С.Н, Сломинский П.А, Галушкин С.Н. и др. Анализ аллельного полимофризма триплетных повторов (СТО)п и (САО)п в генах ОМ, ОКРЬА и 8СА1 в различных популяциях России //Генетика. 2002. - Т.38, №11.- С.1549-1553.

86. Популяционно-генетическое изучение народа саха: Коллектив, монография. -Якутск, 2001. 103 с.

87. Пугачев В.В, Иллариошкин С.Н, Прокунина Л.В. и др. ДНК-диагностика атаксии Фридрейха с клинико-генетическим анализом// Молекулярная генетика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование.- М.: МЛНИКИ, 1996.- С. 22-34.

88. Пузырев В.П. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в Западной Сибири. // Вестн. РАМН.- 1984. № 7. - С. 76-78.

89. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика.- 2003.- Т.2, № 12,- С. 498-508.

90. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия человека. — Новосибирск: Наука, 1997. — 224 с.

91. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999. —255 с.

92. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири. Томск: STT, 2000. -187 с.

93. Пузырев В.П., Степанов В.А., Голубенко М.В. и др. Линии мтДНК и Y-хромосомы в популяции якутов // Генетика.- 2003. Т. 39, № 7. - С. 975-981.

94. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. - 320 с.

95. Пузырев В.П., Эрдынеева Л.С., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999.256 с.

96. Романова Т.А. Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов: автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 2003.—21 с.

97. Серошевский В. Л. Якуты. Опыт этнографического исследования. — 2-е изд. -М, 1993.-С. 197-199.

98. Соколов М.П. Якутия по переписи 1917 года. Выпуски I-II с картой /Изд. Якутского статистического управления. Иркутск, 1925. - С. 3-5.

99. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Популя-ционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетра-гидрофолат редуктазы в Якутии//Генетика,- М., 2004.- Т. 40, №5.- С. 704708.

100. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2002. - 244 с.

101. Сукнева С.А., Мостахова Т.С. Демографическое развитие региона: Оценка, прогноз, политика. — Новосибирск: Наука, 2002. — 192 с.

102. Сухомясова A.JI. Аутосомно — доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. . канд. мед. наук. — Томск, 2005. -22 с.

103. Статистический сборник № 4. Итоги всесоюзной переписи населения на 12 января 1989 г. Август 1990. Якутск, 1990. - С. 6-7.

104. Статистический сборник Госкомстата PC (Я). Демографический ежегодник. -Якутск, 2003.-С. 24-27.

105. Тарская Л.А., Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., и др. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха(Якутия).// Генетика. -2004. -Т.40, №11.-С.51-62.

106. Токарев С.А. Очерк истории якутского народа. — М.: Соц.-экон. лит., 1940. 247 с.

107. Токарев Ю.Н., Халлаи С.Р., Корраля-Альмонте Х.Ф., Наследственные анемии и гемоглобинопатии. М.: Медицина, 1983.- 333 с.

108. Федорова E.H. Население Якутии: прошлое и настоящее (геодемографическое исследование). 2-е изд., испр. и доп. — Новосибирск: Наука, 1999. — 207 с.

109. Федорова С.А. Генетические портреты Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы / Отв.ред. М.И. Томский. — Якутск: Изд-во ЯНЦ СО РАН. 2008.- 235 с .

110. Федорова С.А., Хусаинова Р.И., Кутуев И.А. и др. Полиморфизм (CTG) -повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях Республики Саха

111. Якутия) и Средней Азии // Молекулярная биология. -2005.- Т.39, №3. -С.385-393.

112. Фогель Ф., Мотульски А. (Vogel F., Motulsky А.) Генетика человека. (Пер. с англ.). В 3 т. М.: Мир.- 1990.

113. Харьков В.Н., Степанов В.А., Медведева О.В. и др. Происхождение якутов: анализ гаплотипов Y-хромосомы// Молекулярная биология. 2008. - Т. 42. - №2.- С. 226-237.

114. Хитринская И.Ю., Степанов В.А., Пузырев В.П. и др. Генетическое своеобразие населения Якутии по данным аутосомных локусов// Молекулярная биология.- 2003.- Т. 37, №2.- С. 234-239.

115. Шамшинова A.M., Зольникова И.В. Молекулярно-генетические основы патогенеза наследственных дистрофией сетчатки // Мед. генетика. — 2004а.-Т.З, №4.- С. 150- 165.

116. Шамшинова A.M., Зольникова И.В. Молекулярная генетика наследственных дисфункций палочковой и колбочковой систем. // Мед. генетика. — 20046.- Т.З, №5.- С. 202 209.

117. Эфроимсон В.П., Калмыкова Л.Г. Успехи неврологической и психиатрической генетики // Генетика-психических болезней.- М., 1970. -С. 186-291.

118. Abu-Amero S., Monk D., Frost J. et al. The genetic etiology of Silver-Russell syndrome. //J. Med.Genet. 2008.- 45(4)- P. 193-199.

119. Alper G., Narayanan V. FridreichAs ataxia. Pediatr Neurol. 2003.- V.28.- P. 335-341.

120. Amselem S., Duquesnoy P., Attree O. et al. Laron drawfism and mutations of the growth hormone-receptor gene// New Engl. J. Med.- 1989.- V. 321. P. 989-995.

121. Andrew S.E., Goldberg Y.P., Hayden L. et al. Rethinking genotype and phenotype correlations in polyglutamin expansion disorders.// Hum. Mol.Genet.- 1997.-N6.- P.2005-2010.

122. Arai T., Kasper J.S., Skaar J.R. et al. Targeted disruption of pl85/Cul7 gene results in abnormal vascular morphogenesis// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.- №100. P.9855-9860.

123. Avela K., Lipsanen-Nyman M., Idanheimo N. et ah Gene encoding a new RING-B-box-coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism// Nat. Genet. -2000.- V. 25.- P. 298-301.

124. Bae J.S., Ki Ch-S., Kim J.-W., Kim B.J. Identification of a novel mutation in a Korean patient with oculopharyngeal muscular dystrophy //J. Clin. Neurosc. -2007.- V. 14.- P. 89-92.

125. Baird P.A., Anderson N.W., Newcombe N.B., Lowry R.B. Genetic disorders in children and young adults: a population study // Am. J. Hum. Genet. 1988.- V. 42.- P. 677-694.

126. Barton D.E., Foellmer B.E., Wood W.I., Francke U. Chromosome mapping of the growth hormone receptor gene in man and mouse// Cytogenet. Cell. Genet. -1989.-V.50.- P.137-141.

127. Becher M. W., Morrison L., Davis L.E. et al. Oculopharyngeal Muscular Dystrophy in Hispanic New Mexicans // JAMA. 2001.- V. 286. -P. 2437-2440.

128. Bellus G.A., Spector E.B., Speaiser P.W. et al. Distinct missense mutations of the FGFR3 lys650 codon modulate receptor kinase activation and the severity of the skeletal dysplasia phenotype// Am. J. Hum. Genet.- 2000. -V.67 P. 14111421.

129. Biesecker L.G. Lumping and splitting: molecular biology in genetics clinic // Clin. Genet. 1998.- V. 53. - P. 3-7.

130. Bengtsson B.O., Thomson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases// Tissue Antigens. — 1981. — V. 18.- P.356-363.

131. Bilgen C., Bilgen I.G., Sener R.N. Oculopharyngeal muscular dystrophy: clinical and CT findings // Computer Medical Imaging and Graphics.- 2001.- V. 25.-P.527-529.

132. Blumen S.C., Brais B., Korczyn A.D., et al. Homozygotes for oculopharyngeal muscular dystrophy have a severe form of the disease // Ann. Neurol.- 1999.-V. 46.-P. 115-118.

133. Blumen S.C., Korczyn A.D., Lavoie H. et al. Oculopharyngeal MD among Bukhara Jews is due to a founder (GCG)9 mutation in the PABP2 gene //Neurology.-2000.-N2.- P. 1268-1270.

134. Blumen S.C., Nisipeau P., Saden M. et al. Clinical features of oculopharyngeal muscular dystrophy among Bukhara Jews //Neuromuscul. Disord.— 1993.-V.3.- P.575-577.

135. Bouchard J.-P., Brais B., Brunei D. et al. Recent studies on oculopharyngeal muscular dystrophy in Quebec//Neuromusc. Disord. -1997. -V. 7 (Suppl 1). -P. S22-29.

136. Boukriche Y., Maisonobe Th., Masson C. Neurogenic involvement in a case of oculopharyngeal muscular dystrophy// Muscle &Nerve.- 2002.- V. 25. P.98-101

137. Bourgeron T., Chretien D., Poggle-Bach J. et al. Mutation of the fumorase gene in two siblings with progressive encephalopathy and fumorase deficiency// J.Clin.Invest. -1994.- N93.- P.2514-2518

138. Bowen P. Invited editorial comment: Workshop on Genetic disorders in the Hutteriters Edmonton, Canada, Oct.2-13, 1983 //AmJ.Genet. -1985. -V.22, №3. P.449-451.

139. Braise B: Oculopharyngeal muscular dystrophy: a late-onset polyalanine disease// Cytogenet. Genome. Res. -2003. V. 100. - P. 252-260.

140. Braise B., Bouchard J.-P., Xie Ya-G. et al. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy// Nat. Gen.- 1998.- V.18.- P. 164-167.

141. Braise B., Xie Y.G., Sanson M. et al. The oculopharyngeal muscular dystrophy locus maps to the region of the cardiac a and (3 myosin heavy chain genes on chromosome 14ql 1.2ql3. // Hum.Molec.Genet. 1995.- V.4.- P.429-434.

142. Broman K.W., Murray J.C., Sheffield V.C. et al. Comprehensive human genetic maps: individual and sex-specific variation in recombination// Am. J. Hum. Genet. 1998.- N63.- P.861-869.

143. Brook CGD: A Guide to the Practice of Pediatric Endocrinology. Cambridge, Cambridge University Press, 1993.-P. 181-213.

144. Buckway C.K., Guevara-Aguirre J., Pratt K.L. et al. The IGF-I generation test revisited: a marker of GH sensitivity// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001. V. 86. -P. 5176-5183.

145. Cagnoli C., Michielotto Ch., Matsuura T. et al. Detection of large pathogenic expansions in FRDA1, SCA10 and SCA12 genes using a simple fluorescent repeat-primed PCR assay // J. Mol. Diagn. -2004,- V.6.- P. 96-100.

146. Campuzano V., Montermini L., Molto M.D. et al. Friedreich 's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion //Science.- 1996.- V. 271.- P.1423-1427.

147. Cantu J.M., Garcia-Cruz D., Sanchez-Corona J., et al. 3-M slender-boned nanism. An intrauterine growth retardation syndrome// Am. J. Dis. Child. -1981.-Vol.135.- P.905-908.

148. Cavalli Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetic of human populations.- San Francisco: W. F. Freeman C, 1971. - 962 p.

149. Carr R.E., Siegel I.M. Cone dysfunctions in man // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. 1976.- V. 81.- P. 653-658

150. Chamberlain S, Shaw J, Rowland A, et al. Mapping of mutation causing Friedreich' ataxia to human chromosome 9 //Nature. 1988. - V.334 (6179). -P. 248-250.

151. Chudoba I., Franke Y., Senger G. et al. Maternal UPD 20 in a hyperactive child with severe growth retardation // Eur. J. Hum. Genet. 1999.- V. 7. - P. 533-540.

152. Clotti P., Maria E., Bellone E. et al. Triplet repeat primed PCR (TP PCR) in molecular diagnosis testing for Friedreich ataxia// J. Molec. Diagnosis. 2004. -V. 6.- No.4.- P. 285-289.

153. Codere F., Brais B., Rouleau G., Lafontaine E. Oculopharyngeal muscualr dystrophy: Whaf s new? //Orbit.- 2001.-V. 20.-P. 259-266.

154. Cogan J.D., Phillips J.A. Growth disorders caused by genetic defects in the growth hormone pathway //Adv. Pediatr. 1998.- V. 45. -P. 337-361.

155. Conneally P.M., Rivas M.L. Linkage analysis in man //Advances in Human Genetics. V.10./ Eds.Haris H. Hirschhorn K. - Plenum Press.- 1980.- P. 209266.

156. Consantino B.T. Pelger-Huet Anomaly Morphology, Mechanism, and Significance in the Peripheral Blood Film// LABMEDICINE.- 2005. V. 36. -P. 103-107.

157. Cossee M., Schmitt M., Campuzano V. et al. Evolution of the Friedreich's ataxia trinucleotide repeat expansion: founder effect and permutations// Proc. Natl. Acad. Sei.- 1997.- V.94.- P. 7452-7457.

158. Dedrick D., Brown L. Obstructive sleep apnea syndrome complicating oculopharyngeal muscular dystrophy//Chest.- 2004.-V.125.- P. 334-336.

159. Dejager S., Bry-Gaullard H., Bruckert E. et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's Disease revealing Androgen Intensively linked to a CAG repeat length // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002,- V.87.- P. 3893-3901.

160. Detalycki MiB., Williamson R., Forrest S.M. Friedreich ataxia: an overview // J.Med.Genet. -2000.- V. 37.- P. 1-8.

161. De La Chappele A., Wright F.A. Linkage disaquelibrium mapping in isolated populations: The example of Finland revisited //Proc. Natl. Acad. Sei. 1998. -V. 95. - P.12416-12423.

162. Diaz G.A., Gelb B.D., Risch.N. et al. Gaucher disease: the origins of the Ashkenazi Jewish N370S and 84GG acid ß-glucosidase mutations // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- V. 66.- P: 1821-1832.

163. Dias D. C.; Dolios, G.; Wang, R.; Pan, Z.-Q. : CUL7: A DOC domain-containing cullin selectively binds Skpl-Fbx29 to form an SCF-like complex // Proc. Nat. Acad. Sei.- 2002,- N 99. -P. 16601-16606.

164. Dib C., Faure S., Fizames C et al. A comprehensive geneticmap of the human genome based on 5,264 microsatellites//Nature.- 1996.- V.380.- P. 152-154.

165. Dreyer SD, Zhou G, Lee B: The long and the short of it: developmental genetics of the skeletal dysplasias// Clin. Genet. -1998. -V.54. P.464-473.

166. Durr A. Fridreich ataxia: treatment within reach// Lancet. Neurology. 2002.- V. l\- P.370-374.

167. Echaniz-Laguna A., Rousso E., Auheim M. et al. A family with early-onset and rapidly progressive X-linked spinal and bulbar muscular atrophy// Neurology. -2005 .-V.- 64.- P. 1458-1460.

168. Edwards A., Hammond H.A., Jin L. et al. Genetic variation at the five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups// Genomics.-1992.- V.12.- P.241-253.

169. Elliot A.M., Graham J.M., Curry J.R. et al. Spectrum of dolichospondylic dysplasia: two new patients with distinctive findings// Am. J. Med. Genet. -2002.- V. 113.-P: 351-361.

170. Fardeau M., Tome F.M.S. Oculopharyngeal muscular dystrophy in France // Neuromusc. Disord.- 1997,- N 7(Suppl 1).- P. S30-33.

171. Feldmann M., Gilgenkrantz S., Parisot S. et al.3-M dwarfism a study of two further sibs // J. Med. Genet.- 1989.- V.26.- P. 583-585.

172. Figlewicz D.A., Orrell R.W. The genetics of motor neuron diseases// ALS and other motor neuron disorders. — 2003.-V. 4,- P. 225-231.

173. Francomano C.A., Biesecker L.G. Medical genetic studies in the Amish. // Am. J. Med. Genet. 2003.- V. 121. - P. 1-83.

174. Fujita R, Agid Y, Trouillas P. et al. Confirmation of linkage of Friedreich ataxia to chromosome 9 and identification of a new closely linked marker // Genomics. 1989. - V. 4. - P. 110-111.

175. Gambelli S., Malandrini A., Ginanneschi F. et al Mitochondrial Abnormalities in Genetically Assessed Oculopharyngeal Muscular Dystrophy// Eur. Neurol.2004.-V. l.-P. 44-147.

176. Gardner E.J., Simmons M.J., Snustad D.P. Principles of genetics. New York: John Wiley&Son, Inc. - 1991.

177. Garcia-Cruz D., Cantu J.M. Heterozygous expression in 3-M slender-boned nanism.// Hum.Genet.- 1979.- V. 52.- P. 221-226.

178. Gatchel J.R., Zoghbi H.Y. Disease of Unstable repeat expansion: mechanisms and common principles // Nat. Rev. Genet. 2005. - V. 6(10). - P. 743-755.

179. Georgiou I., Sermon K., Lissens W. et al. Preimplantation genetic diagnosis for spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) // Hum. Genet. -. 2001. V.108. - P. 494-498.

180. Gitscher J., Wood W.I., Goralka T.M. et al. Characterization of the human factor VIII gene//Nature. 1984.-V. 312. - P.326-330.

181. Goh K.J., Wong K.T., Nishino I. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy with PABPN1 mutation in Chinese Malaysian woman // Neuromusc. Disord.2005.-V. 15.-P. 262-264.

182. Goldar. D.E, Green P, Parry D.M. et al. Multipoint linkage analysis in neurofibromatosis type I: an international collaboration // Am. J. Hum. Genet. -1989.-V. 44. P. 6-12.

183. Goldfarb L.G, Vasconselos O, Platonov F.A, et al. Unstable triplet and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1// Ann. Neurol'. 1996. V.39: - P.500-506.

184. Grewal R.P, Karkera J.D, Grewal R.K, Detera-Wadleigh S.D. Mutation analysis of oculopharyngeal, muscular dystrophy in Hispanic American families// Arch. Neurol. 1999.- V. 56. -P. 1378-1381.

185. Hall C.M, Shaw D.G. Computer diagnosis of skeletal* dysplasias and malformation syndromes //Acta. Paediatr. Suppl. 1994. -V. 406: -P. 73-76.

186. Hall C.M. International nosology and classification of constitutional disorders of bone (2001) // Am. J. Med: Genet.- 2002. V. 113. - P.65-77.

187. Hamel Ch. P. Cone rod dystrophies // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007. - V. 2. - P: 7 doi: 10.1186/1750-1172-2-7

188. Hannula K, Lipsanen-NymamM, Kristo P. et al'. Genetic screening for maternal uniparental disomy of chromosome 7 in prenatal and- postnatal growth retardation of unknown cause// Pediatrics. 2002.- V. 109.- P.441-448.

189. Harper P.S, Van Engelen B, Eymard B, Wilcox D.E. Myotonic dystrophy: present management, future therapy.- New York: Oxford University Press, 2004.- 251 p.

190. Harrison K, Eisenger K, Anyane-Yeboa K, Brown S: Maternal uniparental disomy of chromosome 2 in a baby with,trisomy 2 mosaicism in amniotic fluid culture //Am. J. Med. Genet. 1995. - V. 58.- P. 147-151.

191. Heinrich UE. Intrauterine growth retardation and familial short stature.// . Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab.-1992. V.6. P. 589-601.

192. Hennekam R.C., Bijilsma J.B., Sparnger J. Further delineation of the 3M syndrome with review of the literature // Am. J. Med. Genet.- 1987.- №28.- P. 195-209.

193. Hill M.E., Creed G.A., McMullan T.F.W, et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Phenotypic and genotypic studies in a UK population// Brain, 2001.-V. 124. — P.522-526.

194. Hoffmann K., Dreger C.K., Olins A.L., et al. Mutations in the gene encoding the lamin B receptor produce an altered nuclear morphology in granulocytes (Pelg-er-Huet anomaly) // Nat.Gen.- 2002. V. 31. - P.410-414.

195. Hoffmann K., Sperling K., Olins A.L., Olins D.E. The granulocyte nucleus and lamin B receptor: avoiding the ovoid //Chromosoma.- 2007.- V. 116.- P. 227235

196. Holm V.A., Cassidy S.B., Butler M.G. et al. Prader Willi syndrome: Consensus diagnostic criteria// Pediatrics.- 1993.- V. 91. - P. 398-402.

197. Horton WA: Molecular genetic basis of the human chondrodysplasias //Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 1996.- V.25.- P. 683-697.

198. Huber C., Dias-Santagata D., Glaser A. et al. // Identification of mutations in CUL7 in 3-M syndrome// Nature Genet.-2005.- Vol. 37.-P.1119-1124.

199. Huber C., Delezoide A.-L., Guimiot F. et al. A large-scale mutation search reveals genetic heterogeneity in 3M syndrome // Eur. J. Hum.Gen.-2009.- V. 17.-P. 395^00.

200. Jourdan C., Lieberman A.P. Spinal and bulbar muscular atrophy: a motoneuron or muscle disease? // Current opinion in Pharmacology. -2008.- V.8.- P. 752-758.

201. Justice C., Den Zh., Nguyen S.V. et al. Phylogenetic Analysis of the Friedreich Ataxia GAA trinucleotide repeat // J.Mol.Evol.- 2001.- V.52.- P. 232-238.

202. Juvonen V., Kulmala S.-M., Ignatius J. et al. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease example of the FRDA in Finland// Hum.Genet.-2002.-V. 10.-P. 36-40.

203. Kalousek D.K., Langlois S., Barrett I. et al. Uniparental disomy for chromosome 16 in humans. // Am. J. Hum. Genet.- 1993.- V. 52.- P. 8-16.

204. Kant S.G., Wit G.M., Breuning M.H. Genetic analysis of short stature.// Hormone Research.- 2003. -V. 60. -P. 157-165.

205. Katsuno M.; Adachi H.; Doyu M. et al. Leuprorelin rescues polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy // Nature Med. 2003. - V.9:- P. 768-773.

206. Karlberg N., Jalanko H., Perheentupa J., Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria // J. Med. Genet. 2004. - V. 41. - P. 92-98.

207. Kellner U., Kellner S. Clinical findings and diagnostics of cone dystrophy // Ophthalmologe. -2009.- Feb. 5.-online.

208. Kennedy W. R.; Alter M., Sung, J. H. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. //Neurology.- 1968. -N18.-P. 671-680.

209. Kere J. Human population Genetics: Lessons from Finland // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. - V.2. - P. 103-128.

210. Kohl S. Genetic causes of hereditary cone and cone-rod dystrophies // Ophtalmologe.- 2009.- N 2.- Epub ahead of print.

211. Kondo M., Miyake Y., Kondo N. et al. Peripheral Cone Dystrophy. A variant of Cone Dystrophy with predominant dysfunctions in the peripheral cone systems// Ophthalmology. 2004. - V. 111. - N4. - P. 732-739.

212. Kotzot D., Schmitt S., Bemasconi F. et al. Uniparental disomy 7 in Silver-Russell syndrome and primordial growth retardation// Hum.Mol. Genet.- 1995.-V. 4.- P. 583-587.

213. Kousseff B.G., Gallardo L.A., Mueller O.T. Unusual clinical presentation associated with uniparental disomy of chromosome 10 in a child presymptomatic for multiple endocrine neoplasia type 2 A //Am. J. Hum. Genet. 1992.-V.51.-A219.

214. Kuhlmann B.V., Mullis P.E. Genetics of the growth hormone axis. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1997.- V. 10. -P.161-174.

215. Kuzmiak H.A., Maquat L.E. Applying nonsense-mediated mRNA decay resaech to the clinic: progress and challenges// Trends Mol. Med. 2006.- V.12.- P. 306-316.

216. Laberge A-M., Michaud J., Richter A. et al. Population history and its impact on medical genetics in Quebec // Clin. Genet. 2005. V. 68. - P. 287-301.

217. La Spada A.R., Wilson E.M:, Lubahn D.B. et al. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy // Nature 1991. N352,- P.77-79.

218. Laan M., Paabo S. Demographic history and linkage disequilibrium in the human population // Nat: Genet. 1997. - V. 17. - P. 435-438.

219. Labuda D., Zierkiewicz E., Labuda M. The genetic clock and the age of the founder effect in growing populations: a lesson from French Canadians and Ashkenazim// Am. J. Genet.- 1997.- V. 61.- P. 768-771.

220. Labuda M., Labuda D., Miranda C. et al. Unique origin and specific ethnic distribution of the Friedreich ataxia GAA expansion// Neurology. — 2000.- V. 54.- P. 2322-2324.

221. Lunkes A., Golfarb L.G., Platonov F.A. et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) in Siberian ataxia type III Exp.Neurol.-1994. -V.126.- P.310-312.

222. Lander E.S., Botsein D. Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children// Science.- 1988.- V.236.- P. 1567-1570.

223. Lathrop G.M., Lalouel J.M. Easy calculations of lod scores and genetic risks on small computers // Am. J. Hum. Genet.- 1984a.- V.36.- P.460-465.

224. Lathrop G.M., Lalouel J.M., Julier C., Ott J. Strategies for multilocus linkage analysis in humans//Proc. Natl. Acad. Sci.USA.- 1984b.- V.81.- P. 3443-3446.

225. Lavoie H., Debeane F., Trinh Q.-D. et al. Polymorphism, shared functions and convergent evolution of genes with sequences coding for polyalanine domains// Hum.Mol.Genet.-2003.- V.12, No.22.- P.2967-2979.

226. Laron Z.V.I. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958-2003 // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004.-V. 89. P. 1031-1044.

227. Le Merrer M., Brauner R., Maroteaux P. Dwarfism with gloomy face: a new syndrome with features of the 3- M syndrome// J. Med. Genet.- 1991.-Vol. 28.-P. 186-191.

228. Leppert M.F. Gene mapping and other tools for discovery// Epilepsia. 1990.-V.31 (Suppl.3).- P. 11-18.

229. Lund A., Udd B., Juvonen V. et al. Multiple founder effects in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA, Kennedy disease) around the world. // Europ. J. Hum. Genet.- 2001.-V. 9.-P. 431-436.

230. Lund A., Udd B., Juvonen V. et al. Founder effect in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) in Scandinavia// Europ. J. Hum. Genet. 2000.- V. 8.-P. 631-636.

231. Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A. et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) in Siberian ataxia type 1// Exp .Neurol.-1994. -V.126. -P.310-312.

232. Marik I., Maricova O., Kuklik M. et al. 3-M syndrome in two sisters // J.Paediatr. Child Health.- 2002.- №38.- P. 419 422.

233. Marmor MF, Arden GB, Nilsson SEG, Zrenner E. Standard for clinical electroretinography//Archives of Ophthalmology.- 1989.- V. 107.-P. 816-819.

234. Martila P., Stene M. Screening for short-stature homebox (SHOX) gene defects using SHOXDNA-Dx Esoterix // Endocrinology. 2001.- P. 201-203.

235. McDaniel D.O., Keats B., Vedanarayanan V.V., Subramony S.H. Sequence variation in GAA repeat expansions may cause differential penotype display in Friedrech ataxia // Movement disorders. 2001.- V. 16, No. 6.- P. 1153-1158.

236. McKusick V.A. On lumpers and splitters, or the nosology of genetic disease. // Perspect. Biol. Med.- 1969.- V. 12,- P. 298-312.

237. McKusick V.A. et al. Medical Genetic studies of the Amish: Selected Papers. Baltimore, MD: Johns Hopkins Univ. Press. 1978. -523p:

238. McKusick V.A. Genomics: structural and functional, studies of genomes // Genomics.- 1997. -V. 45,- P. 244-249.

239. McKusick V.A. A 60-year tale of spots, maps and genes // Annu. Res. Genomics Hum. Genet. 2006. - N. 7. - P. 1-27.

240. Mendez H. Introduction to the study of pre-and postnatal growth in humans: A review//Am. J. Med. Genet. 1985.-V. 20.- P. 63-85.

241. Meo F.P Pinto V., D'Addario V. 3-M syndrome: a prenatal ultrasonographic diagnosis //Prenat. Diagnos. -2000.- №20.- P. 921-923.

242. Meola G., Sansone V., Rotondo G. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy in Italy//Neuromusc. Disord.- 1997.- 7 (Suppl 1).- S53-56.

243. Merette C., Ott J. Finding and excluding gene locations by linkage analysis// The molecular and genetic basis of neurological disease /Eds. Rosenberg R.N. Prusiner S.B., Dimauro and al. Boston: Butterworth-Heinemann.- 1993.- P. 25-28.

244. Miller J.D., McKusick V., Malvaux P. et al. The 3-M syndrome: a heritable low birthweight dwarfism // Birth Defects Orig. Artie. Ser. -1975. -№11. -P.39-47.

245. Mirabella M., Silvester G., Rosa G. et al. GCG genetic expansions in Italian patients with oculopharyngeal muscular dystrophy //Neurology.- 2000.-February (1 of 2).- P.608-614.

246. Monaco A.P., Neve R.L., Colletti-Feener C. et al. Isolation of candidate cDNAs for portions of the Dushenn muscular, dystrophy gene// Nature.- 1986. 323.- P. 646-650.

247. Monros E., Molto M.D., Martinez F. andothers. Phenotype Correlation and Integrationaln Dynamics of the Friedreich Ataxia GAA Trinucleotide Repeat. //Am J. Hum. Genet. 1997.-N 61.- P.101-110.

248. Montermini L., Andermann E., Labuda M. et al. The Friedrech ataxia GAA triplet repeat: permutation and normal alleles //Hum. Mol. Genet. 1997.- V. 6. -N0.8.-P. 1261-1266.

249. Mourant A.E., Kopec A.C. The distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms. London: Oxford University Press, 1976. - 1056 p.

250. Mueller R.F., Buckler J., Arthur R., Bonsor G., Dear P. et al. The 3-M syndrome: risk of intracerebral aneurism? // J.Med.-1992.- №29.- P. 425-427.

251. Muller T., Schoroder R., Zierz S. GCG repeats and phenotype in oculopharyngeal muscular dystrophy// Musce & Nerve.- 2001.- V. 24.- P. 120122.

252. Munitiz V., Ortiz A., Martinez de Haro L.F. et al. Diagnosis and treatment of oculopharyngeal dystrophy: A report of three cases from the same family //Diseases of the esophagus.- 2003.- V. 16-P. 160-164.

253. Myhailova V., Muller T., Petrova I. et al. Unique PABPN1 gene mutation in a large Bulgarian family with OPMD// J. Neurol. 2008,- 255.- P.- 609-611.

254. Nachtsheim H. The Pelger-anomaly in man and rabbit; a mendelian character of the nuclei of the leucocytes// J. Hered. 1950.- V. 41. - P. 131-137

255. Nagashima T., Kato H., Maguchi Y. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy (GCG) 11 in PABP2// Neuromusc. Disord. 2000,- V. 10. - P. 173-177.

256. Nakamoto M., Nakano S., Kawashima Sh. et al. Unequal crossing-over in unique PABP2 mutations in Japanese patients// Arch. Neurol. 2002. - V. 59. -p. 474-477.

257. Nakamura M., Ito S., Piao Ch-H. et al. Retinal and optic disc atrophy associated with a CACNA1F mutation in a Japanese family// Arch. Ophthalmol. 2003. -V.121.-P. 1028-1033.

258. Netchine 1., Sobrier M.L., Krude H. et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. //Nat. Genet. -2000.-V. 25. -P.182-186.

259. Norio R. Finnish Disease Heritage// Hum. Genet. 2003a. - V.l 12. - P.441-526.

260. Norio R. The Finnish disease heritage III: the individual diseases. // Hum. Genet. -2003b.-V. 112.- P.470-526.

261. Oneson R., Sabio H., Innes D.J. Acute lymphoblastic leukemia in a child with familial Pelger-Huet anomaly// Br. J. Haematol.- 1987.- V. 66.- P. 193-197.

262. Oosterwijk J.C., Mansour S., van Noort G. et al. Congenital abnormalities in Pelger Huet homozygosity as compared to Greenberg/HEM dysplasia: highly variable expression of allelic phenotypes // J. Med. Genet. - 2003.- V.40.- P. 937-941.

263. Ott J. Analysis of human genetic linkage. 2nd ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press.- 1991.

264. Otto S.P. Detection the form of selection from DNA sequence data // TIG. — 2000. V. 16. - № 12. - P. 526-529.

265. Pakendorf B., Wiebe V., Tarskaia L. et al. Mitochondrial DNA Evidence for Admixed Origins of Central Siberian Populations// Am. J. Phys. Anthropol.-2003.-V. 120.-P. 211-224.

266. Pakendorf B., Novgorodov I.N., Osakovskij V.L. andothers. Investigating the effects of prehistoric migrations in Siberia: genetic variation and the origins of Yakuts// Hum. Genet. 2006. - V.120. - P.334-53.

267. Palau F., Espinos C. Autosomal recessive cerebellar ataxias // Orphanet J. Rare Diseases.- 2006.- V. 1. -P. 47.

268. Pandolfo M. Molecualar basis of Friedreich ataxia/ZMovement Disorders. -2001. V. 16. - No. 5.- P. 815-821.

269. Pandolfo M. Friedreich ataxia /Arch. Neurol. 2008,- V. 65,- No. 10.- P. 12961303.

270. Pandolfo M., Montermini L. Prenatal diagnosis of Friedreich ataxia// Prenat. Diagn.- 1998.-V. 18.-P. 831-833.

271. Parks J.S., Brown M.R., Hurley D.L. et al. Heritable disorders of pituitary development// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.- V. 84.- P.4362-4370.

272. Parks JS, Brown MR: Transcription factors regulating pituitary development// Growth Horm. IGF Res.- 1999.- V. 9 (suppl B).- P.2-8.

273. Peltonen L. Identification of Disease genes in Genetic Isolates. //Methods: A companion to methods in Enzymology.-1996.- N9.- P. 129-135.

274. Peltonen L., Jalanko A., Varilo T. Molecular genetics of the Finnish disease heritage//Hum.Mol.Genet. 1999.- V.8, No.l0.-P.1913-1923.

275. Peltonen L., Varilo T. Isolates and their potential use in complex gene mapping efforts// Current Opinion in Genetics & Development.- 2004.- V. 14.- P.316-323.

276. Peltonen L., Perola M., Naukkarien J., Palotie A. Lessons from studying monogenic disease for common disease // Hum. Mol. Genet.- 2006.- V.15. -Review Issue 1. 67-74.

277. Perie S., Eymard B., Laccourreye L. andothers. Dysphagia in oculopharyngeal muscular dystrophy: a series of 22 French cases// Neuromusc. Disord.- 1997.- 7 (Suppl 1).- S96-S99.

278. Pianese L., Turano M., Gasale M.S. et al. // Real time PCR quantification of frataxin mRNA in the peripheral blood leucocytes of Friedreich ataxia patients and carriers // J. Neurol.Neurosurg Psychiatry. 2004.- V. 75.- P.1 1061-1063.

279. Pook M.A., Mahdawi^ S.A, Thomas N.H. et al. Identification of three novel fraimshift mutations in patients with Friedreich "s ataxia // J:Med.Genet.- 2000.-V.37.-P.1-5.

280. Preece M.A., Abu-Amero S.N., Ali Z. et al. An analysis of the distribution of hetero- and isodisomic regions of chromosome 7 in five mUPD7 Silver-Russell syndrome probands // J. Med .Genet.- 1999. -V. 36: -P. 457-460.

281. Price S.M., Stanhope R., Garrett C. et al. The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria// J. Med. Genet. -1999.- V. 36. P.937-842.

282. Procter AM, Phillips JA III, Cooper DN: The molecular genetics of growth hormone deficiency// Hum. Genet.- 1998.- V. 103. -255-272.

283. Pueschel S.M. Growth, thyroid* function, and sexual maturation in Down syndrome//Growth,Genet. Horm.- 1990.- V. 6.- P.1-5-.

284. Rampersaud E., Scott W.K., Hauser E.R., Speer M.C. Potential for expanded power in linkage studies using the ALLEGRO and MERLIN software programs // J. Med; Genet. 2005.42.- doi: 10.1136/img.2005.-32029.

285. Ranke M.B. The KIGS etiology classification,system. //RankeMB, Gunnarsson R (eds): Progress in Growth Hormone Therapy 5 Years, of KIGS. Mannheim, J&J Verlag.- 1994.- P. 51-61.

286. Rappold G., Blum W.F., Shavrikova E.P. et al. Genotype and phenotypes in children, with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency //J.Med:Genet. -2007.- N44.-P.306-313.

287. Ribai P., Pousset F., Tangay M.-L. et al. Neurological., cardiological, and oculomotor progression in 104 patients with Friedreich ataxia during long-term follow-up // Arch. Neurol. 2007.- V. 64.- P. 558-564.

288. Ridanpaa M, van Eenennaam H, Pelin K. et al. Mutations in the RNA Component of RNase MRP Couse a Pleiotropic Human Disease, Cartilage-Hair Hypoplasia// Cell.- 2001. -V.104. P. 195-203.

289. Riordan J.R, Rommens J.M, Kerem B.S. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA// Science.-1989.- V. 245.- P.1066-1073.

290. Risch N, de Leon D, Ozelius L. et al. Genetic analyses of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their recent descent from a small founder population // Nat. Genet.- 1995.- V. 9.- P. 152-159.

291. Rivera D, Mejia-Lopez H, Pompa-Mera E.N. et al. Two different PABPN1 expanded alleles in a Mexican population with oculopharyngeal muscular dystrophy arising from independent founder effects // Brit. J. Ophtalm. -2008. -V.98.-P. 998-1002.

292. Robinson D.O, Wills A.J, Hammans S.R. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy: a point mutation with mimics the effect of the PABPN1 gene triplet repeat expansion// J.Med. Genet.- 2006.- V. 43.- P.23-24.

293. Rodriguez M, Camejo C, Bertoni B. et al. (GCG)11 founder mutation in the PABPN1 gene of OPMD Uruguayan families// Neuromusc. Disord. -2005. -V. 15.- P.185-190.

294. Russell A. A syndrome of intra-uterine-dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionate short arms, and other anomalies (5 examples)// Proc. Roy. Soc. Med.- 1954.- V. 47.- P. 1040-1044.

295. Ruegg S, Hagen M.l, Hobl U. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy an under-diagnosed disorder? //Swiss Med. Wily.- 2005.- V. 135.- P.574-586.

296. Scacheri P.S., Garcia C., Hebert R., Hoffman E.P. Unique PABP2 mutations in «Cajuns» suggest multiple founders of Oculopharyngeal muscular Dystrophy in populations with French ancestry// Am. J. Med. Gen.- 1999.-V. 86.- P. 477-481.

297. Schiller S., Spranger S., Schcchinger B. et al. Phenotypic variation and genetic heterogeneity in Leri-Weill syndrome// Eur. J. Hum. Genet.- 2000.- V.8.- P.54-62.

298. Schinzcl A.A., Robinson W.P., Binkert F. et al. Exclusively paternal X chromosomes in a girl with short stature// Hum.Genet.- 1993.-V. 92. -P. 175178.

299. Schmidt B.J., Greenberg C.R., Allingham-Hawkins D.J., Spriggs EL. Expression of X-linked bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease) in two homozygous women // Neurology. -2002.-V.59 (5). P. 770-772.

300. Schober R., Kreb W., Grahmann F. et al. Unusual triplet expansion associated with neurogenic changes in a family with oculopharyngeal muscular dystrophy //Neurophathology.- 2001.- V. 21.- P. 45-52.

301. Schooneveld M.J., Went L.N. Oosterhuis J.A. Dominant cone dystrophy starting with blue cone involvement// Brit. J. Ophtalmol. 1991.- V. 15.- P. 332-336.

302. Scott E.M. The relation of diaphorase of human erythrocytes to inheritance of methemoglobinemia // J.Clin.Invest. 1960. -V.3039.- P. 1176-1179.

303. Scott D.K., Board J.R., Lu X. et al. The neuroblastoma amplified gene, NAG: genomic structure and characterisation of the 7.3 kb transcript predominantly expressed in neuroblastoma// Gene.- 2003.- V. 307. P. 1-11.

304. Scriver Ch.R. Human Genetics: Lessons from Quebec populations // Ann.Rev.Genomics Hum.Genet.- 2001,- V.2. -P.69-101.

305. Seffield V.C., Stone E.M., Carmi R. Use of isolated inbred human population for identification of disease genes // TIG. 1998. - V. 14, № 10. - P. 391-396.

306. Seielstad M. Asymmetries in the maternal and paternal genetic histories of Colombian populations // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 1062-1066.

307. Silver H. K., Kiyasu W., George J., Deamer W.C. Syndrome of congenital he-mihypertrophy, shortness of stature, and' elevated- urinary gonadotropins // Pediatrics. 1953.- V. 12. P. 368-376.

308. Shultz L.D., Lyons B.L., Burzenski L.M. et al. Mutations at the mouse ichthyosis locus are within the lamin B receptor gene: a single*gene model3 for human Pelger-Huet anomaly// Hum. Mol. Genet.- 2003. V. 12.- P. 61-69.

309. Sluijs B M:, Engelen B.G.M., Hoefsloot L.H. Oculopharyngeal Muscular Dystrophy (OPMD) Due to a Small Duplication in the PABPN1 gene// Human Mutation.- 2003.- 609.- online.

310. Slatkin M. and Rannala B. Estimating allele age //Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000! -V. 1.-P. 225-49:

311. Sluijs B: M., Hoefsloot L.H., Padberg G.W. et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy with limb girdle weakness as major complaint// J. Neurol.- 2003. — V.250:- P. 1307-1312.

312. Smith A., Jauch A., Slater H. et al. Syndromal obesity due to paternal duplication 6(q24.3-q27) //Am. J. Med. Genet.- 1999.- V. 84.- P. 125-131.

313. Spranger J., Opitz J.M., Nourmand A. A new familial intrauterine growth retardation syndrome the "3 M syndrome" //Eur. J1. Pediatr. -1976.-№123.- P. 115-124:

314. Strachan T., Read A.P. Human Molecular genetics / Tom Strachan, Andew P.Read:- 3rd edl 2004.- 674 p.

315. Sulek A., Hoffman-Zacharska D., Krysa W. et al. CAG.repeat polymorphism in the androgen receptor (AR) gene of SBMA patients and control group// J. Appl. Genet. 2005. - V.46.- P. 237-239.

316. Sousa S;B., Russell EggittL, Hall Ch. et al. Further delineation of spondylome-taphyseal dysplasia with cone-rod dystrophy//Am. J. Med. Genet. — 2008.- 146 A(24).-P. 3186-3194.

317. Sulisalo T., Sistonen P., Hastbacka J. and othser. Cartilage-hair hypoplasia gene assigned to chromosome 9 by linkage analysis// Nat Genet.-1993.-V. 3.- P. 338341.

318. Superti-Furga A., Bonafe L., Rimoin D.L. Molecular-pathogenetic classification of genetic disorders of the skeleton // Am. J. Medl Genet.- 2001. V. 106 (4). -P.282-93.

319. Superti Furga A., Unger Sh. Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision// Am. J. Med. Genet. - 2007. - Part A, 143A.- P. 1-18.

320. Swart B., Sluijs B., Vos A. et al. Ptosis aggravates dysphagia in oculopharyngeal muscular dystrophy // J.Neurol Neurosurg. Psychiatry.- 2006.- V.77.- P. 266268.

321. Tanner J.M., Whitehouse R. Clinical longitudinal standarts for height, weight, height velocity, and the stages of puberty.// Archives of Disease in Childhood.-1976. -V.51.- P.170-179.

322. Taybi H., Lachman R.S. Radiology of syndromes, metabolic disorders, and skeletal dysplasias. St. Louis: Mosby-Year Book, 1996. - 250 p.

323. Temple I.K., Cockwell A., Hassold T. et al. Maternal uniparental disomy for chromosome 14// J. Med. Genet.- 1991.- V.28.- P.511-514.

324. Temtamy S.A., Aglan M.S., Ashour A.M. et al. 3-M syndrome: a report of three Egyptian cases with review of the literature// Clin. Dysmorphol. -2006. -V.15. -P.55-64.

325. Tills D., Kopec A.C., Tills R.E. The distributions of the human blood groups and other polymorphism. Supplement 1.- Oxford, New-York, Toronto: Oxford University Press, 1983. 343 p.

326. Tome F.M.S., Fardeu M. Nuclear inclusions in oculopharyngeal dystrophy// Acta Neuropathol (Berlin) .- 1980.- V.49.- P.85-87.

327. Udd B.; Juvonen V.; Hakamies L.; and others. High prevalence of Kennedy's ' disease in western Finland: is the syndrome underdiagnosed? // Acta Neurol.

328. Scand.- 1998.-V. 98,-P. 128-133.

329. Usui T., Tanimoto N., Takagi M. et al. Rod and cone a-waves in three cases of Bietti crystalline chorioretinal dystrophy// Am. J. of Ophthalm.- 2001.- V.132.-P.395-402.

330. Uyama E., Nohira O., Tome F.M.S. et al. Oculopharyngeal muscular destrophy in Japan//Neuromusc.Disord.- 1997.-7 (Suppl 1).- S41-49.

331. Uyama E., Tsukahara T., Goto K.M. et al. Nuclear accumulation of expanded PABP2 gene product in oculopharyngeal muscular dystrophy// Muscle & Nerve.- 2000.-V. 23.-P. 1549-1554.

332. Uyama E., .Uchino M., Chateau D., Tome F.M.S. Autosomal recessive oculopharyngeal myopathy in light of distal myopathy with rimmed vacuoles and oculopharyngeal muscular dystrophy// Neuromusc. Disord.- 1998.- V. 8. -P.l 19-125.

333. Vallance H., Ford J. Carrier Testing for autosomal recessive disorders // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.- 2003. - V.40(4). - P.473-497.

334. Van der Wal G., Otten B.J., Brunner H.G., Van der Burgt I. 3 M syndrome: description of six new patients with review of the literature// Clin. Dysmorphol. -2001.-№10.-P. 241-252.

335. Van Goethem H., Malvaux P. The 3-M syndrome. A heritable birthweight dwarfism // Helv.Paediatr Acta. 1987.- V. 42.- P. 159-165.

336. Verkerk A.J. Identification of a gene (FMR-1) contacting a GCG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome// Cell. -1991.- V.65.- P.905-914.

337. Victor M., Hayes R., Adams R.D. Oculopharyngeal muscular dystrophy. A Familial Disease of Late Life characterized y Dysphagia and Progressive Ptosis of the Eyelids// The New Engl. J. Med. 1962. -V. 267. - P. 1267-1272.

338. Visapaa Г. Molecular genetics of the GRACILE syndrome (Growth Retardation, Aminoaciduria, Cholestasis, Iron overload; Lactacidosis and Early death)// Academic Dissertation-Helsinki, 2002.-No. 19.- 86 p.

339. Woods K.A., Oamacho-Hubner C., Savage M.O:, Dark A.J. Intrauterine growth retardation,and postnatal growth failure associated'with deletion of the insulinlike growth factor I gene// N. Engh J. Med.- 1996. -V.335.- P.1363-1367.

340. Wright A.F., Carother A.D., Pirastu Mi Population choice in mapping genes for complex diseases // Nat. Genet. 1999.' - V. 23. - P: 397-404.

341. Wu Hi, Cowing J.A., Michaelides M. et ah Mutations in the gene KCNV2 encoding a voltage-gated potassume channel subunit cause 'cone dystrophy with supernormal rodelectroretinogram" in humans// Am. J. Hum. Genet. 2006.- V. 79.- P. 574-579.

342. Yamada M., Sato T., Tsuji Sh:, Takahashi H. CAG repeat disorder models and human neuropathology: similarities and differences //Acta Neuropathol. 2008.-115.-P. 71-86.

343. Yang Z., Chang, Y.-J., Yu I.-C. et ah ASC-J9 ameliorates spinal" and bulbar muscular* atrophy phenotype via degradation of androgen receptor. // Nature Med. -2007.- V. 13:.- P. 348-353.

344. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM) (ноябрь 2008) URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/oniim/

345. UCSC Genome Browser on Human May 2004, URL:http://genome.ucsc.edu/index.html

346. Marshfield linkage map, URL: http://research.marshfieldclinic.org/genetics/

347. GeneBank, URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/

348. ClustalW, URL: http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw/

349. GeneDoc, URL: http://www.nrbsc.orGfx/genedoc/index.html

350. NCBI, URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/

351. S.O.U.R.C.E, URL: http://source.stanford.edu/cgi-bin/source/sourceSearch

352. ПРОТОКОЛ РЕГИСТРАЦИИ ОКУЛОФАРИНГЕАЛЬНОЙ МИОДИСТРОФИИ

353. НомерНачало наблюдения «»200г.1. ФамилияИмяОтчество

354. Год рожденияВозрастПол:М Ж №ДНК

355. Место рождения: (район, город)Село

356. Место жительство: (район, город)Село1. Этническое происхождение1. ОбразованиеПрофессия1. Место работы1. Перенесенные заболевания

357. Семейное положение: женат/замужем холост/не замужем

358. Возраст вступления в бракКакой по счету бракРодственный брак: да, нет

359. Для женщин: возраст начала менструального циклавозраст окончания

360. Возраст рождения первого ребенкаВозраст рождения последнего ребенка

361. Число беременностей -родов -мед/аборт -с/аборт (выкидыш)1. Внем/берем.- ж/рм/р1. Анамнез заболевания1. Жалобы:

362. Начало болезни слет. Первые проявления1. Кем направлен1. Направительный диагноз:

363. Диагноз ОФМД выставлен вгоду в возрастелет1. Инвалидностьгруппы сгода1. Тип наследования:

364. Показатель Возраст начала Прогрессирование1. Птоз 1. Дисфагия 1. Дизартрия

365. Слабость проксимальных отделов рук

366. Слабость проксимальных отделов ног1. Передвигается с трудом

367. Передвигается с тросточкой1. Самостоятельно не ходит

368. Операция по пластике верхнего века ( год операции):1.I Фенотип1. Вес

369. РостКонституцияТелосложение1. Кожные покровы1. Продолжение приложения 11. ГоловаЛицо1. ГлазаЗрение

370. Уши: размер, форма, локализация

371. СлухРот: наруж. аномалиивнутренние

372. Зубы: аномалииШея: формааномалии1. Грудь: формадеформации

373. Сердце: аускультативные изменения1. Живот:

374. Верхние конечности: ограничение подвижности1. Деформации^

375. Нижние конечности: ограничение подвижности1. Деформации1. Признаки болезни1. Гипо-, атрофии мышц:

376. Группы мышц Характеристика1. Мимическая мускулатура

377. Мышцы шеи, грудино-ключично-сосцевидные1. Мышцы верхнего пояса1. Проксимальная группа в\к1. Дистальная группа в\к1. Мышцы туловища1. Мышцы тазового пояса1. Проксимальная группа н\к1. Дистальная группа н\к2. Мышечная сила:

378. Сила кистей сжимать три пальца исследователя кистью

379. Сила всей руки высвобождение сжатых 2 пальцев исследователя

380. Сила мышц бедра встать после глубокого приседания

381. Сила мышц голени и стопы — пройтись на пятках, на носках1. Показатель Баллы1. Dextra Sinistra

382. Сила кисти (по динамометру)

383. Сила проксимальных отделов верхних конечностей

384. Сила мышц проксимальных отделов нижних конечностей

385. Сила мышц дистальных отделов нижних конечностей1. Другие группы мышц

386. С рук: -карпорадиальные -бицепсы -трицепсы1. Коленные1. Ахилловы

387. Другие невральные и экстраневральные проявления:

388. Есть(+), Нет(-) Примечание

389. Офтальмологические — птоз -наружная офтальмоплегия другие

390. Дисфония гнусавость - малоразборчивость

391. Дисфагня подвижность дужек мягкого неба при фонации - поперхивание - глоточный рефлекс

392. Сердечно-сосудистые кардиалгии сердцебиение отеки одышка АД

393. Костно- суставные высокое небо другие- общая слабость утомляемость 5. Чувствительные нарушения6. Походка

394. У Лабораторные и инструментальные исследования:

395. Биохимические исследования:1. Дата проведения

396. Норма Значение Значение Значение примечания1. КФК лдг 1,33-7,5 1. АлАТ 0,1-0,68 1. АсАТ 0,1-0,46 1. Сахар 3,5-6,3 1. Общ.белок 60-80 1. Креатинин 0,053-0,097 1. Лактат/пирув ат

397. Функциональные методы: Электромиография:1. ЭКГ:1. ЭхоКГ:1. УЗИ абдоминальное:

398. VI Консультации специалистов:1. Консультация окулиста:

399. Консультация нейрогенетика:1. VII. ДНК анализ: №ДНК1. Дата Где Результат1. Сиквенирование (Оепевсап) 1. Прямое сиквенирование 1. ПЦР-анализ 1. Гаплотипирование

400. VIII. Генеалогический анамнез:1. Родословная:1. Родители пробанда:1. Мать Отец1. Ф.И.О. (девичья) 1. Год рождения 1. Национальность

401. Место жительства (район, город, село)1. Состояние здоровья 1. Наличие ОФМД 1. Возраст смерти, причина 1. Родители родителей:1. Матери Отца

402. Бабушка Дедушка Бабушка Дедушка1. Ф.И.О. (девичья) 1. Национальность

403. Место рождения (район, город, село)

404. Место жительства (район, город, село)1. Состояние здоровья 1. Наличие ОФМД 1. Возраст смерти, причина 1. Сибсы:

405. Год рожд. Имя №ДНК Место жительства Сем. положение Сост. здоровья