Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор фармацевтических наук Гурьев, Артем Михайлович

• Гурьев, Артем Михайлович
• доктор фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Гурьев, Артем Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ В ОНКОЛОГИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Полисахариды в онкологии.

1.2. Механизмы антибластомного действия полисахаридов.

1.2.1. Прямое воздействие полисахаридов на опухолевые клетки.

1.2.2. Влияние полисахаридов на клетки иммунной системы и микроокружение опухоли.

1.2.3. Полисахариды в цитокиновой регуляции опухоли.

1.3. Перспективные виды лекарственного растительного сырья как источники биологически активных полисахаридов.

1.4. Аналитические методы, используемые для количественного определения полисахаридов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Растительные объекты.

2.1.2. Лабораторные животные.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение и характеристика полисахаридных комплексов.

2.2.2. Методы химического исследования.

2.2.3. Методы исследования противоопухолевой активности.

2.2.4. Методы исследования иммунотропной активности.

2.3. Методы, используемые для стандартизации.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. ВЫДЕЛЕНИЕ ПОЛИСАХАРИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ И ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА.

3.1. Выделение полисахаридных комплексов из растительного сырья

3.2. Характеристика полученных образцов по содержанию углеводов, уроновых кислот, общего белка и нуклеиновых кислот.

3.3. Определение молекулярно-массового распределения в исследуемых образцах.

ГЛАВА 4. СКРИНИНГОВ АЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ ВЫСШИХ РАСТЕНИЙ НА РАЗВИТИЕ ПЕРЕВИВАЕМОЙ ОПУХОЛИ У МЫШЕЙ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ.

4.1. Изучение влияния полисахаридов из различных лекарственных растений на развитие карциномы легких Льюис у мышей и эффективность лечения циклофосфаном.

4.2. Анализ полученных результатов и выбор перспективных объектов для дальнейшего изучения.

ГЛАВА 5. ВЫДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ.

5.1. Выделение индивидуальных полисахаридов из полисахаридного комплекса корневищ аира болотного.

5.2. Исследование мономерного состава полисахаридов из корневищ аира болотного.

5.3. Установление химической структуры полисахаридов из корневищ аира болотного ЯМР-спектрометрическим методом.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ ИЗ КОРНЕВИЩ АИРА БОЛОТНОГО НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ

ОПУХОЛЕЙ.

6Л. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на развитие карциномы легких Льюис у мышей-самок линии С57В1/6 и эффективность лечения циклофосфаном.

6.2. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на развитие меланомы В-16 у мышей-самок линии С57В1/6 и эффективность терапии циклофосфаном.

6.3. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на развитие карциномы легких Льюис у мышей линии С57В1/6 в условиях терапии 5-фторурацилом.

6.4. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на развитие карциносаркомы 256 Уокера у крыс-самцов линии Вистар и эффективность лечения циклофосфаном.

6.5. Влияние фракций полисахаридного комплекса из корневищ аира болотного на развитие карциномы легких Льюис у мышей-самок линии C57BL/6 и эффективность лечения циклофосфаном.

ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК СТАНДАРТИЗАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ СУБСТАНЦИИ И РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ (КОРНЕВИЩА АИРА БОЛОТНОГО).

7.1. Разработка методики количественного определения галактуронана спектрофотометрическим методом.

7.2. Разработка методики стандартизации корневищ аира болотного по содержанию кислых полисахаридов.

7.3. Валидация методики количественного определения галактуронана в корневищах аира болотного.

7.4. Разработка проекта Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища».

ГЛАВА 8. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ АНТИБЛАСТОМНОГО ДЕЙСТВИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ ИЗ КОРНЕВИЩ АИРА БОЛОТНОГО.

8.1. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на функциональную активность клеток лимфоузлов мышей с карциномой легких Льюис при их изолированном введении и на фоне цитостатической терапии.

8.2. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на содержание популяций лимфоцитов в периферической крови мышей с карциномой легких Льюис.

8.3. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на функциональное состояние антиген-презентирующих клеток.

8.4. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на протекание Thl-зависимого иммунного ответа.

8.5. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на протекание ТЬ2-зависимого иммунного ответа.

8.6. Влияние полисахаридов из корневищ аира болотного на баланс поляризованных Thl/Th2-лимфоцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований»

Актуальность проблемы

Онкологическая патология занимает одно из первых мест в мире по причине смертности, поэтому проблема поиска новых подходов к лечению, а также лекарственных средств для борьбы с опухолями в настоящее время является чрезвычайно актуальной.

В современной медицине для лечения злокачественных новообразований широко используются ионизирующее излучение, хирургическое удаление опухолей и цитостатические препараты, подавляющие клеточное деление. Однако общеизвестно, что эти методы имеют ряд существенных недостатков и часто не дают полной гарантии выздоровления пациентов. После проведения оперативного вмешательства высок риск развития метастазов. При лучевой терапии поражаются как раковые клетки, так и окружающие здоровые ткани. Противоопухолевые препараты, к сожалению, не оказывают избирательного действия на опухоль и обладают токсическим влиянием на активно обновляющиеся клетки организма - костный мозг, слизистую оболочку кишечника, фолликулы волос, гонады [8].

Известно, что в традиционной медицине разных народов для лечения опухолевых заболеваний использовались лекарственные растения, причем многие эмпирически полученные данные впоследствии были подтверждены научной медициной. Также хорошо известно, что, как правило, лекарственные средства растительного происхождения обладают минимальными побочными N эффектами наряду с выраженной биологической активностью. Однако доля препаратов растительного происхождения, используемых в клинической терапии злокачественных опухолей, невелика. Широкое применение как цитотоксические агенты нашли алкалоиды винбластин и винкристин, выделенные из барвинка розового, колхицин и колхамин из луковиц безвременника, тенипозид и этопозид - синтетические производные подофиллотоксинов из подофилла щитовидного, камптотецин из китайского дерева Camptotheca acuminata и его полусинтетический аналог топотекан. Высокой противоопухолевой активностью обладают алкалоиды из тиса тихоокеанского, один из которых - таксол - в настоящее время внедрен и активно применяется в клинической онкологии.

В связи с вышеперечисленными недостатками антибластомные препараты в клинической практике применяются с большими ограничениями, что определяет актуальность поиска новых лекарственных средств. Вопрос поиска и создания средств, повышающих эффективность цитостатической терапии, ингибирующих развитие метастазов и позволяющих преодолеть иммунологическую и лекарственную резистентность опухоли, остается центральным в онкофармакологии и экспериментальной терапии по сегодняшний день.

Известно, что одним из важнейших механизмов формирования иммунологической толерантности опухоли является протективное действие антигенпрезентирующих клеток (АПК) - макрофагов, дендритных клеток, инфильтрующих опухолевую ткань и, в силу своих регуляторных способностей, имеющих функциональный статус, обеспечивающий локальную иммуносупрессию и жизнеобеспечение опухолевых клеток (ангиогенез, пролиферацию, ремоделирование тканей и т.д.). Такое функциональное состояние является результатом «альтернативной» активации АПК, развивающейся в ответ на опухолевые антигены, под мощным влиянием иммуносупрессивных факторов, продуцируемых опухолью. Наряду с этим, известно, что АПК способны изменять свое функциональное состояние и поляризационный профиль при воздействии на их рецепторы - семейство TLR (Toll-like receptors 1-10) и NOD 1-4, CD14 (LPS-рецептор), CR3 (complement receptor 3, известный также как CDllb/CD18, Мас-1 или амр2 integrin), скавенджер рецептор, дектин-1 и маннозный рецептор. Естественными экзогенными агонистами рецепторов АПК являются компоненты клеточных стенок бактерий и грибов - липополисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты и т.д. В качестве структурных аналогов этих веществ, способных связываться с рецепторами АПК, представляют интерес полисахариды высших растений, т.к. они лишены многих недостатков, присущих препаратам бактериального происхождения (пирогенные, аллергизирующие эффекты). Исследования последних лет, проводимые в мире, позволяют предположить, что некоторые представители этого класса БАВ могут быть перспективными кандидатами на роль средств вспомогательной терапии злокачественных новообразований [71, 88, 98, 136, 214, 216, 228, 260, 261, 286, 325, 326, 329]. Поэтому направленный поиск (среди растительных полисахаридов) веществ, повышающих эффективность цитостатической терапии, выяснение особенностей и механизмов их действия, наряду с детальным изучением химической структуры, представляется нам актуальным направлением исследований, нацеленных на создание высокоэффективных средств сопутствующей терапии раковых заболеваний.

Вместе с тем, существующие в настоящее время общепринятые в фармацевтической практике методики не позволяют селективно выделять индивидуальные полисахариды из растительного сырья, определять их химическую структуру и проводить стандартизацию исследуемых образцов, что значительно усложняет проведение адекватной оценки их фармакологической активности и затрудняет интерпретацию полученных данных. В связи с этим процесс поиска и разработки новых лекарственных средств на основе полисахаридов, в настоящее время, характеризуется низкой эффективностью ввиду отсутствия единой методологической схемы, обосновывающей оптимальные пути реализации каждого этапа таких исследований.

Цель диссертационной работы:

На основании химико-фармакологического исследования полисахаридов высших растений разработать рациональные методологические подходы к поиску, оценке эффективности и созданию новых лекарственных средств комплексной терапии злокачественных новообразований.

Задачи исследования:

1. Выбрать растения, перспективные в качестве источников биологически активных полисахаридов, выделить и охарактеризовать полисахаридные комплексы из них.

2. Провести скрининговое исследование влияния полученных полисахаридных комплексов на эффективность химиотерапии злокачественных новообразований и выбрать образцы, обладающие наибольшей биологической активностью, для дальнейшего изучения.

3. Провести углубленное изучение наиболее активных образцов в терапии злокачественных новообразований (выбор оптимальной дозы, эксперименты на разных видах лабораторных животных и различных моделях экспериментальных опухолей и т.д.).

4. Выделить индивидуальные компоненты наиболее активных полисахаридных комплексов.

5. Установить структуру веществ, ответственных за биологическую активность.

6. Разработать методы стандартизации биологически активной субстанции и растительного сырья по содержанию действующих веществ.

7. Исследовать механизмы антибластомного действия полисахаридов.

8. Обосновать рациональные методологические подходы к поиску, оценке эффективности и разработке новых лекарственных средств терапии онкологических заболеваний на основе полисахаридов высших растений.

Научная новизна

На основании полученных экспериментальных данных разработаны рациональные методологические подходы к поиску, оценке эффективности и разработке новых лекарственных средств комплексной терапии злокачественных новообразований на основе полисахаридов высших растений.

Впервые предложена последовательная методологическая схема, обосновывающая оптимальные пути реализации каждого этапа исследований.

Впервые экспериментально обоснована и предложена универсальная методика извлечения полисахаридов из растительного сырья, позволяющая выделять максимальный спектр водорастворимых полисахаридов с минимальным количеством примесей.

Впервые охарактеризованы полисахаридные комплексы из сырья 10 видов высших растений по количественному соотношению и молекулярной массе входящих в их состав компонентов и содержанию уроновых кислот. Впервые показано, что:

- полисахаридный комплекс из корневищ с корнями левзеи сафлоровидной содержит 3 основных компонента с молекулярной массой 700 кДа (12,8%), 250 кДа (80,9%) и 30 кДа (6,3%) (общее содержание уроновых кислот 38,91±0,22%);

- полисахаридный комплекс из побегов багульника болотного также состоит из трех основных компонентов с молекулярной массой 500 кДа (8,66%), 360 кДа (73,23%) и 20 кДа (18,10%), с общим содержанием уроновых кислот 95,32±0,23%;

- полисахаридный комплекс из корневищ с корнями родиолы розовой содержит 2 основных компонента с молекулярной массой 750 кДа (31,65%) и 380 кДа (68,45%) с содержанием уроновых кислот 10,25±0,11%;

- полисахаридный комплекс из корневищ аира болотного состоит из 5 компонентов 720 кДа (8,82%), 460 кДа (8,96%), 370 кДа (46,92%), 290 кДа (4,76%), 40 кДа (30,53%) и содержит 24,36±0,04% уроновых кислот.

Впервые показано, что в корнях одуванчика, кроме инулина и инулиноподобных полисахаридов, в большом количестве (около 2,5%) содержатся кислые полисахариды с молекулярной массой 310 и 700 кДа.

Впервые детально изучен химический состав полисахаридного комплекса из корневищ аира болотного, показано, что в его составе содержится 3 нейтральных и 2 кислых полисахарида и установлена их химическая структура: а-(1,4)-0-глюкан с молекулярной массой 40 кДа; а-Б-галакто-(1,4)-а-В-глюкан с разветвлениями, состоящими из остатков а-Ь-рамнопиранозы и молекулярной массой 280 кДа; |3(1,3)-0-ксилопиранозил-а(1,4)-В-галакто-а(1,4)-0-глюкан с молекулярной массой 440 кДа; рамно-а(1,4)-Б-галактопиранозилуронан с разветвлениями из остатков нейтральных Сахаров (ксилозы, галактозы и глюкозы) и молекулярной массой 370 кДа и сильноразветвленный рамногалактуронан I с молекулярной массой 740 кДа.

Экспериментально обоснованы и оптимизированы методические подходы к стандартизации полисахаридсодержащего растительного сырья по содержанию биологически активных полисахаридов.

Впервые предложено проводить стандартизацию корневищ аира болотного по содержанию галактуронана и разработана методика его количественного определения в растительном сырье и в субстанции, позволяющая селективно определять галактуронан в присутствии нейтральных полисахаридов.

Проведено исследование влияния полисахаридных комплексов из сырья 10 видов высших растений на развитие экспериментальной опухоли и её цитостатическое лечение. Впервые выявлено, что:

- полисахаридные комплексы из цветков липы сердцевидной, побегов багульника болотного, корневищ аира болотного и листьев мать-и-мачехи повышают противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфана в отношении карциномы легких Льюис у мышей;

- полисахариды аира оказывают самостоятельное противоопухолевое действие, а полисахариды липы, багульника и солодки проявляют самостоятельный антиметастатический эффект;

- полисахариды левзеи, одуванчика и подорожника потенцируют противоопухолевую и не влияют на антиметастатическую активность циклофосфана.

Впервые проведено углублённое фармакологическое изучение полисахаридов аира в комплексной терапии экспериментальных опухолей, показано, что:

- полисахариды аира болотного повышают эффективность цитостатиков, отличающихся по механизму действия (циклофосфан и 5-фторурацил), в отношении различных моделей опухолевого роста (меланома В-16, карциносаркома 256 Уокера, карцинома легких Льюис) и на разных видах лабораторных животных (мыши и крысы).

- рамно-а(1,4)-0-галактопиранозилуронан с молекулярной массой 370 кДа и содержанием уроновых кислот 84% потенцирует противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфана;

- рамногалактуронан I с молекулярной массой 740 кДа и содержанием уроновых кислот 32% потенцирует антиметастатическую активность циклофосфана в отношении частоты метастазирования, количества и площади метастазов;

- галактоглюканы с молекулярной массой 280 кДа и 440 кДа также способны повышать антиметастатическую активность циклофосфана в отношении частоты метастазирования опухоли и площади метастазов.

- антибластомная активность полисахаридов аира болотного обусловлена наличием в молекуле полисахарида чередующихся линейных участков а-1,4-связанных остатков О-галактуроновой кислоты и участков, состоящих из а-1,2-связанных остатков О-галактуроновой кислоты и остатков рамнозы с боковыми цепями из Б-галактозы (соотношение галактуроновой кислоты и нейтральных Сахаров в молекуле полисахарида 1:5).

На примере полисахаридов из корневищ аира болотного, изучены иммунологические механизмы антибластомного действия полисахаридов высших растений. Впервые установлено, что:

- полисахариды высших растений стимулируют активность опухоле-специфических лимфоидных клеток и созревание Т- и В-лимфоцитов, в условиях иммуносупрессии, вызванной опухолевым ростом и применением цитостатиков;

- полисахариды аира болотного вызывают классическую активацию макрофагов и стимулируют продукцию ими провоспалительных цитокинов 1Ы2иТИРа;

- одним из механизмов антибластомного действия полисахаридов высших растений является стимулирование ТЫ-типа и подавление ТЬ2-типа иммунологического ответа.

Практическая значимость работы

На основании химико-фармакологического изучения полисахаридов из 10 видов лекарственных растений разработаны рациональные методологические подходы к поиску, оценке эффективности и созданию новых лекарственных средств повышающих эффективность химиотерапии злокачественных новообразований. Впервые предложена последовательная методологическая схема реализации каждого этапа исследований.

Данные фармакологического исследования свидетельствуют, что цветки липы сердцевидной, побеги багульника болотного, корневища аира болотного и листья мать-и-мачехи являются перспективными источниками полисахаридов, повышающих эффективность противораковой терапии. Разработка и внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и биологически активных добавок на основе исследованных полисахаридов позволит расширить ассортимент средств комплексной терапии онкологических заболеваний.

Исследование иммунотропной активности образцов позволило выявить факт снижения продукции иммуноглобулинов класса Е и 01 под влиянием полисахаридов аира, мать-и-мачехи и календулы, что дает основания для их дальнейшего исследования с целью разработки на их основе новых лекарственных средств, предназначенных для терапии аллергических заболеваний.

С использованием предложенной методологической схемы поиска и разработки новых лекарственных средств для комплексной терапии злокачественных новообразований, разработан новый лекарственный препарат Полистан на основе полисахаридов аира: проведено изучение специфической фармакологической активности, общетоксических свойств и возможного мутагенного действия биологически активной субстанции.

На основе химико-фармакологических и фармакогностических исследований разработана методика извлечения полисахаридов из растительного сырья. На основании полученных данных разработана лабораторная технология и лабораторный регламент биологически активной субстанции полисахаридов аира.

На основании фитохимического анализа разработан проект Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища», который является основой нормативной документации, регламентирующей стандартизацию растительного сырья для производства препарата на основе полисахаридов аира болотного.

Результаты фитохимических и фармакологических исследований позволили обосновать, в соответствии с современными требованиями, аналитические подходы в решении проблемы стандартизации полисахаридсодержащего лекарственного растительного сырья и лекарственных препаратов на его основе. Разработаны валидированные методики количественного определения полисахаридов растительном сырье и субстанции. Унификация и внедрение разработанной методики в практику контрольно-аналитических лабораторий позволит расширить арсенал методов стандартизации полисахаридсодержащего растительного сырья.

На основные практически значимые результаты диссертационной работы получено 8 патентов РФ: Патент №2308285, №2311918, №2329821, №2337700, №2337699, №2379047, №2378004, №2397774.

Материалы внедрения

На основе материалов Патента № 2308285 от 14.12.2005 г. «Средство, на основе полисахаридов аира болотного, повышающее противоопухолевую и противометастатическую активность цитостатических препаратов» компанией «Инноком» (г. Томск) ведется разработка нового лекарственного препарата Полистан, предназначенного для комплексной терапии злокачественных новообразований. Разработанные в рамках требований Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздравсоцразвития России материалы (лабораторный регламент «Субстанция Полистан», проект Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища» и отчеты по изучению специфической фармакологической активности, острой и хронической токсичности, возможных мутагенных свойств нового лекарственного препарата) используются для составления регистрационного досье (акты внедрения от 17.05.2011 г.).

Материалы Патентов №2397774 от 17.06.2009 г. «Средство, снижающее гематотоксичность цитостатических препаратов» и №2329821 от 14.03.2007 г. «Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью» используются компанией «БиоСистемы» (г.Томск) для разработки биологически активной добавки, обладающей иммуномодулирующим эффектом и предназначенной для профилактики побочных эффектов химиотерапии (акт внедрения от 20.05.2011 г.)

Разработанная методика количественного определения кислых полисахаридов в растительном сырье, включенная в проект ФСП «Аира болотного корневища», апробирована в контрольно-аналитической лаборатории Центра по сертификации и контролю качества лекарственных средств Томской области (акт апробации от 05.05.2010 г.).

Результаты диссертационной работы включены в монографию Зуевой Е.П. Лопатиной К.А. Разиной Т.Г., Гурьева A.M. «Полисахариды в онкологии» и в учебные пособия «Методы количественного определения поли- и олигосахаридов», «Роль поляризации антигенпрезентирующих клеток в механизмах развития иммунологической толерантности опухолей», «Разработка новых противоопухолевых лекарственных средств на основе природных БАВ», «Применение аира болотного в официнальной и народной медицине», которые внедрены в образовательный процесс Самарского государственного медицинского университета, Сибирского государственного медицинского университета и Новосибирского государственного медицинского университета (акты внедрения от 31.05.2011 г., 30.05.2011 г., 26.05.2011 г. и 24.09.2004 г.).

На защиту выносится:

Научно-методическое обоснование использования растительных полисахаридов в качестве средств комплексной терапии злокачественных новообразований в т.ч.:

- результаты изучения влияния полисахаридов из 10 видов лекарственных растений на развитие карциномы легких Льюис и эффективность лечения циьслофосфаном;

- результаты изучения химической структуры полисахаридов из корневищ аира болотного;

- результаты изучения влияния полисахаридов из корневищ аира болотного на эффективность циклофосфана и 5-фторурацила, на различных моделях опухолевого роста и на разных видах лабораторных животных;

- обоснование методических подходов к разработке методов стандартизации растительного сырья и проекта Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища»;

- результаты изучения механизмов антибластомного действия полисахаридов из корневищ аира болотного.

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы на V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004); II международной конференции по природным и физиологически активным веществам «Natural Products and Phisiologically Active Substances» ICNPAS-2004 (Новосибирск, 2004); Российско-китайской Международной конференции по фармакологии (Китай, Харбин, 2005); конференции молодых ученых НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005);. IV всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006); 43-й Республиканской научной конференции "Создание новых лекарственных препаратов" (Томск, 2007); II международной конференции "Natural Products: Chemistry, Technology & Medicinal Perspectives" (Алматы, 2007), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010); XVIII международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, 2010); I всероссийской молодежной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты современной биологии» (Томск, 2010); XIV всероссийской медико-биологической конференции с международным участием. (Санкт-Петербург, 2011); юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Медицина XXI века». (Новокузнецк, 2011), XII Российского конгресса молодых ученых с международным участием «Науки о человеке» (Томск, 2011), XIX международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, 2011).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры фармации ФПК и 1ШС и Лаборатории инновационных фармацевтических технологий ЦНИЛ Сибирского государственного медицинского университета и в рамках комплексной целевой программы СО АМН РФ «Здоровье человека в Сибири» (№ Гос.регистрации 01.9.2002479).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, отражающих основное содержание диссертации, из них 23 в журналах, рекомендуемых ВАК, 1 монография и 8 патентов на изобретения.

Экспериментальные исследования по теме диссертации выполнялись на кафедре химии, кафедре фармакогнозии с курсами ботаники и экологии, кафедре фармацевтической технологии и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Сибирского государственного медицинского университета, а также в сотрудничестве с коллективами других научных организаций: НИИ Фармакологии СО РАМН г. Томск (лаборатория онкофармакологии, лаборатория экспериментального биомоделирования, лаборатория лекарственной токсикологии); НИИ Органической химии СО РАН г. Новосибирск (лаборатория терпеноидов). НИИ физиологии УроРАН г.Сыктывкар.

Исследования по теме диссертации выполнены при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований (Грант 06-04-96968-офи), Фонда содействия развитию малых форм предпринимательства в научно-технической сфере (ГК № 4213р/6607 от 26.06.2006 г.), Администрации Томской области в сфере научно-исследовательских и инновационных разработок (ГК № 101 от 20.09. 2005 г. и № 255 от 23.06. 2008 г.), Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы (ГК№ 02.740.11.5211 от 10.07.2010 г.)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 449 источников литературы, из них 384 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Гурьев, Артем Михайлович

240 ВЫВОДЫ

1. Перспективными источниками полисахаридов для разработки средств комплексной терапии злокачественных новообразований являются корневища с корнями левзеи сафлоровидной, корни одуванчика лекарственного, листья подорожника большого, цветки липы сердцевидной, побеги багульника болотного, корневища и корни родиолы розовой, корни солодки голой, корневища аира болотного, листья мать-и-мачехи обыкновенной, цветки календулы лекарственной.

2. Полисахаридные комплексы исследуемых видов лекарственного растительного сырья характеризуются содержанием кислых полисахаридов (от 10,25±0,11 до 95,32±0,23%), молекулярной массой компонентов в диапазоне от 30 до 750 кДа (преобладающими компонентами являются вещества с молекулярной массой 290-380 кДа).

3. Полисахариды цветков липы сердцевидной, побегов багульника болотного, корневищ аира болотного и листьев мать-и-мачехи повышают цитостатическую и антиметастатическую активность циклофосфана в отношении карциномы легких Льюис у мышей. Полисахариды аира оказывают наиболее выраженное потенцирующее влияние на активность циклофосфана, проявляя при этом, еще и самостоятельное противоопухолевое действие.

4. Полисахариды аира повышают эффективность терапии карциномы легких Льюис циклофосфаном и 5-фторурацилом у мышей и ингибируют развитие других видов опухолей (меланома В-16, карциносаркома 256 Уокера) у разных видов животных (мыши и крысы).

5. Полисахаридный комплекс из корневищ аира болотного состоит из 5 основных компонентов: 3 компонента являются нейтральными полисахаридами: а-(1,4)-Б-глюкан с молекулярной массой 40 кДа; a-D-галакто-(1,4)-а-0-глюкан с разветвлениями, состоящими из остатков a-L-рамнопиранозы и молекулярной массой 280 кДа; (3(1,3)-0-ксилопиранозил-а(1,4)-0-галакто-а(1,4)-В-глюкан с молекулярной массой 440 кДа; а 2 представляют собой кислые полисахариды: а(1,2)-Ь-рамно-а(1,4)-0-галактопираиозилуронан с разветвлениями из остатков нейтральных Сахаров (ксилозы, галактозы и глюкозы) и молекулярной массой 370 кДа и сильноразветвленный рамногалактуронан I с молекулярной массой 740 кДа.

6. За реализацию антибластомного действия полисахаридов аира ответственны преимущественно кислые полисахариды. Наиболее выраженной активностью обладает рамно-а(1,4)-Б-галактопиранозилуронан с молекулярной массой 370 кДа и содержанием галактуроновой кислоты 84%. Нейтральные полисахариды аира также потенцируют антиметастатическую активность циклофосфана.

7. Стандартизацию корневищ аира болотного и биологически активной субстанции (полисахаридов аира) целесообразно проводить по содержанию галактуронанов в пересчёте на галактуроновую кислоту.

8. Использование спектрофотометрического метода для количественного определения галактуронанов аира после реакции с карбазолом и концентрированной серной кислотой в присутствии сульфаминовой кислоты (0,16 моль/л) позволяет проводить измерения в присутствии нейтральных Сахаров и, при валидации методики, дает приемлемые отклонения, позволяющие включить ее в состав Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища».

9. Полисахариды аира стимулируют активность и созревание опухоле-специфических Т- и В-лимфоцитов в условиях опухолевого роста и применения цитостатиков, не влияя на их пролиферацию.

10. Одним из механизмов реализации антибластомного эффекта полисахаридов аира является активация антиген-презентирующих клеток по «классическому» типу и развитие ТЫ-типа иммунологического ответа.

11. Разработанные методологические подходы определяют оптимальные пути реализации поиска, оценки эффективности и создания новых лекарственных средств комплексной терапии злокачественных новообразований на основе полисахаридов высших растений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Методология поиска, оценки эффективности и разработки новых лекарственных средств для вспомогательной терапии раковых заболеваний на основе полисахаридов высших растений

Результатом обобщения и структурирования всех выполненных в рамках данной работы исследований стала предложенная нами поэтапная методология рационального поиска, оценки эффективности, выявления действующих веществ и механизмов антибластомного действия полисахаридных комплексов из различных видов растительного сырья для создания на их основе новых лекарственных средств сопутствующей терапии раковых заболеваний (рис. 57). Методология базируется на трех основных этапах:

1. поиск новых источников активных полисахаридов;

2. выделение и определение структуры действующих веществ ПСК и доказательство их специфической активности;

3. проведение исследований, подтверждающих эффективность и безопасность лекарственного средства и подготовка регистрационного досье на лекарственный препарат.

Соответственно, первый этап должен состоять из четырёх последовательных стадий: аналитический отбор перспективных объектов по данным литературы, основанный на сведениях о применении растений в традиционной или официнальной медицине для лечения онкологических заболеваний(стадия 1); выделение полисахаридных комплексов из выбранных на первой стадии видов растительного сырья и характеристика их компонентного состава, необходимая для выявления количества примесей природного происхождения (белок, пептиды, нуклеиновые кислоты), присутствующих в составе выделенной субстанции (стадия 2). Методика выделения должна позволять выделить максимальный спектр полисахаридов и минимизировать количество балластных веществ, извлекаемых из растительного сырья вместе с полисахаридами.

Этап 1. Выявление перспективных источников полисахаридов

1.1. Анализ данных литературы, выбор перспективных видов растений и растительного сырья

1.2. Выделение и характеристика полисахаридных комплексов из перспективных видов растительного сырья

1.3. Скрининговое исследование антибластомной активности полисахаридных комплексов и их влияния на эффективность и токсические эффекты циклофосфана на модели перевиваемой опухоли (карциномы легких Льюис)

1.4. Анализ полученных данных и выбор перспективных объектов, обладающих разносторонним эффектом, для дальнейшего изучения

Этап 2. Химико-фармакологическое изучение полисахаридных комплексов из перспективных видов растительного сырья

2.1. Разделение полисахаридного комплекса на индивидуальные компоненты и идентификация их химической структуры

2.1.1. Хроматографическое разделение ▼ —

2.1.2. Ультрафильтрация

2.1.3. Изучение мономерного состава

2.1.4. ЯМР-спектроскопия

2.4. Углубленное изучение фармакологической активности полисахаридного комплекса

1. В различных дозировках

2. При различных путях введения

3. На разных моделях опухолевого роста (карцинома легких Льюис, меланома В-16, карциносаркома Уокера)

4. На разных видах лабораторных животных

5. В сочетании с различными цитостатиками (циклофосфан, 5-фторурацил, таксол)

2.2. Выявление компонентов полисахаридного комплекса, ответственных за антибластомное действие (исследование фармакологической активности фракций)

2.3. Разработка методов стандартизации

1. Методика количественного определения действующих веществ

2. Параметры извлечения действующих веществ из растительного сырья

3. Валидация методик анализа

2.5. Выявление механизмов реализации антибластомного действия

2.5.1. Влияние на иммунную систему

1. Активность лимфоцитов

2. Популяции лимфоцитов

3. Состояние АПК

4. Баланс ТЫДИ2

2.5.2. Прямое влияние:

1. на клетки опухоли (in vitro)

2. на микроокружение опухоли

3.1. Изучение специфической активности

Этап 3. Разработка документации

3.2. Изучение общей| и специфической токсичности

3.3. Разработка нормативной документации на сырьё, активную| субстанцию и препарат

3.4. Разработка регламента производства

Рисунок 57. Методологическая схема поиска, оценки эффективности и разработки новых лекарственных средств комплексной терапии онкологических заболеваний на основе полисахаридов высших растений.

После подтверждения полисахаридной природы исследуемых субстанций проводится скрининговое исследование их противоопухолевой активности (стадия 3), самостоятельно и в сочетании с цитостатиком, на модели перевиваемой опухоли у лабораторных животных - карциномы легких Льюис (LLC).

Данная модель патологии показала себя как наиболее удобная для количественной оценки противоопухолевого и антиметастатического действия как в случае монотерапии исследуемым препаратом, так и при изучении его влияния на эффективность терапии известными цитостатиками. Далее, на основании результатов скринингового исследования, отбираются образцы с наиболее выраженной и разносторонней активностью (стадия 4). При этом учитывается выраженность влияния препарата как на рост первичного опухолевого узла, так и на процессы диссеминации опухоли. Не менее важным аспектом является протекторное влияние в отношении токсических эффектов, вызываемых применением цитостатика.

На втором этапе необходимо выявить, какие компоненты полисахаридного комплекса ответственны за противоопухолевый эффект, и идентифицировать их химическую структуру. Для этого, в первую очередь (стадия 1), проводится разделение полисахаридного комплекса на индивидуальные компоненты. Данные ориентированных литературных источников и собственный экспериментальный опыт позволили нам предложить оптимальный алгоритм разделения полисахаридных комплексов, который состоит из двух шагов: (а) разделение на колонке с ионообменным сорбентом (ионная форма сорбента подбирается эмпирически в зависимости от природы и физико-химических свойств разделяемых полисахаридов); (б) разделение фракций по молекулярной массе методом ультрафильтрации (или гельфильтрации). После выделения индивидуальных компонентов полисахаридного комплекса и доказательства их гомогенности (методом эксклюзионной ВЭЖХ) проводится изучение их химической структуры. Относительно полные данные о химической структуре полисахарида можно получить, используя комбинацию двух методов - хроматомасс-спектрометрического исследования полисахарида (после его гидролиза и дериватизации) и ЯМР-спектроскопии нативного полисахарида. Для выявления действующих веществ проводится сравнительное скрининговое исследование полученных фракций на модели 1ХС (стадия 2). Надо отметить, что при изучении химической структуры индивидуальных полисахаридов повышенное внимание стоит уделять выявлению структурных единиц тех фракций, которые проявляли наиболее выраженную противоопухолевую активность. Т.к. практически все полисахариды состоят из повторяющихся структурных элементов, биологическая активность разных полисахаридов может быть обусловлена одинаковыми (или близкими по структуре) фрагментами их молекулы, что должно быть учтено впоследствии, при разработке методов стандартизации активной фармацевтической субстанции (АФС) и растительного сырья (РС) для ее производства. Разработка методов стандартизации АФС и РС (стадия 3) является необходимым этапом исследования, т.к. дальнейшее углубленное изучение фармакологической активности и механизмов действия исследуемых полисахаридов должно непременно проводиться с использованием стандартизованных образцов. При разработке методики определения действующего вещества необходимо учитывать такие особенности полисахаридных препаратов, как схожесть химической структуры и физико-химических свойств действующих веществ и возможных примесей. Например, содержащийся в препарате крахмал или белковые примеси могут дать завышенные результаты количественного определения действующего полисахарида при неправильном выборе метода анализа. Поэтому методика количественного определения активного полисахарида должна обеспечивать достаточную селективность, учитывать присутствие возможных примесей и, наряду с этим, быть максимально доступной для выполнения в условиях стандартной аналитической лаборатории. Для количественного определения действующих полисахаридов в растительном сырье необходимо экспериментально установить оптимальные параметры их извлечения из анализируемого сырья. Особенностью полисахаридов, в данном случае, является длительное время экстракции, необходимое для набухания и растворения полисахаридов, и существенное влияние рН-среды и температуры экстракции. Оптимальные значения всех параметров должны быть максимально точно установлены для каждого конкретного вида сырья, т.к. в исследовании нами показано снижение удельного выхода действующих полисахаридов как при малых значениях исследуемых параметров, так и при слишком высоких их величинах. Однако, несмотря на это, процесс подготовки анализируемого раствора, при количественном определении полисахаридов в сырье, на наш взгляд, весьма упрощает использование ультрафильтрационных картриджей с установленным размером пор, которые позволяют приготовить рабочий раствор для анализа полисахаридов прямо из водного экстракта и избежать многоступенчатой очистки, как известно, зачастую увеличивающей ошибку методики.

На следующей стадии (стадия 4) химико-фармакологического исследования необходимо экспериментально установить оптимальные дозы и пути введения препарата и доказать воспроизводимость полученного в скриниговом исследовании эффекта на различных моделях опухолевого роста (в нашем случае мы использовали 3 модели - карцинома легких Льюис, меланома В-16, карциносаркома Уокера) на разных видах лабораторных животных, в сочетании с различными цитостатиками, отличающимися по механизмам действия (например, циклофосфан - относится к алкилирующим агентам, 5-фторурацил - антиметаболит, таксол - алкалоид растительного происхождения с оригинальным механизмом действия).

Исходя из анализа литературных данных, касающихся влияния полисахаридов на клетки опухоли и иммунную систему, мы выделили три возможных точки приложения биологической активности полисахаридов, с которыми может быть связана реализация их антибластомной активности: (1) прямое влияние на клетки опухоли, (2) влияние на микроокружение опухоли и (3) влияние на клетки иммунной системы. Последний аспект является наиболее разносторонне изученным, и существует большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих, что коррекция функционального состояния клеток иммунной системы с помощью различных полисахаридов может существенно влиять на развитие опухолевого процесса и на результаты химиотерапии. Существенным является то, что под влиянием факторов, продуцируемых опухолью, происходит подавление функций иммунных клеток, и применение цитостатических препаратов, в дополнение к этому, приводит к резкому увеличению иммуносупрессии. Поэтому восстановление функций иммунной системы при опухолевом росте и, особенно, при терапии цитостатическими препаратами является одним из важнейших требований к препаратам для вспомогательной терапии опухолей. В связи с этим мы считаем, что целесообразно начинать изучение механизмов антибластомного действия полисахаридных препаратов (стадия 5) с теста Винна, который демонстрирует изменение функциональной иммунных клеток организма-носителя опухоли в условиях цитостатического лечения под влиянием исследуемого полисахарида. В случае положительных результатов теста Винна стоит определить, за счет каких популяций лимфоцитов реализуется этот эффект, и связан ли он с прямым пролиферативным влиянием исследуемого препарата на лимфоидные клетки. При этом необходимо учитывать, что пролиферативное действие может распространяться и на опухолевую ткань. Отсутствие активности исследуемого препарата в тесте Винна будет свидетельствовать о том, что его антибластомный эффект может быть связан с прямым ингибирующим действием на опухолевые клетки или реализовываться другим путем.

Известно, что влияние полисахаридов на лимфоциты может осуществляться, в основном, посредством антиген-презентирующих клеток -АПК (макрофаги, дендритные клетки), которые имеют ряд специфических рецепторов к полисахаридным структурам и, наряду с этим, обладают мощнейшим регуляторным влиянием в отношении иммунных клеток. При этом одни популяции макрофагов (М1) способны обеспечить массированную иммунологическую атаку опухоли, в то время как другие (М2), находясь в микроокружении опухоли, обеспечивают её «защиту» и изоляцию от литических факторов иммунной системы. Поэтому на следующем этапе логичным будет изучение влияния исследуемого полисахарида на функциональное состояние АПК. Наиболее информативным в данном случае, по нашему мнению, является определение направления активации макрофагов под действием изучаемого вещества (экспрессия ¡МОБ/аргиназы и продукция 1Ь-12 и 1Ь-10). В случае активации макрофагов по классическому пути (М1), следующим шагом должно стать изучение влияния полисахарида на направления развития и на протекание уже сформировавшегося иммунного ответа (баланс ТЬ1/ТЬ2). При отсутствии влияния полисахарида на макрофаги иммунотропный эффект может быть связан с прямым стимулирующим влиянием ПСК на клетки иммунной системы, например натуральные киллеры и нейтрофилы, которые также имеют на своей поверхности специфические «полисахаридные» рецепторы и могут, в «симбиозе» с полисахаридами, проявлять специфическую комплемент-опосредованную цитотоксичность, которая в отсутствии полисахаридов, при опухолевом росте, не проявляется.

Третий этап исследования - разработка регистрационного досье -регламентируется требованиями Росздравнадзора Минздравсоцразвития РФ к документации, предоставляемой для регистрации новых лекарственных средств. Он является фазой опытно-конструкторских разработок, проводимых параллельно с некоторыми стадиями второго этапа, и включает в себя: а) разработку нормативной документации в ряду сырьё - активная фармацевтическая субстанция - препарат; б) проведение испытаний на эффективность и безопасность нового лекарственного средства (отчеты о доклинических исследованиях препарата); в) разработку технологических регламентов (или технологических инструкций), содержащих подробное описание технологии производства активной фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы нового препарата; г) разработку инструкции на применение препарата.

Рекомендации по внедрению полученных результатов в медицинскую практику и образовательный процесс

На основании результатов проведённых исследований ПСК из цветков липы, побегов багульника болотного, корневищ аира болотного и листьев мать-и-мачехи на антибластомную и иммунотропную виды активности, перспективно рекомендовать указанные виды лекарственного растительного сырья для дальнейшего изучения как в качестве источников индивидуальных биологически активных полисахаридов, так и в виде сырья для производства галеновых препаратов и компонентов лекарственных сборов для назначения больным с раковыми заболеваниями, с целью повышения эффективности и снижения побочных эффектов цитостатической терапии, уменьшения рисков образования метастазов. На разработанные в ходе выполнения работы лекарственные средства были получены патенты: «Средство, на основе полисахаридов аира болотного, повышающее противоопухолевую и противометастатическую активность цитостатических препаратов». Патент № 2308285 от 14.12.2005 г.; «Средство, снижающее гематотоксичность цитостатических препаратов» Патент №2397774 от 17.06.2009 г.

Особый интерес, по нашему мнению, представляет полисахаридный комплекс из корневищ аира болотного. В его составе нами обнаружено 5 компонентов полисахаридной природы, из которых наибольшую противоопухолевую активность проявляло вещество PSF-103, представляющее собой а(1,2)-Ь-рамно-а(1,4)-0-галактопиранозилуронан с разветвлениями из остатков нейтральных Сахаров (ксилозы, галактозы и глюкозы) и молекулярной массой 370 кДа (содержание галактуроновой кислоты 84%). На основании изучения влияния ПСК аира на эффективность цитостатической терапии (специфическая фармакологическая активность) и исследования его безопастности (острая и хроническая токсичность, мутагенное действие) совместно с ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ и ООО «Инноком» было принято решение разработки на его основе лекарственного препарата «Полистан», предназначенного для вспомогательной терапии раковых заболеваний.

Результаты, полученные при выявлении механизмов антибластомного действия изучаемых полисахаридов, позволяют не только идентифицировать патогенетические мишени для их воздействия, но также дают представление о возможностях применения природных полисахаридов для терапии различных заболеваний, патогенез которых связан с нарушением функций иммунной системы. Так, на основании полученных результатов нами были запатентованы новые средства, обладающие противоаллергической и иммунотропной активностью (Патент №2311918 от 19.04.2006 г., Патент №2329821 от 14.03.2007 г., Патент №2337700 от 12.03.2007 г., Патент №2337699 от

14.03.2007 г., Патент №2371975 от 22.04.2008 г., Патент №2379047 от

16.06.2008 г.), которые использованы компанией ООО «Инноком» для разработки биологически активной добавки «Эрипал» (акт внедрения от 17.04.2008 г.) и компанией ООО «БиоСистемы» для разработки биологически активной добавки «Мультимет» (акт внедрения от 20.10.2009 г.).

Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых лекарственных препаратов и биологически активных добавок иммунотропного и противоаллергического действия как на основе изолированных ПСК из исследуемых растений, так и нативного полисахаридсодержащего растительного сырья.

Решение проблемы стандартизации полисахаридсодержащего сырья привело к созданию методики количественного определения кислых полисахаридов в растительном сырье, которая была разработана применительно к корневищам аира болотного. Данная методика является простой в исполнении, не требует специального дорогостоящего оборудования и может быть адаптирована для количественного определения кислых полисахаридов в других видах лекарственного растительного сырья, в т.ч. фармакопейного полисахаридсодержащего сырья, стандартизация которого в настоящее время проводится гравиметрическим методом. С использованием данной методики был разработан проект Фармакопейной статьи предприятия «Аира болотного корневища», который включен в комплект документов для регистрации нового лекарственного препарата «Полистан» и будет использован производителем (ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ ) в качестве нормативной базы при приемке и оценке качества растительного сырья.

Перечень внедрений в медицинскую практику и образовательный процесс дополняется монографией Е.П. Зуевой, К.А. Лопатиной, Т.Г. Разиной и A.M. Гурьева «Полисахариды в онкологии», а также 3 учебно-методическими пособиями, используемыми в учебном процессе студентами, преподавателями и практическими работниками: «Роль поляризации антигенпрезентирующих клеток в механизмах развития иммунологической толерантности опухолей», «Методы количественного определения поли- и олигосахаридов», «Разработка новых противоопухолевых лекарственных средств на основе природных БАВ».

Предложенная методология, основанная на результатах данной диссертационной работы, может быть рекомендована как для организации учебно-лабораторного процесса, так и при выполнении квалификационных научных работ в качестве принципиальной схемы поиска и оценки эффективности полисахаридов высших растений в качестве средств вспомогательной терапии злокачественных новообразований.

Область применения, новизна и степень внедрения полученных результатов в медицинскую практику и образовательный процесс представлены в таблице 57.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Гурьев, Артем Михайлович, 2011 год

1. Арыстанова, Т.А. Стандартизация корней лопуха гладкосемянного по полисахаридам / Т.А. Арыстанова, Б.И. Турсубекова // Фармация Казахстана. -2006.-№ 11. С. 37-39.

2. Балицкий, К.П. Лекарственные растения и рак / К.П. Балицкий, А.Л. Воронцова. Киев: Наук, думка, 1982. - 373 с.

3. Белоусов, М.В. Новые фармакологические свойства сырья Ledum palustreL. флоры Сибири и возможности его комплексного использования / М.В. Белоусов // Растит, ресурсы. 1998. - Вып. 3. - С. 23-25.

4. Белоусова, А.К. Биохимические подходы к химиотерапии опухолей / А.К. Белоусова. М.: Медицина, 1965. - 394 с.

5. Беляков, К.В. Количественное определение полисахаридов в листьях мать-и-мачехи (Tussilago farfara L.) / K.B. Беляков, Д.M. Попов // Фармация. 1999. -№ 1. - С. 23-24.

6. Беляков, К.В. Определение инулина в корневищах и корнях девясила высокого (Inula helenium) / К.В. Беляков, Д.М. Попов // Фармация. 1998. - № 1. - С. 3436.

7. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. Киев, Наук, думка, 2005. - 791 с.

8. Бережная, Н.М. Система интерлекинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. -Киев: ДИА, 2000. 224 с.

9. Блинова, М.П. Углеводный состав подземной части Adenophora pereskifolia (Campanulaceae) / М.П. Блинова, В.Г. Дударев, Н.И. Котова // Растительные ресурсы. 2007. - Вып. 4. - С. 95-101.

10. Блохин, H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний / H.H. Блохин, Н.И. Переводчикова. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

11. Вайс, Р. Фитотерапия. Руководство: Пер. с нем. / Р. Вайс, Ф. Финтельманн. -М.: Медицина, 2004. 552 с.

12. Влияние суммарного экстракта из Taraxacum officinale Wigg. на эффективность лечения мышей с перевиваемыми опухолями / Т.Г. Разина и др. // Растительные ресурсы. 1998. - Т. 34. вып. 1. - С. 64-67.

13. Выделение и общая характеристика полисахаридов пижмы обыкновенной / А.Я. Поле и др. // Биоорганическая химия. 2001. - Т. 27. - С. 52-56.

14. Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, A.A. Яценко-Хмелевский. М., 1983. - 400 с.

15. Глузман, Д.Ф. Цитохимические исследования субпопуляций Т- и В-лимфоцитов в норме и при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях / Д.Ф. Глузман, С.П. Сидоренко, В.А. Надгорная // Эксперим. онкология. 1985. - № 4. - С. 8-18.

16. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск, 1992. - 264 с.

17. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений; М.; ИПК Изд-во стандартов, 2002. - 42 с.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

19. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. -398 с.

20. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. М.: Медицина, 1968. -1078 с.

21. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 193 с.

22. Гурьев, A.M. Фармакогностическое исследование аира болотного и перспективы создания на его основе новых лекарственных средств: дис. . канд. фармац. наук 15.00.02 / А. М. Гурьев. Томск, 2004. - 133 с.

23. Дементьева, J1.A. Противоопухолевые свойства препаратов родиолы розовой Rhodiola rosea : Автореф. дис. . канд. биол. наук 14.00.25 / JI.A. Дементьева. -Томск, 1987,- 13 с.

24. Енгалычева, Е.И. О противовоспалительной активности полисахаридов мать-и-мачехи / Е.И. Енгалычева, В.Н. Рожкова, Е.Я. Ладыгина // Фармация. 1982. -Т. 31, №2.-С. 37-39.

25. Естественная супрессорная активность клеток костного мозга при иммунном ответе / Н.В. Вельская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. -Прил. 1.-С. 61-64.

26. Зориков, П.С. Основные лекарственные растения Приморского края: учеб. пособие / П.С. Зориков. Владивосток: Дальнаука, 2004. - 129 с

27. Зуева, Е.П. Регуляция процесса метастазирования опухолей в эксперименте препаратом природного происхождения / Е.П. Зуева, К.В. Яременко // Механизмы патологических реакций. Томск, 1986. - С. 57-62.

28. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987. - 472 с.

29. Йорданов, Д. Фитотерапия / Д. Йорданов, П. Николов, А. Бойчинов. София: Медицина и физкультура, 1976. - 233 с.

30. Козлов, A.M. Частота, сроки и тип метастазирования различных перевиваемых опухолей мышей / A.M. Козлов, З.П. Софьина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1978. - № 12. - С. 715-718.

31. Коновалова, O.A. Биологически активные вещества Calendula officinalis L. / O.A. Коновалова, K.C. Рыбалко // Растит, ресурсы. 1990. - Т. 26., вып. 3. - С. 448-463.

32. Ларионов, Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л.Ф. Ларионов. -М.: Медгиз, 1962. 463 с.

33. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. М.: Новая Волна, 2001.-Т. 1,2.

34. Методы исследования углеводов: пер. с англ.; под. ред. Харлина. М.: Мир, 1975. - 445 с.

35. Моисеева, Г.Ф. Иммуностимулирующие полисахариды высших растений / Г.Ф. Моисеева, В.Г. Беликов // Фармация. 1992. - № 2. - С. 4-8.

36. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия / Д.А. Муравьева. М., 2007. - 656 с.

37. Николайчук, Л.В. Растения в лечении и профилактике опухолей / Л.В. Николайчук. М.: Современное слово, 2000. - 224 с.

38. Новые конъюгаты противоопухолевого антибиотика Доксорубицина с водорастворимым галактоманнаном: синтез и биологическая активность / А.Н. Тевяшова и др. // Биоорган, химия. 2007. - Т. 33, № 1. - С. 148-155.

39. Облучинская, Е.Д. Полисахариды бурых водорослей / Е.Д. Облучинская, Г.М. Воскобойников, С.А. Минина // Фармация. 2004. - № 3. - С. 15-18.

40. Оводов, Ю.С. Современные представления о пектиновых веществах / Ю.С. Оводов // Биоорган, химия. 2009. - Т. 35, № 3. - С. 293-310.

41. Олейников, Д.Н. Методика количественного определения суммарного содержания полисахаридов в семенах льна (Linum usitatissimumL.) / Д.Н. Олейников, Л.М. Танхаева // Химия растит, сырья. 2007. - № 4. - С. 85-90.

42. Олейников, Д.Н. Модификация антронового метода количественного определения углеводов и его применение для анализа растительного сырья, содержащего полисахариды / Д.Н. Олейников, Л.М. Танхаева // Бюл.сибир. медицины. 2006. - Прил. 2. - С. 118-119.

43. Олейников, Д.Н. Применение метода Дрейвуда для количественного анализа листьев Plantago major L. / Д.Н. Олейников, Л.М. Танхаева // Химия природ, соединений. 2006. - № 1. - С. 221-223.

44. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. 91500.05.001-00. М., 2000. - 38 с.

45. Полле, А.Я. Выделение и общая характеристика полисахаридов из пижмы обыкновенной, мать-и-мачехи и лопуха войлочного / А.Я. Полле, Р.Г, Оводова, C.B. Попов // Химия растит, сырья. 1999. - № 1. - С. 33-38.

46. Проценко, Л.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов: справочник / Л.Д. Проценко, З.П. Булкина. Киев: Наук, думка, 1985.-268 с.

47. Растительные лекарственные средства / под ред. Н.П. Максютиной. Киев, 1985.-280 с.

48. Растительные ресурсы России и сопредельных государств. Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейства Butomaceae-Typhaceae. -СПб.: Наука, 1994. Вып. 8.-271 с.

49. Руководство ICH. Валидация аналитических методик. Содержание и методология Q2(R1); Официальные документы // Фармация. 2008. - № 4. - С. 7-10.

50. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности: метод, рекомендации. М.: Спорт и Культура-2000, 2007. - 192 с.

51. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под ред. Р.У. Хабриева. М., 2005. - 360 с.

52. Саратиков, A.C. Родиола розовая (золотой корень) / A.C. Саратиков, Е.А. Краснов. 4-е изд., перераб. и доп. - Томск: Изд-во Томск.ун-та, 2004. - 292 с.

53. Сергеев, A.B. Иммуномодулирующая и противоопухолевая активность полисахаридов растительного происхождения / A.B. Сергеев, Е.С. Ревазова,

54. С.И. Денисова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - № 12. - С. 741-743.

55. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология / С.Я. Соколов. М.: МИА, 2000. - 967 с.

56. Спирин, A.C. Спектрофотометрическое определение суммарного количества нуклеиновых кислот / A.C. Спирин // Биохимия. 1958. - Т. 23, вып. 5. - С. 656-661.

57. Структурное исследование и физиологическая активность лемнана, пектина из Lemnaminor / Р.Г. Оводова и др. // Биоорган, химия. 2000. - Т. 26. - С. 743751.

58. Фильченков, A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка. Киев: Морион, 1999.- 184 с.

59. Хейхоу, Ф.Г.Дж. Гематологическая цитохимия / Ф.Г.Дж. Хейхоу, Д. Кваглино. М.: Медицина, 1983. - 320 с.

60. Цистатин С и цистеиновые протеиназы в динамике развития и при лечении аденокарциномы легких Льюис у мышей / Т.А. Усова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 1. - С. 95-98.

61. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / З.П. Софьина и др. М.: Медицина, 1980. - 296 с.

62. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов / P.M. Хаитов и др. // Ведомости Фармакологического Комитета. -1999.-№ 1.-С. 31-36.

63. A 13C-NMR study of sugar-beet pectin / M.H.J. Keenan et al. // Carbohydr. Res. -1985. Vol. 138. - P. 168-170.

64. A low molecular weight polysaccharide isolated from Agaricus blazei suppresses tumor growth and angiogenesis in vivo / Y.C. Niu et al. // Onkology Reports. -2009. Vol. 21. - P. 145-152.

65. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia / M.B. Kastan et al. // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 587-597.

66. A neutral polysaccharide from Glycyrrhiza inflate / Y. Cong et al. // Chemistry of Natural Compounds. 2009. - Vol. 45, N 1. - P. 11-13.

67. A novel biological activity for galectin-1: inhibition of leukocyte-endothelial cell interactions in experimental inflammation / M. La et al. // Am. J. Pathol. 2003. -Vol. 163.-P. 1505-1515.

68. A Novel Carbohydrate-Based Therapeutic GCS-100 Overcomes Bortezomib Resistance and Enhances Dexamethasone-Induced Apoptosis in Multiple Myeloma Cells. / D. Chauhan et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 8350-8358.

69. A novel function for galectin-1 at the crossroad of innate and adaptive immunity: Galectin-1 regulates monocyte/macrophage physiology through a nonapoptotic ERK-dependent pathway / P. Barrionuevo et al. // Immunol. 2005. - Vol. 178. - P. 436-445.

70. A phase I/II trial of a polysaccharide extract from Grifolafrondosa (Maitake mushroom) in breast cancer patients: immunological effects / G. Deng et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 135. - P. 1215-1221.

71. A role for endothelin-2 and its receptors in breast tumor cell invasion / M.J. Crimshaw et al. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2461-2468.

72. A simple and rapid preparation of alditol acetates for monosaccharide analysis / A.B. Blakeney et al. // Carbohydr. Res. 1983. - Vol. 113. - P. 291-299.

73. A study on the immune receptors for polysaccharides from the roots of Astragalus membranaceus, a Chinese medicinal herb / B.M. Shao et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 320. - P. 1103-1111.

74. Absence of the CD1 molecule up-regulates antitumor activity induced by CpG oligodeoxynucleotides in mice / L. Sfondrini et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, N 1. - P. 151-158.

75. Acid sphingomyelinase-mediated release of ceramide is essential to trigger the mitochondrial pathway of apoptosis by galectin-1 / G. Ion et al. // Cell Signal.2006. Vol. 18. - P. 1887-1896.

76. Activation or destruction of T cells via macrophages / T. Orlikowsky et al. // Pathobiology. 1999. - Vol. 67, N 5/6. - P. 298-301.

77. Agrewala Novel lectins from rhizomes of two Acorus species with mitogenic activity and inhibitory potential towards murine cancer cell lines / J.S. Bains et al. // Int. Immunopharmacol. 2005. - Vol. 5. - P. 1470-1478.

78. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nat. Rev. Immunol. -2004. Vol. 4. - P. 499-511.

79. Alterations in the frequency of dendritic cell subsets in the peripheral circulation of patients with squamous cell carcinomas of the head and neck / T.K. Hoffmann et al. // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8. - P. 1787-1793.

80. Altered maturation of peripheral blood dendritic cells in patients with breast cancer / S. Delia Bella et al. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 89. - P. 1463-1472.

81. Alternatively activated macrophages in helminth infections / T. Kreider et al.// Curr. Opin. Immunol. 2007. - Vol. 19. - P. 448-453.

82. Alternatively activated" dendritic cells preferentially secrete IL-10, expand Foxp3+CD4+ T cells, and induce long-term organ allograft survival in combination with CTLA4-Ig / Y.Y. Lan et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 177. - P .5868-5877.

83. Amelioration of graft versus host disease by galectin-1 / L.G. Baum et al. // Clin. Immunol. 2003. - Vol. 109. - P. 295-307.

84. An aqueous polysaccharide extract from the edible mushroom Pleurotus ostreatus induces anti-proliferative and pro-apoptotic effects on HT-29 colon cancer cells / I. Lavi et al. // Cancer Lett. 2006. - Vol. 244. - P. 61-70.

85. An improved procedure for the methylation analysis of oligosaccharides and polysaccharides / P.J. Harris et al.// Carbohydr. Res. 1984. - Vol. 127. - P. 59-73.

86. An investigation of pectin methylesterification patterns by two independent methods: capillary electrophoresis and polysaccharide analysis using carbohydrate gel electrophoresis / F. Goubet et al.// Carbohydr. Res. 2005. - Vol. 340. - P. 11931199.

87. Analysis of nitrate, nitrite and 15N. nitrite in biological fluids / L.C. Green [et al.] // Anal. Biochem. 1982. - Vol. 126. - P. 131-143.

88. Analysis of the sugar specificity and molecular location of the b-glucan-binding lectin site of complement receptor type 3 (CDllb/CD18) / B.P. Thornton et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. - P. 1235.

89. Angelan isolated from Angelica gigas Nakai induces dendritic cell maturation through toll-like receptor 4 / J.Y. Kim et al. // Int. Immunopharmacol. 2007. -Vol. 7. - P. 78-87.

90. Anitumor effects are produced by forced expression of membrane-bound but not soluble Fas ligand in murine lung carcinoma cells / Y. Tada, J. O-Wang, M. Seimiya et al. // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22. - P. 831-836.

91. Anthon, G.E. Combined enzymatic and colorimetric method for determining the uronic acid and methylester content of pectin: Application to tomato products / G.E. Anthon, D.M. Barret // Food Chemistry. 2008. - Vol. 110. - P. 239-247.

92. Antiangiogenic activities of polysaccharides isolated from medicinal fungi / S.C. Chen et al. // FEMS Microbiol. Lett. 2005. - Vol. 249. - P. 247-254.

93. Anticancer antibodies / J.S. Ross, K. Gray, G.S. Gray et al. // Am. J. Clin. Pathol. -2003. Vol. 119. - P. 472-485.

94. Anticancer effect of Lycium barbarum polysaccharides on colon cancer cells involves G0/G1 phase arrest / F. Mao, B. Xiao, X. Jiang et al. // Med. Oncol. 2011. - Vol. 28.-P. 121-126.

95. Anti-galectin compounds as potential anti-cancer drugs / L. Ingrassia et al. // Curr. Med. Chem. 2006. - Vol. 13. - P. 3513-3527.

96. Antigen-processing machinery in human dendritic cells: up-regulation by maturation and down-regulation by tumor cells / T.L. Whiteside et al. // J. Immunol. 2004. -Vol. 173. - P. 1526-1534.

97. Antigen-specific regression of established tumors induced by active immunization with irradiated IL-12- but not B7-l-transfected tumor cells / F. Fallarino et al. // Int. Immunol. -1997. Vol. 9. - P. 1259-1269.

98. Anti-inflammatory activity of Taraxacum officinale / H. Jeon et al. // J. Ethnopharmacol. 2008. - Vol. 115. - P. 82-88.

99. Anti-inflammatory and immunologically active polysaccharides from Sedum telephium / A. Sendl et al. // Phytochem. 1993. - Vol. 34. - P. 1357-1362.

100. Antioxidant activity of Plantago bellardii All / M. Galvez et al. // Phytother. Res. -2005. Vol. 19. - P. 1074-1076.

101. Antioxidant properties of some hydroalcoholic plant extracts with antiinflammatory activity / A. Herold et al. // Roum. Arch. Microbiol. Immunol. 2003. - Vol. 62. -P. 217-227.

102. Antioxidant, anti-inflammatory and anticancer activities of methanolic extracts from Ledum groenlandicum Retzius / D. Dufour et al. // J. Ethnopharmacol. 2007. -Vol. 111.-P. 22-28.

103. Antiproliferative and antimitotic effect, S phase accumulation and induction of apoptosis and necrosis after treatment of extract from Rhodiola rosea rhizomes on HL-60 cells / M. Agnieszka et al. // J. Ethnopharmacol. 2006. - Vol. 103. - P. 4352.

104. Antitumor cytotoxicity mediated by ligand-activated human V alpha24 NKT-cells / T. Kawano et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N 20. - P. 5102-5105.

105. Antitumour potential of a polysaccharide-rich substance from the fruit juice of Morinda citrifolia (Noni) on sarcoma 180 ascites tumour in mice / E. Furusawa et al. // Phytother. Res. 2003. -Vol. 17, N 10. - P. 1158.

106. Apoptosis of T cells mediated by galectin-1 / N.L. Perillo et al. // Nature. 1995. -Vol. 378. - P. 736-739.

107. Arginase, prostaglandins, and myeloid-derived suppressor cells in renal cell carcinoma / A.C. Ochoa et al. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P. 721s-726s.

108. Ashkenazi, A. Apoptosis control by death and decoy receptors / A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Curr. Opin. Cell. Biol. 1999. - Vol. 11. - P. 255-260.

109. Asl, M.N. Review of Pharmacological Effects of Glycyrrhiza sp. and its Bioactive Compounds / M.N. Asl, H. Hosseinzadeh // Phytother. Res. 2008. - Vol. 22. - P. 709-724.

110. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma / R.D. Leek et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 46254629.

111. Ayestaran, B. Quantification of major grape polysaccharides (Tempranillo v.) released by maceration enzymes during the fermentation process / B. Ayestaran, Z. Guadalupe, D. Leon // Analytica Chimica Acta. 2004. - Vol. 513. - P. 29-39.

112. Bailey, R.W. Carbohydrate composition of particulate preparations from mung bean (Phaseolus aureus) shoots / R.W. Bailey, S. Haq, W.Z. Hassid // Phytochemistry. -1967.-Vol. 6.-P. 293-301.

113. Balkwill, F. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease / F. Balkwill, K.A. Charles, A. Mantovani // Cancer Cell. -2005. Vol. 7. - P. 211-217.

114. Bertaud, F. Evaluation of acid methanolysis for analysis of wood hemicelluloses and pectins / F. Bertaud, A. Sundberg, B. Holmbom // Carbohydr. Polym. 2002. - Vol. 48.-P. 319-324.

115. Bitter, T. A modified uronic acid carbazole reaction / T. Bitter, H.M. Muir // Anal. Biochem. 1962. - Vol. 4. - P. 330-334.

116. Blakeney, A.B. Determination of non-starch polysaccharides in cereal grains with near-infared reflectance spectroscopy / A.B. Blakeney, P.C. Flinn // Mol. Nutr. Food Res. 2005. - Vol. 49. - P. 546-550.

117. Blakeney, A.B. Methylation of carbohydrates with lithium methylsulphinyl carbanion / A.B. Blakeney, B.A. Stone // Carbohydr. Res. 1985. - Vol. 140. - P. 319-324.

118. Blumenkrantz, N. New method for quantitative determination of uronic acids / N. Blumenkrantz, G. Asboe-Hansen // Anal. Biochem. 1973. - Vol. 54. - P. 484-489.

119. Bohn, J.A. (l-3)-beta-D-glucans as biological response modifers: a review of structure-functional activity relationships / J.A. Bohn, J.N. Miller // Carbohydr. Polymers. 1995. - Vol. 1. - P. 3-14.

120. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Analyt. Biochem. 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

121. Brewer, C. Binding and cross-linking properties of galectins / C. Brewer // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1572. - P. 255-262.

122. Brown, J.M. Apoptosis and tumor cell sensitivity to anticancer agents / J.M. Brown, B.G. Wouters // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 1391-1399.

123. Carbohydrate Analysis of Bacterial Polysaccharides by High-pH Anion-Exchange Chromatography and Online Polarimetric Determination of Absolute Configuration / J.M. Corne et al. //Anal. Biochem. 2002. - Vol. 303. - P. 176-185.

124. CD29 and CD7 mediate galectin-3-induced type II T-cell apoptosis / T. Fukumori et al. // Cancer. Res. 2003. - Vol. 63. - P. 8302-8311.

125. CD8Tcl and Tc2 cells secrete distinct cytokine patterns in vivo but induce similar inflammatory reactions / L. Li et al. // J. Immunol. -1997. Vol. 158, N 9. - P. 4152-4161.

126. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis / M. Bennett et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 290-293.

127. Characterisation and quantification of polysaccharides in extracts from Viscum album L. with CE-UV / S. Jager et al. // Phytomedicine. 2007. - Vol. 14. - P. 47.

128. Characterization and quantification of C-polysaccharide in Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide preparations / Q. Xua et al. // Anal. Biochem. 2005. - Vol. 336. - P. 262-272.

129. Characterization of a biologically active arabinogalactan from the leaves of Plantago major L. / A.B. Samuelsen, B.S. Paulsen, J.K. Wold et al. // Carbohydrate Polymers. -1998. Vol. 35. - P. 145-153.

130. Characterization of a biologically active pectin from Plantago major L. / A.B. Samuelsen et al. // Carbohydr Polymers. 1996. - Vol. 30. - P. 37-44.

131. Characterization of a highly inducible novel CC chemokine from differentiated rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) macrophages / S. Mackenzie et al. // Immunogenetics. 2004. - Vol. 56, N 8. - P. 611-615.

132. Chemical characterization, antiproliferative and antiadhesive properties of polysaccharides extracted from Pleurotus pulmonarius mycelium and fruiting bodies / I. Lavi et al. // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2009. - Vol. 85, N 6. - P. 19771990.

133. Citrus pectin: characterization and inhibitory effect on fibroblast growth factor-receptor interaction / Y. Liu et al. // J. Agric Food Chem. 2001. - Vol. 49, N 6. -P. 3051-3057.

134. Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor 2 / B.N. Gantner et al. // J. Exp. Med. -2003. Vol. 197. - P. 1107-1117.

135. Colorimetric method for determinationn of sugars and related substranses / M. Dubois et al. // Anal. Chem. 1956. - Vol. 28. - P. 350-356.

136. Cooperativeinduction of a tolerogenic dendritic cell phenotype by cytokines secreted by pancreaticcarcinoma cells / G. Bellone et al. // Immunol. 2006. - Vol. 177. - P. 3448-3460.

137. Cross-talk between myeloid-derived suppressor cells and macrophages subverts tumor immunity towards a type 2 response / P. Sinha et al. // J. Immunol. 2007. -Vol. 179. - P. 977-983.

138. Cunningham, A.I. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells / A.I. Cunningham // Nature. 1965. - Vol. 207. - P. 1106-1107.

139. Curative effects of combination therapy with lentinan and interleukin-2 against established murine tumors, and the role of CD8-positive T cells / M. Suzuki et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1994. - Vol. 38. - P. 1.

140. Cutting Edge: CD4+ T Cell Control of CD8+ T Cell Reactivity to a Model Tumor Antigen / D.R. Surman et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P.562-565.

141. Cytokine synthesis of human monocytes stimulated by triple or single helical conformer of an antitumour (133)-b-D-glucan preparation, sonifilan / N. Hirata et al. // Zentralbl. Bakteriol. 1998. - Vol. 288. - P. 403.

142. Danguy, A. Galectins and cancer / A. Danguy, I. Camby, R. Kiss // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1572. - P. 285-293.

143. Genotoxicity of an extract of Calendula officinalis L / A. Ramos et al. // J. Ethnopharmacol. 1998. - Vol. 61, N 1. - P. 49-55.

144. Dekker, R.F.H. Determination of pectic substances in plant material / R.F.H. Dekker, G.H. Richards // J. of the Science of Food and Agriculture. 1972. - Vol. 23. - P. 475-483.

145. Dendritic cell subsets in childhood and in children with cancer: relation to age and disease prognosis / J. Vakkila et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 135. - P. 455-461.

146. Dendritic cells are dysfunctional in patients with operable breast cancer / S. Satthaporn et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. - P. 510-518.

147. Dendritic cells delivered inside human carcinomas are sequestered by interleukin-8 / E. Feijoo et al. // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 116. - P. 275-281.

148. Depressed monocyte polarization and clustering of dendritic cells in patients with head and neck cancer: in vitro restoration of this immunosuppression by thymic hormones / M.P. Tas et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1993. - Vol. 36. - P. 108-114.

149. Determination of Pectin in the Presence of Food Polysaccharides / M. Koseki et al. // J. Food Science. -1986. Vol. 51. - P. 1329-1332.

150. Determination of Polysaccharides and Lipopolysaccharides by Spectrophotometry and Thermal-Lens Spectrometry / N.V. Orlova et al.// J. Anal. Chemistry. 2003. -Vol. 58.-P. 149-151.

151. Determination of the compositions of polysaccharides from Chinese herbs by capillary zone electrophoresis with amperometric detection / Q. Wang, F. Ding, N. Zhu et al. // Biomed. Chromatogr. 2003. - Vol. 17. - P. 483-488.

152. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT-cells / M.J. Smyth et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191, N 4. - P. 661-668.

153. Ding, K. Capillary Electrophoresis of polysaccharides and it application / K. Ding, J. Fang // Chinese J. of Chromatography. 1999. - Vol. 17.- P. - 346-350.

154. Dingemane, K.P. B16 melanoma metastasis in mouse liver and lung / K.P. Dingemane, P. Spronsen, E. Thunnisen // Inv. Metast. 1985. - Vol. 5. - P. 50-60.

155. Direct and Indirect Methods for Molar-Mass Analysis of Fragments of the Capsular Polysaccharide of Haemophilus influenza Type b / A.J. D'ambra et al. //Anal. Biochem. 1997. - Vol. 250. - P. 228-236.

156. Direct visualization of macrophage-assisted tumorcell intravasation in mammary tumors / J.B. Wyckoff et. al. // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. P. 2649-2656.

157. Dische, Z. A modification of the carbazole reaction of hexuronic acids for the study of polyuronides / Z. Dische // J. Biol. Chem. 1950. - Vol. 183. - P. 489^94.

158. Dische, Z. A new specific color reaction of hexuronic acids / Z. Dische // J. Biol.Chem. 1947. - Vol. 167. - P. 189-198.

159. Dysfunctional regulation of the development of monocyte-derived dendritic cells in cancer patients / H. Hasebe et al. // Biomed. Pharmacother. 2000. - Vol. 54. - P. 291-298.

160. Eberendu, A. Colorimetric assay for bioactive polysaccharide / A. Eberendu, B. McAnalley // USA Patent. 1996. - Vol. 5. - P. 488-512.

161. Effect of PSK on the maturation of dendritic cells derived from human peripheral blood monocytes / M. Kanazawa et al. // Immunol. Letters. 2004. - Vol. 91. - P. 229-238.

162. Effect of Rhodiola rosea on the yield of mutation alterations and DNA repair in bone marrow cells / R.A. Salikhova et al. // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 1997. - Vol. 4. - P. 22-24.

163. Effect of water-soluble proteoglycan isolated from Agaricus blazei on the maturation of murine bone marrow-derived dendritic cells / G.Y. Kim et al. // Int. Immunopharmacol. 2005. - Vol. 5. - P. 1523-1532.

164. Effects of Glycyrrhiza glabra polysaccharides on immune and antioxidant activities in high-fat mice International / Y.-K. Hong et al. // J. Biol. Macromol. 2009. -Vol. 45. - P. 61-64.

165. Endotoxin/lipopolysaccharide activates NF-kappaB and enhances tumor cell adhesion and invasion through a beta 1 integrindependent mechanism / J.H. Wang et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 795-804.

166. Esposito, I. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma / I. Esposito, M. Menicagli, N. Funel // J. Clin. Pathol. 2004. - Vol. 57. - P. 630-636.

167. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. Strasburg: Counsil of Europe, 1986. - 51 p.

168. Exploitation of the Toll-like receptor system in cancer: a doubled-edged sword? / S.D. Killeen et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol. 95. - P. 247-252.

169. Expression of a specific glycosyltransferase enzyme regulates T cell death mediated by galectin-1 / M. Galvan et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 1673016737.

170. Fallarino, F. Cutting edge: differentiation of antitumor CTL in vivo requires host expression of Statl / F. Fallarino, T.F. Gajewsky // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. -P. 4109-4113.

171. Feinberg, M. Determination of complex polysaccharides by HPAE-PAD in foods: Validation using accuracy profile / M. Feinberg, J. San-Redon, A. Assie // J. Chromatogr. B. 2009. - Vol. 877. - P. 2388-2395.

172. Fernandez, M.A. Beta2-microglobulin gene mutation is not a common mechanism of HLA class I total loss in human tumors / M.A. Fernandez, F. Ruiz-Cabello, M.R. Oliva // Int. J. Clin. Lab. Res. 2000. - Vol. 30. - P. 87-92.

173. Filippov, M.P. Determination of the Content and Degree of Esterification of Uronic Acids in Plant Tissues and Products of Their Processing / M.P. Filippov, G.V. Chernei // Applied Biochemistry and Microbiology. 2002. - Vol. 38. - P. 68-71.

174. Filisetti-Cozzi, T.M. Measurement of uronic acids without interference from neutral sugars / T.M. Filisetti-Cozzi, N.C. Carpita // Analytical Biochemistry. 1991. - Vol. 197.-P. 157-162.

175. Fingerprint profiling of acid hydrolyzates of polysaccharides extracted from the fruiting bodies and spores of Lingzhi by high-performance thin-layer chromatography / X. Di et al. // J. Chromatogr. A. 2003. - Vol. 1018. - P. 85-95.

176. Fisher, M. Anticancer effects and mechanisms of polysaccharide-K (PSK): implications of cancer immunotherapy / M. Fisher, L.X. Yang //Anticancer Res. -2002. Vol. 22. - P. 1737-1754.

177. Flow cytometric analysis of circulating dendritic cell subsets and intracellular cytokine production in advanced breast cancer patients / S. Ferrari et al. // Oncol. Rep. 2005. - Vol. 14. - P. 113-120.

178. Fox, J.D. Miniaturization of three carbohydrate analyses using a microsample plate reader / J.D. Fox, J.F. Robyt // Anal. Biochem. 1991. - Vol. 195. - P. 93-96.

179. Foxp3-dependent and -independent molecules specific for CD25+ CD4+ natural regulatory T cells revealed by DNA microarray analysis / N. Sugimoto et al. // Int. Immunol. 2006. - Vol. 18. - P. 1197-1209.

180. Fractionation and chemical properties of immunomodulating polysaccharides from roots of Dipsacus asperoides / Y. Zhang et al. // Planta Med. 1997. - Vol. 63. - P. 393-399.

181. Frey, A.B. Myeloid suppressor cells regulate the adaptive immune response to cancer / A.B. Frey // J.Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 2587-2590.

182. Fujihara, M. Molecular mechanisms of macrophage activation and deactivation by lipopolysaccharide: roles of the receptor complex / M. Fujihara, M. Muroi, K. Tanamoto // Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 100. - P. 171-194.

183. Functional characterization of Fas ligand on tumor cells escaping active specific immunotherapy / D. Cefai et al. // Cell. Death. Differ. 2000. - Vol. 8. - P. 687695.

184. Galambos, J.T. The reaction of carbazole with carbohydrates: I. Effect of borate and sulfamate on the carbazole color of sugars / J.T. Galambos // Anal. Biochem. 1967. -Vol. 19.-P. 119-132.

185. Galectin-1 exerts immunomodulatory and protective effects on concanavalin A-induced hepatitis in mice / L. Santucci, S. Fiorucci, F. Cammilleri et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 399^106.

186. Galectin-1 is a stromal cell ligand of the pre-B cell receptor (BCR) implicated in synapse formation between pre-B and stromal cells and in pre-BCR triggering / L. Gauthier et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2002. - Vol. 99. - P. 13014-13019.

187. Galectin-1 is essential in tumor angiogenesis and is a target for antiangiogenesis therapy / V.L. Thijssen, R. Postel, R.J. Brandwijk et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2006. - Vol. 103. - P. 15975-15980.

188. Galectin-1 specifically modulates TCR signals to enhance TCR apoptosis but inhibits IL-2 production and proliferation / G.N. Vespa, L.A. Lewis, K.R. Kozak et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 799-806.

189. Galectin-1 supports survival of naive T cells without promoting cell proliferation / A.T. Endharti et al. // Eur. J. Immunol. 2005. - Vol. 35. - P. 86-97.

190. Galectin-1 Suppresses Autoimmune Retinal Disease by Promoting Concomitant Th2-and T Regulatory-Mediated Anti-Inflammatory Responses / M.A. Toscano, A.G. Commodaro, G.A. Bianco et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 6323-6332.

191. Galectin-1 suppresses experimental colitis in mice / L. Santucci et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P. 1381-1394.

192. Galectin-1, an endogenous lectin produced by thymic epithelial cells, induces apoptosis of human thymocytes / N.L. Perillo, C.H. Uittenbogaart et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 97. - P. 1851-1858.

193. Galectin-1: a key effector of regulation mediated by CD4+ CD25+ T cells / B.N. Gantner et al. // Blood. Vol. 109. - P. 2058-2065.

194. Galectin-1: a small protein with major functions /1. Camby et al. // Glycobiology. -2006. Vol. 16. - P. 137-157.

195. Galectin-l-matured human monocyte-derived dendritic cells have enhanced migration through extracellular matrix / J.A. Fulcher et al. // J. Immunol. 2006. -Vol. 177.-P. 216-226.

196. Galectin-3 and galectin-1 bind distinct cell surface glycoprotein receptors to induce T-cell death / B.N. Stillman et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 778-789.

197. Galectin-3 and soluble fibrinogen act in concert to modulate neutrophil activation and survival: involvement of alternative MAPK pathways / G.C. Fernandez et al. // Glycobiology. 2004. - Vol. 15. - P. 519-527.

198. Galectin-3 down-regulates IL-5 gene expression on different cell types / I. Cortegano et al. // Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 385-389.

199. Galectin-3 induces endothelial cell morphogenesis and angiogenesis / P. Nangia-Makker et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 899-909.

200. Galectin-3 translocates to the perinuclear membranes and inhibits cytochrome c release from the mitochondria. A role for synexin in galectin-3 translocation / F. Yu et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 15819-15827.

201. Galectin-3: a novel antiapoptotic molecule with a functional BH1 (NWGR) domain of Bcl-2 family / S. Akahan t al. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 5272-5276.

202. Galectins: matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion, migration, and survival / M.T. Elola et al. // Cell. Mol. Life. Science. 2007. - Vol. 64. - P. 16791700.

203. Ganoderma lucidum extract inhibits proliferation of SW 480 human colorectal cancer cells / J.T. Xie et al. // Exp. Oncol. 2006. - Vol. 28. - P. 25-29.

204. Ganoderma lucidum polysaccharides in human monocytic leukemia cells: from gene expression to network construction / K.C. Cheng et al. // BMC Genomics. 2007. -Vol. 8.-P. 411.

205. Ganoderma lucidum Polysaccharides Induce Macrophage-like Differentiation in Human Leukemia THP-1 Cells via Caspase and p53 Activation / J.W. Hsu et al. // eCAM. 2011. [in press].

206. An improved methodology for the quantification of uronic acid units in xylans and other polysaccharides / J. Li, K. Kisara, S. Danielsson, E Mi, G. Lindstroem et al. // Carbohydrate Research. 2007. - Vol. 342. - P. 1442-1449.

207. Genetic amplification of the transcriptional response to hypoxia as a novel means of identifying regulators of angiogenesis / J.R. White et al. // Genomics. 2004. - Vol. 83. - P. 1-8.

208. Geran, R.S. Protocols for screeening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems / R.S. Geran, N.H. Greenberg, M.M. Macdonald // Cancer Chemother. Rep. 1972. - Vol. 33. - P. 9-11.

209. Ghedira, K. Plantago major L. et Plantago lanceolata L. (Plantaginaceae) / K. Ghedira, P. Goetz, R. Le Jeune // Phytotherrapie. 2008. - Vol. 6. - P. 367-371.

210. Gidley, M.J. Quantification of the Structural features of Starch polysaccharides by n.m.r. spectroscopy / M.J. Gidley // Carbohydrate Research. 1985. - Vol. 139. - P. 85-93.

211. Gil, C.D. Inflammation-induced modulation of cellular galectin-1 and -3 expression in a model of rat peritonitis / C.D. Gil, D. Cooper, G. Rosignoli // Inflamm. Res. -2006. Vol. 55. - P. 99-107.

212. Glycoprotein 90K/Mac-2BP interacts with galectin-1 and mediates galectin-1-induced cell aggregation / N. Tinari et al. // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 91. - P. 167-172.

213. Goerdt, S. Other functions, other genes: alternative activation of antigen-presenting cells / S. Goerdt, C.E. Orfanos // Immunity. 1999. - Vol. 10. - P. 137-141.

214. Gorin, A.G. Chemical investigation of the polysaccharides of the leaves of Plantago major L. I. Analysis of the Monosaccharide Composition / A.G. Gorin // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1965. - Vol. 1, N 5. - P. 297-302.

215. Gorin, A.G. Chemical investigation of the polysaccharides of the leaves of Plantago major L. II Pectic Acid / A.G. Gorin // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1965. -Vol. 1, N 6. - P. 369-372.

216. Gorin, A.G. Polysaccharides of Plantago Major III . Structure of Degraded Pectic Acid / A.G. Gorin // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1967. - Vol. 3, N 2. - P. 8088.

217. Gutcher, I. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation /1. Gutcher, B. Becher // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - P. 11191127.

218. Harris, C.C. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies / C.C. Harris // J. Natl. Cancer Inst. 1996. -Vol. 88.-P. 1442-1455.

219. CM101 Treatment Overrides Tumor-induced Immunoprivilege Leadingto Apoptosis / F.M. Yakes et al. // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 5740-5746.

220. Hellmann, K. Antimetastatic drugs: from laboratory to clinic / K. Hellmann // Clin. Exp. Metastas. 1984. - Vol. 2. - P. 1-4.

221. Hematopoietic augmentation by a h-(l,4)-linked mannan / S.F. Egger et al. // Cancer Immunol Immunother. 1996. - Vol. 43. - P. 195-205.

222. Herre, J. Dectin-1 and its role in the recognition of P-glucans by macrophages / J. Herre, S. Gordon, G.D. Brown // Molecular. Immunol. 2004. - Vol. 40. - P. 869876.

223. Heumann, D. Initial responses to endotoxins and gram-negative bacteria / D. Heumann, T. Roger // Clin. Chim. Acta. 2002. - Vol. 323. - P. 59-72.

224. High freguency of altered HLA class I phenotypes in laryngeal carcinomas / T. Cabrera et al. // Ibid. 2000. - Vol. 61. - P. 499-506.

225. High-performance reverse phase chromatography with fluorescence detection assay for characterization and quantification of pneumococcal polysaccharides / L. Canaan-Haden et al. // Vaccine. 2006. - Vol. 24. - P. 70-71.

226. Hopkins, P.A. Toll-like receptors: to immunity and beyond / P.A. Hopkins, S. Sriskandan // Clin. Exp. Immunol. 2005. - Vol. 140. - P. 395-407.

227. Hughes, R.C. Galectins as modulators of cell adhesion / R.C. Hughes // Biochimie. -2005. Vol. 83. - P. 667-676.

228. Human galectin-3 is a novel chemoattractant for monocytes and macrophages / H. Sano et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 2156-2164.

229. Human monocyte scavenger receptors are pattern recognition receptors for (lY3)-h-d-glucans / P.J. Rice et al. // J. Leukoc. Biol. 2002. - Vol. 72. - P. 140-146.

230. Human sunlightinduced basal-cell-carcinoma-associated dendritic cells are deficient in T cell co-stimulatory molecules and are impaired as antigen-presenting cells / F.O. Nestle et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 150. - P. 641-651.

231. Human T cell responses induced by vaccination with Mycobacterium bouis bacillus Calmette-Guerin / P. Ravn et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 1949-1955.

232. Human T lymphotropic virus-1 infection of human T lymphocytes induces expression of the P-galactosebinding lectin, galectin-3 / D.K. Hsu et al. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 148. - P. 1661-1670.

233. Ierne, N.K. Plaque formation in agar by single antibody production cells / N.K. Ierne, A.A. Nordin // Science. 1963. - Vol. 140. - P. 405-408.

234. IL-12 activates IFN-y production through the preferential activation of CD30+ T-cells / M. Alzona et al. // Immunol. 1995. - Vol. 154. - P. 9-16.

235. Immune privilege and FasL: two ways to inactivate effector cytotoxic T lymphocytes by FasL-expressing cells / J.H. Li et al. // Immunology. 2002. - Vol. 105, N 3. -P.267-277.

236. Immunoenhancing properties of Plantago major leaf extract / R. Gomez-Flores et al. // Phytother. Res. 2000. - Vol. 14. - P. 617-622.

237. Immunomodulatory activity of protein-bound polysaccharide extracted from Chelidonium majus / J.Y. Song et al. // Arch. Pharm. Res. 2002. - Vol. 25. - P. 158-164.

238. Immunostimulating effects of acidic polysaccharides extract of Panax ginseng on macrophage function / J.Y. Shin et al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. -2002. Vol. 24. - P. 469-482.

239. Improvement in the measurement of spectrophotometric data in the m-hydroxydiphenyl pectin determination methods / A. Ibarz, A. Pagarn, F. Tribaldo, J. Pagarn // Food Control. 2006. - Vol. 17. - P. 890-893.

240. In vitro and in vivo analysis of human leukocyte binding by the antitumor polysaccharide, lentinan / M. Oka et al. // Int. J. Immunopharmacol. 1996. - Vol. 18.-P. 211-216.

241. In vitro immunostimulating polysaccharide fractions from roots of Glycyrrhiza uralensis fish, et DC / J.-F. Zhao et al. // Phytotherapy Research. 1991. - Vol. 5. -P. 206-210.

242. Induction of cyclooxygenase-2 overexpression in human gastric epithelial cells by Helicobacter pylori involves TLR2/TLR9 and c-Srcdependent nuclear factor-kappa B activation / Y J. Chang et al. // Mol. Pharmacol. 2004. - Vol. 66. - P. 1465-1477.

243. Induction of tolerance-inducing antigen-presenting cells in bone marrow cultures in vitro using monoclonal antibodies to CD200R / R.M. Gorczynski et al. // Transplantation. 2004. - Vol. 77. - P. 1138-1144.

244. INF-y- producing ability as T cell against a possible marker for the protective Mycobacterium bouis BBG in mice / I. Kawamura et al. // J. Immunol. 1992. -Vol. 148. - P. 2887-2893.

245. Inhibition of CD40 expression and CD40-mediated dendritic cell function by tumor-derived IL-10 / M.R. Shurin et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 101. - P. 61-68.

246. Inhibition of glycyrrhiza polysaccharides (GPS) on virus / Y.W. Wang et al. // Acta Sei Nat. Univ. Nankaiensis. 2000. - Vol. 33. - P. 46-48.

247. Inhibition of human breast cancer metastasis in nude mice by synthetic glycoamines / G.V. Glinsky et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 5319-5324.

248. Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin / P. Nangia-Makker et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. -Vol. 94. - P. 1854-1862.

249. Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin / K.J. Pienta et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1995. Vol. 87. - P. 348-353.

250. Interaction Between Human Complement and a Pectin Type Polysaccharide Fraction, PMII, from the Leaves of Plantago major L / T.E. Michaelsen, A. Gilje, A.B. Samuelsen // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol. 52. - P. 483-490.

251. Interdependency of interleukin-10 and interleukin-12 in regulation of T-cell differentiation and effector function of monocytes in response to stimulation with

252. Cryptococcus neoformans / C. Retini et al. // Infect. Immunol. 2001. - Vol. 69. -P. 6064-6073.

253. Interleukin-12: Biological Properties and Clinical Application / M. Del Vecchio et al. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P. 4677^1685.

254. Intratumoral cytokines/chemokines/growth factors and tumorinfiltrating dendritic cells: friends or enemies? / M.R. Shurin et. al. // Cancer Metastasis Rev. 2006. -Vol. 25. - P. 333-356.

255. Involvement of CD2 and CD3 in galectin-1 induced signaling in human Jurkat T-cells / H. Walzel et al. // Glycobiology. 2000. - Vol. 10. - P. 131-150.

256. Isolation and partial characterization of biologicaly-active polysaccharides from Plantago Major L / A.B. Samuelsen et al. // Phytotherapy Res. 1995. - Vol. 9. -P. 211-218.

257. Jeng, K.C.G. An endogenous lectin, galectin-3 (eBP/Mac-2), potentiates IL-1 production by human monocytes / K.C.G. Jeng, L.G. Frigeri, F.T. Liu // Immunol. Lett. 1994. - Vol. 42. - P. 113-116.

258. Kalvatchev, Z. Anti-HIV activity of extracts from Calendula officinalis flowers / Z. Kalvatchev, R. Walder, D. Garzaro // Biomedecine & Pharmacotherapy. 1997. -Vol. 51, N4.-P. 176-180.

259. Kaur, S. Quantitative estimation of polysaccharides in molasses using Near Infra Red spectroscopy / S. Kaur, R.S.S. Kaler // Sugar Tech. 2008. - Vol. 10, N 3. - P. 265268.

260. Khanum, F. Rhodiola rosea: A Versatile Adaptogen / F. Khanum, A. Singh Bawa, B. Singh // Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. 2005. - Vol. 4. - P. 55-62.

261. Khodzhaeva, M.A. Carbohydrates of Calendula officinalis / M.A. Khodzhaeva, M.T. Turakhozhaev // Chemistry of Natural Compounds. 1993. - Vol. 29. - P. 533-534.

262. KILLER/DR5 is a DNA damage-inducible p53 regulated death receptor gene / G.S. Wu et al. // Nat. Genet. 1997. - Vol. 17. - P. 141-143.

263. Kintner, P.K. Carbohydrate interference and its correction in pectin analysis using the m-hydroxydiphenyl method / P.K. Kintner, J.P. Van Buren // J. Food Science. -1982. Vol. 47. - P. 756-759.

264. Kokoska, L. Chemistry and pharmacology of Rhaponticum carthamoides / L. Kokoska, D. Janovska // Phytochemistry. 2009. - Vol. 70. - P. 842-855

265. Lazarov, S. The role of bacterial endotoxins receptors and cytokines in the pathogenesis of septic (endotoxin) shock / S. Lazarov, M. Balutsov, E. Ianev // Vutr. Boles. 2000. - 32, N 4. - P. 33-40.

266. Li, L. IL-10 inhibits Cytokine Production, Vascular Leakage, and Swelling During T Helper 1 Cell-Induced Delayed-Type Hypersensitivity / L. Li, J.F. Elliott, T.R. Mosmann // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. - P. 3967v3978.

267. Lin, E.Y. Macrophages: modulators of breast cancer progression / E.Y. Lin, J.W. Pollard // Novartis. Found. Symp. 2004. - Vol. 256. - P. 158-168.

268. Lineage-negative human leukocyte antigen-DR+ cells with the phenotype of undifferentiated dendritic cells in patients with carcinoma of the abdomen and pelvis / B. Melichar et al. // Clin. Cancer Res. 1998. - Vol. 4. - P. 799-809.

269. Liu, F.T. Galectins as modulators of tumour progression / F.T. Liu, G.A. Rabinovich // Nat. Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 29-41.

270. Liu, F.T. Intracellular functions of galectins / F.T. Liu, R.J. Patterson, J.L. Wang // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1572. - P. 263-273.

271. Liu, F.T. Regulatory roles of galectins in the immune response / F.T. Liu // Int. Arch. Allergy Immunol. 2005. - Vol. 136. - P. 385-400.

272. Liu, Y.F. HPLC fingerprint of chemical constituents of Flos Farfarae / Y.F. Liu, X.W. Yang // Yao Xue Xue Bao. 2009. - Vol. 44, N 5. - P. 510-524.

273. Luzio, G.A. Determination of galacturonic acid content of pectin using a micro titer plate assay / G.A. Luzio // Proc. Fla. State Hort. Soc. 2004. - Vol. 117. - P. 416421.

274. Lycium barbarum Polysaccharides Induce Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells and Inhibits Prostate Cancer Growth in a Xenograft Mouse Model of Human Prostate / Q. Luo et al. // Cancer J. Med. Food. 2009. - Vol. 12, N 4. - P. 695-703.

275. M-l/M-2 macrophages and the Thl/Th2 paradigm / C.D. Mills et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 6166-6173.

276. Macrophage immunomodulatory activity of polysaccharides isolated from Glycyrrhiza uralensis fish / A. Cheng et al. // International Immunopharmacology. -2008. Vol. 8. - P. 43-50.

277. Macrophage infiltration is associated with VEGF and EGFR expression in breast cancer / R.D. Leek et al. // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 430-436.

278. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A. Mantovani et al. // Trends. Immunol. 2002. -Vol. 23. - P. 549.

279. Mahnke, K. Dendritic cells: key cells for the induction of regulatory T cells? / K. Mahnke, A.H. Enk // Curr. Top Microbiol. Immunol. 2005. - Vol. 293. - P. 133150.

280. Mantovani, A. Macrophage diversity and polarization: in vivo Veritas / A. Mantovani // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 408-409.

281. Marth, T. Regulation of interleukin-12 by complement receptor 3 signaling / T. Marth, B.L. Kelsall // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 185. - P. 1987.

282. Matsuno, Y. Fast analysis of glycosaminoglycans by microchip electrophoresis with in situ fluorescent detection using ethidium bromide / Y. Matsuno, M. Kinoshita, K. Kakehi // J. Pharmac. Biomed. Anal. 2005. - Vol. 37. - P. 429-436.

283. Melanoma cells interfere with the interaction of dendritic cells with NK/LAK cells / A. Capobianco et al. // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 119. - P. 2861-2869.

284. Microsatellite insability analysis in tumors with different mechanisms for total loss of HLA expression / P. Jimenez et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2000. - Vol.48, N 12. P. 684-690.

285. Milner, Y. A copper reagent for the determination of hexuronic acids and certain ketohexoses / Y. Milner, G. Avigad // Carbohydrate Research. 1967. - Vol. 4. - P. 359-361.

286. Molecular mechanisms implicated in galectin-l-induced apoptosis: activation of the AP-1 transcription factor and downregulation of Bcl-2 / G.A. Rabinovich et al. // Cell Death. Differ. 2000. - Vol. 7. - P. 747-753.

287. Monitoring allergen immunotherapy of pollen-allergic patients: the ratio of allergen-specific IgG4 to IgGl correlates with clinical outcome / K. Gehlhar et al. // Clinical & Experimental Allergy. 1999. - Vol. 29. N 4. - P. 497-506.

288. Monsoor, M.A. Determination of polygalacturonic acid content in pectin extracts by diffuse reflectance Fourer transform infrared spectroscopy / M.A. Monsoor, U. Kalapathy, A. Proctor // Food Chemistry. 2001. - Vol. 74. - P. 233-238.

289. Mosmann, T.R. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T.R. Mosmann // J. Immnol. Methods. -1983.-Vol. 5.-P. 55-63.

290. Mosser, D.M. The many faces of macrophage activation / D.M. Mosser // J. Leuk Biol. 2003. - Vol. 73. - P. 209-212.

291. Multidimensional flow-cy to metric analysis of dendritic cells in peripheral blood of normal donors and cancer patients / C.A. Savary et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1998. - Vol. 45. - P. 234-240.

292. Multiple mechanisms underlie HLA dysregulation in cervical cancer / C.S. Brady et al. // Tissue Antigens. 2000. - Vol. 55. - P. 401-411.

293. Nagata, S. Fas ligand and immune evasion / S. Nagata // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 1306-1307.

294. Natural history of HLA expression during tumour development / F. Garrido. et al. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 491-499.

295. Natural killer-like nonspecific tumor cell lysis mediated by specific ligand-activated V14 NKT-cells / T. Kawano et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, N 10. - P.5690-5693.

296. Negative regulation of neuroblastoma cell growth by carbohydratedependent surface binding of galectin-1 and functional divergence from galectin-3 / J. Kopitz et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 35917-35923.

297. Negative regulation of T-cell activation and autoimmunity by Mgat5 N-glycosylation / M. Demetriou et al. // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 733-779.

298. Negative regulation of toll-like receptor-mediated immune responses / F.Y. Liew et al.// Nat. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 5. - P. 446-458.

299. Neuroblastoma impairs chemokine-mediated dendritic cell migration in vitro / S.R. Walker et al. // J. Pediatr. Surg. 2006. - Vol. 41. - P. 260-265.

300. Nieminen, J. Galectin-3 interacts with naive and primed neutrophils, inducing innate immune responses / J. Nieminen, C. St-Pierre, S. Sato // J. Leukoc. Biol. 2005. -Vol. 78.-P. 1127-1135.

301. NMR quantification for monitoring heparosan K5 capsular polysaccharide production / Z. Wang et al. // Anal. Biochem. 2010. - Vol. 398. - P. 275-277.

302. Ohtsubo, K. Glycosylation in cellular mechanisms of health and disease / K. Ohtsubo, J.D. Marth // Cell. 2006. - Vol. 126. - P. 855-867.

303. Olennikov, D.N. Glucofructans from Taraxacum officinale ROOTS / D.N. Olennikov, L.M. Tankhaeva, A.V. Rokhin // Chemistry of Natural Compounds. -2009. Vol. 45, N 2. - P. 141-144.

304. Olennikov, D.N. Quantitative analysis of polysaccharides from Plantago major leaves using the Dreywood method / D.N. Olennikov, L.M. Tankhaeva, A.B. Samuelsen // Chemistry of Natural Compounds. 2006. - Vol. 42, N 3. - P. 265-268.

305. Oshiba, A. Modulation of antigen-induced B and T cell responses by antigen-specific IgE antibodies / A. Oshiba, E. Hemelrnann, A. Haczku // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 4056-4063.

306. Pauli, G.F. Quantitative 1H NMR: development and potential of a method for natural products analysis / G.F. Pauli, B.U. Jaki, D.C. Lankin // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68. - P. 133-149.

307. Phytochemical and pharmacological research progress in Tussilago farfara / K.Y. Liu et al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2006. - Vol. 31. - P. 1837-1841.

308. Piatt, D. Modulation of the lung colonization of B16-F1 melanoma cells by citrus pectin / D. Piatt, A. Raz // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 84. - P. 438-442.

309. Polarized type-1 dendritic cells (DC1) producing high levels of IL-12 family members rescue patient Thl-type anti-melanoma CD4+ T cell responses in vitro / A. Wesa et al. // J. Immunother. 2007. - Vol. 30. - P. 75-82.

310. Polysaccharide Analysis Using Carbohydrate Gel Electrophoresis: A Method to Study Plant Cell Wall Polysaccharides and Polysaccharide Hydrolases / F. Goubet et al. // Anal. Biochem. 2002. - Vol. 300. - P. 53-68.

311. Polysaccharide fraction of Agaricus brasiliensis avoids tumor-induced IL-10 production and changes the microenvironment of subcutaneous Ehrlich adenocarcinoma / A.V.F.S. Pinto et al. // Cellular Immunology. 2009. - Vol. 256. - P. 27-38.

312. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity / D. Diallo et al. // J. Ethnopharmacol. 2001. - Vol. 74.-P. 159-171.

313. Polysaccharides of some species ofGlycyrrhiza / E. Dzhumamuratova et al. // Khimiya Prirodnyk Soedinenii. 1978. - Vol. 4. - P. 513-514.

314. Pooja, Bawa A.S. Anti-inflammatory activity of Rhodiola rosea "a second-generation adaptogen" / A.S. Pooja, Bawa, F. Khanum // Phytother. Res. - 2009. -Vol. 23.-P. 1099-1102.

315. Pressey, R. 13C-NMR spectrum of a galactose-rich polysaccharide from tomato fruit / R. Pressey, D.S. Himmelsbach // Carbohydr. Res. 1984.-Vol. 127. - P. 356-359.

316. Promotion of tumor invasion by cooperation of granulocytes and macrophages activated by anti-tumor antibodies / E. Barbera-Guillem et al. // Neoplasia. 1999. -Vol. l.-P. 453-460.

317. Protective Effect of Plantago major L. Pectin Polysaccharide against Systemic Streptococcus pneumoniae Infection in Mice / G. Hetland et al. // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol. 52. - P. 348-355.

318. Protein measurement with the Folin reagent / O. Lowry et al. // I. Biol.Chem. -1951.-Vol. l.-P. 265-275.

319. Protein-bound polysaccharide from Phellinus linteus induces G2/M phase arrest and apoptosis in SW480 human colon cancer cells / G. Li et al. // Cancer Letters. -2004. Vol. 216. - P. 175-181.

320. Proteomic analysis to identify biomarker proteins in pancreatic ductal adenocarcinoma / J.C. Chunge et al. // ANZ J. Surg. 2008. - Vol. 78. - P. 245251.

321. Qiu, Y. Antitumor polysaccharides derived from rice bran / Y. Qiu, Y. Wang, S. Wu // Chin. Pharmacol. Bull. 2000. - Vol.1. - P. 41^14.

322. Quantitation of low level unconjugated polysaccharide in tetanus toxoid-conjugate vaccine by HPAEC:PAD following rapid separation by deoxycholate:HCl / Q.P. Lei et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. - Vol. 21. - P. 1087-1091.

323. Quantitative determination of cationic modified polysaccharides on hair using LC-MS and LC-MS-MS / J. Ungewi et al. // Anal. Bioanal. Chem. 2005. - Vol. 381.- P. 1401-1407.

324. Quantitative determination of pneumococcal capsular polysaccharide serotype 14 using a modification of phenol-sulfuric acid method / G. Cuesta et al. // J. Microbiol. Methods. 2003. - Vol. 52. - P. 69-73.

325. Rabinovich, G.A. Evidence of a role for galectin-1 in acute inflammation / G.A. Rabinovich, S.G. Correa, I. Bianco // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30. - P. 13311339.

326. Regulation of tumor necrosis factor gene expression in colorectal adenocarcinoma: in vivo analysis by in situ hybridization / S. Beissert et al. // Proc. Natl. Acad. SCI USA. 1989. - Vol. 86. - P. 5064-5068.

327. Relationship between chemical structure and anti-complementary activity of plant polysaccharides / H. Yamada et al. // Carbohydr. Res. 1985. - Vol. 144. - P. 101111.

328. Relationships between chemical characteristics and anti-complementary activity of fucans / C. Blondin, F. Chaubet, A. Nardella et al. // Biomaterials. 1996. - Vol. 17.- P. 597-603.

329. Requirement for galectin-3 in apical protein sorting / D. Delacour et al. // Curr. Biol. 2006. - Vol. 16. - P. 408-414.

330. Requirement for V14 NKT-cells in IL-12-Vediated rejection of tumors / J. Cui et al. // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 1623-1626.

331. Restoration by IL-15 of MHC class I antigen-processing machinery in human dendritic cells inhibited by tumor-derived gangliosides / I.L. Tourkova et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 175. - P. 3045-3052.

332. Restricted receptor segregation into membrane microdomains occurs on human T cells during apoptosis induced by galectin-1 / K.E. Pace et al. // J. Immunol. 1999. -Vol. 163.-P. 3801-3811.

333. Rezaei, N. Therapeutic targeting of pattern-recognition receptors / N. Rezaei // Int. Immunopharmacol. 2006. - Vol. 6. - P. 863-869.

334. Role of galectin-3 in mast cell functions: Galectin-3-deficient masT cells exhibit impaired mediator release and defective JNK expression / H.Y. Chen, B.B. Sharma, L. Yu et al. // Immunol. 2006. - Vol. 177. - P. 4991-4997.

335. Ross B-Glucan Functions as an Adjuvant for Monoclonal Antibody Immunotherapy by Recruiting Tumoricidal Granulocytes as Killer Cells / F. Hong et al. // Cancer Research.-2003.-Vol. 63. P. 9023-9031.

336. Safflower polysaccharides activate the transcription factor NF-kB via Toll-like receptor 4 and induce cytokine production by macrophages / I. Ando et al. // Int. Immunopharmacol. 2002. - Vol. 2. - P. 1155-1162.

337. Saha, S.K. Determination of the concentrations of oligosaccharides, complex type carbohydrates, and glycoproteins using the phenol-sulfuric acid method / S.K. Saha, C.F. Brewer // Carbohydr. Res. 1994. - Vol. 254. - P. 157-167.

338. Samuelsen, A.B. The traditional uses, chemical constituents and biological activities of Plantago major L. / A.B. Samuelsen // J. Ethnopharmacol. 2000. - Vol. 71. - P. 1-21.

339. Sanz, M.L. Recent developments in sample preparation for chromatographic analysis of carbohydrates / M.L. Sanz, I. Martinez-Castro // J. Chromatography. 2007. -Vol. 1153.-P. 74-89.

340. Schepetkin, I.A. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential / I.A. Schepetkin, M.T. Quinn // Int. Immunopharmacol. 2006. -Vol. 6.-P. 317-333.

341. Schutz, K. Taraxacum A review on its phytochemical and pharmacological profile / K. Schutz, R. Carle, A. Schieber // J. Ethnopharmacol. - 2006. - Vol. 107. - P. 313323.

342. Scott, R.W. Colorimetric determination of hexuronic acids in plant materials / R.W. Scott // Analytical Chemistry. 1979. - Vol. 51. - P. 936-941.

343. Screening of some Siberian medicinal plants for antimicrobial activity / L. Kokoska et al. // Journal of Ethnopharmacology. 2002. - Vol. 82. - P. 51-53.

344. Secretion of epidermal growth factor by macrophages associated with breast carcinoma / C. O'Sullivan et al. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 148-149.

345. Separation and quantification of component monosaccharides of the tea polysaccharides from Gynostemma pentaphyllum by HPLC with indirect UV detection / Y. Lv et al. // Food Chemistry. 2009. - Vol. 112. - P. 742-746.

346. Sheela, M.L. Angiogenic and proliferative effects of the cytokine VEGF in Ehrlich ascites tumor cells is inhibited by Glycyrrhiza glabra / M.L. Sheela, M.K. Ramakrishna, B.P. Salimath // Int. Immunopharmacol. 2006. - Vol. 6. - P. 494498.

347. Shurin, G.V. Tumor-induced dendritic cell dysfunction / G.V. Shurin, Z.R. Yurkovetsky, M.R. Shurin // Mechanisms of Tumor Escape from the Immune Response / ed. by A. Ochoa. London: Taylor and Francis, 2003. - P. 112-138.

348. Shurin, M.R. Regulation of dendritic cell system by tumor / M.R. Shurin, D.I. Gabrilovich // Cancer Res. Ther. Control. 2001. - Vol. 11. - P. 65-78.

349. Signal Transducer and Activator of Transcription 6 Is Essential in the Induction of Contact Hypersensitivity / H. Yokozeki et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. -P. 995-1004.

350. Singh Anticellular and immunosuppressive properties of ethanolic extract of Acorus calamus rhizome / S. Mehrotra et al. // Int. Immunopharmacol. 2003. - Vol. 3. -P. 53-61.

351. Singh, R.A. Antigen presentation by cisplatin-activated macrophages: role of soluble factors and second messengers / R.A. Singh, A. Sodhi // Immunol. Cell. Biol. 1998. -Vol. 76, N6.-P. 513-519.

352. Small Rho GTPases mediate tumor-induced Inhibition of endocytic activity of dendritic cells / I.L. Tourkova, G.V. Shurin, S. Wei, M.R. Shurin // J. Immunol. -2007. Vol. 178. - P. 7787-7793.

353. Specific inhibition of T-cell adhesion to extracellular matrix and pro-inflammatory cytokine secretion by human recombinant galectin-1 / G.A. Rabinovich et al. // Immunology. 1999. - Vol. 97. - P. 100-106.

354. Specificity of membrane complement receptor type three (CR3) for b-glucans / G.D. Ross et al. // Complement Inflamm. 1987. - Vol. 4. - P. 61.

355. Spectral Database for Organic Compounds (SDBS) Electronic resource. Mode of access: http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/directframetop.cgi.

356. Spontaneous apoptosis of circulating T lymphocytes in patients with head and neck cancer and its clinical importance / T.K. Hoffman, G. Dworacki, T. Tsukihiro et al. // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8, N 8. - P. 2553-2562.

357. Structural characterization of an anti-complementary pectic polysaccharide from the roots of Bupleurum falcatum L. / H. Yamada et al. // Carbohydr. Res. 1989. -Vol. 189. - P. 209-226.

358. Structure and rheological properties of acacia gum dispersions / C. Sanchez et al. // Food Hydrocolloids. 2002. - Vol. 16. -P. 257-267.

359. Study for anti-angiogenic activities of polysaccharides isolated from Antrodia cinnamomea in endothelial cells / J.J. Cheng et al. // Life Sci. 2005. - Vol. 76. -P. 3029-3042.

360. Study on the anti-tumor effect in vivo of glycyrrhizia polysaccharide and its mechanism / C. Wang et al. // Chin. Clin. Oncology. 2003. - Vol. 8. - P. 85-87.

361. Subversion of the innate immune system by a retrovirus / B.A. Jude et al. // Nat. Immunol. 2003. - Vol. 4. - P. 573-578.

362. Sun R.G., Zhang J. A Study of helical structure of glycyrrhiza polysaccharides by atomic force microscope / R.G. Sun, J. Zhang // Acta Chimi Sin. 2006. - Vol. 64. -P. 2467-2472.

363. Suppression of cytokine production and cell adhesion molecule expression in human monocytic cell line THP-1 by Tripterygium wilfordii polysaccharide moiety / J.M. Luk et al. // Life Sci. 2000. - Vol. 67. - P. 155-163.

364. Surgical influence of pancreatectomy on the function and count of circulating dendritic cells in patients with pancreatic cancer / K. Takahashi. et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2006. - Vol. 55. - P. 775-784.

365. Synthesis of multivalent lactose derivatives by 1,2-dipolar cycloadditions: selective galectin-1 inhibition / J. Tejler et al. // Carbohydr. Res. 2006. - Vol. 341. - P. 1353-1362.

366. Systemic administration of a soluble betaglycan suppresses tumor growth, angiogenesis, and matrix metalloproteinase-9 expression in a human xenograft model of prostate cancer / A. Bandyopadhyay et al. //Prostate. 2005. - Vol. 63. - P. 8190.

367. Tait, B.D. HLA class I expression on human cancer cells. Implications for effective immunoterapy / B.D. Tait // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61, N 2. - P. 158-165.

368. Takeda, K. TLR signaling pathways / K. Takeda, S. Akira // Semin. Immunol. -2004. Vol. 16. - P. 3-9.

369. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17. - P. 1-14.

370. Taraxacum officinale induces cytotoxicity through TNF-a and IL-la secretion in Hep G2 cells / H. Koo et al.// Life Sciences. 2004. - Vol. 74. - P. 1149-1157.

371. T-cell help for cytotoxic T-lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interacrons / S.P. Schoenberger et al. // Nature. 1998. - Vol. 39. - P.480-483.

372. The chemokine CXCL14 (BRAK) stimulates activated NK cell migration: implications for the downregulation of CXCL14 in malignancy / T. Starnes et al. // Exp. Hematol. 2006. - Vol. 34. - P. 1101-1105.

373. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization / A. Mantovani et al. // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25. - P. 677-686.

374. The core structure and immunological activities of glycyrrhizan UA, the mainpolysaccharide from the root of Glycyrrhim uralensis / N. Shimizu et al. // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40. - P. 2125-2158.

375. The Effect of Echinacea purpurea, Astragalus membranaceus and Glycyrrhiza glabra onCD69 Expression and Immune Cell Activationin Humans / J. Brush et al. // Phytother. Res. 2006. Vol. 20. P. 687-695.

376. The galectin family and digestive disease / P. Demetter et al. // J. Pathol. 2008. -Vol. 215.-P. 1-12.

377. The h-glucan receptor, dectin-1, is predominantly expressed on the surface of cells of the monocyte/macrophage and neutrophil lineages / P.R. Taylor et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 3876- 3882.

378. The human melanoma cell line MelJuSo secretes bioactive FasL and AP02L/TRAIL on the surface of microvesicles. Possible contribution to tumor counterattack / M.J. Martinez-Lorenzo et al. // Exp. Cell. Res. 2004. - Vol. 295, N 2. - P. 315-329.

379. The role of tumor antigen specific delayed-type hypersensitivity responses in eradicating tumors by lentinan / M. Suzuki et al. // Biotherapy. 1993. - Vol. 7. -P. 345.

380. The ST6Gal I sialyltransferase selectively modifies N-glycans on CD45 to negatively regulate galectin-1-induced CD45 clustering, phosphatase modulation and T cell death / M. Amano et al. // Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 7469-7475.

381. Therapeutic intervention with complement and b-glucan in cancer / G.D. Ross et al. // Immunopharmacology. 1999. - Vol. 42. - P. 61.

382. Thomas-OatesStructural studies of a heteroxylan from Plantago major L. seeds by partial hydrolysis, HPAEC-PAD, methylation and GC-MS, ESMS and ESMS/MS / A.B. Samuelsen et al. // Carbohydrate Research. 1999. - Vol. 315. - P. 312-318.

383. Tilia cordata Mill. Extracts and Scopoletin (isolated compound): Differential Cell Growth Effects on Lymphocytes / M.L. Arcos et al. // Phytother. Res. 2006. -Vol. 20. - P. 34—40.

384. Toba, T. A new method for the quantitative determination of microbial extracellular polysaccharide production using a disposable ultrafilter membrane unit / T. Toba, H. Uemura, T. Itoh // Letters in Applied Microbiology. 1992. - Vol. 14. - P. 30-32.

385. Tojo, E. A simple XH NMR method for the quantification of carrageenans in blends / E. Tojo, J. Prado // Carbohydrate Polymers. 2003. - Vol. 53. - P. 325-329.

386. Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer / K. Chen et al. // Int. Immunopharmacol. 2007. - Vol. 7. - P. 1271-1285.

387. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance / B. Huang et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 5009-5014.

388. Tomoda, M. Plant mucilages. XXIX. Isolation and characterization of a mucous polysaccharide, Plantago-mucilage A, from the seeds of Plantago major var. asiatica / M. Tomoda, M. Yokoi, K. Ishikawa // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29. - P. 2877-2884.

389. Transforming growth factor-betal immobilises dendritic cells within skin tumours and facilitates tumour escape from the immune system / F. Weber et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2005. - Vol. 54. - P. 898-906.

390. Transgenic galectin-1 induces maturation of dendritic cells that elicit contrasting responses in naive and activated T cells / M.J. Perone et al. // J. Immunol. 2006. -Vol. 176. - P. 7207-7220,

391. Trinchieri, G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity / G. Trinchieri // Nat. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 133-146.

392. Tumor cell adhesion to endothelial cells is increased by endotoxin via an upregulation of beta-1 integrin expression / E.J. Andrews et al. // Surg. Res. 2001. - Vol. 97. - P. 14-19.

393. Tumor cells convert immature myeloid dendriticcells into TGF-beta-secreting cells inducing CD4+CD25+ regulatory T cell proliferation / F. Ghiringhelli et al. // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202. - P. 919-929.

394. Tumor galectinology: insights into the complex network of a family of endogenous lectins / H. Lahm et al. // Glycoconj. J. 2004. - Vol. 20. - P. 227-238.

395. Tumor infiltrating lymphocytes and macrophages have a potential dual role in lung cancer by supporting both host-defense and tumor progression / A. Kataki et al. // J. Lab. and Clin. Med. 2002. - Vol. 140, N 5. - P. 320-328.

396. Tumor's other immune targets: dendritic cells / C. Esche et al. // J. Leukoc. Biol. -1999. Vol. 66. - P. 336-344.

397. Tumor-Specific CD4+ T Cells Have a Major «Post-Licensing» Role in CTL Mediated Anti-Tumor Immunity / A.L. Marzo et al. // Ibid. 2000. - Vol. 165. - P. 6047-6055.

398. Tumour-associated macrophages are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression: potential targets of anticancer therapy / A. Sica et al. // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 42. - P. 717-727.

399. Udintsev, S.N. Decrease of cyclophosphamide haematotoxicity by Rhodiola rosea root extract in mice with Ehrlich and Lewis transplantable tumors / S.N. Udintsev, V.P. Schakhov // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27, N 9. - P. 1182.

400. Ultrafast analysis of oligosaccharides on microchip with light-emitting diode confocal fluorescence detection / F. Dang et al. // Electrophoresis. 2003. - Vol. 24.-P. 714-721.

401. Ultrafiltration and ethanol precipitation for isolation of arabinoxylooligosaccharides with different structures / K. Swennen et al. // Carbohydr. Polym. 2005. - Vol. 62. - P. 283-292.

402. Van den Brule, F. Expression of galectins in cancer: a critical review / F. Van den Brule, S. Calif ice, V. Castronovo // Glycoconj. J. 2004. - Vol. 19. - P. 537-542.

403. Varied expression and localization of multiple galectins in different cancer cell lines / A. Satelli et al. // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19. - P. 587-594.

404. Varljen, J. Structural analysis of a rhamnoarabinogalactan and arabinogalactans with immuno-stimulating activity from Calendula officinalis / J. Varljen, A. Liptak, H. Wagner // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28. - P. 2379-2383.

405. Volpi, N. Electrophoretic approaches to the analysis of complex polysaccharides / N. Volpi, F. Maccari // J. Chromatogr. 2006. - Vol. 834. - P. 1-13.

406. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression / W.S. El-Deiry et al. // Cell. 1993. - Vol. 75. - P. 817-825.

407. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated G1 arrest and apoptosis / W.S. El-Deiry et al. // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 1169-1174.

408. Waffenschmidt, S. Assay of reducing sugars in the nanomole range with 2,2-bicinchoninate / S. Waffenschmidt, L. Jaenicke // Analytical Biochemistry. 1987. -Vol. 165.-P. 337-340.

409. Wan, F. Polysaccharide isolated from Glycyrrhiza uralensis Fischinduces intracellular enzyme activity of macrophages / F. Wan, A. Cheng // Mediterr. J. Nutr. Metab. 2009. - Vol. 1. - P. 165-169.

410. Wedgelike glycodendrimers as inhibitors of binding of mammalian galectins to glycoproteins, lactose, maxiclusters, and cell surface glycoconjugates / S. Andre et al. // Chembiochem. 2001. - Vol. 2. - P. 822-830.

411. Williams, M.A.K. Analysis of Partially Methyl-Esterified Galacturonic Acid Oligomers by Capillary Electrophoresis / M.A.K. Williams, G.M.C. Buffet, T.J. Foster // Anal. Biochem. 2002. - Vol. 301. - P. 117-122.

412. Winn, H.J. Mechanisms in Homotransplantation. 2. Quantitative Assay of the Immunologic Activity of lymphoid cells stimulated by Tumor Homografts / H.J. Winn // J. Immunol. 1961. - Vol. 86. - P. 228-241.

413. Wyckoff, J.B. The collection of the motile population of cells from a living tumor / J.B. Wyckoff, J.E. Segall, J.S. Condeelis // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 54015404.

414. Xia, Y. Generation of recombinant fragments of CD lib expressing the functional b-glucan-binding lectin site of CR3 (CDllb/CD18) / Y. Xia, G.D. Ross // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 7285.

415. Yakovlev, A.I. Polysaccharides of the inflorescenes of Tilia cordata / A.I. Yakovlev // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1985. - N. 1. - P. 116-117.

416. Yamada, H. Pectic polysaccharides from Chinese herbs: structure and biological activity / H. Yamada // Carbohydr. Polymers. 1994. - Vol. 25. - P. 269-276.

417. Yang, R.Y. Expression of galectin-3 modulates T cell growth and apoptosis / R.Y. Yang, D.K. Hsu, F.T. Liu // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1996. - Vol. 93. - P. 67376742.

418. Yarema, K.J. Chemical approaches to glycobiology and emerging carbohydrate-based therapeutic agents / K.J. Yarema, C.R. Bertozzi // Current Opinion in Chemical Biology. 1998. - Vol. 2. - P. 49-61.

419. P-Glucan, a "Specific" Biologyc Response modifier that uses antibodies to target tumors for cytotoxic recognition by leucocyte complement receptor type 3 (CDllb/CD18) / J. Yan et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. - P. 3045-3052.

420. New conjugates of antitumor antibiotic doxorubicin with water-soluble galactomannan: Synthesis and biological activity / A.N. Tevyashova et al. // Bioorganicheskaya Khimiya. 2007. - Vol. 33. - №1. - P. 148-155.