Онкомодифицирующие свойства синтетических пептидов при развитии опухолей у старых грызунов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Левдик, Николай Владимирович

• Левдик, Николай Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левдик, Николай Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Молекулярные нейроиммуноэндокринные механизмы опухолевого роста.

1.2. Особенности опухолевой инвазии карциномы легких Льюис.

1.3. Современные методы оценки пролиферативной активности опухоли.

1.4. Синтетический пептид Т-32 и перспективы его применения в противоопухолевой терапии.

1.5.Лучевая и химиотерапия как перспективные способы терапии новообразований.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Изучение действия кардиогена на карциному легких Льюис у старых мышей.

2.2. Изучение действия Т-32 на саркому М-1 у старых крыс.

2.3. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Пептидная регуляция роста, микроокружения и ангиогенеза в карциноме легких Льюис у старых мышей.

3.1.1. Изучение кинетики роста карциномы легких Льюис.

3.1.2. Действие кардиогена на карциному легких Льюис у старых мышей.

3.2. Пептидная регуляция роста, микроокружения и ангиогенеза в саркоме М-1 у старых крыс.

3.2.1.Изучение кинетики роста саркомы М-1.

3.2.2. Действие синтетического пептида Т-32 на саркому М-1 у старых крыс.

3.2.2.1. Саркома М-1 у старых крыс в контрольной группе.

3.2.2.2. Действие синтетическогог пептида Т-32 на саркому Му старых крыс.

3.2.2.3. Действие ионизирующей радиации на саркому Му старых крыс.

3.2.2.4. Действие ионизирующей радиации пептида Тна саркому М-1 у старых крыс.

3.2.2.5. Действие петида Т-32 на кинетику роста, ангиогенез и микроокружение саркомы М-1 у старых крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Онкомодифицирующие свойства синтетических пептидов при развитии опухолей у старых грызунов»

Актуальность работы

В настоящее время, в связи с возрастанием доли пожилых людей в общей численности населения развитых стран и увеличением частоты развития возраст-ассоциированных новообразований, одной из актуальных проблем геронтологии и гериатрии является изучение онкомодифицирующих свойств синтетических пептидов, обладающих геропротекторными свойствами.

Согласно существующим представлениям, одной из ключевых особенностей злокачественных опухолей является утрата их зависимости от внешних регуляторов и автономный рост, регулируемый различными локально экспрессируемыми сигнальными молекулами, синтез которых нарушается в организме-опухоленосителе.

К числу аутокринных и паракринных регуляторов относят сигнальные молекулы - факторы микроокружения опухолей. Состав клеточного микроокружения развивающегося новообразования представлен естественными киллерами - ЫК-клетками, нейтрофильными лейкоцитами, тучными клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиоцитами капилляров.

Все они вариабельно секретируют различный набор цитокинов, цитотоксические факторы, включая реактивные виды кислорода, серин-, цистеин- и металлопротеиназы, а также мембраноперфорирующие агенты и растворимые медиаторы клеточной гибели, которые прямо или косвенно могут оказывать цитотоксическое действие на малигнизированные клетки. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о непосредственном участии клеток микроокружения опухолей в патогенезе злокачественного роста и их влиянии на .чувствительность и ответ опухолевых клеток к той или иной методике лечения.

На характер взаимоотношений организма и опухоли влияют многие факторы и/или механизмы: особые свойства опухолевых клеток, их микроокружение, компоненты неспецифической и специфической резистентности, а также клеточные и гуморальные иммунные реакции против опухолевых клеток [Ярилин A.A., 1999; Manda Т., 1988].

Непосредственное участие в патогенезе опухолевого роста принимают межклеточные взаимоотношения, интегрирующие системный ответ организма. Согласно современным представлениям, в интеграции адаптационных механизмов и формировании эндогенной резистентности организма к развитию опухолей немаловажная роль принадлежит регуляторным пептидам, а также нейроиммуноэндокринным механизмам регуляции гомеостатических процессов.

Следует полагать, что в основе механизмов нейроиммуноэндокринных нарушений при опухолевом росте лежат антагонистические отношения между неопластическим процессом и многоуровневой системой контроля физиологических функций и поддержания гомеостаза. Анализ данных литературы показывает, что взаимодействия между опухолью и организмом носят комплексный характер и на многие их аспекты влияют как биологические характеристики новообразования, так и системные компенсаторно-приспособительные процессы, определяющие резистентность организма к опухолевому росту. .

Применение биомодуляторов, повышающих иммунную защиту организма и усиливающих эффект противоопухолевых химиопрепаратов [Hirokawa К. et. al, 1994; Höckel M., et. al., 1999; Hewett PW., 2009], является одним из многообещающих и перспективных направлений противоопухолевой терапии. Такие препараты особенно актуальны в пожилом и старческом возрасте, поскольку, несмотря на то, что латентный период формирования опухолей у пожилых и старых пациентов более протяженный во времени, чем в молодом и зрелом возрасте, прогрессия новообразований в манифестирующей и терминальной стадиях протекает у них в условиях выраженного нарастающего иммунодефицита, что значительно утяжеляет состояние больных.

Перспективными синтетическими пептидами, обладающими иммуномодулирующими свойствами и оказывающими влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, неспецифическую резистентность организма, являются кардиоген (Ala-Glu-Asp-Arg) и Т-32 (Glu-Asp-Ala), разработанные и синтезированные в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

В этой связи изучение онкомодифицирующих свойств кардиогена и Т-32 в условиях in vitro у старых животных, их влияния на клетки микроокружения экспериментально индуцированных опухолей позволят расширить понимание механизмов действия пептидов как биологических модификаторов эндогенной противоопухолевой защиты.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение эффектов действия синтетических пептидов кардиогена и Т-32 на ангиогенез и микроокружение экспериментально индуцированных опухолей у старых грызунов.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1) изучить действие кардиогена на эпителиоидную опухоль -карциному легких Льюис (КЛЛ) при культивировании ее у старых мышей;

2) определить способность кардиогена влиять на пролиферативную активность опухолевых клеток и уровень апоптоза в карциноме легких Льюис;

3) изучить эффекты кардиогена при иммуносупрессорном действии опухоли на организм старых мышей;

4) исследовать влияние пептида Т-32 на рост солидной соединительнотканной опухоли — саркомы М-1 у старых крыс;

5) изучить онкомодифицирующее действие пептида Т-32 на экспериментальную опухоль - саркому М-1 у старых крыс в условиях нарушенного ангиогенеза и пострадиационной гипоксии;

6) оценить перспективы разработки и возможного применения коротких пептидов в качестве потенциальных онкомодуляторов при развитии опухолей в пожилом и старческом возрасте.

Научная новизна

В работе впервые получены новые данные о пролиферотропных и онкомодифицирующих свойствах синтетических пептидов - кардиогена и Т-32, их влиянии на микроокружение экспериментально индуцированных опухолей и на продолжительность жизни старых животных опухоленосителей. Установлены молекулярно-клеточные механизмы действия пептидов на пролиферацию эндотелиальных клеток, функциональное состояние иммунокомпетентных клеток и ангиогенез.

Установлено, что кардиоген оказывает онкомодифицирующее действие на рост эпителиоидной опухоли - карциномы легких Льюис у старых мышей, при этом эффективность его действия на опухоль зависит от дозы и продолжительности применения. Впервые показано, что пептид Т-32 достоверно замедляет рост солидной соединительнотканной опухоли - саркомы М-1 у старых крыс.

Проведенные исследования позволили выяснить, что противоопухолевый эффект пептида Т-32 реализуется через сосудистое русло опухолей. Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности применения синтетических коротких пептидов в качестве естественных биологических модификаторов опухолевого роста в пожилом и старческом возрасте.

Практическая значимость

Выявленное снижение иммуносупрессорного действия опухоли на организм старых животных и коррекция кардиогеном тимусзависимого иммунодефицита создают основу для детального изучения его применения при лечении иммунодефицитов у онкологических больных пожилого и старческого возраста.

Полученные данные об антиопухолевом действии пептида Т-32, реализуемое через сосудистое русло соединительно-тканных опухолей у старых животных позволяют рассматривать его как потенциальный модификатор опухолевого роста, перспективный для дальнейшей разработки цитостатических препаратов на его основе.

Полученные данные об ингибировании роста экспериментальных опухолей под действием пептидов, снижении иммуносупрессорного действия опухоли на организм под их влиянием, коррекции кардиогеном тимусзависимого иммунодефицита открывают перспективы для дальнейшего изучения синтетических пептидов.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтетический пептид кардиоген оказывает онкомодифицирующее действие на рост эпителиоидной опухоли — карциномы легких Льюис у старых мышей, при этом эффективность его действия на опухоль зависит от дозы и продолжительности применения.

2. Выявленное снижение иммуносупрессорного действия опухоли на организм старых животных и коррекция кардиогеном тимусзависимого иммунодефицита создают основу для изучения его применения при лечении иммунодефицитов у онкологических больных пожилого и старческого возраста.

3. Синтетический пептид Т-32 достоверно замедляет рост солидной соединительнотканной опухоли - саркомы М-1 у старых крыс. По механизму действия этот пептид можно отнести к классу модификаторов биологических реакций, при этом его эффект реализуется через сосудистое русло опухолей.

4. Кардиоген и пептид Т-32 являются онкомодифицирующими факторами, перспективными для дальнейшего изучения и разработки в качестве естественных биологических регуляторов опухолевого роста в пожилом и старческом возрасте.

Апробация и реализация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); мемориальной конференции патологов, посвященной памяти члена-корреспондента РАМН Ю.Л. Перова (Москва, 2009); Российско-Белорусском симпозиуме «Роль коммуникационных систем в развитии опухолей» (Смоленск, 2009); межобластной геронтологической конференции (Белгород, 2009); Межрегиональной научно-практической конференции «Медицинские проблемы пожилых» (Йошкар-Ола, 2009); V научно-практической геронтологической конференции с международным участием «Пушковские чтения» (2009); международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2010).

Результаты исследований используются в научно-педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, клиники «Оркли» (Санкт-Петербург), медицинском факультете Белгородского государственного университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований и 1 глава в учебном руководстве.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Левдик, Николай Владимирович

выводы

1. Синтетический пептид кардиоген оказывает онкомодифицирующее действие на рост карциномы легких Льюис у старых мышей. Эффективность действия кардиогена зависит от дозы и продолжительности его применения.

2. Морфологическим отражением модифицирующего действия кардиогена является усиление пролиферативной активности опухолевых клеток и снижение уровня апоптоза, индуцированного факторами физиологического стресса. Эффект кардиогена реализуется через активизацию эндотелия сосудистого русла новообразований и усиление ангиогенеза.

3. Снижение иммуносупрессорного действия опухолей на организм и коррекция тимусзависимого иммунодефицита под действием кардиогена создают основу для его применения в качестве стимулятора иммунной системы при лечении онкологических больных с иммунными нарушениями.

4. Синтетический пептид Т-32 замедляет рост саркомы М-1 у старых крыс, при этом его эффект реализуется через сосудистое русло опухоли. Морфологическим отражением ингибирующего действия Т-32 является развитие геморрагического некроза опухолей.

5. Синтетический пептид Т-32 снижает интенсивность проявления ранних лучевых реакций кожи у старых крыс с саркомой М-1, что свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения его применения в качестве модификатора радиотерапии опухолей.

6. Проведенные исследования на двух моделях опухолей у старых животных показали разнонаправленные эффекты действия 2-х синтетических пептидов — кардиогена и Т-32, что свидетельствует о различных механизмах их биологического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение у коротких пептидов — кардиогена и Т-32, обладающих геропротекторным действием, онкомодулирующих свойств позволяет рекомендовать их для дальнейшего изучения и разработки в качестве потенциальных онкомодуляторов в пожилом и старческом возрасте.

2. Зарегистрированное восстановление функции тимуса у опухолевых животных под действием кардиогена позволяет рассматривать его в качестве потенциального иммуномодулятора и иммуногеропротектора и является перспективным для проведения специальных исследований по изучению его применения при лечении иммунодефицитов у онкологических больных пожилого и старческого возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левдик, Николай Владимирович, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990.- 384с.

2. Бобро Л.И. Особенности тучноклеточной реакции в динамике развития опухолей молочных желез у крыс, индуцированных 9,10-диметил-1,2-бензантраценом // Онкология.- Киев, 1974.- Вып. 6.- С. 23-29.

3. Забежинский М.А., Коваленко А.Л., Кветной И.М., Южаков В.В. Влияние циклоферона на метастазирование карциномы легких Льюис у мышей и рабдомиосаркомы РА-23 у крыс. Вопросы онкологии. 1999.- Т. 45, № 6.- С. 650-654.

4. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С.Саркисов, Ю.Л.Перов.- М., Медицина, 1996.-С. 375 -418.

5. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я., Фрейдлин И.С., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология.- 1999.- № 2.- С. 23-26.

6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д.,

7. Трапезников H.H. Значение исследования ЭФР-зависимой системыауто/паракринной регуляции для улучшения эффективности леченияонкологических больных // Высокие технологии в онкологии:98

8. Материалы V Всероссийского съезда онкологов: Казань, 4-7 октября 2000 г. Т. 1.- Ростов н/Д: Изд-во РГМУ, Изд-во РНИОИ, 2000.- С. 184-186.

9. Лопунова Ж.К. Характеристика тучных клеток дермы крысы при развитии в ней опухолевого роста // Морфология, клиника, диагностика и лечение предопухолевых процессов и опухолей.-Краснодар, 1981.- С. 112-114.

10. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Либуркина И.Л., Козлова Т.В., Медведева Н.В., Макаркина Г.Н. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека//Цитология.- 1984.- Т. 26, №1.- С. 46-51.

11. Ю.Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики.- СПб.: Наука, 2000.- 158 с.

12. П.Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы: Пер. с англ.- М.: Мир, 1987.- 74с.

13. З.Потапов Ю.Н., Халеев Д.В., Крутова Т.В. Морфофункциональная оценка иммуномодулирующего действия нитрозометилмочевины // Эксперим. и клин, фармакол.- 1995.- Т. 58, № 3.- С. 48-50.

14. Райхлин Н.Т,Смирнова Е.А, Перевощиков А.Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью // Арх.пат.-1996.-Т.58, вып. 4.-С.22-28.

15. Сопоцинская Е.Б, Лисняк И. А, Балицкий К.П. Влияние воздействий, ингибирующих неоваскуляризацию, на метастазирование карциномы легких Льюис // Эксперим. онкология.-1985.- Т. 7, №5.- С. 68-71.

16. Хавинсон В.Х, Малинин В.В, Чалисова Н.И, Григорьев Е.И. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста // Усп.геронтологии -2002.-Вып.9.- С.95-100.

17. Хавинсон В.Х, Южаков В.В, Кветной И.М, Малинин В.В. Попучиев

18. B.В, Фомина Н.К. Иммуногистохимический и морфометрический анализ действия вилона и эпиталона на функциональную морфологию радиочувствительных органов // Бюлл. эксп. биол. мед.-2001.- Т. 131, № 3.- С. 338-346.

19. Цыплаков Д.Э, Зиганшина Л.Е. Роль микроциркуляторных факторов в метастазировании рака // Вопросы онкологии.- 1988.- Т. 34, № 8.1. C. 932- 936.

20. Чердынцева Н.В, Литвяков Н.В, Смольянинов Е.С, Белявчкая В.А, Масычева В.И. Модуляция противоопухолевой активности циклофосфана рекомбинантным пробиотиком субалином // Вопросы онкологии.- 1997 Т. 43, № 3.- С. 313- 316.

21. Чернух А.М, Александров П.Н, Алексеев О.В. Микроциркуляция.-М.: Медицина, 1984.- 432 с.

22. Шабад Л.М, Блох М.И. Новый перевиваемый штамм саркомы М-1 // Бюл.экс.биол.мед.-1947-T.24,N 10.-С 7-12.

23. Южаков В.В, Каплан М.А, Кветной И.М. Функциональная морфология опухолей при действии лазерного и ионизирующего излучения // Физическая медицина.- 1993.- Т. 3, №1.-2.- С. 5-13.

24. Южаков В.В., Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Яковлева Н.Д., Курилец Э.С., Манохина Р.П. Современные методы изучения функциональной морфологии эндокринных клеток // Арх. пат. -1996.- Т. 58, Вып. 2.- С. 21-28.

25. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопросы онкологии. 2001.- С. 43-48

26. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина, 1999.- 608 с.

27. Johnson C.S. Modulation of chemotherapy antineoplastic agents with biologic agents: enhancement of antitumor activities by interleukin-1 // Curr. Opin. Oncol.- 1992.-Vol. 4, N6.-P. 1108-1115.

28. Aaltomaa S., Lipponen P., Papinaho S., Kosma V.M. Mast cells in breast cancer // Anticancer Res.- 1993.- Vol.13, N 3.- P. 785-788.

29. Alino S.F., Rodeno E., Simon J., Garcia-Sanz M., Alvarez F.J., Hilario E. Morpho-functional study of vascular fluorochrome delivery to lung and liver metastases of Lewis lung carcinoma (3LL) // Tumori.- 1991.- V. 77, N3.-P. 206-211.

30. Andrade S.P., Bakhle Y.S., Hart I., Piper P.J. Effects of tumour cells on angiogenesis and vasoconstrictor responses in sponge implants in mice // Br. J. Cancer.- 1992.- Vol. 66, N5.- P. 821-826.

31. Argiles J.M., Azcon-Bieto J. The metabolic environment of cancer // Mol. Cell Biochem.- 1988. Vol. 81, N 1. P 3-17.

32. Arnold F. Tumour angiogenesis // Ann. R. Coll. Surg. Engl.- 1985.- Vol. 67, N5.- 295-298.

33. Badaracco G., Greco C., Starace G. // Cell proliferation kinetics of the intramuscularly implanted Lewis lung carcinoma.- Tumori/- 1980.-;V. 66, N 6.- P. 669-675.

34. Baldwin G.S. The role of gastrin and cholecystokinin in normal and neoplastic gastrointestinal growth // J. Gastroenterol. Hepatol.- 1995.-Vol. 10, N2.-P. 215-232.

35. Balmer C.M. Clinical use of biologic response modifiers in cancer treatment: an overview. Part I. The interferons // DICP.- 1990.- Vol. 24, N 7-8.-P. 761-768.

36. Berczi I., Chow D.A., Baral E., Nagy E. Neuroimmunoregulation and cancer (review) // Int. J. Oncol. -1998.- Vol. 13, N 5.- P. 1049-1060.

37. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging // In Vivo.-1997.- Vol. 11, N 5.- P. 421-440.

38. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Failure of cancer vaccines: the significant limitations of this approach to immunotherapy // Anticancer Res.- 2000.- Vol. 20, N 4.- P. 2665-2676.

39. Brekken R.A., Huang X., King S.W., Thorpe P.E. Vascular endothelial growth factor as a marker of tumor endothelium // Cancer Res.- 1998.-Vol. 58, N9.-P. 1952-1959.

40. Browder T., Butterfield C.E., Kraling B.M., Shi B., Marshall B., O'Reilly M.S., Folkman J. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res.- 2000.-Vol. 60, N7.-P. 1878-1886.

41. Brown J.M., Giaccia A.J. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res.- 1998.-Vol. 58, N7.-P. 1408-1416.

42. Budzynski W. Lewis lung carcinoma in mice as an experimental therapy model. I. The growth kinetics and the effect of tumor on host // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz).- 1982,- V. 30, N 5-6.- P. 363-372.

43. Burke F. Cytokines (IFNs, TNF-alpha, IL-2 and IL-12) and animal models of cancer// Cytokines CellMol. Ther.- 1999.-Vol. 5, N 1.-P. 51-61.

44. Burtin C., Ponvert C., Fray A., Scheinmann P., Lespinats G., Loridon B., Canu P., Paupe J. Inverse correlation between tumor incidence and tissue histamine levels in W/WV, WV/+, and +/+ mice // J. Natl. Cancer Inst.-1985.- Vol. 74, N 3.- P. 671-674.

45. Campisi J., Sedivy J. How does proliferative homeostasis change with age? What causes it and how does it contribute to aging? // J. Gerontol A. Biol. A. Sci Med Sci. 2009. - Vol. 64, N 2. - P. 164-166.

46. Catane R., Longo D.L. Monoclonal antibodies for cancer therapy // Isr. J. Med. Sci.- 1988.- Vol. 24, N 9-10.- P. 471-476.

47. Chang A.E., Geiger J.D., Sondak V.K., Shu S. Adoptive cellular therapy of malignancy// Arch. Surg.- 1993.- Vol. 128, N 11.-P 1281-1290.

48. Chen D., Milacic V., Chen M.S., Wan S.B., Lam W.H., Huo C., Landis-Piwowar K.R., Cui Q.C., Wali A., Chan T.H., Dou Q.P. Tea polyphenols, their biological effects and potential molecular targets // Histol. Histopatol. 2008. - T. 23, N4. - P. 487-496.

49. Clark J.I., Weiner L.M. Biologic treatment of human cancer // Curr. Probl. Cancer.- 1995,- Vol. 19, N 4,- P. 185-262.

50. Cornish S.M., Chilibeck P.D. Alpha-linolenic acid supplementation and resistance training in older adults // Appl. Physiol. Nutr. Metlab. 2009. — Vol. 34, N1.-P. 49-51.

51. Corti A., Marcucci F. Tumour necrosis factor: strategies for improving the therapeutic index // J. Drug Tardet. 1998.- Vol. 5, N6.- P. 403-413.

52. Cottier H., Hess M.W., Walti E.R. Immunodeficiency and cancer: mechanisms involved // Schweiz. Med. Wochenschr.- 1986.- Vol. 116, N 34.-P. 1119-1126.

53. Crissman J.D. Tumor-host interactions as prognostic factors in the histologic assessment of carcinomas // Pathol. Annu.- 1986.- Vol. 21, Pt. 1.- P. 29-52.

54. Crissman J.D., Hatfield J.S., Menter D.G., Sloane B., Honn K.V. Morphological study of the interaction of intravascular tumor cells with endothelial cells and subendothelial matrix // Cancer Res.- 1988.-V. 48, N 14. P. 4065-4072.

55. Denekamp J. Review article: angiogenesis, neovascular proliferation and vascular pathophysiology as targets for cancer therapy // Br. J. Radiol.-1993.- Vol. 66, N 783.- P. 181-196.

56. Diaz-Flores L., Gutierrez R, Varela H. Angiogenesis: an update // Histol. Histopathol.- 1994.- Vol. 9, N 4.- P. 807-843.

57. Dimitriadou V, Koutsilieris M. Mast cell-tumor cell interactions: for or against tumour growth and metastasis? // Anticancer Res.- 1997.- Vol. 17, N3A.-P 1541-1549.

58. Dixon S.C, Soriano B.J., Lush R.M., Borner M.M, Figg W.D. Apoptosis: its role in the development of malignancies and its potential as a novel therapeutic target // Ann. Pharmacother.- 1997.- Vol. 31, N 1.- P. 76-82.

59. Du Y.C., Lin P., Zhang J., Lu Y.R., Ning Q.Z., Wang Q. Fusion of CpG-ODN-stimulating dendritic cells with Lewis lung cancer cells can enhance anti-tumor immune responses // Tissue Antigens. — 2006. — Vol. 67, N 5. -P. 368-376.

60. Duckett T., Belldegrun A. Immunology in cancer // Curr. Opin. Oncol.-1992.- Vol. 4, N 1.- P 149-155.

61. Durand R.E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy // In Vivo.- 1994.- Vol. 8, N 5.- P. 691-702.

62. Eckhardt S.G., Pluda J.M. Development of angiogenesis inhibitors for cancer therapy // Invest. New Drugs.- 1997.- Vol. 15, N 1.- P. 1-3.

63. Elbayoumi T.A., Torchilin V.P. Tumor-specific anti-nucleosome antibody improves therapeutic efficacy of doxorubicin-loaded long-circulating liposomes against primary and metastatic tumor in mice // Mol. Pharm. — 2009. Vol. 6, N 1. - P. 246-254.

64. Elgert K.D., Alleva D.G., Mullins D.W. Tumor-induced immune dysfunction: the macrophage connection // J. Leukoc. Biol.- 1998.- Vol. 64, N3.- P. 275-290.

65. Ellis N.A., Sander M., Harris C.C., Bohr V.A. Bloom's syndrome workshop focuses on the functional specificities of RecQ helicases // Mech Ageing Dev. -2008. — Vol. 129, N 11.-P. 681-691.

66. Elsea C.R., Roberts D.A., Druker B.J., Wood L.J. Inhibition of p38 MAPK suppresses inflammatory cytokine induction by etoposide, 5-fluorouracil, and doxorubicin without affecting tumoricidal activity //PPLoS ONE . 2008. - Vol. 4, N 3. - P. 2355.

67. Endo C., Honda M., Sakurada A., Sato M., Saito Y., Kondo T. Immunocytochemical evaluation of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung // Acta Cytol. 2009. - Vol. 53, N 1. - P. 36-40.

68. Endo C., Honda M., Sakurada A., Sato M., Saito Y., Kondo T.Immunocytochemical evaluation of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung // Acta Cytol. 2009. - Vol. 50, N 2. - P. 78-91.

69. Endo C., Miyamoto A., Sakurada A., Aikawa H., Sagawa M., Sato M., Saito Y., Kondo T. Results of Long-term Follow-up of Photodynamic Therapy for Roentgenographically Occult Bronchogenic Squamous Cell Carcinoma // Chest. 2009. - Vol. 24. - P. 1238-1243.

70. Enerback L., Miller H.R.P., Mayrhofer G. Methods for the identification and characterization of mast cells by light microscopy // Mast cell differentiation and heterogeneity / Eds. A.D.Befus et al.- Raven Press, New York, 1986.- P. 405-416.

71. Farram E., Nelson D. Mouse mast cells as anti-tumor effector cells // Cell. Immunol.- 1980.-Vol.55, N 2.- P. 294-301.

72. Feleszko W., Giermasz A., Golatb J., Lasek W., Kuc K., Szperl M., Jakobisiak M. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor accelerates growth of Lewis lung carcinoma in mice // Cancer Lett.-1996.- Vol. 101, N 2.- P. 193-197.

73. Fidler I.J., Wilmanns C., Staroselsky A., Radinsky R., Dong Z., Fan D. Modulation of tumor cell response to chemotherapy by the organ environment // Cancer Metastasis Rev.- 1994.- Vol. 13, N 2.-P. 209-222.

74. Fontanini G., Del Mastro L., Bevilacqua G. Determination of angiogenesis in human neoplasms: current prognostic and therapeutic implications // Forum (Genova).- 1998.- Vol. 8, N 2.- P. 128-142.

75. Forni G. Gene therapy: models to study the immunological way // Forum (Genova).- 1998.- Vol. 8, N 4.- P. 328-338.

76. Freitas I., Baronzio G.F. Neglected factors in cancer treatment: cellular interactions and dynamic microenvironment in solid tumors // Anticancer Res.- 1994.-Vol. 14,N3A.-P. 1097-1101.

77. Ganss R., Hanahan D. Tumor microenvironment can restrict the effectiveness of activated antitumor lymphocytes // Cancer Res.- 1998.-Vol. 58, N20.- P. 4673-4681.

78. Garcia-Sanz M, Simon-Marin R, Hilario E.- Morphological characterization of Lewis lung carcinoma (3LL). A light and electron microscopic study//Tumori.- 1989.-V. 75, N l.-P. 23-27.

79. Gelber C., Eisenbach L., Feldman M., Goodenow R.S. T-cell subset analysis of 3LL tumor growth // Int J Cancer (Suppl).- 1991.- Vol. 6.- P. 69-72.

80. Gibaldi M. Regulating angiogenesis: a new therapeutic strategy // J. Clin. Pharmacol.- 1998.- Vol. 38, N 10.- P. 898-903.

81. Goya R.G., Bolognani F. Homeostasis, thymic hormones and aging // Gerontology.- 1999,- Vol. 45, N 3.- P. 174-178.

82. Gradishar W.J. An overview of clinical trials involving inhibitors of angiogenesis and their mechanism of action // Invest. New Drugs.- 1997.-Vol. 15, N 1.- P. 49-59.

83. Grunt T.W., Lametschwandtner A., Karrer K., Staindl O. // The angioarchitecture of the Lewis lung carcinoma in laboratory mice (a light microscopic and scanning electron microscopic study) // Scan. Electron Microsc.- 1986.- Pt 2.- P. 557-573.

84. Grunt T.W., Lametschwandtner A., Karrer K. The characteristic structural features of the blood vessels of the Lewis lung carcinoma (a light microscopic and scanning electron microscopic study) // Scan Electron Microsc 1986. Pt 2. - P. 575-589.

85. Gutterman J.U. Biologic therapy of human cancer // Cancer (Suppl.).-1992.- Vol. 70, N4.- P. 906-908.

86. Hadden J.W., Malec P.H., Coto J., Hadden E.M. Thymic involution in aging. Prospects for correction // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1992,- Vol. 26, N 673,- P. 231-239.

87. Han Y., Guo Q., Zhang M., Chen Z., Cao X. CD69+ CD4+ CD25-T cells, a new subset of regulatory T cells, suppress T cell proliferation through membrane-bound TGF-beta 1 // J. Immunol. 2009. - Vol. 182, N l.-P. 111-120.

88. Hardy C., Wang Y., Collier B., Tavassoli M. An electron microscopic study of hemopoietic tissues in the course of Lewis lung carcinoma // Scanning Microsc.- 1988.- Vol. 2, N 3.- P. 1587-1591.

89. Hardy C.L., Balducci L. Early hematopoietic events during tumor growth in mice // J. Natl. Cancer Inst.- 1986.-Vol. 76, N 3.- P. 535-540.

90. Hartwig M. Immune control of mammalian aging: a T-cell model // Mech. Ageing Dev.- 1992,- Vol. 63, N 2.- P. 207-213.

91. Hatakeyama S., Sugihara K., Nakayama J., Akama T.O., Wong

92. Hawkins M.J. Clinical trials of antiangiogenic agents // Curr. Opin. Oncol.- 1995.- Vol. 7, N 1.- P. 90-93.

93. Henry N., van Lamsweerde A.L., Vaes, G. Collagen degradation by metastatic variants of Lewis lung carcinoma: cooperation between tumor cells and macrophages // Cancer Res.- 1983.- Vol. 43, N 11.- P 53215327.

94. Hersey P. Cellular therapy // Curr. Opin. Oncol.- 1993.- Vol. 5, N6.-P.- 1049-1054.

95. Hersh E.M., Stopeck A.T. Advances in the biological therapy and gene therapy of malignant disease // Clin. Cancer Res.- 1997.- Vol. 3, N 12, Pt 2.-P 2623-2629.

96. Hewett P.W. Vascular endotelial cells from human micro- and macrovessels: isolation, characterisation and culture // Methods Mol Biol. 2009. - Vol. 467. - P. 95-111.

97. Hockel M., Schlenger K., Hockel S., Vaupel P. Hypoxic cervical cancers with low apoptotic index are highly aggressive // Cancer Res.-1999.- Vol. 59, N 18.- P. 4525-4528.

98. Holash J., Wiegand S.J., Yancopoulos G.D. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF // Oncogene.- 1999.- Vol 18, N 38.-P 5356-5362.

99. Honn K.V., Tang D.G. Adhesion molecules and tumor cell interaction with endothelium and subendothelial matrix // Cancer Metastasis Rev.- 1992.- Vol. 11, N 3-4.- P. 353-375.

100. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver-staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method // Experientia.- 1980.- Vol. 36, N8.- P.-1014-1015.

101. Hu S.C., Chen G.S., Wu C.S., Chai C.Y., Chen W.T., Lan C.C. Rates of cutaneous metastases from different internal malignancies: experience from a Taiwanese medical center// J. Am Acad Dermatol. -2009. Vol. 60, N 3. - P. 379-387.

102. Humphrey C.D., Pittman F.E. A simple methylene blue azure II -basic fuchsin stain for epoxy embedded tissue sections // Stain Technol.-1974.- Vol. 49.-P. 9-14.

103. Rep. 2008. - Vol. 20, N 6. - P. 1359-1361.f

104. Juczewska M., Chyczewski L. Angiogenesis in cancer // Rocz. Akad. Med. Bialymst.- 1997.-Vol. 42, Suppl. 1.- P. 86-100.

105. Kaiserlian D., Savino W., Bach J.F. Studies of the thymus in mice bearing the Lewis lung carcinoma. I. Thymic natural killer cell activity in 3LL tumor-bearing mice // Cell Immunol.- 1983.- Vol. 80, N l.-P. 187197.

106. Kaiserlian D., Savino W., Hassid J., Dardenne M. Studies of the thymus in mice bearing the Lewis lung carcinoma. III. Possible mechanisms of tumor-induced thymic atrophy // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1984.-V 32, N 3.- P. 316-325.

107. Kaledin V.I., Llnitskaya S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Smagin D.A., Kudryavtseva N.N. Limiting effect of diazepam on Lewis Lung carcinoma metastasis in anxious male mice // Exp Oncol. 2009. - Vol. 31,N l.-P. 62-64.

108. Kardamakis D. Interferons in the treatment of malignancies // In Vivo.- 1991.- Vol. 5, N 6.- P. 589-597.

109. Kavanaugh D.Y., Carbone D.P. Immunologic dysfunction in cancer // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. -1996. -Vol. 10, N 4. P 927-951.

110. Kay M.M. An overview of immune aging // Mech. Ageing Dev.-1979.- Vol. 9, N 1-2,- P. 39-59.

111. Kerbel R.S. Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents // Bioessays.- 1991.-Vol. 13, N 1.-P. 31-36.

112. Kerr J.F.R., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy // Cancer.- 1994.- Vol. 73.- P. 2013-20-26.

113. Kim S., Takahashi H., Lin W.W., Descargues P., Grivennikov S., Kim Y., Luo J.L., Karin M. Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis // Nature. 2009. - Vol. 457, N72252.-P. * 102-106.

114. Kokubo K, Igawa S, Fukuda A, Shinbo T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H. The role of nitric oxide in reducing deformability of Lewis lung tumor cell stimulated by inflammatory cytokines // Nitric Oxide. 2008. - Vol. 19, N 4. - P. 312-319.

115. Kovacs C.J, Evans M.J, Schenken L.L, Burholt D.R. Alterations in gastrointestinal steady-state kinetics associated with the growth of experimental tumours // Cell Tissue Kinet- 1981.- Vol. 14, N 3.- P 241250.

116. Kreuser E.D, Wadler S, Thiel E. Biochemical modulation of cytotoxic drugs by cytokines: molecular mechanisms in experimental oncology // Recent Results Cancer Res.- 1995.- Vol. 139.- P 371-382.

117. Kumar R, Fidler I.J. Angiogenic molecules and cancer metastasis // In Vivo.- 1998.- Vol 12, N 1.- P 27-34.

118. Kvetnoy I.M, Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: advances in microscopical identification of hormones in endocrine and nonendocrine cells//Micr. & Anal.- 1993.-Issue 21.-P. 19-21.

119. Kvetnoy I.M, Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: non-traditional localization and possible significance for oncology // Adv. in Pineal Res.: 7 (Eds. J.Maestroni, A.Conti, R.Reiter). John Libbey & Comp.-London, 1994.-P. 199-212.

120. Lauria de Cidre L., Sacerdote de Lustig E. Mast cell kinetics during tumor growth // Tumour Biology.- 1990.- Vol.11, N 4.- P. 196-201.

121. Lee B.F., Chiu N.T., Hsia C.C., Shen L.H. Accumulation of Tc-99m HL91 in tumor hypoxia: in vitro cell culture and in vivo tumor model // Kaohsiung J. Med Sci. 2008. - Vol. 24, N 9. - P. 461-472.

122. Leek R.D., Landers R.J., Harris A.L., Lewis C.E. Necrosis correlates with high vascular density and focal macrophage infiltration in invasive carcinoma of the breast // Br. J. Cancer.- 1999.- Vol. 79, N5-6.-P. 991-995.

123. Lichtenbeld H.H., van Dam-Mieras M.C., Hillen H.F. Tumour angiogenesis: pathophysiology and clinical significance // Neth. J. Med.-1996.- Vol. 49, N 1.- 42-51.

124. Lindemann A., Oster W., Herrmann F., Mertelsmann R. Cytokines in tumor therapy // Arzneimittelforschung.- 1988.- Vol 38, N 3A. P 466469.

125. Long S.J. Biotherapy: enlisting the immune system in cancer treatment // AACN Clin. Issues.- 1996.- Vol. 7, N 3.- P. 370-377.

126. Luhrmann A., Grote K., Stephan M., Tschernig T., Pabst R. Local pulmonary immune stimulation by the Toll-like receptor 2 and 6 ligand MALP-2 in rats is age dependent // Immunol Lett. 2007. - Vol. 108, N 2.-P. 167-173.

127. Lustgarten J. Cancer, aging and immunotherapy: lessons learned from animal models // Cancer Immunol Immunol Immunother. — 2009. -Vol. 24.-P. 1262-1269.

128. MacEwen E.G. Biologic response modifiers: the future of cancer therapy? // Vet. Clin. North Am. Small. Anim. Pract.- 1990.- Vol. 20, N 4.-P.-1055-7373.

129. Mailloux A.W., Young M.R. NK-dependent increases in CCL22 secretion selectively recruits regulatory T cells to the tumor microenvironment //J. Immunol. 2009. - Vol. 182, N 5. - P. 2753-2765.

130. Manda T., Nishigaki F., Mori J., Shimomura K. Important role of serotonin in the antitumor effects of recombinant human tumor necrosis factor-alpha in mice // Cancer Res.- 1988.- Vol.48, N15.- P.4250-4255.

131. Maral J., Florentin I., Soubrane C., Maral R. Cancer and immunosuppression : experimental aspects // Bull. Cancer.- 1983.- Vol. 70, N5.-P. 351-371.

132. McConkey D.J., Zhivotovsky B., Orrenius S. Apoptosis molecular mechanisms and biomedical implications // Molec. Aspects Med.- 1996.-Vol. 17.-P. 1-110.

133. Meloni F., Brocchieri A., Ballabio P.C., Tua A., Grignani G., Grassi G.G. Bombesin, calcium homeostasis and tumour growth // Monaldi Arch. Chest. Dis.- 1998.- Vol. 53, N 4.- P. 405-409.

134. Merkle C., Fritsche M., Mundt M., J(J)hne R., Groner B. Transcriptional regulation and induction of apoptosis: implications for the use of monomeric p53 variants in gene therapy // Gene Ther.- 1998.- Vol. 5,N 12.-P. 1631-1641.

135. Mitchell M.S. Principles of combining biomodulators with cytotoxic agents in vivo // Semin. Oncol.- 1992.- Vol. 19, N 2 (Suppl. 4).-P 51-56.

136. Moser B. A silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope // Micr. & Anal.- 1995.- Vol. 37.- P. 27-29.

137. Murata J., Saiki I. Tumor metastasis and cell adhesion molecules // Gan To Kagaku Ryoho.- 1999.- Vol. 26, N 5.- P. 715-723.

138. Nabeshima Y. Discovery of alpha-Klotho unveiled new insights into calcium and phosphate homeostasis // Proc Jpn Acad Ser Phys Biol Sci.-2009.-Vol. 85, N3.-P. 125-141.

139. Nicolson G.L. Growth mechanisms and cancer progression // Hosp. Pract.- 1993.- Vol. 28, N 2.- P. 43-53.

140. Niska A., Zusman I.,Sheila N., Weis O., Vadar Z., Klein B. Fssessment of the nucleolar organizer regions by automated image analysis in benign and malignant colonic tumours and adjacent tissues in rats //Comp Pathol.- 1995.- Vol. 113, N 1.- P.45-50.

141. Noel A., Emonard H., Polette M., Birembaut P., Foidart J.M. Role of matrix, fibroblasts and type IV collagenases in tumor progression and invasion // Pathol. Res. Pract.- 1994.- Vol. 190, N 9-10.- P. 934-941.

142. Nonaka Y., Ishibashi H., Nakai M., Shibata H., Kiso Y., Abe S. Effects of the antlered form of Ganoderma lucidum on tumor growth and metastasis in cyclophosphamide-treated mice // Biosci Biotechnol Biochem. 2008. - Vol. 72, N 6. - P. 1399-1408.

143. Novichenko N.L., Mamchur A.A., Lisniak I.O., Gamaliya M.F. Study of photodynamic efficiency of the hematoporphyrin conjugated with antibody to VEGF in mouse Lewis carcinoma // Exp Oncol. 2008. -Vol. 30, N4.-P. 315-318.

144. Ogura T. Bases on timing of combined modality of chemotherapy and immunotherapy // Gan To Kagaku Ryoho.- 1990.- Vol. 17, N 8 (Pt 1).-P 1414-1420.

145. Ohtani H. Pathophysiologic significance of host reactions in human cancer tissue: desmoplasia and tumor immunity // Tohoku J. Exp. Med.1999.-Vol. 187, N3.-P. 193-202.

146. Ohtani H. Stromal reaction in cancer tissue: pathophysiologic significance of the expression of matrix-degrading enzymes in relation to matrix turnover and immune/inflammatory reactions // Pathol. Int.- 1998.-Vol. 48, N 1.- P. 1-9.

147. Ohtani N., Mann D.J., Hara E. Cellular senescence: Its role in tumor suppression and aging // Cancer Sci. 2009. - Vol. 13. - P. 762766.

148. Orel V.E., Dzyatkovskaya N.N., Romanov A.V., Kozarenko T.M. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors // Exp Oncol. 2007. - Vol. 29, N 2. - P. 156-158.

149. Paku S. Current concepts of tumor-induced angiogenesis // Pathol. Oncol. Res.- 1998,- Vol. 4, N 1.- P. 62-75.

150. Park C.C., Bissell M.J., Barcellos-Hoff M.H. The influence of the microenvironment on the malignant phenotype // Mol. Med. Today.2000.- Vol. 6, N 8.- P. 324-329.

151. Park W., Oh Y.T., Han J.H., Pyo H. Antitumor enhancement of celecoxib, a selective Cyclooxygenase-2 inhibitor, in a Lewis lung carcinoma expressing Cyclooxygenase-2 // J. Exp Clin Cancer Res. -2008.-Vol. 11.-P. 27-66.

152. Parwaresch M.R, Horny H.-P., Lennert K. Tissue mast cells in health and disease // Path. Res. Pract.- 1985.- Vol.179.- P.439-461.

153. Pauli B.U, Schwartz D.E, Thonar E.J, Kuettner K.E. Tumor invasion and host extracellular matrix // Cancer Metastasis Rev.- 1983.-Vol. 2, N 2.-P 129-152.

154. Peterson H.I. Tumor angiogenesis inhibition by prostaglandin synthetase inhibitors // Anticancer Res.- 1986.- Vol. 6, N2.- P. 251-253.

155. Pluda J.M. Tumor-associated angiogenesis: mechanisms, clinical implications, and therapeutic strategies // Semin. Oncol.- 1997.- Vol. 24, N2.- P. 203-218.

156. Polak J.M, Van Noorden S. (Eds.) Immunocytochemistry, practical applications in pathology and biology.- John Wright & Sons, 1983.- 396 pp.

157. Pollak M.N, Schally A.V. Mechanisms of antineoplastic action of somatostatin analogs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1998.- Vol. 217, N 2.-P. 143-152.

158. Radoja S, Frey A.B. Cancer-induced defective cytotoxic T lymphocyte effector function: another mechanism how antigenic tumors escape immune-mediated killing // Mol. Med.- 2000.- Vol. 6, N 6.- P. 465-479.

159. Ragupathi G, Damani P, Srivastava G, Srivastava O, Sucheck S.J, Ichikawa Y, Livingston P.O. Synthesis of sialyl Lewis(a) (sLe (a), CA19-9) and construction of an immunogenic sLe(a) vaccine // Cancer Immunol Immunother. 2009. - Vol. 4. - P. 965-967.

160. Redmond H.P., Schuchter L., Bartlett D., Kelly C.J., Shou J., Leon P., Daly J.M. Anti-neoplastic effects of interleukin-4 // J. Surg. Res.-1992.- Vol.- 52, N 4.- P. 406-411.

161. Robins R.A. T-cell responses at the host: tumour interface // Biochim. Biophys. Acta.- 1986.- Vol. 865, N 3.- P 289-305.

162. Rofstad E.K. Microenvironment-induced cancer metastasis // Int. J. Radiat. Biol.- 2000.- Vol. 76, N 5.- P. 589-605.

163. Ruby C.E., Weinberg A.D. The effect of aging on 0X40 agonist-mediated cancer immunotherapy // Cancer Immunol Immunother. 2009. - Volo. 14.-P. 905-909.

164. Ryzhov S., Novitskiy S.V., Zaynagetdinov R., Goldstein A.E., Carbone D.P., Biaggioni I., Dikov M.M., Feoktistov I. Host A(2B) adenosine receptors promote carcinoma growth // Neoplasia. — 2008. — Vol. 10, N9.-P. 987-995.

165. Sarhan S., Knodgen B., Seiler N. The gastrointestinal tract as polyamine source for tumor growth // Anticancer Res.- 1989.- Vol. 9, N 1.- P. 215-223.

166. Sarraf C.E., Bowen I.D. Kinetic studies on a murine sarcoma and analysis of apoptosis // Br. J. Cancer.- 1986.- Vol. 54.- P. 989-998.

167. Sato T., Takusagawa K., Asoo N., Ariji F., Shida K., Kumano N., Konno K. Ultrastructure of the Lewis lung carcinoma// Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1982.- V. 18, N 4,- P. 369-376.

168. Saunders L.R., Verdin E. Cell biology. Stress response and aging// Science. 2009. - Vol. 20, N 5917. - P. 1021-1022.

169. Shan W., Yang G., Liu J. The inflammatory network: bridging senescent stroma and epithelial tumorigenesis // Front Biosci. 2009. -Vol. 1, N 14. -P. 4044-4057.

170. Sheu B.C., Hsu S.M., Ho H.N., Lin R.H., Huang S.C. Tumor immunology—when a cancer cell meets the immune cells // J. Formos. Med. Assoc. 1999, Vol. 98, N 11, P 730-735.

171. Simpson-Herren L., Sanford A.H., Holmquist J.P. Cell population kinetics of transplanted and metastatic Lewis lung carcinoma // Cell Tissue Kinet.- 1974,- V. 7, N 4.- P. 349-361.

172. Sinkovics J.G. Oncogenes and growth factors // Crit. Rev. Immunol.- 1988.- Vol. 8, N 4.- P. 217-298.

173. Siprov A.V., Kinzirskaya Y.A. The use of emoxipin for correction of cyclophosphamide cytotoxicity in experimental animals // Bull Exp Biol Med. 2008. - Vol. 146, N 1. - P. 66-69.

174. Sohmura Y., Nakata K., Yoshida, H., Kashimoto S., Matsui, Y., Furuichi H. Recombinant human tumor necrosis factor~II. Antitumoreffect on murine and human tumors transplanted in mice // Int. J. Immunopharmacol.- 1986.- Vol. 8, N 3.- P. 357-368.

175. Spoden G.A., Morandell D., Ehehalt D., Fiedler M., Jansen-Durr P., Hermann M., Zwerschke W. The SUMO-E3 ligase PIAS3 targets pyruvate kinase M2 //J. Cell Biochem. 2009. - Vol. 23. - P. 431-438.

176. Su X., Guo S., Zhou C., Wang D., Ma W., Zhang S. A simple and effective method for cancer immunotherapy by inactivated allogeneic leukocytes infusion // Int J. Cancer. 2009. - Vol. 124, N 5. - P. 11421151.

177. Sugiura K., Stock C.C. Studies in a tumor spectrum. III. The effect of phosphoramides on the growth of a variety of mouse and rat tumors // Cane. Res.- 1955.- V. 15.- P. 38.

178. Syrjanen KJ. The Lymph nodes. Reaction to experimental and human tumors // Exp. Path.- 1982.- Suppl. 8.- 124 p.

179. Talmadge J.E. Development of immunotherapeutic strategies for the treatment of malignant neoplasms // Biotherapy.- 1992.- Vol. 4, N 3.-P. 215-236.

180. Tanaka M., Saijo Y., Sato G., Suzuki T., Tazawa R., Satoh K., Nukiwa T. Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in low antigenic Lewis lung carcinoma // Cancer Gene Ther. 2000. - Vol. 11.-P. 1481-1490.

181. Tartour E., Fridman W.H. Cytokines and cancer // Int. Rev. Immunol.- 1998.- Vol. 16, N 5-6.- P. 683-704.

182. Teicher B.A., Ara G., Menon K., Schaub R.G. In vivo studies with interleukin-12 alone and in combination with monocyte colony-stimulating factor and/or fractionated radiation treatment // Int. J. Cancer.-1996.- Vol. 65, N 1.- P. 80-84.

183. Thaler S., Hahnel P.S., Schad A., Dammann R., Schuler M. RASSF1A mediates p21Cipl/Wafl-dependent cell cycle arrest and senescence through modulation of the Raf-MEK-ERK pathway and inhibition of Akt // Cancer Res. 2009. - Vol. 1, N 69. - P. 1748-1757.

184. Tharp M.D. The interaction between mast cells and endothelial cells // J Invest. Dermatol.- 1989.- Vol. 93, N 2, Suppl.- P 107S-112S.

185. Tomanek R.J., Schatteman G.C. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential // Anat. Rec.- 2000.- Vol. 261, N 3.- P. 126-135.

186. Torres Filho I.P., Hartley-Asp B., Borgstrom P. Quantitative angiogenesis in a syngeneic tumor spheroid model // Microvasc. Res.-1995.-Vol 49, N 2.-P. 212-226.

187. Tutton P.J., Barcla D.H. Biogenic amines as regulators of the proliferative activity of normal and neoplastic intestinal epithelial cells // Anticancer Res.- 1987.- Vol. 7, N1.- P. 1-12.

188. Ueda T., Aozasa K., Tsujimoto M., Yoshikawa H., Kato T., Ono K., Matsumoto K. Prognostic significance of mast cells in soft tissue sarcoma//Cancer.- 1988.- Vol. 62, N11.-P.2416-2419.

189. Vacca A., Ribatti D., Pellegrino A., Dammacco F. Angiogenesis and anti-angiogenesis in human neoplasms. Recent developments and the therapeutic prospects // Ann. Ital. Med. Int.- 2000.- Vol. 15, N 1.- P. 7-19.

190. Varani J. Interaction of tumor cells with the extracellular matrix // Revis. Biol. Celular.- 1987.- Vol. 12.- P. 1-113.

191. Wald M. Exogenous proteases confer a significant chemopreventive effect in experimental tumor models // Integr Cancer Ther. 208. - Vol. 7, N.4. - P. 295-310.

192. Wang R.F. Human tumor antigens: implications for cancer vaccine development // J. Mol. Med.- 1999.- Vol. 77, N 9.- P 640-655.

193. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometric cytology // J. Cell Biol.- 1966.-Vol. 30.-P. 2338.

194. Weiner L.M. Applications of gamma-interferon in cancer therapy // Mol. Biother.- 1991.- Vol. 3, N 4.- P. 186-191.

195. Weiss L, Ward P.M. Lymphogenous and hematogenous metastasis of Lewis lung carcinoma in the mouse // Int. J. Cancer.- 1987.- V. 40, N 4.- P. 570-574.

196. Wu J, Ding D, Ren G, Xu X, Yin X, Hu Y. Sustained delivery of endostatin improves the efficacy of therapy in Lewis lung cancer model // J. Control Release. 2009. - Vol. 134, N2. - P. 91-97.

197. Wyllie A.H. Apoptosis // Atlas of Sci.: Immunol.- 1988.- Vol. 1, N. 3-4.- P.192-196.

198. Wyllie A.H. Cell death // Int. Rev. Cytol. -1987,-Suppl. 17.- P.755-785.

199. Yoneda J, Killion J J, Bucana C.D, Fidler I.J. Angiogenesis and growth of murine colon carcinoma are dependent on infiltrating leukocytes // Cancer Biother. Radiopharm.- 1999.- Vol. 14, N 3.- P. 221230.

200. Young M.R, Newby M, Wepsic H.T. Hematopoiesis and suppressor bone marrow cells in mice bearing large metastatic Lewis lung carcinoma tumors // Cancer Res.- 1987.- V 47, N 1.- P. 100-105.

201. Young M.R, Young M.E, Wright M.A. Stimulation of immune-suppressive bone marrow cells by colony-stimulating factors // Exp. Hematol.- 1990.- V. 18, N 7.- P. 806-811.

202. Young M.R, Kolesiak K, Achille N.J, Meisinger J, Gonzalez E, Liu S.W, Wrone-Smith T, Lathers D.M. Impact of aging on immune modulation by tumor // Cancer Immunol Immunother. — 2001. — Vol. 50, N6.-P. 315-321.

203. Yuzhakov V.V, Kvetnoy I.M, Bandurko L.N, Kurilets E.S, Manokhina R.P, Kvetnaia T.V. Endogenous serotonin and apoptosis of tumor cells // Proc. Roy. Micr. Soc.- 1995, Vol. 30, Part 2, P. 123.

204. Zhang B, Wang J, Gao J, Guo Y, Chen X, Wang B, Gao J, Rao Z, Chen Z. Alternatively activated RAW264.7 macrophages enhance125tumor lymphangiogenesis in mouse lung adenocarcinoma // J. Cell Biochem. 2009. - Vol. 24. - P. 189-194.

205. Zhang S., Zhang H., Shi H., Yu X., Kong W., Li W. Induction of immune response and anti-tumor activities in mice with a DNA vaccine encoding human mucin 1 variable-number tandem repeats //Hum. Immunol. 2008. - Vol. 69, N4-5. - P. 250-258.

206. Zhang Y., Li A., Wang Z., Han Z., He J., Ma J. Antimetastatic activities of pegylated liposomal doxorubicin in a murine metastatic lung cancer model // J. Drug Target. 2008. - Vol. 16, N 9. - P. 679-687.

207. Zhuravel E., Shestakova T., Glushko N., Soldatkina M., Pogrebnoy P. Expression patterns of murine beta-defensin-2 mRNA in Lewis lung carcinoma cells in vitro and in vivo // Exp. Oncol. — 2008. — Vol. 30, N 3. -P. 206-211.