ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АТОПИЧЕСКОЙ И АСПИРИНОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДНЕТЯЖЁЛОГО И ТЯЖЁЛОГО ТЕЧЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Клейнер Дина Владимировна

• Клейнер Дина Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Клейнер Дина Владимировна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Бронхиальная астма - современные аспекты проблемы

1.2. «Контроль» бронхиальной астмы - основная цель терапии

1.3. Фенотипирование астмы - инновационный подход

1.3.1. Биофенотипирование бронхиальной астмы

1.3.1.1. Нейтрофильная эластаза

1.3.1.2. а1-антитрипсин

1.3.1.3. Низкомолекулярный цитокин воспаления ИЛ-8

1.3.1.4. ТЫ7 субпопуляция клеток и продуцируемые ею цитокины

1.3.2. Некоторые аспекты клинического фенотипирования

1.3.2.1. Атопическая бронхиальная астма и ее особенности

1.3.2.2. Аспириновая бронхиальная астма и ее особенности

1.4. Современные возможности терапии больных с неконтролируемым течением бронхиальной астмы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общее клиническое обследование

2.3.2. Специфическое аллергологическое обследование

2.3.2.1. Аллергологический анамнез

2.3.2.2. Кожное аллергологическое тестирование

2.3.3. Оценка клинических симптомов

2.3.4. Функциональные методы обследования

2.3.4.1. Спирометрия

2.3.4.2. Мониторинг индекса вариабельности ПСВ

2.3.5. Лабораторные методы исследования

2.3.5.1. Оценка уровня сывороточного интерлейкина-8

2.3.5.2. Оценка уровня сывороточного интерлейкина-17

2.3.5.3. Определение активности нейтрофильной эластазы в сыворотке крови

2.3.5.4. Определение активности а1-антитрипсина в сыворотке крови

2.3.5.5. Определение уровня лейкотриенов С4/В4/Е4 в сыворотке

крови

2.3.6. Методы оценки уровня контроля бронхиальной астмы

2.3.7. Контроль безопасности терапии

2.3.8. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Динамика выраженности симптомов бронхиальной астмы

3.1.1. Дневные симптомы

3.1.2. Ночные симптомы

3.1.3. Симптоматическая фармакотерапия

3.2. Оценка функциональных параметров

3.2.1. Динамика изменений ФВД (ОФВ1) на фоне терапии

3.2.2. Влияние проводимой терапии на уровень БГР

3.3. Оценка достижения контроля астмы по опростнику АСТ

3.4. Изменение маркеров воспаления при атопической и аспириновой бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения на фоне проводимой терапии

3.4.1. Исследование уровня лейкотриенов С4/В4/Е4 в сыворотке крови и его динамика на фоне противовоспалительной терапии бронхиальной астмы

3.4.2. Исследование уровня сывороточного интерлейкина-8 и его динамика на фоне двух режимов фармакотерапии бронхиальной

астмы

3.4.3. Исследование уровня сывороточного интерлейкина-17 и его динамика на фоне двух режимов фармакотерапии бронхиальной

астмы

3.4.4. Исследование активности нейтрофильной эластазы и а1-

антитрипсина в сыворотке крови

3.5. Оценка безопасности проведенного лечения

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

Клинические наблюдения

Приложения

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений:

1. ААТ- альфа1-антитрипсин

2. АБА-атопическая бронхиальная астма

3. АсБА-аспириновая бронхиальная астма

4. АСТ - тест по контролю астмы

5. БА - бронхиальная астма

6. БГР - бронхиальная гиперреактивность

7. БДП- Беклометазона дипропионат

8. БПТ - бронхопровокационный тест

9. БУД/ФОР- комбинация будесонида с формотеролом

10. ГМК- гладкомышечные клетки

11. ДДБА - длительно действующие Р2 агонисты

12. ЖБАЛ-жидкость бронхоальвеолярного лаважа

13. ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

14. КДБА - короткодействующие Р2 агонисты

15. ЛТ- лейкотриены

16. НАБА - неатопическая бронхиальная астма

17. ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

18. НЭ - нейтрофильная эластаза

19. ПСВ - пиковая скорость выдоха

20. ФВД - функция внешнего дыхания

21. ФНО- фактор некроза опухоли

22. ФП/САЛ - комбинация флутиказона и сальматерола

23. ЕСР - эозинофильный катионный протеин

24. ^Е - иммуноглобулин Е

25. ГЬ-8- интерлейкин

26. ГЬ-17- интерлейкин

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АТОПИЧЕСКОЙ И АСПИРИНОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДНЕТЯЖЁЛОГО И ТЯЖЁЛОГО ТЕЧЕНИЯ»

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся глобальной медико-социальной проблемой (GINA,2011). Сегодня в мире насчитывается около 300 миллионов больных, и их число постоянно возрастает. Следует отметить, что атопическая форма заболевания преобладает над другими формами и во взрослой группе регистрируется в 69-73% (Емельянов А.В., Федосеев Г.Б. и др.,2002; Schwartz D.A.,2004; Allen-Ramey F et al,2005). Доля аспириновой БА составляет 9-22% (Bousguet J. et al.,2007; Buc M. Et al.,2009; Баранова И.А.,2009). Наибольшее беспокойство вызывает тяжёлая, терапевтически резистентная БА, сопровождающаяся высокой частотой инвалидизации и смертности (Чучалини А.Г, 2007; Огородова Л.М. и соавт.,2008; Bousguet J. et al.,2007; Bateman E.D. et al., 2008).

Патогенетической основой бронхиальной астмы является персистирующее воспаление в бронхиальной стенке, возникающее в ответ на воздействие различных триггеров и приводящее к гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции. В возникновении воспаления принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы, нейтрофилы и другие. В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название цистеиновых лейкотриенов. Лейкотриены являются мощными бронхоконстрикторами, они участвуют в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, влияют на активацию эозинофилов, гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов и депозицию коллагена (Barnes N.,2003; Ducharme F. et al., 2008; Мачарадзе Д.Ш., 2001). Понимание данных процессов является

исключительно важным с точки зрения комплексного подхода к терапии и предотвращения прогрессирования заболевания.

Целью лечения, согласно отечественным и международным руководствам, является достижение и последующее поддержание оптимального клинико-функционального контроля болезни. В стандарт лечения БА входят ингаляционные кортикостероиды (ИКС) и комбинация ИКС с В-агонистами пролонгированного действия. ИГКС обладают выраженным местным противовоспалительным действием и способствуют уменьшению отёка слизистой оболочки и гиперреактивности бронхов. Однако, данная тактика не учитывает клиническую и патогенетическую гетерогенность БА и не всегда в состоянии обеспечить достаточный контроль над заболеванием [Peters et al., 2007; Partridge et al., 2006; Bateman et al., 2004]. Одной из причин неадекватного ответа является отсутствие достаточного воздействия на лейкотриеновый путь воспаления, не полностью подавляющийся терапией ИГКС. Наиболее сложной задачей является достижение контроля при среднетяжёлой и тяжёлой формах заболевания, а также у пациентов с аспириновой асмой, основным звеном патогенеза которой является гиперпродукция лейкотриенов. Безусловно, достижение полного контроля заболевания является основной целью терапии БА и предполагает нормализацию функциональных показателей, купирование симптомов болезни и отсутствие признаков воспаления в нижних дыхательных путях. Принимая во внимание существенную роль лейкотриенов в реализации воспаления бронхов, добавление к базисной терапии ИГКС/ДДБА антагонистов лейкотриенов, может способствовать дополнительному или «двойному» противовоспалительному эффекту, что приведет к достижению контроля заболевания у большего процента пациентов.

Степень разработанности проблемы.

Исследования, проведенные в популяции пациентов с астмой тяжёлого течения показали, что приблизительно у 50% этих пациентов наблюдалось

7

персистирующее воспаление дыхательных путей, несмотря на терапию адекватными дозами топических глюкокортикостероидных препаратов (Tarodo de la Fuente,1999; Wenzel, 2005; ENFUMOSA, 2003). Учитывая высокую актуальность проблемы достижения контроля БА при среднетяжёлой и тяжёлой формах заболевания, а также у пациентов с аспириновой астмой, очевидными являются необходимость выбора оптимальных схем терапии, способных оказать влияние на уровне основных патогенетических звеньев данного заболевания и поиск информативных маркеров воспаления, дающих возможность проводить объективную оценку текущего статуса и эффективности проводимой терапии.

Долгое время остается актуальным вопрос об эффективности сочетанной терапии ИГКС и антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Опубликованные результаты зарубежных исследований (CASI0PEA,2003; C0MPACT,2003), демонстрируют эффективность использования подобных комбинаций в отношении ряда клинико-функциональных параметров. Однако, комплексная оценка с изучением сывороточных маркеров воспаления и их динамика на фоне текущей терапии ранее не проводилась.

Исходя из изложенного, представляется актуальным провести комплексный анализ эффективности с позиции возможного достижения контроля и его поддержания на фоне различных терапевтических подходов при неконтролируемом течении среднетяжёлой и тяжёлой форм атопической и аспириновой БА, с включением методов оценки воспаления.

Цель исследования.

Повысить эффективность противовоспалительной фармакотерапии атопической и аспириновой бронхиальной астмы среднетяжёлого и тяжёлого неконтролируемого течения, с оценкой клинико-функциональных показателей и маркёров воспаления.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ эффективности различных терапевтических подходов по клинико- функциональным показателям, уровню бронхиальной гиперреактивности и опроснику АСТ при неконролируемом течении атопической и аспириновой БА.

2. Проанализировать изменения маркёров воспаления (интерлейкина-8, интерлейкина-17, лейкотриенов С4Ю4/Е4, активности нейтрофильной эластазы), определяемых в сыворотке крови у больных тяжёлой и среднетяжёлой атопической и аспириновой БА, а также их информативность в оценке эффективности противовоспалительной терапии.

3. Изучить взаимосвязь маркёров воспаления при атопической и аспириновой БА тяжёлого и среднетяжёлого неконтролируемого течения.

4. Охарактеризовать влияние комплексного лечения воспаления дыхательных путей, с добавлением к базисной терапии ИГКС/ДДБА антилейкотриенового препарата (Монтелукаст, 10мг), на клинико-функциональные и лабораторные показатели и обосновать целесообразность применения данного вида терапии у пациентов с атопической и аспириновой БА.

Научная новизна:

Показана необходимость комплексного подхода к оценке эффективности различных режимов противовоспалительной терапии атопической и аспириновой БА. В сравнении с результатами предыдущих исследований, оценивающих эффективность лечения лишь по клиническому улучшению

состояния больных (снижению выраженности дневных и ночных симптомов астмы, оценке обострений и аускультативной картины легких) [Цой А.Н., 2007] и данным функциональных показателей (исследования функции внешнего дыхания, бронхомоторные тесты, индекса вариабельности пиковой скорости выдоха) [Буневский А.В., Бурлачук В.Т., Токмачев Е.В., 2011], проведенная работа демонстрирует целесообразность оценки в комплексе с клинико-функциональными показателями и сывороточных маркеров воспаления (определение уровней интерлейкинов-8, -17, лейкотриенов С4/04/Е4 активности нейтрофильной эластазы). Полученные данные дают возможность осуществлять более объективную оценку уровня текущего контроля заболевания, оценить эффективность проводимой противовоспалительной фармакотерапии и решать вопрос о ее продолжительности.

Выявлено, что при среднетяжелом и тяжелом неконтролируемом течении атопической и аспириновой БА участвует нейтрофильный компонент воспалительного процесса, характеризующийся повышением эластазной активности и уровней ИЛ-8,-17 сыворотки крови, что может рассматриваться как один из факторов хронизации процесса и недостаточного ответа на терапию. Впервые показано, что изменение уровней ИЛ-8,-17, активности НЭ сыворотки крови у больных БА может служить дополнительным ориентиром для оценки эффективности проводимой терапии.

Показано, что маркером участия лейкотриенового звена в воспалительном процессе при БА (как при атопической, так и при аспириновой) может служить повышенный уровень (>0,08 пг/мл) сывороточного ЛТС4/04/Е4, что может помочь в разработке схем дифференцированного подхода к назначению терапии и дальнейшей оценке её эффективности.

Показана взаимосвязь субъективной оценки степени контроля БА по АСТ-тесту с объективными параметрами в динамике: клинической оценкой и функциональными показателями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что для осуществления более объективной оценки текущего контроля заболевания, целесообразно проведение комплексного анализа эффективности фармакотерапии атопической и аспириновой БА среднетяжелого и тяжелого неконтролируемого течения с включением клинико-функциональных показателей (оценка клинических симптомов, исследование функции внешнего дыхания с тестом на обратимость бронхиальной обструкции, мониторинг вариабельности пиковой скорости выдоха) и маркеров воспаления (определение уровня интерлейкина-8, уровня интерлейкина-17, активности нейтрофильной эластазы, уровня лейкотриенов С4/04/Е4 в сыворотке крови), что позволит осуществить персонифицированный подход к выбору терапии и даст возможность избежать ошибок, сязанных с преждевременным пересмотром базисного лечения.

2. Определено, что у больных с тяжелым и среднетяжелым неконтролируемым течением атопической и аспириновой БА выявляется нейтрофильный компонент воспаления, характеризующийся повышением активности нейтрофильной эластазы, уровней ИЛ-8, -17 в сыворотке крови, что должно расцениваться как индикатор более тяжелого течения заболевания и требует подбора адекватной процессам воспаления терапии.

3. Выявлено, что снижение уровня сывороточных маркеров воспаления (НЭ, ИЛ-8, ИЛ-17, ЛТС4/04/Е4 ) при тяжелой и среднетяжелой атопической и аспириновой БА происходит позднее, чем улучшение клинико-функциональных показателей, что должно учитываться при решении вопроса о продолжительности терапии.

Практическая значимость:

Доказанная эффективность и безопасность применения комбинированного подхода - ИГКС/ДДБА+ антилейкотриеновый препарат (Монтелукаст, 10мг) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической и аспириновой БА неконтролируемого течения, позволяет оптимизировать клинико-функциональный контроль болезни, и, отчасти, контроль текущего воспаления.

Комплексное обследование, а также оценка состояния в динамике на фоне противовоспалительной терапии пациентов с тяжелой и среднетяжелой атопичской и аспириновой БА неконтролируемого течения должно дополняться оценкой воспаления, что обеспечит индивидуальный и более объективный подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с преждевременным пересмотром объема и продолжительности терапии, что позволит в последующем достигнуть контролируемого течения у большего процента больных.

Измерение уровеня ЛТС4/04/Е4 сыворотки крови является дополнительным ориентиром для выявления участия лейкотриенового звена в воспалительном процессе. Полученные данные будут иметь высокое прогностическое значение, так как позволят оценить текущий статус пациетов с БА и помогут в разработке адекватных схем терапии, что повысит количество больных с контролируемыми формами течения болезни.

Внедрение в практику.Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекционных и семинарских занятий цикла повышения квалификации «Аллергология иммунология и методы диагностики и терапии аллергических заболеваний» на кафедре клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

Апробация диссертации. Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников Городской клинической больницы №52 г.Москвы 05.04.2016г. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований 13 мая 2014 г.,протокол №4.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1.Бронхиальная астма - современные аспекты проблемы.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной медицинской и социальной проблемой. Болезнь поражает людей всех рас и этнических групп во всем мире, от младенчества до старости, с небольшим преобладанием среди мальчиков, а после наступления половой зрелости и среди женщин. На современном этапе, во всем мире БА страдают около 300 миллионов человек. Рядоманалитических исследований было спрогнозировано, что при сохранении темпов урбанизации и увеличении доли населения городов с 45 до 59%, к 2025 году в мире дополнительно у 100-150 миллионов человек разовьется БА. Драматическим фактом является то, что в одной из каждых 250 смертей в мире повинна БА, причем большую часть смертельных исходов возможно было предотвратить[91].

Безусловно, эти данные оптимизма не внушают. Возможно ли объяснить такой рост большей выявляемостью вследствие повышения качества диагностических мероприятий? Причины реального увеличения распространенности астмы не ясны. Связь астмы с бронхиальной гиперреактивностью и атопией и их связь со степенью загрязнения среды указывает на возможную роль урбанизации и индустриализации. На роль этнических и расовых различий указывают исследования, проведенные в

местах совместного проживания различных расовых групп (США, Малайзия, Сингапур, Нов. Зеландия), хотя в некоторых исследованиях выявлена существенная роль различных социальных условий, главным образом, различий образовательного уровня и доходов. В исследованиях, выполненных в различных странах, была показана большая распространенность БА в регионах с влажным и теплым климатом и меньшая частота болезни в высокогорных районах, что связывают с различным уровнем насыщенности воздуха аэроаллергенами (клещи домашней пыли, плесневые грибы). Более высокая распространенность БА характерна для экологически неблагополучных промышленных районов. Имеются доказательства того, что в некоторых странах распространенность БА увеличивается, а в других увеличивалась в недавнем прошлом, но сейчас стабилизировалась [20]. По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн. так называемых DALY (DisabilityAdjustedLife Year -дословно «год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [118]. По оценкам, от БА умирают 250000 человек в год, при этом показатели смертности слабо коррелируют с распространенностью заболевания [93].

Актуальной остаётся проблема гиподиагностики БА, особенно в России, и как следствие отсутствие необходимой терапии или её несвоевременное назначение, что ведет к неуклонному повышению процента пациентов с тяжелыми, неконтролируемыми формами заболевания. В нашей стране у трех из пяти больных БА диагностируется лишь на поздних стадиях, что соответственно, приводит к удручающей тенденции к повышению доли больных с изначально тяжелыми формами болезни. По данным некоторых исследователей процент больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30% [8]. Именно эти пациенты, с тяжелым течением болезни, становятся основной статьей расходов на госпитализацию, терапию и являются причиной снижения качества жизни и самих пациентов и их близких [38].

В современных международных согласительных документах, таких как GINA, недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой БА, не принята во внимание ее клиническая и патогенетическая гетерогенность, не указаны предикторы формирования и оптимальная терапевтическая тактика [49].

Высокая смертность в популяции пациентов с неконтролируемым течением

астмы является главной социальной, клинической и этической проблемой.

Важно отметить, что проблема неудовлетворительного контроля над

воспалением приводит к прогрессированию БА, способствуя возрастанию

числа тяжелых форм заболевания и инвалидизации больных. Нельзя не

отметить и социально-экономические аспекты вопроса (снижение

трудоспособности больных, высокая стоимость терапии неконтролируемой

астмы, объем работы врача). По данным фонда Экспертного совета по

здравоохранению комитета Совета Федерации по социальной политике и

здравоохранению, медицинские затраты, связанные с оказанием

медицинской помощи больным БА в РФ, составляют 8,5 млрд рублей в год

[1], [5]. Отсутствие адекватного лечения больных, недостаточное или позднее

применение базисной терапии приводит к прогрессированию заболевания и

является важнейшей причиной наступления смертельного исхода. В немалой

степени способствует летальному исходу недооценка врачом тяжести

состояния больного, отсутствие систематического врачебного наблюдения, а

также неадекватная оценка своего состояния самим больным и его близкими.

У большинства лиц, умерших от БА, смертельный исход наступал быстро, во

время катастрофически прогрессирующего приступа, как бы внезапно.

Вместе с тем, невозможно утверждать, что смертельный исход в каждом

конкретном случае являлся неожиданным [5]. Многие клиницисты в качестве

ведущих факторов риска летальных исходов при астме выделяют

анамнестические данные о развитии жизнеугрожающих ситуаций по причине

прогрессирующего приступа, потребность в оказании реанимационного

пособия или интенсивной терапии, необходимость осуществления

15

искусственной вентиляции легких и тяжесть течения заболевания [45]. Позднее назначение гормональных препаратов, передозировка бронхолитиками, внезапная отмена или преждевременный пересмотр объема базисной терапии также имеют большое значение. Все это свидетельствует об отсутствии четкого плана лечения БА, в том числе подбора адекватной базисной терапии. Необходимо помнить что выбор препаратов для терапии больных астмой должен происходить с учётом ожидаемой эффективности и безопасности лечения. Кроме того, очень важно, чтобы выбор терапии для каждого пациента проводился исходя из индивидуальных патогенетических особенностей течения заболевания, а также с учетом ожидаемой эффективности и безопасности лечения [5].

Однако, ошибочно считать, что показатели смертности при БА всегда зависят от тяжести течения болезни. Проведя масштабный анализ историй болезни пациентов с БА, в качестве главной причины летальных исходов M . Masoli обозначил неадекватно проводимую терапию [78].

У значительной части пациентов с астмой течение заболевания остается неконтролируемым. В исследовании INSPIRE (Международное исследование по проблемам пациентов с астмой) было показано, что 51% пациентов с астмой в возрасте 16 лет и старше, которые получают ИГКС и комбинацию ИГКС р2-агонистами пролонгированного действия, не достигают контроля заболевания согласно критериям шкалы контроля астмы (ACQ). Это исследование было сфокусировано на пациентах с диагностированной врачом астмой, получающих поддерживающую терапию: 30% из них были назначены только ИГКС, а остальным 70% - ИГКС+ в-агонистами пролонгированного действия. Несмотря на такую терапию,74% пациентов сообщали о неоднократном ингаляционном применении в-агонистов короткого действия в течение 7 дней, предшествующих проведению опроса [85].

Вышеизложенные факты диктуют необходимость поиска причин

настолько выраженного дисбаланса между существующими в настоящее

16

время терапевтическими опциями лечения и действительным уровнем достижения контролируемого течения астмы.

Исключением не является ситуация и в России. А.Г. Чучалиным с соавторами в 2003 году было проведено широкомасштабное исследование в 20 регионах нашей страны. По резултатам исследования было выявлено, что у 86,9% пациентов с легкой формаой БА преобладает контролируемое течение болезни, тогда как у 78,4% пациентов с тяжелым течением астмы контроль заболевания отсутствует. При среднетяжелой форме заболевания соотношение «контролируемой» и «неконтролируемой» астмы составило приблизительно 50/50 [10].

К сожалению, несмотря на широкие возможности современнойфармакотерапии, остается когорта пациентов, у которых достижение контроля заболевания является сложной задачей [22], [56].

Следует отметить появление в настоящее время высокоэффективных и доступных лекарственных препаратов и достигнутые успехи в определении многих значимых механизмов БА, однако, именно тяжелая форма заболевания остается наименее изученной [33]. Многочисленные работы по изучению возможности проведения клинического фенотипирования пациентов данной подгруппы [72], [95], вероятно, помогут обеспечить в будущем персонифицированный подход к ведению больных с тяжелыми формами БА , принимая во внимание возможные причины резистентности к терапии и учитывая прогностические критерии течения заболевания [79].

В исследовании AIRE (AsthmalnsightsandRealityinEurope), опубликованном Rabe et al. в 2000 году, продемонстрировано, что большинство больных не могут вести нормальный образ жизни по причине отсутсвия контроля астмы [90]. Выявлено, что многие пациенты не получают соответствующий уровню тяжести объем терапии. Было продемонстрировано, что среди пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением астмы, только 30% получали базисную терапию кортикостероидными препаратами. Кроме того, около 80% этих пациентов

17

применяли скоропомощные бронхолитические препараты со значительной передозировкой. Несмотря на это, следует констатированть тот факт, что и больные с адекватно назначенной фармакотерапией отмечали постоянные симптомы.

Лишь при условии применения дифференцированного подхода к терапии больных со среднеятжелой и тяжелой формами заболевания, с учетом всех патогенетических особенностей БА и коррекцией сопутствующих соматических заболеваний, можно рассчитывать на достижение оптимального контроля астмы [74]. 1.2. «Контрль» БА - основная цель терапии.

Термин «контроль астмы» довольно полно отражает смысл и задачу современных терапевтических возможностей [119]. Первые исследования, в которых оценивался уровень контроля БА, были выполнены в США и Западной Европе более 15 лет назад[108]. По данным этих исследований лишь у 5% пациентов течение БА было контролируемым [5]. Более поздние исследования [41],[112] показали, что благодаря изменениям в характере и объёме фармакотерапии БА за последние 10-летие доля больных с контролируемым течением этого заболевания несколько увеличилась, оставаясь, тем не менее, неудовлетворительной. Анализ эффективности терапии астмы, проведенный в Европе и США (в исследованиях А1АиА1ЯЕ), показал, что течение болезни по разным причинам расценено как неконтролируемое у порядка 70% пациентов [90]. Ведущей причиной такой ситуации явилась неадекватная оценка состояния как врачами, недооценившими тяжесть БА у своих пациентов, так и самими больными, склонными переоценивать результаты проводимой терапии. Новые возможности для внедрения терапевтических подходов с позиции достижения контрля заболевания открыл Bateman Е., предложив в 1999 году основные критерии «хорошо контролируемой» БА [16]. К характеристикам «хорошо контролируемой» БА было предложено относить:

• отсутствие обострений;

• полное отсутствие ночных симптомов (средняя оценка по шкале ночных симптомов <0,05);

• потребность в Ь2-агонистах короткого действия не более одной ингаляции в сутки;

• минимальное число дневных эпизодов бронхообструкции (средняя оценка по шкале симптомов <1);

• среднесуточные значения пиковой скорости выдоха >80%;

• суточная лабильность бронхов <20%;

• отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии.

Отметим, что в настоящее время выделяют следующие степени контроля БА: контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая. Данная классификация отражает, что степень тяжести БА определяют не только клинико-функциональные параметры течения заболевания, но и ответ на проводимое лечение. Важно подчеркнуть, что со временем степень контроля астмы может меняться.

В конце прошлого десятилетия эксперты Европейского респираторного (ERS) и Американского торакального (ATS) обществ пересмотрели концепцию контроля БА. В результате понятие контроля теперь включает в себя не только оценку симптомов заболевания и показателей спирометрии, но и снижение потенциального риска, связанного с ухудшением состояния, развитием обострений, прогрессированием заболевания, а также с появлением нежелательных побочных реакций в ходе лечения. Расширенной концепции соответствует термин общий (overal) контроль БА. [101] Контроль БА следует рассматривать как главную цель терапии этого заболевания и одновременно как важнейший маркёр качества оказания медицинской помощи [5].

Обоснование нового подхода оценки полноты контроля БА, в противоположность тяжести течения заболевания, основано на нескольких наблюдениях:

*Ответ на лечение заболевания является гетерогенным, даже у пациентов с одинаковой тяжестью течения БА [5], [22], [120].

*Классификации тяжести БА не дает полного представления о бремени заболевания [20].

*Тяжесть БА может изменяться в течение нескольких месяцев или лет [33].

В настоящее время в ряде международных позиционных документах

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клейнер Дина Владимировна, 2016 год

Список литературы:

1. Авдеев С.Н., Григорьева Е.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты терапии среднетяжёлой и тяжёлой астмы в России. // Качественная клиническая практика, 2011 г., №3, стр. 2-7

2. Аверьянов А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление -2007. Т. 6. №4. С. 3-8.

3. Агапова Ю.Р., Гулин А.В.Антитела к эластазе нейтрофилов на фоне гипоиммуноглобулинемии у пациентов с обострение бронхиальной астмы и ХОБЛ//ЭНИ Забайкальский медицинский вестник № 2/2013. С.:25-34.

4. Горячкина Л.А., Кашкин К.П., (Ред.) Клиническая аллергология и иммунология: руководство для практикующих врачей. М., 2009. С: 135-151.

5. Дробик О.С., Битеева Д.В. Неконтролируемая бронхиальная астма -варианты решения проблемы // Астма и аллергия, 2013. № 4.-С.11-18.

6. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. // Новосибирск: Наука,1989.С. 344.

7. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека// Вопросы мед. химии. - 1979. - Т.25, No4. - С. 494-499.

8. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Сергеева Г.Р. и др. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга // Тер.архив. 2003.Т.1. С.23 - 26

9. Чучалин А.Г, Астафьева Н.Г., Геппе H.A., Дидковский H.A., Княжеская Н.П., Лопатин A.C., Федосеев Г.Б Диагностика и лечение аспириновой астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых.// М., 2002, с. 209-229.

10. Чучалин А.Г. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких // Атмосфера, 2004.стр. 253

11. Яровая Г.А., Соловьева Н.И., Нешкова Е.А и др. Оценка активности протеиназ плазмы и клеток крови как критерий интенсивности воспалительных процессов. Методические рекомендации. М., 2005.с. 13

12. Agache IO. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(3)P.:249-256.

13. Akahoshi M, Obara K, Hirota T, Matsuda A, Hasegawa K. et al. Functional promoter polymorphism in the TBX21 gene associated with aspirin-induced asthma.// Hum Genet. 2005;117(1)P.:16-26.

14. Alan Kaplan, Lidia Cosentino. a1-Antitrypsin deficiency: Forgotten etiology // Can Fam Physician. 2010 January; 56(1): 19-24.

15. Banasiak NC. Spirometry in primary care for children with asthma.// Pediatr Nurs. 2014;40(4)P.:195-198.

16. Bateman ED. Using clinical measures of disease control to reduce the burden of asthma.// Pharmacoeconomics. 2001; Suppl 2. P.:7-12.

17. Bedard M., McClure C.D., Schiller N.L. et al. Release of interleukin-8, interleukin-6, and colony-stimulating factors by upper airway epithelial cells: implications for cystic fibrosis. Am.J. Respir. Cell.Mol.Biol. 1993; 9:455-462

18. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF et al. Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). //Thorax. 201;66(10)P.:910-917.

19. Bhakta NR, Erle DJ. IL-17 and "TH2-high" asthma: Adding fuel to the fire? // J Allergy Clin Immunol. 201;134(5) P.:1187-1188.

20. Boulet LP, FitzGerald JM, Reddel HK. The revised 2014 GINA strategy report: opportunities for change.// Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):1-7

21. Boulet LP. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. //Thorax. 2010;65(5):374-376.

22. Boulet LP. Is asthma control really more difficult to achieve in the elderly patient?// Int Arch Allergy Immunol. 2014;165(3).P.:149-151.

23. Brown L.D. Interval estimation for a binominal proportion / L.D.Brown, T.T.Cai, A.Dasrupta // Statistical science. - 2001. - N 2. - P. 101 - 133.

24. Buzoianu E, Moiceanu M, Plesca DA. Asthma Control Assessment in Children: Correlation between Asthma Control Test and Peak Expiratory Flow. // Maedica (Buchar). 2014;9(4)P.:338-343.

25. Cheng L, Zhang L. Introduction to allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines 2010 revision. // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2011 May;46(5):437-439.

26. Chesne J, Braza F, Mahay G, Brouard S, Aronica M et al. IL-17 in severe asthma. Where do we stand?//Am J Respir Crit Care Med. 2014. 15;190(10): 10941101

27. Christian D. Sadik, Nancy D. Kim, Andrew D. Neutrophils cascading their way to inflammation //Trends Immunol. 2011 October; 32(10): 452-460.

28. Chung KF. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine. //Drugs. 2014;74(7)P.:719-728.

29. Ciepiela O, Ostafin M, Demkow U. Neutrophils in asthma - a review. // Respir Physiol Neurobiol. 2015; 209. P. : 13-16.

30. Claudia L.Ordonez, Thomas E.Shaughnessy, Michael A.Matthay and Jon V.Fahy. Increased Neutrophil Numbers and IL-8 Levels in Airway Secretion in Acute Severe Asthma Am.J.Respir. Crit. Care Med., Volume 161, Number 4, April 2000, 1185-1190

31. Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F .Th17 cells: new players in asthma pathogenesis. //Allergy. 2011; 66 P.:989-998

32. Cowburn AS, Sladek K, Soja J, Adamek L, Nizankowska E. et al. Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma.// J Clin Invest. 1998 ;101(4)P.:834-846.

33. Custovic A, Johnston SL, Pavord I, Gaga M, Fabbri L et al. EAACI position statement on asthma exacerbations and severe asthma. //Allergy. 2013;68(12).P.:1520-1531.

34. Dahl R, Engelstätter R, Trebas-Pietras E, Kuna P. A 24-week comparison of low-dose ciclesonide and fluticasone propionate in mild to moderate asthma. //Respir Med. 2010;104(8)P.:1121-1130.

35. Daniel J. Weiss, Ivan Bertoncello, Zea Borok, Carla Kim et al. Stem Cells and Cell Therapies in Lung Biology and Lung Diseases// Proc Am Thorac Soc. 2011 June 1; 8(3): 223-272

36. de Benedictis FM, Carloni I, Bush A. The dark side of the moon: severe therapy-resistant asthma in children.// Monaldi Arch Chest Dis. 2012;77(2) P. 8393.

37. Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. //Respir Med. 2007;101(3)P.:378-388.

38. Dominguez-Ortega J, Phillips-Angles E, Barranco P, Quirce S. Cost-effectiveness of asthma therapy: a comprehensive review// J Asthma. 2015. P.: 1-9.

39. Dozier A, Aligne CA, Schlabach MB. What is asthma control? Discrepancies between parents' perceptions and official definitions. //J Sch Health. 2006;76(6)P.:215-218.

40. Ducharme F, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson T. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. //Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD005533.

41. Eilayyan O, Gogovor A, Mayo N, Ernst P, Ahmed S. Predictors of perceived asthma control among patients managed in primary care clinics.// Qual Life Res. 2015;24(1).P.:55-65.

42. Ekaladze E, Pkhakadze I, Alavidze N, Jugeli K. Role of Montelukast in treatment of mild and severe forms of asthma.

43. Eriksson J, Ekerljung L, Bossios A, Bjerg A, Wennergren G. et al. Aspirinintolerant asthma in the population: prevalence and important determinants.// Clin Exp Allergy. 2015;45(1)P.:211-219.

44. Fal AM, Kopec A. Status of leukotrienes in the pathophysiology of asthma. Necessity for antileukotrienes treatment// Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1)P.:68-73.

45. Fernandes AG, Souza-Machado C, Coelho RC, Franco PA, Esquivel RM et al. Risk factors for death in patients with severe asthma.// J Bras Pneumol. 2014.40(4).P.:364-72.

46. Friebe A. , Volk H. Stability of TNF- a, interleukin- 6, and interleukin- 8 in blood samples of patients with systemic immune activation. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2008, Vol. 132, № # 11, P.: 1802-1806.

47. Fulkerson P. C., Rothenberg M. E. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. // Nature Reviews Drug Discovery. 2013;12(2)P.:117-129.

48. Gagliardo R, La Grutta S, Chanez P, Profita M, Paterno A. Non-invasive markers of airway inflammation and remodeling in childhood asthma. // Pediatr Allergy Immunol. 2009;20(8). P.:780-90.

49. Global Initiative for asthma. Global strategy for Asthma. Management and Prevention. 2009 update. www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp

50. Govindaraju V, Michoud M, Ferraro P, Arkinson J, Safka K. The effects of interleukin-8 on airway smooth muscle contraction in cystic fibrosis.// Respir Res. 2008;1(9)P.:76.

51. Govindaraju V, Michoud MC, Al-Chalabi M, Ferraro P, Powell WS et al. Interleukin-8: novel roles in human airway smooth muscle cell contraction and migration. // Am J Physiol Cell Physiol. 2006;291(5)P.:957-965.

52. Grommes J., Soehnlein O. Contribution of Neutrophils to Acute Lung Injury//Mol Med. 2011 Mar-Apr; 17(3-4)P.: 293-307.

53. Hancox RJ, Le Souef PN, Anderson GP, Reddel HK, Chang AB et al. Asthma: time to confront some inconvenient truths.// Respirology. 2010;15(2) P.:194-201.

54. Hankin CS, Cox L, Bronstone A. The health economics of allergen immunotherapy.// Immunol Allergy Clin North Am. 2011;31 (2) P.: 325-341.

55. Higashi N, Taniguchi M, Mita H, Yamaguchi H, Ono E. et al. Aspirinintolerant asthma (AIA) assessment using the urinary biomarkers, leukotriene E4 (LTE4) and prostaglandin D2 (PGD2) metabolites. Allergol Int. 2012;61(3)P.:393-403.

56. Hinsley S. Gaming for asthma control.//Lancet Respir Med. 2015;3(7)P. 20.

57. Hovland V, Riiser A, Mowinckel P, Carlsen KH, Carlsen KC. Asthma with allergic comorbidities in adolescence is associated with bronchial responsiveness and airways inflammation. //Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(4)P.:351-359.

58. Hsin-Han Hou, Shih-Lung Cheng, Kuei-Pin Chung, Shu-Chen Wei, Po-Nien Tsao et al. PlGF mediates neutrophil elastase-induced airway epithelial cell apoptosis and emphysema // Respir Res. 2014; 15(1): 106.

59. Inflammatory biomarkers in airways of patients with severe asthma compared with non-severe asthma. Macedo P, Hew M, Torrego A, Jouneau S, Oates T et al. // Clin Exp Allergy. 2009; 39(11) P.:1668-1676.

60. Jatakanon A, Lalloo UG, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. Increased neutrophils and cytokines, TNF-alpha and IL-8, in induced sputum of non-asthmatic patients with chronic dry cough. // Thorax. 1999;54(3)P.:234-237.

61. Jinnai N, Sakagami T, Sekigawa T, Kakihara M, Nakajima T et al. Polymorphisms in the prostaglandin E2 receptor subtype 2 gene confer susceptibility to aspirin-intolerant asthma: a candidate gene approach.// Hum Mol Genet. 2004;13(24):3203-3217.

62. Keglowich L, Roth M, Philippova M, Resink T, Tjin G et al. Bronchial smooth muscle cells of asthmatics promote angiogenesis through elevated secretion of CXC-chemokines (ENA-78, GRO-a, and IL-8). // PLOS One. 2013; 8(12): e81494.

63. Keglowich LF, Borger P. The Three A's in Asthma - Airway Smooth Muscle, Airway Remodeling & Angiogenesis.// Open Respir Med J. 2015;9 P.:70-80.

64. Khan M, Assiri A, Broering D. Complement mediators: key regulators of airway tissue remodeling in asthma.// J Transl Med. 2015 20;13 P.:272.

65. Kikuchi I, Kikuchi S, Kobayashi T, Hagiwara K, Sakamoto Y et al. Eosinophil trans-basement membrane migration induced by interleukin-8 and neutrophils. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;34(6)P.:760-765.

66. Kossodo S., Zhang J., Groves K., Cuneo G., Hand E. et al. Noninvasive In Vivo Quantification of Neutrophil Elastase Activity in Acute Experimental Mouse Lung Injury//Int J Mol Imaging. 2011; 2011: 581406.

67. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, et al. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. Lancet. 2000. 21; P :1392-7.

68. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1963;15:132-140

69. Lee JH, Park CS. Gene - Gene Interactions Among MCP Genes Polymorphisms in Asthma. //Allergy Asthma Immunol Res. 2014;6(4)P.:333-340.

70. Lee MS, Kao JK, Lee CH, Tsao LY, Chiu HY et al. Correlations between pulmonary function and childhood asthma control test results in 5-11-year-old children with asthma. // Pediatr Neonatol. 2014;55(3) P.:218-24.

71. Levine S., Wenzel S. The role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes: Are we getting closer? //Ann Intern Med. 2010 February 16; 152(4): 232-237.

72. Lin TY, Poon AH, Hamid Q. Asthma phenotypes and endotypes.// Curr Opin Pulm Med. 2013. 19(1). P.:18-23.

73. Linden A, Dahlen B. Interleukin-17 cytokine signalling in patients with asthma.// Eur Respir J. 2014;44(5):1319-1331.

74. Lockey RF. Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of asthma.// J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 2(6).p.:682-685.

75. Lu S, Liu N, Dass SB, Reiss TF. A randomized study comparing the effect of loratadine added to montelukast with montelukast, loratadine, and beclomethasone monotherapies in patients with chronic asthma. //J Asthma. 2009;46(5)P.:465-469.

76. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Kharitonov SA, Adcock IM, Barnes PJ. Loss of control of asthma following inhaled corticosteroid withdrawal is associated with increased sputum interleukin-8 and neutrophils. // Chest. 2007;132(1).P.:98-105.

77. Manning P, Greally P, Shanahan E. Asthma control and management: a patient's perspective.// Ir Med J. 2005;98(10):231-232

78. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R; Global Initiative for Asthma (GINA) Program. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. //Allergy. 2004; 59(5)P.:469-478

79. Mathew J, Aronow WS, Chandy D. Therapeutic options for severe asthma.// Arch Med Sci. 2012;8(4).P:589-597.

80. Matsunaga K, Yanagisawa S, Ichikawa T, Ueshima K, Akamatsu K. et al. Airway cytokine expression measured by means of protein array in exhaled breath condensate: correlation with physiologic properties in asthmatic patients. // J Allergy Clin Immunol. 2006;118(1)P.:84-90.

81. Nair P, Aziz-Ur-Rehman A, Radford K. Therapeutic implications of «neutrophilic asthma». // Curr Opin Pulm Med. 2015; 21(1): P.: 33-38.

82. Neighbour H.Mechanisms of aspirin-intolerant asthma: identifying inflammatory pathways in the pathogenesis of asthma.// Int Arch Allergy Immunol. 2014;163(1)P.:1-2.

83. O'Byrne P., Naji N., Gauvreau G. Severe asthma: future treatments.// Clin Exp Allergy 2012; 42. P.: 706-711.

84. Olin JT, Wechsler ME. Asthma: pathogenesis and novel drugs for treatment.// BMJ. 2014; (24) P.: 349

85. Partridge MR, van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study.// BMC Pulm Med. 2006(6) P.: 13.

86. Pawankar R., Hayashi M., Yamanishi S., Igarashi T. The paradigm of cytokine networks in allergic airway inflammation. //Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2015;15(1):41—48

87. Poon AH, Eidelman DH, Martin JG, Laprise C, Hamid Q. Pathogenesis of severe asthma.// Clin Exp Allergy. 2012. 42(5)P.:37

88. Postma DS, Reddel HK, ten Hacken NH, van den Berge M. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences // Clin Chest Med. 2014 Mar;35(1)P.:143-156.

89. Przybyszowski M, Bochenek G. The role of questionnaires in the assessment of asthma control. // Pneumonol Alergol Pol. 2015;83(3). P.:220-228.

90. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study.// Eur Respir J. 2000(5).P:802-807.

91. Reddel HK, Hurd SS, FitzGerald JM. World Asthma Day. GINA 2014: a global asthma strategy for a global problem // Int J Tuberc Lung Dis. 2014 May; 18(5)P.: 505-506.

92. Reddel HK. Treating according to asthma control: does it work in real life? // Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3).P.: 17

93. Reddy AP, Gupta MR. Management of asthma: the current US and European guidelines// Adv Exp Med Biol. 2014; 795:81-103.

94. Rufo J, Taborda-Barata L, Lourenfo O. Serum biomarkers in elderly asthma. // J Asthma. 2013; 50(10). P.:1011-1019.

95. Schatz M, Hsu JW, Zeiger RS, Chen W, Dorenbaum A et al. Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-treat asthma.// J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1549-56.

96. Schleich FN, Manise M, Sele J, Henket M, Seidel L et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. //BMC Pulm Med. 2013;(13)P.:11.

97. Sears MR. Trends in the prevalence of asthma// Chest. 2014;145(2) P.:219-225.

98. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, et al. Allergic rhitis and onset bronchial hyperresposiveness: a population based study. Ann J RespirCrit Care Med 2007; 17 P.: 659-666.

99. Shute J., Vrugt B., Lindley I., et al. Free and complexed interleukin-8 in blood and bronchial mucosa in asthma. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1997; 155(6) P.:1877-1883.

100. Siddiqui S, Gonem S, Wardlaw AJ. Advances in the management of severe asthma.// Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(6):666-84.

101. Sly PD, Tepper R, Henschen M, Gappa M, Stocks J. Tidal forced expirations. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society. //Eur Respir J. 2000 ;16(4):741-748. Review.

102. Song L, Guo Y, Deng Q, Li J.TH17 functional study in severe asthma using agent based model.// J Theor Biol. 2012.P.:29-33

103. Stockley R. Alpha-1-antitrypsin deficiency: what next? Thorax. 2000 July; 55(7): 614-618.

104. Stokes JR. Promising future therapies for asthma. //Int Immunopharmacol. 2014;23(1)P.:373-377.

105. Sun Y., Zhou Q., Yao W.. Sputum interleukin-17 is increased and associated with airway neutrophilia in patients with severe asthma. // Chinese Medical Journal. 2005; 118(11). P.:953-956

106. Tartibi HM, Bahna SL. Clinical and biological markers of asthma control // Expert Rev Clin Immunol. 2014 Nov;10(11).P.: 53-61.

107. Tashkin DP, Chipps BE, Trudo F, Zangrilli JG. Fixed airflow obstruction in asthma: a descriptive study of patient profiles and effect on treatment responses.// J Asthma. 2014;51(6)P.:603-609.

108. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, Boothman-Burrell D, Flannery EM et al. Asthma control during long-term treatment with regular inhaled salbutamol and salmeterol.// Thorax. 1998;53(9).P.:744-52.

109. Taylor P., Roy S., Leal SM Jr, Sun Y., Howell S., et al. Activation of neutrophils by autocrine IL-17A-IL-17RC interactions during fungal infection is regulated by IL-6, IL-23, RORyt and dectin-2. // Nat Immunol. 2014; 15(2) P.:143-151

110. Thomas M. Why aren't we doing better in asthma: time for personalised medicine?// NPJ Prim Care Respir Med. 2015;25. P.:15004.

111. Toskala E, Kennedy DW. Asthma risk factors. Int Forum Allergy Rhinol. 2015;5 Suppl 1:P:11-16.

112. van Vliet D, van Horck M, van de Kant K, Vaassen S, Gulikers S et al. Electronic monitoring of symptoms and lung function to assess asthma control in children.// Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(3).P.:257-262.

113. Velazquez JR, Teran LM. Aspirin-intolerant asthma: a comprehensive review of biomarkers and pathophysiology. //Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45(1)P.:75-86.

114. Vicencio A, Santiago M, Tsirilakis K, Stone A, Worgall S et al. Fungal sensitization in childhood persistent asthma is associated with disease severity. Pediatr Pulmonol. 2014;49(1)P.:8-14.

115. Vora AC. Montelukast-place in therapy. //J Assoc Physicians India. 2014;62(3 Suppl)P.:46-50.

116. Wenzel S. E. Complex phenotypes in asthma: current definitions. // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2013;26(6)P.:710-715.

117. Wongratanacheewin S. Update of cytokines and genes in asthma and allergic rhinitis.// Asian Pac J Allergy Immunol. 2014 ;32(4):275.

118. World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach, 2007. http://www.globalasthmareport.org/resources/Global_Asthma_Report_2014.pdf

119. Yates C. Assessing asthma control: An evidence-based approach to improve skills and outcomes. // Nurse Pract. 2013;38(6).P.:40-7.

120. Yim RP, Koumbourlis AC. Steroid-resistant asthma.// Paediatr Respir Rev. 2012;13(3):172-6.

121. Zhao Y, Yang J, Gao YD, Guo W . Th17 immunity in patients with allergic asthma. // Int Arch Allergy Immunol . 2010; 151 P.:297-307