Эффективность различных терапевтических подходов при атопической бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Фомина, Дарья Сергеевна

• Фомина, Дарья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фомина, Дарья Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

Бронхиальная астма - актуальная медико-социальная проблема.

1.2.0собенности атопической бронхиальной астмы.

1.3. Современные подходы к оценке воспаления при бронхиальной астме.

1.4. «Контроль» бронхиальной астмы - революционный термин.

1.5 Современные возможности фармакотерапии бронхиальной астмы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Дизайн исследования.

2.2 Общая характеристика больных.

2.3 Методы исследования.

2.3.1. Общеклиническое исследование.

2.3.2. Методы специфической аллергологической диагностики.

2.3.2.1. Аллергологический анамнез.

2.3.2.2 Кожное аллергологическое тестирование.

2.3.3 Оценка клинических симптомов.

2.3.4 Функциональные методы обследования.

2.3.4.1 Спирометрия.

2.3.4.2 Определение индекса вариабельности ПСВ.

2.3.4.3 Определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (Ж)ех).

2.3.4.4Методика проведения бронхопровокационного теста с раствором метахолина.

2.3.5 Лабораторные методы исследования.

2.3.5.1 Определение уровня (1Ъ - 5) в сыворотке крови.

2.3.5.2 Определение активности нейтрофильной эластазы (НЭ) в сыворотке крови.

2.3.5.3 Определение активности а1-АТ в сыворотке крови.

2.3.5.4 Определение уровней общего в сыворотке крови.

2.3.5.5 Определение уровня ЕСР в сыворотке крови.

2.3.6 Методы оценки уровня контроля БА.

2.3.7 Оценка безопасности терапии.

2.3.7.1 Определение уровня утреннего кортизола в сыворотке крови.

2.3.8. Оценка качества жизни больных.

2.3.9 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Динамика выраженности симптомов БА.

3.1.1. Дневные симптомы.

3.1.2. Ночные симптомы.

3.1.3. Потребность в симптоматической терапии.

3.2 Оценка функциональных параметров.

3.2.1.Динамика изменений ФВД (ОФВ1) на фоне терапии.

3.2.2. Влияние проведенного лечения на уровень БГР.

3.2.2.1.Анализ результатов бронхопровокационного теста с метахолином.

3.2.2.2. Динамика вариабельности ПСВ за сутки (по результатам расчетов).

3.3. Оценка уровня контроля БА по опроснику АСТ.

3.4. Изменение маркеров воспаления при атопической бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения на фоне противовоспалительной терапии тремя режимами фармакотерапии.

3.4.1. Динамика уровня МЗех на фоне противовоспалительной терапии БА.

3.4.2. Изучение сывороточных маркеров воспаления при БА.

3.4.2.1. Исследование содержания и изменения уровня общего в сыворотке крови на фоне противовоспалительной фармакотерапии Б А.

3.4.2.2. Исследование содержания уровня (1Ь-5) в сыворотке крови и его изменения на фоне трех режимов фармакотерапии БА.

3.4.2.3 Исследование содержания ЕСР в сыворотке крови и его изменения на фоне трех режимов фармакотерапии БА.

3.4.2.4 Исследование активности нейтрофильной эластазы (НЭ) и а 1-антитрипсина в сыворотке.

3.5. Оценка качества жизни.

3.6 . Оценка безопасности проведенного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность различных терапевтических подходов при атопической бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения»

Актуальность проблемы

На протяжении последних лет продолжается неуклонный рост заболеваемости бронхиальной астмой. Особое беспокойство вызывают больные с тяжелыми формами этой болезни. Независимо от степени тяжести, в основе всех проявлений БА лежит хроническое воспаление. Последние два десятилетия мы были свидетелями многих научных достижений, которые расширили наши представления о патогенезе и механизмах развития Б А, а также факторах, усугубляющих течение заболевания. Целью лечения больных

БА, согласно отечественным и международным руководствам, является достижение и последующее поддержание оптимального клиникофункционального контроля болезни. Одной из основных причин увеличения процента пациентов с неконтролируемым течением БА является терапия, неадекватная тяжести и процессам воспаления (GINA, updated 2009).

Безусловно, идеальным исходом терапии БА является полный контроль заболевания, который предполагает не только купирование симптомов болезни и нормализацию функциональных показателей, но и отсутствие признаков воспаления в нижних дыхательных путях. Большинство существующих исследований выбирают конечные исходы лечения избирательно, полагаясь на те или иные критерии контроля и не оценивая их в комплексе, что, конечно, снижает объективность таких подходов к анализу терапии. Помимо этого, нерешенным и актуальным остается вопрос адекватности назначенного лечения процессам воспаления, лежащего в основе болезни, и объективной оценки эффективности фармакотерапии. На современном этапе развивается целое научное направление - биофенотипирование, основанное на выявлении маркерных профилей, которые могли бы служить дополнительными ориентирами для оценки ответа на терапию, что может обеспечить дифференцированный подход к лечению, а также позволит разработать индивидуальные схемы назначения терапии и комплексно оценить ее эффективность. До сих пор открытым остается вопрос о роли нейтрофильного 5 компонента воспаления в патогенезе атопической БА. По мнению Barnes и соавторов (Barnes P. J.2003) при многофакторном воспалении, которое наблюдается при персистирующем течении БА, особенно ее тяжелых форм, оправдано назначение комбинированной базисной терапии (ИГКС/ДДБА) вместо увеличения дозы ИГКС в качестве монотерапии. Однако некоторыми исследованиями была показана их сопоставимая эффективность.

Исходя из изложенного, представляется актуальным провести комплексный анализ эффективности с позиции возможного достижения контроля и его поддержания на фоне различных режимов лечения при неконтролируемом течении среднетяжелой и тяжелой форм атопической БА с включением методов оценки воспаления. Цель исследования.

Изучить эффективность различных режимов противовоспалительной фармакотерапии АБА среднетяжелого и тяжелого течения, используя комплексную оценку с включением клинико-функциональных показателей и маркеров воспаления.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ эффективности различных режимов фармакотерапии по клинико-функциональным показателям, уровню БГР, и опроснику ACT при АБА тяжелого и среднетяжелого течения

2. Охарактеризовать роль маркера воспаления - оксида азота в выдыхаемом воздухе в диагностике АБА и в оценке эффективности проводимой фармакотерапии.

3. Проанализировать изменения маркеров воспаления, определяемых в сыворотке крови, у больных с тяжелой и среднетяжелой АБА, а также их информативность в оценке эффективности противовоспалительной терапии.

4. Определить диагностическое значение маркера активности нейтрофильного воспаления - нейтрофильной эластазы у больных АБА и возможность его использования при оценке эффективности противовоспалительной фармакотерапии комбинированными препаратами ИГКС/ДДБА.

5. Изучить взаимосвязь маркеров воспаления при атопической бронхиальной астме тяжелого и среднетяжелого неконтролируемого течения.

Научная новизна.

В исследовании показана необходимость комплексного подхода к оценке эффективности различных режимов противовоспалительной терапии АБА, включающего оценку воспаления в связи с различной продолжительностью терапии, требуемой для купирования отдельных параметров контроля.

Выявлено, что наряду с эозинофильным биотипом, при АБА среднетяжелого и тяжелого течения играет роль нейтрофильный компонент воспалительного процесса, характеризующийся повышением эластазной активности сыворотки крови, что может рассматриваться как один из факторов хронизации процесса и снижения ответа на терапию.

Впервые показано, что изменение уровня активности НЭ сыворотки крови у больных БА может служить дополнительным ориентиром для оценки эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

Проиллюстрированы ситуации возможного применения измерения Ж)ех на этапах динамического наблюдения на фоне противовоспалительной терапии ИГКС при АБА.

Показана взаимосвязь субъективной оценки степени контроля БА пациента по АСТ-тесту с объективными параметрами в динамике: клинической оценкой, функциональными показателями и оценкой качества жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ эффективности фармакотерапии атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения должен быть комплексным и включать клинико-функциональные показатели и оценку текущего воспаления нижних дыхательных путей.

2. Вне зависимости от режима терапии назначение ИГКС в комбинации с ДДБА является более эффективным для достижения и последующего поддержания клинико-функционального контроля АБА тяжелого и среднетяжелого течения, но не контроля воспаления.

3. При АБА наряду с эозинофильным воспалением выявляется нейтрофильный компонент, характеризующийся повышением активности нейтрофильной эластазы в сыворотке крови у больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания.

Практическая значимость. Доказана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС/ ДДБА, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической Б А, в отношении' достижения клинико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни, но не контроля текущего воспаления.

Комплексное обследование, а также оценка состояния в динамике на фоне противовоспалительной терапии пациентов с тяжелой и среднетяжелой АБА должно дополняться оценкой воспаления, что обеспечит индивидуальный и более объективный подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с преждевременным пересмотром объема и продолжительности терапии, что позволит в последующем достигнуть контролируемого течения у большего процента больных.

Измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе является дополнительным ориентиром для выявления нарушений соблюдения элиминационных мероприятий и нарушений комплайнса, что является залогом успеха фармакотерапии при атопической БА.

Доказана высокая информативность АСТ-теста, коррелирующего с клинической оценкой, функциональными показателями и оценкой качества жизни.

Внедрение в практику:

Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекций, практических и семинарских занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО.

Апробация диссертации:

Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (25.06.2010). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Форум РААКИ Санкт-Петербург сентябрь 2010», Национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва, апрель 2010, «Современные аспекты диагностики и лечения аллергических заболеваний» Москва. 28 апреля 2010г. (Congress of the European Academy of Allergy Clinical Immunology, London June 2010, Congress of the European Academy of Allergy Clinical Immunology Warsaw-2009, 7th EAACI-GA2LEN Immunology Winter School Basic Immunology Research in Allergy and Asthma, February 2009 Davos, Switzerland).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано двенадцать печатных работ, из них шесть работ в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, и три в журнале «Allergy» Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Фомина, Дарья Сергеевна

Выводы:

1. Для достижения клинико-функционального контроля тяжелой и среднетяжелой атопической БА более эффективно назначение фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА вне зависимости от режима проводимой терапии, по сравнению с монотерапией ИГКС.

2. При тяжелом и среднетяжелом неконтролируемом течении атопической БА в сыворотке крови достоверно (р<0.05) повышены показатели активности эозинофильного и нейтрофильного воспаления:

ЕСР {МЕ= 14(4—26)мкг/мл } и НЭ{МЕ=474.5(398.4-557.5)мЕ/мл}, которые сравнивались с таковыми у больных с легким течением заболевания ЕСР{МЕ=2.91(2.11-3.33)мкг/мл},НЭ{МЕ=347.7(327Л7-420Л7) мЕ/мл).

3. Назначение комбинации ФП/САЛ в оптимальных дозах в режиме стабильного дозирования- при АБА среднетяжелого и тяжелого течения приводит к достоверному (р<0.05) снижению активности нейтрофильной эластазы в сыворотке крови (до начала терапии 498,8±163,5 мЕ\мл; через 6 месяцев лечения 379,9±56,9мЕ\мл). Исключение составляют курящие пациенты, у которых комбинированная терапия вне зависимости от режима терапии приводит к улучшению только клинико-функциональных показателей, но не влияет на сывороточную активность нейтрофильной эластазы.

4. Уровень МЭех достоверно повышен у пациентов с АБА неконтролируемого течения, по сравнению с уровнем Ж)ех при неатопичекой БА (р<0.05); снижение данного показателя может служить маркером быстрого ответа на ИГКС - терапию вне зависимости от ее клинико-функциональной эффективности, но не является критерием контролируемого течения АБА на фоне терапии, т.к в динамике не было установлено' корреляций с клинико-функциональными параметрами контроля заболевания. (р>0.05).

5. При тяжелом неконтролируемом течении АБА оправдано мониторирование Ж)ех, так как этот показатель положительно коррелирует со следующими сывороточными маркерами воспаления: ЕСР (11=0.088, p-0.0016), IL5(R=0.083, р=0.03), и отрицательно с НЭ (R= -0.47; р=0.03); у пациентов со среднетяжелой АБА данные взаимосвязи не обнаруживаются.

6. Снижение уровня сывороточных маркеров воспаления (IL5,ECP) и степени бронхиальной гипперреактивности при тяжелой и среднетяжелой атопической БА происходит позднее, чем улучшение клинико-функциональных показателей, и должно учитываться при решении вопроса о продолжительности терапии.

7. АСТ-тест является простым, объективным инструментом клинико-функциональной оценки контроля БА и эффективности проводимого лечения, что подтверждается корреляциями между изменениями в балльной оценки ACT и потребностью в симптоматической терапии ( R=-0.55, р=0.00018), оценкой качества жизни по опроснику AQLQ в динамике (R= 0.68, р=0.000), и функциональным показателем ОФВ1 (R=0,24; р=0,036).

Практические рекомендации

При выборе режима противовоспалительной терапии бронхиальной астмы, а также решения вопроса о ее продолжительности, рекомендован дифференцированный подход с учетом степени тяжести и «статуса курения».

Пациентам с БА, получавшим терапию ИГКС в высоких дозах, при достижении контролируемого течения заболевания (согласно комплексной оценки) необходимо снижать дозу ИГКС до минимально возможной с целью минимизировать риск развития побочных системных эффектов.

Для объективной оценки активности воспалительного процесса у больных с атопической БА тяжелого и среднетяжелого течения рекомендовано определение сывороточных маркеров (НЭ, ЕСР); маркером тяжелого течения АБА может служить повышенный уровень 1Ь5 в сыворотке крови больных. Для контроля соблюдения элиминационных мероприятий и дисциплины приема противовоспалительной терапии при атопической БА целесообразно мониторирование уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе; снижение Ж)ех не является критерием достижения контролируемого течения АБА на фоне фармакотерапии.

При оценке эффективности противовоспалительной терапии АБА определение уровня общего в сыворотке крови не информативно.

Предложено использование оценки уровня контроля БА по результатам АСТ-теста, что позволит получить объективную оценку* состояния пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фомина, Дарья Сергеевна, 2010 год

1. Аверьянов A.B., Поливанова А.Э. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания//Цитокины и воспаление. 2007. №6(4). с. 3-8.

2. Адо А.Д. Частная аллергология.-М.Медицина, 1976. с.512

3. Айсанов З.Р., Калманова E.H. Легочные функциональные тесты в диагностике бронхиальной астмы// Клинические рекомендации. Бронхиальная астма.- М: Атмосфера 2008.- с.78-96

4. Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей// Под редакцией М.Я. Студеникина.-М., 1998.- с.347

5. Белевский A.C., Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Оценка контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста.// Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2007.- №1. -с.43-47

6. Богова В., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет// РАЖ. 2008. №6. с.З-14

7. Вылегжанина Т.Г., Ильина Н.И. Беклазон Эко Легкое Дыхание -«золотой стандарт» базисной терапии бронхиальной астмы.// Пульмонология. 2006. Приложение, с.23-27.

8. Геренг Е.А., Суходоло И.В., Огородова Л.М., Плешко Р.И. и др. Роль клеточных и молекулярных мишеней в формировании различных паттернов воспаления.// Пульмонология.2009.№5. с.78-82.

9. Глобальная Стратегия лечения и профилактики бронхиальной acTMbi(GINA) пересмотр 2006г./ Пер. с англ. М.: Атмосфера.- 2007

10. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.- 1998,- с.252.

11. И. Деев И.А., Петровский Ф.И., Огородова Л.М., Гиппереактивность дыхательных путей при БА: основы патогенеза// Бюллетень сибирской медицины.2004.№4. с.65-74

12. Дугарова И.Д., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. О роли цитокинов при бронхиальной астме// Пульмонология.2009. №4.

13. Емельянов A.B., Федосеева Г.Б., Сергеева Г.Р., Иванова Н.И. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического' ринита среди взрослого населения С. Петербурга// Аллергология.2002. №2. с10-15

14. Зайцева О.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей// Пульмонология.2007. №4. с. 106-111

15. Захарова Ю.В., Пунин A.A., Г.Н. Федоров , Григорьева В.Н.Комплексная оценка уровней достижения контроля над бронхиальной астмой, по критериям GINA, тесту ACT и показателям клеточного иммунитета// Пульмонология.2010.№2. с.71-75'

16. Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В., Губанов Е.А. и др. Методы изучения метаболизма оксида азота// Вестник гигиены и эпидемиологии. 2001.Т.5.№2. с.253-257

17. Ильина- Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Способы оценки контроля бронхиальной астмы // Российский аллергологический журнал.2009. №2".с.6-17

18. Калманова E.H., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы.// Руководство- для врачей России (формулярная система). Пульмонология. 2001. №1.с. 65-72

19. Кобякова О.С. Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы: Автореферат диссер. д.м.н. Томск. 2005.

20. Княжеская НП, Потапова М.О. Глюкокортикостероидная терапия бронхиальной астмы// Consilium Medicum. 2003. 5(4).с. 184-92

21. Ляпунов A.A., Балаболкин И.И., Реутова B.C., Волков И.К., Черняев А.Л. и др. Клиническое значение исследования оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой//Педиатрия.2003.№6.с.1-4.

22. Ляпунов A.A., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ченяев А.Л., Волков И.К. Клинико-морфологическая характеристика воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и его биологические маркеры.// Педиатрия.2003.

23. Мокроносова М.А., Кочетова Ю.И. Методологические подходы к оценке локального воспаления полости носа.// Российский аллергологический журнал. 2009. №1. с. 24-29

24. Мокроносова М.А., Тарасова Г.Д., Протасов П.Г. Эозинофильный катионный протеин как маркёр аллергического воспаления слизистой оболочки носа// Медицинская иммунология 2007. т.9:, № 4-5, с.467-472

25. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа 1-антитрипсина и альфа 2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы мед. Химии. 1979. Т.25, №4. с.494-499.

26. Ненашева Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения. Автореферат диссер. на соискание доктора медицинских; наук Mi, 2008

27. Ненашева Н.М. Контроль над бронхиальной астмой и возможности его достижения//Пульмонология.20081№3:с. 91-96

28. Огородова JI.M, .Кобякова О.С., Петровский Ф.И. Некоторые аспекты резистентности к стандартной базисной терапии (результаты исследования в группе больных среднетяжелой бронхиальной астмой)// Пульмонология.2001.№2. с.69-74

29. Огородова JI.M., Ф.И.Петровский. Стремление к контролю астмы: новые данные исследования GOAL// Пульмонология.2008.№2.с. 105-110.

30. Огородова JI.M;, Петровский Ф.И: Выбор оптимальной; фармакотерапии бронхиальной астмьт//Аллергология .2005 .№4.с. 14-19:

31. Огородова JI.M., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. и др. Сложная астма.// Пульмонология.2001 .№1. с.94-100

32. Орлюк И.Б. , Тебенчук Г.М. Ферменты протеолиза и их ингибиторы при острых заболеваниях бронхолегочной системы у детей раннего возраста// Педиатрия; 1982.№9:с. 17-19

33. Петровский Ф.И;, Ю.А. Петровская, JI.M. Огородова, В;Ю. Серебров и др. Значение; эндогенного оксида: азота в регуляции атопического воспаления прибронхиальнй астме у детей/ // Бюллютень биологии и медицины.-2001. № 2.С.57-59

34. Петровский Ф.И., Л.М.Огородова Выбор фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы// Пульмонология.2008.№3.с. 84-90

35. Петровский Ф.И. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме//Бюлл.сиб.медицины.-2002.-№1 .-с.70-73

36. Полевая O.A., Сторожаков Г.И. Аллергический ринит и бронхиальная астма: современные подходы к терапии и их влияние на частоту госпитализаций// Атмсофера. Пульмонология и аллергология. 2006, №4 с.44-46.

37. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных .-М.: Медиа Сфера.2006.с.312

38. Ровкина Е.И. Сравнительная характеристика маркеров воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой: автореферат на соискания степени канд. Мед. Наук,- Санкт-Петербург : 2007.с. 149

39. Симакова Л.А, Миронова Ж.А.,Трофимов В.И., Янчина Е.Д., Дубина М.В. "Терапевтическая резистентность " у больных тяжелой бронхиальной астмой// Пульмонология.2010.№2.с. 108-113

40. Тотикова М.Ч., Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., Фомина Д.С. Диагностическое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при длительной ремиссии бронхиальной астмы//Российский аллергологический журнал. — 2 009г. № 3. — вып. 1.-е. 77-78.

41. Тотикова М.Ч. Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола : автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук. Москва. 2009.

42. Трофимов В.И., Миронова Ж.А., Янчина Е.Д., Дубина М.В. Фармакогенетические аспекты тяжелой астмы.// Пульмонология. 2008. № 2. С. 111-116.

43. Фассахов P.C. Ксолар (омализумаб): новые возможности терапии тяжелой бронхиальной астмы.// 2007. Пульмонология. №4. с. 100-105

44. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. Санкт-Петербург. 2006. с 30-56

45. Чучалин А.Г. Респираторная медицина: Руководство. М.: ГЭОТ АР-Медиа; 2007; т. 1-2.

46. Чучалина А.Г., Клиническая респираторная медицина. Руководством.: 2007. том 1, с. 668

47. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: Клинические рекомендации. М.: Издательский дом "Атмосфера"; 2008 М.: Издательский дом "Атмосфера"; 2008

48. Чучалин А.Г., Белевский A.C., Смоленов И.В., и соавт. Факторы, влияющие на качество жизни больных с бронхиальной астмой// Пульмонология.2004. №1, с. 69-83

49. Чучалин А.Г Стандартизация- тестов исследования легочной функции. Пульмонология. Приложение 1993 .с. 61-62.

50. Щербакова- И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитетов при высоком риске возникновения шизофрении и1 в процессе^ ее развития (клинико-иммунологические аспекты) 2006г. Автореферат на соискание степени доктора мед.наук.

51. Хаитов P.M., Ильина Н.И. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. -М.: Геотар- Медиа, 2009.С.419

52. Хаитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю., Новоженов В.Г. Оценка качества* жизни при хронической бронхолегочной патологии.// Российские медицинские вести, 2004.ЖЗ

53. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Нешкова Е.А. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека// Информационный бюллетень. М., 1995. № 1, с. 16-18

54. Яровая Г.А., Соловьева Н.И., Нешкова Е.А и др. Оценка активности протеиназ плазмы и клеток крови как критерий1 интенсивности воспалительных процессов. Методические рекомендации. М., 2005.с. 13

55. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality? January 2003. Table 13: economic cost of asthma, direct medical and indirect expenditures, US. 2002. p. 20-32

56. ARIA 2008.( Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN*and AllerGen.) Allergy 2008: 63 (Suppl. 86).p.8-160

57. Aziz I. , Wilson A.M., Liworth BJ. Effects of once-daily formoterol and budesonide given alone or in combination on surrogate inflammatory marker in asthmatic adults// Chest. 2000. 118. p. 1049-58

58. Bacharier L.B., Strunck R.C., Mauger D., White D., Lemanske R.F., Sorkness C.A. Classifying asthma severity in children: mismatch between symptoms? Medication use, and lung function. Am J Respir Crit Care Med .2004. 170. p426-432 *

59. Baraldi E., Carra S., Dario C., Azzolin N., Ongarro R., Marcer G., Zacchello F. Effect of natural grass pollen exposure on exhaled nitric oxide in asthmatic children// Am J Respir Crit Care Med. 1999. 159. p. 262-266

60. Barnes, P. J. Corticosteroid Resistance in Airway Disease// Proc Am Thorac Soc.2004. l.p. 264-268

61. Barnes, P. J. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J.2007. 29. p.5 87-595

62. Barnes P.J. Cytokine modulators as novel therapies for asthma// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.2002.Vol.42.p.81 -98.

63. Barnes P. J. et. al. Neutrophilic Inflammation in Severe Persistant Asthma Am. J. Respir.Crit. Care Med (1999). 160. p.1532-1539.

64. Barnes P. J. et al. How do corticosteroids work in asthma? Ann. Intern. Med. 2003 .Vol. 139.p.359-370

65. Barnes, P. J., Woolcock A.J. Difficult Asthma// Eur Respir J.1998.12.p.l209-2018

66. Barnes P.J. REVIEW Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids// Eur Respir J .2002. 19. p. 182-191

67. Barnes, P. J. A Single Inhaler for Asthma?// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005.Vol. 171.p. 95-96

68. Bateman E., Boushey H., Bousquet J., Busse W., Clark T., Pauwels R., et al., Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Asthma Control Study// Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170.p.836-844.

69. Bateman ED, Clark TJH, Frith L., et al. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the goal study// J Asthma 2007. 44. p.667-73

70. Bateman E., Helen K., Reddel, Eriksson, Peterson, Sears. Overall asthma control: The relationship between current control and future risk//J Allergy Clin Immunol.Vol. 125, № 3.p.600-608

71. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://www.ginasthma.org

72. Bel E.H. Clinical Phenotypes of asthma// Curr Opin Pulm Med. 2004. Vol'10.,p. 4450

73. Bellamy D. et al. Poor perceptions and expectations of asthma control: Results of the International Control of Asthma Symptoms (ICAS) survey of patients and general practitioners// Prim Care Respir J. 2005. 14.p.252 258

74. Bentley AM, Menz G., Storz CHR et al. Identification of T -lymphocytes, macrophages, and activated activated eosinophils in the bronchial mucosa in intrinsic asthma// Am.Rev. Respir. Dis. -1992.-V.146.p.500-506

75. Berry M., Morgan A., Shaw D., et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma// Thorax 2007. Vol.62(12).p. 1043-1049

76. Holgate S.T. et al. Asthma : Physiology, Immunology, and Treatment. London: Academic Press; 2003. p. 3-25

77. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG: Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens.// N Engl J Med. 1989. 320. p.271-277

78. Capron M., Grangette C., Torpier G. The second receptor for IgE in eosinophil effector function// Chem Immunol 1989.47.p.l28-178.

79. Caramori G., Ito K., Papi A., et al. Interaction between long-acting ß2-agonists and glucocorticoids// Drug Discov Today Ther Strateg 2006. 3.p.261-268.

80. Carrol N., Elliot, Morton A. et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma// Am.Rev. Respir. Dis.l993.147.p.405-410

81. Cerveri I. et al. International variations in asthma treatment compliance// Eur Respir J.1999. 14.p.288-294

82. Chanez P., Wenzel SE., Anderson GP., Anto JM., Bel EHD., et all. Severe asthma in adults: what are the important questions? //J Allergy Clin. Immunology. 2007. 119(6).p. 1337-1348.

83. Chapman K.R. et al. Suboptimal asthma control: prevalance, detection and consequences in general practice// Eur Respir J 2008 31 .p. 320-325

84. Chetta A., Zanini A., Foresi A., Del Donno M., Castagnaro A., D'lppolito R., et. AI. Vascular Component of Airway Remodeling in asthma is reduced by high dose of fluticasone// Am J Crit Care Med 2003. Vol. 167. p. 751-757

85. Chinn S., Burney P.,Jarvis D., Luczynska C. Variation in the bronchial responsiveness in the ECRHS// Eur Respir J 1997.10. p.2495-2501.

86. Chung K., Godard P, Adelroth E., Barnes N., Barnes P., et al. Difficult therapyresistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes,evaluate risk factors, understand' pathophysiology and find novel therapies// ERS132

87. Task Force on Difficult therapy -resistant asthma// Eur Respir J 1999. 13. p. 1198208

88. Cowan D.C., Cowan J., Palmay R., Williamson A., Taylor D.R. The effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma// 2010. Downloaded from thorax.bmj.com on February 4,2010- Published by group.bmj.com

89. Custovich A., Smith A., Woodcock A. Indoor allergens are primary cause of asthma// Eur. Respir.Rev. 1998. Vol.8, p. 155-158

90. Dahl, R., Diot, P., MacNee, W., Kreyling, W., Laube, B., Viegi, G. Peer reviewed article, 'ERS and ISAM'// Breathe.2005. vol. 2. 2. p. 123-124.

91. Dahl R., Chuchalin A, Dee G., Sally Y. Raj S. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma//Volume 100. Issue 7, p. 1152-1162 (July 2006)

92. Dahl R., Larsen B.B., Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms// Respir. Med. 2002. Vol.96.p.432-438

93. Dahl R., Jhansson S.-A. Importance of duration of treatment with inhaled budesonide on the immediate and late bronchial reaction// Eur.Respir. Dis. Suppl. 1982.vol.122. p.167-175

94. Delgado j., Barranco P., Quirce S., Obesity and asthma// J. Allergol.,Clin. Immunol. 2008. 18(6). p.420-425

95. Deykin A., Lazarus S.C., Fahy J.V., Wechsler M.E., Bouschey H.A., Chincilli V.M. et al. Sputum eosinophils counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticostoids// J Allergy and Clin Immunology.2005. 115. p.720-727.

96. Djuranovic R., Roche W.R., Wilson J.H., et al. Mucosal inflammation in asthma// Am Rev Respir Dis. 1990.142. p.434-457

97. Dirnberger E., Lucan H., Eichler H., et al. Effects of nitroglycerin and sodium nitroprusside on endexpiratory concentrations of nitric oxide in healthy humans.// Life Sci. 1998.Vol. 157.№2.p. 103-108

98. Dixon A.E. Raymond D.M. Suratt B.T. et al Lower airway disease in asthmatics with and without rhinitis// Lung 2008. 186(6). p. 361-368

99. Dusser D., Montani D., Chanez P., et al. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations// Allergy. 2007. Vol.62.p.591-604.

100. Eder W., Ege M J., von Mutius E. The asthma epidemic// N.Eng .J.Med. 2006. 355 (21): p.2226-2235.

101. Ehnert B., Lau-Schadendorf S., Weber A. Et al Reducing domestic exposure to dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity in sensitive children with asthma//J. Allergy Clin. Immunology. 1993. Vol.90 p.135-138

102. Eickelberg O., Roth M., Lorx R. et al. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by (32 -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. p. 1005.

103. European Community Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS).// Eur Respir J 1996.9. p.687-695

104. Exhaled Nitric Oxide. A Non-invasive marker for inflammation. Scientific Backgrounder 2007. Produced by Aerocrine provider of the NIOX Flex and NIOX MINO

105. Fabbri L.M., Caramori G., Beghe B., Papi A., Ciaccia A. Physiologic Consequences of Long-term Inflammation //Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 157, Number 5, May I998.p.l95-S198

106. Fahy J.V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma. Insights from clinical studies.// Proc Am Thorac Soc.2009. Vol. 6. p.256-259

107. Fitzgerald M.F.et al. New drugs and targets for asthma and COPD// 2010. Vol. 39. p.225-230

108. Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, Koulouris NG, Kosmas E, Fragakis S. Eosinophils are a feature of upper and lower airway pathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis.// Clin Exp Allergy 2000.30.p.663-9

109. Gaga M, Papageorgiou N, Zervas E, Gioulekas D, Konstantopoulos S. Control of asthma under specialist care: is it achieved?// J Allergy Clin Immunol. Jan 2003;111(1 Suppl):p.5-12

110. Gaga M, Zervas E, Grivas S, Castro M, Chanez P. Evaluation and management of severe asthma.// J Allergy Clin Immunol 2007. 119.p. 1337-48:

111. Gaga M., Zervas E., Chanez P. Update on severe asthma: what we know and what we need//Eur Respir Rev 2009. 18. 112.p. 58-65

112. Gevaert P., Hellman C., Lundlad L., Lundahl J., et. Al. //Differential expression of the interleukin 5 receptor a isoforms in blood and' tissue eosinophils of nasal polyp patients// Allergy. 2009. Volume 64 , Issue 5 , p. 725-732

113. Global strategy for asthma management and prevention, GINA, updated 2002

114. Global strategy for asthma management and prevention, GINA, updated 2006

115. Global' strategy for asthma* management and prevention, GINA, updated 2009. Accessed at http://www.ginasthma.org.

116. Goleva E., Hauk P.J., Hall C.F. et al. Corticosteroid-resistant asthma is associated with classical antimicrobial activation of airway macrophages.// J. Allergy Clin. Immunology 2008. 122(3).p. 550-559

117. Green R.H1, Brightling C.E., McKenna S. Et al. Asthma Exacerbations and- Sputum eosinophils counts: a randomized'controlled trial//Lancet.-2002.-Vol.360.p.l715-1721

118. Green, R H, Brightling, G E, Pavord, I D, Wardlaw, A J (2003). Management of asthma in adults: current therapy and future directions.// Postgrad. Méd. J. 79:p. 259-267

119. Gruartv, Balloul J.M., Prin L. Variations in protein expression related to human eosinophil heterogeneity//J Immunol 1989. 142.p. 4416-4421

120. Gustaffsson'L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma// Eur Res J Suppl. -1998.-Vol.26.p.49S-52S

121. HaahtelaT. Jarvinen M Kava T et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma// Engl J Med 1994. 331.p. 700-5

122. Haughney J., Barnes G., Partridge M., Cleland J. The Living &.Breathing Study: a study of patients' views of asthma and its treatment// Prim. Care Respir. J. 2004.13(l).p.28-35

123. Henriksen J.M. Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone in combination with low-dose terbutaline in children with exercise-induced asthma//Am.Rev. Respir. Dis. 1983., vol. 128, p. 993-997.

124. Holgate S.T. , Holloway J., Wilson S., Howarth P.H. et. al. Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities// The J of Clin. Immunol. 2006. Vol. 117. Issue 3.p. 496-506

125. Holt PG, Macaubas C, Stumbles PA, Sly PD. The role of allergy in the development of asthma//Nature 1999:402.p 12-17

126. Hoselkorn T. ,Borish L., Miller D.P. et al. High prevalence of skin test positivity in severe or difficult- to-treat asthma// J. Asthma 2006. 43.p. 745-752

127. James A. Airway remodeling in asthma // Curr.Opin.Puim. Med. 2005.Vol. 11 .p 1-6:

128. Jarjour NN, Wilson SJ, Koenig SM, et al. Control of airway inflammation maintained at a lower steroid- dose with 100/50 pg of fluticasone propionate/salmeterol;//J Allergy Clin Immunol 2006. 118;p.44-52.

129. Jenkins CR., Thien FCK., Wheatly JR, Reddel HK. Traditional and patient centredoutcomes with three classes of asthma medications// Eur Respir J .2005 .26.p.36-44.137

130. Jones S.L., Kittelson J., Cowan et al. The predictive values of the exhaled nitric oxide measurements in the assessing changes in asthma control/Mm J Respir Crit Med.2001 .Vol. 164.p.73 8-743

131. Juniper EF, O'Byrne PM., Guyatt GH., Ferrie PJ., King DR., Development and validation of a questionnaire to measure asthma control//Eur Respir J 1999.14. p. 902-907

132. Juniper E.F., O'Byrne P.M., Ferrie P.J. et al. Measuring asthma control. Clinic questionnaire or daily diary // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162 .p. 1330-1334.

133. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma// Trends Immunol 2004.25(9).p.477-82.

134. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled biomarker//Chest.-2006.-Vol.l30(5).p.l 541-1546

135. Kharitonov S. A., Barnes P.J Effect of corticosteroids on noninvasive biomarkers of inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease// Proceeding of the American Thoracic Society.- 2004.Vol. l.p.191-199

136. Kharitonov S. A Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma //Eur Respir J.- 1999.Vol.9.p.212-218

137. Kharitonov S.A., Barnes P. J., Clinical aspects of exhaled nitric oxide// Eur Respir J.-2000.Vol.l6.p.781-792

138. Kharitonov S.A. , Donnelly L.E., Montuschi P., Corradi M., Collins J.V., Barnes P.J. Dose-dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma// Thorax.2002.Vol.57.p.889-896

139. Kharitonov SA, O'Connor BJ, Evans DJ, Barnes PJ. Allergen-induced late asthmatic reactions are associated with elevation of exhaled nitric oxide// Am J Respir Crit Care Med 1995. 151. p. 1894-1899

140. Kharitonov S. A , Yates D.H., Chung K.F., Barnes P.J. Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in the asthmatic patients// Eur Respir J. 1996.Vol.9.p. 196-201

141. Kips J.C., O, Connor B.J., Inman M.D. et al. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma// Am Respir. Crit. Care Med. 2000. 161.p. 996-1001

142. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, et al. COMPASS study Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations// Int J Clin Pract 2007. 61.p.725-736.

143. Le Noir M., Williamson A., Stanford RH., Stempel DA. Assesment of asthma control in a general population of asthmatics// Curr Med Res Opin. 2006.22.p. 17-22

144. Leuppi J.D. et al., Asthma control in Switzerland: a general practitioner based survey// Curr Med Res Opin 2006. 22 (1 l).p. 2159-2166

145. Lim S., Jatakanon A.,John M., Gilbey T., O'Connor B.I., Barnes P.J. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation// Am J Respir Crit Care Med. 1999.Vol. 159.p.22-30

146. Lundback B., Dahl R. Review article Assessment of asthma control and its impact on optimal treatment strategy //Allergy. 2007.Vol. 62 .Issue 6. p. 611-619

147. Lundback B., Ronmark E., Lindberg A., Jonsson A.,Larsson L., James M. Asthma control over 3 years in a real-life study// Respiratory Medicine. 2009. Vol. 103. p.348-355

148. Madani Y., Andrew Barlow, B. Hons Severe asthma and Fungal sensitization: A case report and a Review of Literature// Journal of Asthma. 2010.Vol.47. p. 2-6.

149. Mahut B., Trinquart L., Le Bourgeois M., et al. Multicentere trial evaluating alveolar NO fraction as a marker of asthma control and severity// Allergy. 2010. Vol. 65. p.636-644

150. Mak J.C., Hisada T., Salmon M., Barnes P.J., Chung K.F. Glucocorticoids reverse IL-1 beta-induced impairment of beta-adrenoceptor-mediated relaxation and up-regulation of G-proteincoupled receptor kinases// J Pharmacol. 2002. 135.p.987-996

151. Manneechotesuwan K et al. Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma.// Chest. 2005; 128.p. 1936—1942.

152. Marshal GD, Internal and External Enviromental influences in Allergic Diseases // JAOA 2004 Vol 104. № 5(Supple).p. 1-6

153. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report// Allergy 2004.59(5)p.469-78

154. Massaro A.F., Gaston b.,Kita D., Fanta C.,Stamler I.S. Drazen I.M., Expired nitric oxide levels during treatment of acute asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1995. Vol. 152.p.800-803

155. Matsumoto K , Taki F, Miura M, Matsuzaki M, Takagi K. Serum levels of soluble IL2R, IL4, and soluble Fc epsilon RII in adult bronchial asthma.// Chest. 1994. 105. p.681-86

156. Michils A., Baldassarre S.} Van Muylem A. Exhaled nitric oxide and asthma control: a longitudinal study in unselectsd patients.// Eur Respir J .2008.3 l(3).p. 539-46

157. Nathan R., Sorkness C., Kosinski m., Schatz M., Li J Marcus P., Murray J., Pendergraft T., Development of the Asthma Control Test: a survey for assessing asthma control//J Allergy Clin Immunol 2004.p. 113

158. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases// J. Allergy Clin. Immunol. 2003. 112.p. 252-262.

159. Ober C., et al. Do genetics play a role in the pathogenesis of asthma?//J Allergy and Clin. Immunology 1998. Vol. 101. p. 417-S420

160. O'Byrne PM, Hans Bisgaard, Philippe P. Godard, Massimo Pistolesi, Mona Palmqvist, Yuanjue Zhu, Tommy Ekstrom and Eric D. Bateman Budesonide/Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever

161. Medication in Asthma// Am J Resp Crit Care Med 2005. 171.p. 129-136

162. O'Bume, P. New consideration about measuring aiway hyperresponsiveness// Asthma. 2000. Vol.37, p.293 302.

163. Pavord I.D. et. AI. Airway inflammation in patients with asthma with highfixed or low-fixed plus' as-needed budesonide/formoterol// J Allergy Clin Immunol. 2009 May. 123(5).p. 1083-9

164. Pearce N, Pekkanen J., Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy?//Thorax 1999.p.268-272.

165. Pedersen S.E., Bateman E.D., Bousquet J. et al. Determinates of response to fluticasone propionate and salmeterol/fluticasone propionate combination in the Gaining Optimal Asthma controL study.// J. Allergy Clin. Immunol.2007. 20.p. 1036-1042

166. Pellegrino R. et al. Lung function test interpretation// Eur Respir J 2005. 26.p. 948968

167. Pijnenburg M.W.H., Bakker E.M, Lever S., Hop W.C., de Jongste J.C. High fractional concentration of nitric oxide in exhaled air despite steroid treatment in asthmatic children//Clin Exp Allewrgy. 2005.Vol.37.p.920-925

168. Pijnenburg M.W. Hofhuis W., Hop W.C., de Jongste J.C. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission// Thorax.-2005.Vol.60.p.215-218

169. Prieto L. Measurement of exhaled nitric oxide concentrations in asthma. Technicalaspects and clinical usefulness //Allergol Inmunol Clin 2002. 17. p.72-87

170. Prin L., Capron M., Tonnel A.B. Heterogenety of human peripheral blood eosinophils: variability in cell density and cytotoxic ability in relation to the level and the origin of hipereosinophilia.//Int Arch Allergy appl Immunol 1983. 72.p.336-346.

171. Profita M, Gagliardo R, Di Giorgi R, et al. Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics.// Allergy 2005.Vol. 60.p. 323-329

172. Rabe K., Severe asthma: Determinants and Treatment A program of the WAO Forum June 9- 2008.p. 27-37

173. Rabe KF, Adachi M., Lai CKW.,Soriano JB., Vermeire PA., Weiss KB., Weiss ST., Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys// J Allergy Clin. Immunol. 2004.114.p. 40-47

174. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, et al. SMILE study : Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study.// Lancet 2006. 368.p.744-753.

175. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, et al. STEAM study :Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomised, double-blind trial.// Chest 2006;129(2):p. 246-56.

176. Rabe KF, Vermeire-JB, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study// Eur Respir J 2000. 16.p.802-807

177. Reddel H.K., Jenkins C.R., Marks G.B. et al. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide//Eur. Respir. J. 2000. 16 (2).p. 226-235

178. Ricci M., Matucci A., Rossi O: Cellular and molecular aspects of airways allergic inflammation4// International Journal on Immu-norehabilitation. 1999. № 12. p. 1924.

179. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma // ACI International .1997. V. 9. p. 141-148

180. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system// Physiol Rev 2004.84.p.731-765.

181. Roche N., Godard P:, Control and severity: complementary approaches to asthma management// 2007. Allergy 62.p. 116-119

182. Sapienza M.A., Kharitonov S.A., Horvath I., Chung K.F.,Barnes P.J. Effect of inhaled L-arginine on exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects. //Thorax.- 1998. Vol.53. №3. p. 172-175.

183. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, et al. STEP study : Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma// Curr Med Res Opin 2004. 20.p. 1403-1418

184. Shannon J., Ernst P., Yamauchi Y., Olivenstein, R. et al. Severe Asthma Compared to Moderate Differences in Airway Cytokine Profile in Asthma// Chest 2008.133.p.420-426; Prepublished online December 10, 2007

185. Simpson JL., Scott R., Boyle M.,Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum // Respirology 2006. ll(l).p. 54-61

186. Smith A.D., Cowan J.O., Brasset K.P., et al. Exhaled nitre oxide: a predictor of steroid response/Mm J Respir Crit Care Med.//2005.Vol.l72.p.453-459

187. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma//N Engl J Med 2005.352.p. 2163-2173

188. Sorkness C, McGill K, Busse W.W Evaluation of serum ECP as a predictive marker for asthma exacerbation in patients with persistent disease// Clin Exp Allergy 2002. 32.p. 1355-59

189. Stempel DA Should asthma control be the guide for therapeutic decision-making?// J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 62. №2. p. 113-116.

190. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA crosssectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur. Respir. J. 2003. 22.p. 470-477

191. Tillie -Leblond, Montani D., Crestani B., de Blic J., Humbert M., et al. Relation between inflammation and symptoms in asthma. // Allergy 2009. Journal compilation Blackwell Munksgaard

192. Togias A., Systemic effects of local allergic disease.// Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113.p. 8-14

193. Vignola A.M. , Mirabella F.,Costanzo G.,Di Giorgi R., Gjomarkaj M., Bellia V.,et al. Airway remodeling in asthma// Chest.2003.Vol. 123.(Suppl.)p.417-422.

194. Vollmer W., MarksonL., O'ConnorE., Sanocki L., Fitterman L., Berger M., Buist S. Association of asthma control with health care utilization and quality of life// Am J Respir Crit Care Med 1999. 160.p. 1647-1652

195. Walters, RD et al. Patient burden of not well-controlled asthma results of a European survey, ERS 2009 (abstract)

196. Ward C., Pais M., Bish R. et al. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma.//Thorax 2002. 57.p. 309316

197. Wenzel S.E. A different disease, many diseases or mild asthma gone bad? Challenges of severe asthma// Eur. Respir. J. 2003. 22.p. 397-398.

198. Wensel Sally E Phenotypes in Asthma Useful Guides for Therapy, Distinct Biological Processess, or both? //Am. J. Respir.Crit . Care Med.(2004) 170.p. 579580

199. Wenzel Sally E Review Asthma: defining of the persistent adult phenotypes// Lancet 2006.368.p. 804-13

200. Wensel S.E., Schwarts L.B., Langmack EL., et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics//Am J Respir Crit Care Med. 1999. 160(3).p. 1001-8

201. Woodcock A.A., Bagdonas A., Boonsawat W. et al. Improvement in asthma endpoints when aiming for total control: salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone//Prim. Care Respir. J. 2007. 16 (3).p.155-161

202. Woolcock A,J. What are the important questions in the treatment of asthma? //Clin. Exp. Allergy Rev. 2001. l.p. 62-64

203. World Health Organization. Fact sheet 206. Bronchial asthma. 2005. Accessed October 24, 2005, p. 57-63.

204. Yawn BP, Fryer GE, Lanier D., Asthma severity: the patient's perspective// J Asthma2004. 4l.p. 623-630.

205. Zacharasiewicz A. Wilson N., Lex C., et. Al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children //Am J Respir Crit Care Med . 2005.Vol. 17l.p. 1077-10821. Благодарности

206. Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю-профессору Горячкиной Л.А., всем сотрудникам кафедры « Клинической аллергологии», лично Дробик О.С. за поддержку и дружеское участие, а также своей семье за терпение и понимание.