Оптимизация диагностических подходов при гломерулярной гематурии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Потемкина, Александра Павловна

• Потемкина, Александра Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Потемкина, Александра Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕМАТУРИИ ГЛОМЕРУЛЯРНОГО ХАРАКТЕРА И ЕЕ ПРИЧИНАХ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология синдрома гематурии

1.2 Характеристика выраженности гематурии

1.3 Выявление гломерулярной гематурии

1.4 Диагностика гломерулярных причин гематурии

1.5 Строение гломерулярной базальной мембраны

1.6 Коллаген IV типа

1.7 Генетические аспекты патологий коллагена IV типа

1.8 Синдром Альпорта

1.9 Болезнь тонких базальных мембран

1.10 Светооптические характеристики при синдроме Альпорта и Болезни тонких базальных мембран

1.11 Электронномикроскопические характеристики синдрома Альпорта и болезни тонких базальных мембран

1.12 Факторы, затрудняющие дифференциальную диагностику между заболеваниями, вызванными патологией коллагена IV типа у детей

1.13 Иммуногистохимический анализ в диагностике патологии коллагена IV типа

1.

§А-нефропатия

Глава II. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования 47 2.2.1 Биопсия

2.2.2 Световая микроскопия

2.2.3 Электронная микроскопия

2.2.4 Иммуногистохимическое исследование 50 2.3 Статистические методы

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ НЕФРОБИОПТАТОВ

3.1. Результаты светооптической микроскопии

3.2. Результаты электронной микроскопии

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 59 4.1. Результаты иммуногистохимического исследования

Глава V. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДЕТЕЙ С ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ ГЕМАТУРИЕЙ

5.1. Сравнение клинико-лабораторных признаков первых проявлений гломерулярной гематурии

5.2. Сравнение клинических характеристик гломерулярной гематурии

5.3. Характеристика динамики уровня протеинурии при синдроме Альпорта

5.4.Характеристика динамики уровня протеинурии при IgA-нефропатии

5.5. Характеристика динамики уровня протеинурии при блолезни тонких базальных мембран

5.6. Изменение уровня скорости клубочковой фильтрации

5.7. Сравненительная характеристика пациентов с наличием склерозирования почечной ткани при синдроме Альпорта и IgA-нефропатии

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

Глава VII. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОДХОДА К ГЕМАТУРИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностических подходов при гломерулярной гематурии у детей»

Актуальность проблемы

Гематурия - один из частых симптомов, характерных для поражения почек и мочевых путей [3, 6, 7, 10, 34,] который нередко обнаруживается у пациентов с отсутствием каких-либо жалоб или клинических симптомов [45].

Частота встречаемости ГУ составляет от 0,5 - 4% среди детей до 12 -21,1% у взрослых. [2, 9, 12, 34]

Определение гематурии базируется на обнаружении эритроцитов при микроскопическом исследовании мочевого осадка. Гематурией называется наличие 5 и более эритроцитов в поле зрения при микроскопии мочи с 40-кратным увеличением, центрифугированной при 750 g либо более 3 эритроцитов в поле зрения нецентрифугированной мочи; более 1 млн эритроцитов в 24-часовой моче (по Аддису) [12, 40, 145] . По степени выраженности, гематурия делится на микро- и макрогематурию. Гематурия, определяемая только при микроскопии осадка мочи, называется микрогематурией, ее выраженность можно определить как: незначительную - до 10 - 15 эр в поле зрения, умеренную - 20 - 40 эритроцитов в поле зрения, значительную 40 - 100 эритроцитов в поле зрения [12].

Синдром гематурии является общеклинической проблемой, привлекает внимание не только нефрологов и урологов, но и специалистов широкого профиля: педиатров и терапевтов [21, 38, 74], в связи с тем, что обычно эти специалисты первыми выявляют гематурию и должны хорошо ориентироваться в ходе дальнейшего диагностического поиска. Впервые состояние гематурии было описано Piere Payer и Eugenen Vilga в 1837 г. [34, 95]. Однако интерес к данному явлению не снижается до настоящего времени, что связано не только с частой встречаемостью синдрома, но и с б нередкой неоднозначностью клинико-лабораторной, а порой, и морфологической картины заболеваний, основным или важным проявлением которых является гематурия. В то же время эти заболевания имеют разный прогноз и требуют различного терапевтического подхода.

Гематурия является важным признаком, который может отражать патологическое состояние как почек, так и других органов мочевой системы и являться проявлением системных заболеваний. Спектр причин гематурии разнообразен, их можно разделить на большие группы: ренальные и внепочечные. У детей в основе патологии наиболее часто лежат почечные и системные заболевания, тогда как у взрослых первостепенное значение имеют урологические причины [45, 82]. Основные причины гематурии отражены в табл.1. [75, 129]

Таблица 1 Причины гематурии

Гломеруляные болезни Негломерулярные причины

1§А-нефропатия Эндокапиллярный нефрит Синдром Альпорта Болезнь тонких базальных мембран Гломерулонефрит с полулуниями Нефрит Шенлейн-Геноха Нефрит при системной красной волчанке Коагулопатии (гемофилия и др., прием антикоагулянтов)

Интерстициальные болезни (интерстициальный нефрит, поликистоз почек)

Медуллярные болезни (паппилонекроз, губчатая почка, туберкулез)

Опухоли (опухоль Вильмса и др.)

Инфекции (пиелонефрит, цистит и др.)

Мочекаменная болезнь

Травмы

Прочие (люмбалгически-гематурический синдром, гипертензия, артерио-венозные аномалии и др.)

Наиболее частыми причинами изолированной персистирующей гематурии у детей и взрослых являются три гломерулярных заболевания: синдром Альпорта, болезнь тонких базальных мембран и ^А-нефропатия [3,7, 12,17, 45].

Диагностика гломерулярных причин гематурии основывается на проведении морфологического исследования. При этом, особенностью большинства гломерулопатий проявляющихся гематурией у детей является сходная клиническая и морфологическая картина в силу анатомических особенностей почек в раннем возрасте, что затрудняет дифференциальную диагностику между этими патологиями [10, 45, 144].

Цель исследования

Установить нозологическую структуру гломерулярной гематурии у российских детей для выработки наиболее перспективных методов исследования и выявления причин гломерулярной гематурии.

Задачи исследования

1. Определить наиболее частые причины гломерулярной гематурии у детей по данным клинико-лабораторного обследования и морфологического исследования почек.

2. Установить диагностическую значимость и показания к различным видам морфологического исследования (световая микроскопия, электронная микроскопия, иммуногйстохимическое исследование) почечной ткани у детей с гематурией.

3. Установить диагностическую роль иммуногистохимического исследования в визуализации различных цепей коллагена IV типа.

4. Оценить эффективность используемых методов в отношении диагностики гломерулярных причин гематурии.

5. Создать алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии. Научная новизна

Показано, что основной причиной персистирующей гематурии гломерулярного характера среди российского детского населения являются различные патологии коллагена IV типа, среди которых преобладает X-сцепленный синдром Альпорта, составляющий 40% всех детей с синдромом гломерулярной гематурии.

Показана необходимость включения в процесс диагностики причин гломерулярной гематурии морфологического исследования, которое должно носить полный характер и состоять из световой и электронной микроскопии, а также включать иммуногистохимическое исследование биоптатов почечной ткани.

Впервые в России выполнено иммуногистохимическое исследование отдельных цепей коллагена IV типа, показана эффективность данной методики для улучшения качества диагностики и дифференциальной диагностики различных патологий коллагена IV типа.

Предложен алгоритм последовательных диагностических процедур, позволяющий оптимизировать процесс выявления гломерулярных нефропатий, проявляющихся гематурией.

Практическая значимость

Проведение диагностических мероприятий, согласно предложенному алгортму, оптимизирует диагностический подход у пациентов с персистирующей гематурией и позволяет установить точный диагноз в более раннем возрасте.

Применение иммуногистохимического исследования повышает качество диагностики и дифференциальной диагностики причин гломерулярной гематурии.

Повышение качества диагностики причин гломерулярной гематурии имеет особое значение для ранней постановки диагноза, выработки тактики дальнейшего мониторинга и лечения пациентов с той или иной патологией связанной с мутацией в гене коллагена IV типа и других нефропатий, в связи с их различным прогнозом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии внедрен в практику работы нефрологического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научного центра здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, февраль 2012), что отмечено наградой и специальным дипломом в конкурсе молодых ученых; на X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на-Дону, июнь 2012).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК. Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 157 источников, в том числе 17 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами, 25 рисунками, 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Потемкина, Александра Павловна

выводы

1. Патология коллагена IV типа является основной причиной гломерулярной гематурии у детей и составляет 43% всех пациентов с этим синдромом.

2. Системные заболевания являются второй по частоте причиной гломерулярной гематурии, составляют 30% детей с гематурией гломерулярного характера.

3. Самой частой патологией коллагена IV типа является Х-сцепленный синдром Альпорта и выявляется у 64% пациентов с мутацией гена СОЬ4АЗ-5.

4. Оценить истинную долю Болезни тонких базальных мембран не представляется возможным, в связи с недостаточным обращением пациентов и частым отказом от проведения нефробиопсии с изолированной гематурией и гематурией с незначительной протеинурией, однако, по нашим данным она составляет не менее 11 % среди детей с синдромом гломерулярной гематурии, на долю аутосомного С А приходится 6%.

5. Болезнь тонких базальных мембран является наиболее благоприятной формой патологии коллагена IV типа.

6. Самым частым признаком дебюта синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран, ^А-нефропатии является не изолированная гематурия, как это считалось ранее, а сочетание гематурии с протеинурией до 1 г/л (у - 61% обследованных).

7. Синдром Альпорта, в особенности Х-сцепленный тип его наследования является наиболее прогностически неблагоприятным из всех изученных заболеваний; СА характеризуется прогредиентным течением и снижением функции клубочковой фильтрации через 6±4,5 лет после дебюта у 22% пациентов, ведущим в последующем к терминальной почечной недостаточности и необходимости проведения заместительной почечной терапии и трансплантации почки.

8. ^А-нефропатия у 19% пациентов характеризуется тяжелым течением и развитием снижения фильтрационной функции почек в среднем через 4±3 лет после дебюта болезни с последующим развитием ТПН.

9. Предиктором быстрого прогрессирования при изученных заболеваниях, является обнаружение склеротических процессов в гломерулах от фокально-сегментарных до тотальных форм.

10.Схожая симптоматика дебюта и течения изучаемых болезней в первые годы не позволяет установить диагноз, основываясь только на клинико-лабораторных методах.

11. Для правильной верификации диагноза необходимо проведение полного морфологического исследования, с выполнением не только световой и электронной микроскопии, но и желательно иммуногистохимии, повышающей точность диагностики и, позволяющей провести дифференциальный диагноз не только между различными нозологиями, но также между разными вариантами одной болезни, в частности синдрома Альпорта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики причин гематурии следует первоначально проводить подтверждение ее гломерулярного характера при помощи фазово-контрастной миркоскопии с последующим выполнением комплексного морфологического исследования с включением световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического исследования.

2. При отсутствии возможности проведения электронной микроскопии, а также для дифференциальной диагностики типов наследования синдрома Альпорта целесообразно использовать иммуногистохимическое определение различных цепей коллагена IV типа гломерул и кожи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Потемкина, Александра Павловна, 2012 год

1. Аткинс Р. К. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ. 2000; 2; 4. С: 225-229.

2. Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. Гематурия: понятие, причины и основы дифференциальной диагностики. Consilium Medicum 2010 Т 12, №7.- С.30-34.

3. Борисов В.В., Батурина Т.В., Вознесенская Т.С., Зробок О.А., Катамышева Н.Н., Комарова О.В. и др. Клинические рекомендации по синдромам. Нефрология национальное руководство. Н.А. Мухин (ред.), Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009 10.4. С: 112-118.

4. Зайденварг Г.Е. Дифференциальная диагностика гематурии с помощью фазово-контрастной микроскопии, рН, осмоляльности мочи. Мать и Дитя в Кузбасе. 2003, №1.- С:14-16

5. Игнатова М.С. Детская нефрология. Руководство для врачей. Медицинское информационное агентство, Москва 2011, изд.З.- 696с.

6. Игнатова М.С. Гематурия при наследственных нефропатиях. Нефрология и диализ. 2006, том 8, №4

7. Комарова О.В, Маргиева Т.В., Цыгин А.Н. Синдром гематурии у детей. Вопросы диагностики в современной педиатрии. 2009, Т 1, №4,- С. 28-31

8. Комарова О.В. Синдром гематурии у детей. Медицинский научный и учебно-методический журнал MEDIC-21VEK.RU. 2006, №30. http ://www.medic-21 vek.ru/rubric/element.php?ELEMENT ID=2111

9. Лавренова И. В. Особенности и структура гематурического синдрома при заболеваниях мочевой системы у детей. Автореферат. Красноярск: 2009.- 141 с.

10. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. Москва, Литтерра, 2010.- 400с.

11. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СОТИС, СПб, 1997,- 718с.

12. Приходина Л.С., Малашина О.А. Современные представления о гематурии у детей. Нефрология и диализ. 2000г. Т.2, №3.

13. Сукало А.В., Крылова-Олефиренко А.В., Черствый Е.Д., Летковская Т. А., Тур Н.И., Савош В.В. Распространенность и морфологические особенности IgA-нефропатии у детей и подростков в республике Беларусь. Педиатрия, 2009 (87) №3.- С.28-32.

14. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика: Методы. МИР, Москва, 1999. -С:20-58.

15. Цаликова Ф.А. Молекулярно-генетические критерии наследственного нефрита. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998.-N 2.-С.25-28.

16. Шерман Д. А. Патофизиология почки. Перевод с англ.-2 изд. БИНОМ-Невский диалект, СПб, 2001:138.

17. Шилов Е.М. Нефрология. Учебное пособие для послевузовского образования. Москва: ГЭОТАР Медиа, 2007. - 688с.

18. Abrahamson D. R. Development of kidney glomerular endothelial cells and their role in basement membrane assembly. Organogenesis. 2009; 5(1).-P: 275-287.

19. Abrahamson D. R., Prettyman A. C., Robert B. and John P. L St. Laminin-1 reexpression in Alport mouse glomerular basement membranes. Kidney Int. 2003. 63.-P 826-834

20. Albert M.S, Leeming J.M, Wigger H.J. Familial nephritis associated with the nephrotic syndrome. In a family with severe involvement in females. Am J Dis Child. 1969, 117,-P: 153-155.

21. Allendorff J, Stelzer K, Kohler H. Hematuria-diagnostic procedure and therapeutic approaches. Zeitschrift fur arztliche Fortbildung 1996,90,3.-P: 187-190.

22. Allen A.C., Bailey E.M., Brenchley P.E., Buck K.S., Barratt J., Feehally J., Mesangial IgAl in IgA nephropathy exhibits aberrant O-glycosylation: observations in three patients. Kidney Int 2001,60.- P: 969-973.

23. Allen A.C., Topham P.S., Harper S.J., Feehally J. Leukocyte beta 1,3 galactosyltransferase activity in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997,12,-P: 701-706.

24. Alamartine E, Sabatier J, Guerin C, Baerliet J, Berthoux F: Prognostic factors in mesangial IgA glomerulonephritis: An extensive study with univariate and multivariate analyses. Am J Kidney Dis 1991, 18- P: 12- 19.

25. Atkin C.L., Hasstedt S.J., Menlove L. et al. Mapping of Alport syndrome to the long arm of the X chromosome. Am J Hum Genet 1988, 2.-P:249-255.

26. Baehr G. A benign and curable form of hemorrhagic nephritis. J Am Soc Nephrol 1926, 86( 14).- P: 1001 -1004.

27. Birch D.F., Fairley K.F. (1979) Haematuria: glomerular or non-glomerular? Lancet 11.-P: 845-846.

28. Biyikli NK, Gokce I, Cakalagaoglu F, Turkkan E, Alpay H. Hereditary spherocytosis with immunoglobulin A nephropathy. Iran J Kidney Dis. 2010 Jan;4(l):78-81.

29. Boutaud A., Borza D. B., Bondar O., Gunwar S., Netzer K.O.,

30. Bulut I. K., Mir S., Sozeri B., Bulut M. O., Sen S., and Dincel N. Outcome results in children with IgA nephropathy: a single center experience. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2012, 5.-P: 23-28.

31. Buzza M., Wang Y.Y., Dagher H., Babon J. J., Cotton R. G., Powell H., Dowling J. and Savige J. COL4A4 mutation in thin basement membrane disease previously described in Alport syndrome. Kidney International 2001, 60.-P: 480-483.

32. Cameron J.S. The patient with proteinuria and/or haematuria, In: Oxford textbook of Clinikal nephrology. Oxford University, 1998.-P: 441-455.

33. Catala Lopez JL, Fabregas B. M. Acanthocyturia is more efficient in to differentiate glomerular from non-glomerular hematuria then dysmorphic erythrocytes. Arch Esp Urol. 2002 Mar;55(2).-P: 164-6.

34. Chen A, Ho YS, Tu YC, Shieh SD, Hung HW, Chou CT. Immunoglobulin A nephropathy and ankylosing spondylitis. Report of two patients in Taiwan and review of the literature. Nephron. 1988;49(4).-P: 313-8.

35. Christine K. Keller,Steffen K Geberth. Praxis Der Nephrologie. Springer, Berlin, 2010. 36,106-107.

36. Christopher S. Wilcox, Thomas Berl, Jonathan Himmelfarb, William E.Mitch, Barbara Murphy, David J.Salant, Alan S.I.Yu. Therapy in nephrology & hypertension: a companion to Brenner & Rector's. The kidney. Saunders. 2008.-P: 503-507.

37. Cochat P. ESPN Handbook. Paediatric Nephrology. France. 2002108

38. Collar J.E,Ladva S,Cairns T.and Cattell V.Red cell traverse through thin glomerular basement membranes.Kidney Int.2001,59.-P: 2069-2072.

39. Coppo R, D'Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies. J Nephrol. 2005 Sep-Oct;18(5).-P: 503-12.

40. D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy:role of clinical and histological prognostic factors.Am J Kidn.Dis.2000,36(2).P: 227-37.

41. Dittrich E. Hämaturie aus nephrologischer Sicht. Intern. Das Journal des Berufsverbandes Österreichischer Internisten 21, 2008(4), S: 5-10.

42. Donadio J. V.,. Grande J. P. IgA Nephropathy. N Engl J Med, 2002 September 5, Vol. 347, No. 10,-P: 738-748.

43. Endreffy E, Ondrik Z, Kemeny E, Vas Z, Maröti Z, Lencse G, Bereczki C, Haszon I, Türi S, Ivänyi B. Collagen type IV nephropathy: from thin basement membrane nephropathy to Alport syndrome. Orv Hetil. 2005 Dec;146(52).-P:2647-53.

44. Floege J, Feehally J. IgA nephropathy: Recent developments. J Am Soc Nephrol 2000,1 l.-P: 2395-2403.

45. Floege J. The Pathogenesis of IgA Nephropathy: What Is New and How Does It Change Therapeutic Approaches? Am J Kidney Dis.2011 6 (58).-P: 992-1004.

46. Fogazzi B.G., Ponticelli C. Microscopic hematuria diagnosis and management. Nephron 1996; 72.-P: 125-134.

47. Geary D. F., Schaefer F. Comprehensive Pediatric Nephrology. 2008 by Mosby 179-184.-P: 229-235.

48. Gharavi AG, Yan Y, Scolari F, et al. IgA nephropathy, the most common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23. Nat Genet 2000,26,-P: 354-357.

49. Glassock RJ. Concluding remarks. IgA nephropathy today. Contrib Nephrol 2002; 157:169-173

50. Greenfield SP, Williot P, Kaplan D. Gross hematuria in children: a ten-year review. Urology. 2007 Jan;69(l).-P: 166-9.

51. Gregory M.C. The clinical features of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol. 2005 May;25(3).-P: 140-5.

52. Gross O. Neue therapeutische Möglichkeiten. MedReport. Organfür ärztliche Fortbildungskongresse. 33 Jahrgang Berlin. 2009, September.

53. Gross O.,Netzer K.O.,Lambrecht R.,Seibold S. and Weber M. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome: impact on clinical counseling. Nephrol Dial Transplant, 17(7).-P: 1218-1227.

54. Gross O.+Author Affiliations.Understanding renal disorders as systemic disease: the fascinating word of basement membranes beyond the glomerulus. Nephrology Dial Transplant. Volume 23, Issue 6.-P: 1823-1825.

55. Grossfeld G.D., Wolf J. S., Litvin M. S., Hricak H., Shulera C. L., Agertera D. C., Carroll P. R. Asymptomatic Microscopic Hematuria in Adults: Summary of the AUA Best Practice Policy Recommendations. Am Fam Physician. 2001 Mar 15;63(6).-P:1145-1155.

56. Gubler, M.C. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol, 2008, 4(1).-P: 24-37.

57. Haas M. Alport Syndrome and Thin Glomerular Basement Membrane Nephropathy: A Practical Approach to Diagnosis. Archives of Pathology & Laboratory Medicine: 2009, Vol. 133, №2.-P: 224-232.

58. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis. 1997, 29(6).-P:829-42.

59. Haas M. Histology and immunohistology of IgA nephropathy. J Nephrol. 2005, 18(6).-P:676-80.

60. Hanson H., Storey H., Pagan J., Flinter F. The Value of Clinical Criteria in Identifying Patients with X-Linked Alport Syndrome. CJASN 2011, 6 (l).-P: 198-203.

61. Haran M, Lodha A, Rose M, Greenberg S. Rare association of immunoglobulin A nephropathy and lymphedema-distichiasis syndrome. Am J Med Sei. 2010 Mar;339(3).-P:288-9.

62. Heidet L., Gubler M-C. The Renal Lesions of Alport Syndrome. JASN, 2009 June 20.-P. 1210-1215.

63. Hertz J.M. Alport syndrome. Molecular genetic aspects. Dan Med Bull. 2009; 56 (3).-P: 105-52.

64. Hicks J, Mierau G, Wartchow E, Eidin K. Renal diseases associated with hematuria in children and adolescents: a brief tutorial. Ultrastruct Pathol. 2012 Feb; 36(1).-P: 1-18.

65. Hogg R. Kidney Disorders in Children And Adolescents: A Global Perspective of Clinical Practice. Taylor&Francis, 2006.-P: 77.

66. Hopfer H., Mihatsch M.J. Hereditäre Nephropatien. Dünne Basalmembranen, Alport-Glomerulopathie, Alport-Konduktorinnen. Der Nephrologe (5) № 6.-S: 508-516.

67. Hudson B.G. The molecular Basis of Goodpasture and Alport Syndromes: Beacons for the Discovery of the Collagen IV Family. J Am Soc Nephrol 2004, 15-P: 2514-2527.

68. Hudson B.G., Tryggvason K., Sundaramoorthy M. and Neilson E. G. Alport's Syndrome, Goodpasture's Syndrome, and Type IV Collagen. The New England journal of medicine. 2003, june, 348, 25.-P: 2543-2556.

69. Jais J.P, Knebelmann B, Giatras I, Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer K.O, Flinter F, Pirson Y, Dahan K, Wieslander J,

70. Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz J.M, Schroder C, Sanak M, Carvalho112

71. Jedlicka J.N. Die interstitielle Entzündung im Rahmen des Alport Syndrom. Dissertation. München-Pasig. Direktor: Herr Prof.Dr.M.Reincke. 2011.-S: 74.

72. Kashtan C.E. The nongenetic diagnosis of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol. 2005 May;25(3).-P:159-162.

73. Kashtan C. E. The Wages of Thin. J Am Soc Nephrol 2007, 18.-P: 2800-2802.

74. Kashtan C. E. Familial hematuria. Pediatr Nephrol. 2009-0ct; 24 (10).-P: 1951-1958.

75. Kashtan C, Fish A J, Kleppel M, Yoshioka K, and Michael A F. Nephritogenic antigen determinants in epidermal and renal basement membranes of kindreds with Alport-type familial nephritis. J Clin Invest. 1986 October; 78(4).-P: 1035-1044.

76. Kashtan C.E. Alport syndrome: Is diagnosis only skin-deep? Kidney International, (1999)55.-P: 1575-1578.

77. Kashtan C.E. Collagen IV-Related Nephropathies (Alport Syndrome and Thin Basement Membrane Nephropathy). Gene Reviews, 2010, July. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1207/

78. Kashtan CE.Alport syndrome and thin glomerular basement membrane disease. J Am Soc Nephrol. 1998,9.-P: 1736-1750.

79. Kevin E.C. Meyers. Evaluation of hematuria in children. Urol Clin N Am 2004, 31.-P: 559-573.

80. Khoshnoodi J., Tryggvason K. Congenital nephrotic syndromes. Current Opinion in Genetics & Development. 2001 June, 11(3)1.- P: 322-327.

81. Kincaid-Smith P, Fairley K. The investigation of hematuria. Semin Nephrol. 2005 May;25(3).P: 127-35.

82. Kitamoto Y., Tomita M., Akamine M., Inoue T., Itoh I., Takamori H., Sato D. Differentiation of hematuria using a uniquely shaped redcell. Nephron 1993; 64.-P:32-36.

83. Kitamoto Y, Yide C, Tomita M, Sato T. The mechanism of glomerular dysmorphic red cell formation in the kidney. Tohoku J Exp Med. 1992 Jun;167(2).-P:93-105.

84. Kohler H., Wandel E., Brunck B. Acanthocyturia. A characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int., 1991; 40.-P:l 15-120.

85. Kuhlmann U., Walb D., Bôhler J., Luft F.C., unter Miterbeit von Alscher D.M., Kettriz R., Krumme B., Machleidt C., Nephrologie T. Pathologie-Klinik-Nierenersetzverfahren. Stuttgart: Thieme, 2008, 5.-S: 703.

86. Lajoie G. Approach to the diagnosis of thin basement membrane nephropathy in females with the use of antibodies to type IV collagen. Arch Pathol Lab Med. 2001 May;125(5).-P:631-636.

87. Liapis H., Foster K. and Miner J. H. Red cell traverse through thin glomerular basement membrane. Kidney International (2002) 61.-P: 762-763.

88. Lomax-Smith J.D., Zabrowarny L.A., Howarth G.S., Seymour A.E., Woodroffe A.J. The immunochemical characterization of mesangial IgA deposita. Am J Pathol, 1983, 113.-P: 359-364.

89. Longo I., Scala E., Mari F., Caselli R., Pescucci C., Mencarelli M.A., Spéciale C., Giani M., Bresin E., Caringella D .A., Borochowitz Z.U., Siriwardena K., Winship I., Renieri A. and Meloni I. Autosomal recessive

90. Alport syndrome: an in-depth clinical and molecular analysis of five families. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 665-671

91. Lv J, Zhang H, Zhou Y, Li G, Zou W, Wang H. Natural history of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: a long-term follow up of 204 cases in China. Nephrology (Carlton). 2008 Jun;13(3).P:242-6.

92. McGrogan A., Franssen Casper F.M. and de Vriesl C. S. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol. Dial. Transplant. (2011) 26 (2). -P: 414-430.

93. Mandache E., Gherghiceanu M. Ultrastructural defects of the glomerular basement membranes accociated with primary glomerular nephropathies. Ultrastructural Pathol 2004, 28 (2).-P: 103-108.

94. Mertens P.R., Floege J. IgA-Nephropathie: Die häufigste Glomerulonephritis-Form. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 30. Mai 2003, 128.-P: 1242-1246.

95. Mestecky J, Russell MW, Jackson S, Brown TA. The human IgA system: a reassessment.Clin Immunol Immunopathol 1986;40:105-114.

96. Mestecky J., Tomana M., Crowley-Nowick P.A., Moldoveanu Z., Julian B.A., Jackson S. Defective galaktosylation and clearance of IgAl molecules as a possible etiopathogenicfactor in IgA nephropathy. Contrib Nephrol, 1993, 104.-P: 172-182.

97. Minz R. W., Bakshi A., Chhabra S., Joshi K. and Sakhuja V. Role of myofibroblasts and collagen type IV in patients of IgA nephropathy as markers of renal dysfunction. Indian J Nephrol. 2010, 20(1 ).-P: 34-39.

98. Miner J.H. Glomerular basement membrane composition and the filtration barrier. Pediatr Nephrol. 2011 Sep;26(9).-P:1413-7

99. Miura M, Tomino Y, Endoh M, Suga T, Kaneshige H, Nomoto Y, Sakai H. A case of IgA nephropathy associated with marked hematuria after upper respiratory tract infections. Tokai J Exp Clin Med. 1982 Sep;7(5).P:583-7.

100. Mochizuki T., Lemmink H.H., Mariyama M. et al. Identification of mutations in the « 3 (IV) and a 4 (IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome. Nat Genet 1994, l.-P: 77-82.

101. Mouradian J.A., Sherman R.L. (1975). Passage of an erythrocyte through a glomerular basement membrane gap. N. Engl. J. Med. 293.P:940-941.

102. Naito I., Ninomiya Y., Nomura S. Immunohistochemical diagnosis of Alport's syndrome in paraffin-embedded renal sections: antigen retrieval with autoclave heating. Med Electron Microsc, 2003, 36.-P: 1-7.

103. Nakanishi K., Yoshikawa N., Iijima K., Kitagawa K., Nakamura H., Ito H., Yoshioka K.,Kagawa M.,Sado Y. Immunohistochemical study of alpha 1-5 chains of type IV collagen in hereditary nephritis. Kidney Int,1994, 46(5).-P: 1413-21.

104. Novak J, Vu HL, Novak L, Julian B. Interactions of human mesangial cells with IgA and IgA-containing immune complexes. Kidney Int 2006, 62.-P: 465- 475.

105. Pajari, H., et al., Alport's syndrome in 78 patients: epidemiological and clinical study. Acta Paediatr, 1996. 85(11). P: 1300-6

106. Pescucci C., Longo I., Bruttini M., Mari F., Renieri A., Medical Genetics, Department of Molecular Biology, University of Siena, Siena Italy. Type-IV collagen related diseases. J Nephrol 2003, 16.-P. 314-316.

107. Piqueras Al, White RH, Raafat F, Moghal N, Milford DV. Renal biopsy diagnosis in children presenting with haematuria. Pediatr Nephrol. 1998 Jun;12(5).-P: 386-91.

108. Pusey C. D. Principal discussant: Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney International 2003. 64, 1535-1550

109. Rizzoni G.and Massella L. Differential diagnosis between X-linked Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. Kidney International 2004. 66.-P: 1289-1290.

110. Rheault M.N. Women and Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012-Jan; 27 (l).-P: 41-6.

111. Roth S, Renner E, Rathert P. Microscopic hematuria: advances in identification of glomerular dysmorphic erythrocyte.! Urol. 1991,146(3).P:680-4.

112. Rumpelt H.J. Alport's syndrome: specificity and pathogenesis of glomerular basement membrane alterations. Pediatr Nephrol. 1987 Jul; 1(3). -P:422-7

113. Sano T, Hiki Y, Kokubo H, Iwase H, Shigematsu H, Kaboyashi Y. Enzymatically deglycosylated human IgAl molecules accumulate and induce inflammatory cell reaction in rat glomeruli. Nephrol Dial Transplant 17.-P: 50 -56, 2002.

114. Savage J., Rana K., Tonna S., Buzza M., Dagher H. and Wang Y.Y. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int, 2003, 64.-P: 1169-1178.

115. Schroder C. H., Bontemps C. M., Assmann J. M., . Schuurmans Stekhoven H., Foidart J. M., H. Monnens L. A., Veerkamp J. H. Renal Biopsy and Family Studies in 65 Children with Isolated Hematuria. Acta Paediatrica. 1990 (79), Issue 6-7.-P: 630-636.

116. Scolari F. Familial IgA nephropathy. J Nephrol. 1999 Jul-Aug;12(4).-P: 213-9.

117. Shubha S. Bellur, Stephan Troyanov, H. Terence Cook and Ian S.D.

118. Roberts on behalf of a Working Group of the International IgA Nephropathy117

119. Network and the Renal Pathology Society. Immunostaining findings in IgA nephropathy: correlation with histology and clinical outcome in the Oxford classification patient cohort. Nephrol. Dial. Transpl.2011, 26(8).P:2533-2536.

120. Soleiman A. Thin Basement Membrane Nephropathy. MediCom. Der Verlag fur Medizinische Kommunikation. NEFRO-NEWS 2007,5. http://www.medicom.cc/medicom/inhalte/nephro-news/entries/2373/entries sec/2379.php

121. Stad R K, J A Bruijn, D J van Gijlswijk-Janssen, L A van Es, and M R Daha. An acute model for IgA-mediated glomerular inflammation in rats induced by monoclonal polymeric rat IgA antibodies. Clin Exp Immunol. 1993 June; 92(3).-P: 514-521.

122. Sutton J. M. Evaluation of Asymptomatic Microscopic Hematuria in Adults. JAMA. 1990; 263(18).-P: 2475-2480.

123. Tanaka H, Kim ST, Takasugi M, Kuroiwa A. Isolated hematuria in adults: IgA nephropathy is a predominant cause of hematuria compared with thin glomerular basement membrane nephropathy. Am J Nephrol. 1996; 16(5).-P: 412-6.

124. Thaller T. R., WANG L. P. Evaluation of Asymptomatic Microscopic Hematuria in Adults. Am Fam Physician. 1999 Sep 15; 60(4).-P: 1143-1152.

125. Tomana M, Matousovic K, Julian BA, Radl J, Konecny K, Mestecky J. Galactose-deficient IgAl in sera of IgA nephropathy patients is present in complexes with IgG. Kidney Intl997; 52.-P: 509-516.

126. Trachtman H., Weiss R.A., Bennett B. and Greifer I. Isolated hematuria in children: Indications for a renal biopsy. Kidney International 1984, 25.-P: 94-99.

127. Tryggvason K. and Patrakka J. Thin Basement Membrane Nephropathy. J Am Soc Nephrol 17: 2006.-P: 813-822.

128. Tryggvason K. and Patrakka J. Genetic Disease of the Kidney. Chapter 4. Edited by Richard P. Liflton, Stefan Somlo, Gerhard H. Giebisch, Donald W. Seidin. 2009.-P: 77-98, 749-770.

129. Tumlin J.A., Madaio M.P., Hennigar R. Idiopathic IgA Nephropathy: Pathogenesis, Histopathology, and Therapeutic Options. CJASN, 2007, 2(5).-P: 1054-1061.

130. Utsunomiya Y, Koda T, Kado T et al. Incidence of pediatric IgAnephropathy. Pediatr Nephrol 2003,18:511.

131. Usta M, Dilek K, Ersoy A, Alper E, Ozbek S, Özdemir В, Filiz G, Yavuz M, Güllülü M, Yurtkuran M. A family with IgA nephropathy and hereditary lymphoedema praecox. J Intern Med. 2002 May; 251(5).-P: 447-51.

132. Van der Boog PJM, van Kooten C, de Fijter JW. Role of macromolecular IgA in IgA nephropathy. Kidney Int 2006, 67.-P: 813-821.

133. Van der Loop FTL, Monnens LAH, Schroder CH, et al. Identification of COL4A5 defects in Alport's syndrome by immunohistochemistry of skin. Kidney Int.1999; 55.-P: 1217-1224.

134. Van Es L.A. Pathogenesis of IgA nephropathy. Kidney Int 1992, 41.-P: 1720-1729.

135. Vester U. and Hoyer P.F. Diagnostik der Mikrohämaturie im Kindesalter. Monatsschrift Kinderheilkunde 2001 (149)-№8.-S: 770-773.

136. Vilga E.N. L'etude de l'urine eclairee par l'analyse chimique. Experience 1837, 12.-P: 177-190.

137. Vizjak A, Ferluga D. Spectrum of collagen type IV nephropathies: from thin basement membrane nephropathy to Alport syndrome. Srp Arh Celok Lek. 2008 Dec;136 (4).-P: 323-6.

138. Walter Siegenthaler. Differential Diagnosis in Internal Medicine: From Symptom to Diagnosis. Thieme. 2007.-P:29

139. Walker P. D., Cavallo T., Bonsib S. M. Practice guidelines for the renal biopsy. Modern Pathology. 2004, 17.-P: 1555-1563.

140. Wang Y.Y., Rana K., Tonna S., Lin T., Sin L. and Savage J. COL4A3 mutations and their clinical consequences in thin basement membrane nephropathy (TBMN). Kidney International (2004) 65.-P: 786-790.

141. Wang YY, Savige J: The epidemiology of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol 2005,25:-P136 -139.

142. Wilcox C. S., Berl T., Himmelfarb J., Mitch W.E., Murphy B., Salant D.J., Yu A.S.I. Therapy in nephrology & hypertension: a companion to Brenner & Rector"s The Kidney. 2008. P: 1131.

143. Wu Y., Chen Y., Chen D., Zeng C., Li L., Liu Z. Presence of Foam Cells in Kidney Interstitium Is Associated with Progression of Renal Injury in Patients with Glomerular Diseases. Nephron Clin Pract 2009.113 (3):P: 155-161.

144. Ye RG, Mao XL. Mechanism of urinary erythrocyte deformity in glomerular diseases. ZhonghuaNei Ke Za Zhi. 1994 Feb;33(2).-P:77-9.

145. Youn T, Trachtman H, Gauthier B. Clinical spectrum of gross hematuria in pediatric patients. Clin Pediatr (Phila). 2006 Mar;45(2).-P. 135-41.

146. Zaman Z., Proesmans W. Dysmorphic erythrocytes and Gl cells as markers of glomerular hematuria. Pediatric. Nephrology. 2000^=>- V. 14.-—P:980.984.