Оксид азота и гемостаз при воспалительных заболеваниях кишечника у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Рязанова, Ольга Владимировна

• Рязанова, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рязанова, Ольга Владимировна

Введение.

I. Обзор литературы.

1.1 Значение оксида азота при ВЗК.

1.2 Изменения гемостаза при ВЗК.

II. Объем и методы исследования.

2.1 Методика определения содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

2.2 Методика определения содержания метаболитов оксида азота в слизистой оболочке кишечника.

2.3 Методика исследований параметров свертывающей системы крови.

III. Клинико-лабораторные и эндоскопические проявления ВЗК у детей.

IV. Динамика продукции эндогенного оксида азота у детей с ВЗК.

4.1 Содержание метаболитов оксида азота в сыворотке крови у детей с ВЗК.

4.2 Продукция оксида азота в слизистой оболочке кишки у детей с ВЗК.

4.3 Динамика продукции оксида азота клетками слизистой оболочки кишки у детей с ВЗК на фоне противовоспалительной терапии.

V. Изменения гемостаза у детей с ВЗК.

5.1 Изменения тромбоцитарного гемостаза у детей с ВЗК.

5.2 Изменение плазменного гемостаза у детей с ВЗК.

5.3 Изменение параметров гемостаза у детей с ВЗК на фоне противовоспалительной терапии.

VI. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оксид азота и гемостаз при воспалительных заболеваниях кишечника у детей»

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) у детей являются актуальной проблемой педиатрии, так как частота их выявления постепенно увеличивается, а клиническая картина характеризуется системными проявлениями и тяжелым течением. Прогресс современной клинической гастроэнтерологии во многом обеспечен эффективным использованием новейших технических средств и методов, внедренных в медицину в последние годы [6]. Однако некоторые аспекты патогенеза ВЗК остаются в настоящее время недостаточно изученными.

Экспериментальные и клинические исследования указывают на важную роль оксида азота (NO) в патогенезе воспалительных и иммунопатологических процессов [19, 133]. Это биологически активное соединение является важным медиатором воспаления, мощным вазодилататором, подавляет агрегацию тромбоцитов, а также принимает участие в обеспечении протективных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [72, 124]. В условиях хронического воспаления провоспалительные цитокины активируют синтез N0. Его концентрация значительно возрастает, а действие становится цитотоксическим.

Хроническое воспаление и повышенная кровоточивость кишечной стенки при неспецифическом язвенном колите (НЯК) и болезни Крона (БК) приводят к активации тромбоцитарного и плазменного гемостаза. Концентрация фибриногена, одного из белков острой фазы воспаления, значительно возрастает. В результате развивается дисбаланс свертывающей системы крови со склонностью к гиперкоагуляции, значительно повышается риск развития тромбоэмболических осложнений и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [59, 121].

Результаты современных отечественных и зарубежных исследований указывают на значительную роль оксида азота и свертывающей системы крови в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Однако данный вопрос изучен недостаточно, особенно в педиатрии. Работы по изучению системы гемостаза и продукции NO в слизистой оболочке кишки у детей немногочисленны. Изучение этих вопросов важно не только для понимания патогенеза ВЗК, но и для оценки активности воспаления и эффективности проводимой терапии при данной патологии.

Цель работы: установить закономерности изменений эндогенной продукции оксида азота и системы гемостаза при воспалительных заболеваниях кишечника у детей.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения воспалительных заболеваний кишечника у детей.

2. Выявить динамику эндогенной продукции оксида азота при различной активности течения воспалительных заболеваний кишечника у детей.

3. Установить изменения плазменного звена гемостаза у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

4. Определить влияние комплексной противовоспалительной терапии на продукцию оксида азота и гемостаз у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

Научная новизна

Впервые выявлено значительное увеличение локальной продукции метаболитов оксида азота слизистой оболочкой толстой кишки и повышение их содержания в сыворотке крови у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

Впервые установлено, что при неспецифическом язвенном колите концентрации метаболитов оксида азота в крови максимально повышены у детей с высокой клинической активностью заболевания. У больных неспецифическим язвенным колитом выявлены тесные корреляции между показателями локальной продукции оксида азота и эндоскопической активности заболевания, распространенностью колита, что свидетельствует о вовлеченности оксида азота в патогенез хронического воспаления. Показано, что у детей с воспалительными заболеваниями кишечника содержание метаболитов оксида азота в сыворотке крови и в ткани слизистой оболочки кишки максимально увеличивается в период дебюта этих заболеваний.

Впервые у больных с высокой активностью воспалительных заболеваний кишечника выявлены значимые изменения плазменного звена гемостаза, тесно коррелирующие с показателями клинико-лабораторной и эндоскопической активности неспецифического язвенного колита и болезни Крона и сохраняющиеся в периоде ремиссии этих заболеваний.

Впервые у детей с воспалительными заболеваниями кишечника выявлено, что стандартная противовоспалительная терапия сопровождается не только снижением индексов клинической и эндоскопической активности, но и значимым уменьшением выраженности гиперкоагуляции и локальной продукции оксида азота.

Практическая значимость

Установленные закономерности изменений продукции оксида азота и изученных параметров гемостаза при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей могут использоваться для обоснования комплексной терапии и профилактики обострений этих форм патологии.

При обследовании детей с воспалительными заболеваниями кишечника рекомендуются исследования основных параметров системы гемостаза.

Выявлено, что изменения эндогенной продукции оксида азота и гемостаза, а также концентрации альбумина у детей с неспецифическим язвенным колитом могут быть использованы в качестве дополнительных критериев оценки клинической активности заболевания и эффективности противовоспалительной терапии. В качестве дополнительных критериев оценки клинической активности и эффективности лечения болезни Крона могут быть использованы изменения концентраций фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006), Конкурсе молодых ученых в рамках научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006), IX СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007 (Санкт-Петербург, 2007).

Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой и лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований ГУ НЦЗД РАМН.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Рязанова, Ольга Владимировна

выводы

1. Клиническая картина воспалительных заболеваний кишечника у детей характеризуется тяжелым течением, выраженными системными проявлениями, приводящими к задержке роста и физического развития больных, высокой активностью хронического воспаления слизистой оболочки кишки с формированием чаще левостороннего (33%) поражения при неспецифическом язвенном колите, и правостороннего (39%) у пациентов с болезнью Крона, которые сопровождаются повышенной продукцией оксида азота и нарушениями плазменного звена гемостаза.

2. Увеличение эндогенной продукции оксида азота слизистой оболочкой толстой кишки и повышенное его содержание в крови детей с воспалительными заболеваниями кишечника является свидетельством непосредственного участия этого медиатора в механизмах формирования хронического воспаления при этих формах патологии.

3. Существенное повышение (в 2,5 раза) содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови у детей с неспецифическим язвенным колитом наиболее выражено в начальный период болезни, коррелирует с клинической активностью заболевания и не зависит от возраста больных и распространенности колита.

4. При неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей увеличение содержания метаболитов оксида азота в крови (в 2,5 и 2,7 раза соответственно) и слизистой оболочке толстой кишки (в 1,6 и 1,4 раза соответственно) максимально выражено в дебюте заболевания и обратно пропорционально его длительности.

5. При неспецифическом язвенном колите локальная продукция метаболитов оксида азота слизистой оболочкой кишки увеличена в 1,6 раз по сравнению с контролем, определяется распространенностью колита и его высокой эндоскопической активностью.

6. У больных с высокой клинической активностью неспецифического язвенного колита и болезни Крона выявляются увеличение количества и уменьшение среднего объема тромбоцитов, а также повышение содержания фибриногена в крови, степень изменений которых нарастает по мере повышения клинической и эндоскопической активности заболевания.

7. У детей с неспецифическим язвенным колитом и с болезнью Крона определяется значимое увеличение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, наиболее выраженное при высокой клинической активности этих заболеваний. Гиперкоагуляция сохраняется и в период клинико-эндоскопической ремиссии, что свидетельствует о персистенции хронического воспаления.

8. Стандартная противовоспалительная терапия у детей приводит к снижению индексов клинической и эндоскопической активности, значимым уменьшениям выраженности гиперкоагуляции и локальной продукции оксида азота. Отсутствие нормализации уровней фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови на фоне лечения свидетельствует о сохраняющейся активности неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с тяжелым течением неспецифического язвенного колита и болезни Крона рекомендуется проводить исследования параметров гемостаза для раннего выявления формирования тромботических осложнений и нарушений микроциркуляции.

2. Определение количества тромбоцитов и концентраций альбумина, оксида азота и растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, позволяет использовать эти показатели как критерии клинической активности неспецифического язвенного колита.

3. В качестве дополнительных критериев оценки клинической активности болезни Крона у детей рекомендуется определение количества тромбоцитов, концентраций фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

4. У детей с воспалительными заболеваниями кишечника рекомендуется исследование уровней локальной продукции оксида азота, концентраций фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов для оценки эффективности противовоспалительной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рязанова, Ольга Владимировна, 2007 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. Шептулина А.А. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 500 с.

2. Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкий В.И. и др. Патологическая физиология. -М.: Триада-Х, 2002. 616с.

3. Алиева Э.И., Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей// Педиатрия. -2001.-№6.

4. Алиева Э.И. Дифференциальная диагностика заболеваний толстой кишки у детей: Автореф.дисс.д-ра мед. наук. — М., 2003 27 с.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., «Триада-Х», 1998. -496с.

6. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. Детская гастроэнтерология (избранные главы) -М., 2002. 592 с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед-АО, 1999. - 224 с.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: 2-е изд., доп. М: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

9. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада». — 2002. - 128с.

10. Ю.Водилова О.В. Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики: Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва, 2004. - 34с.

11. П.Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. — М.: Ньюдиамед, 2004. 140 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459с.

13. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. — М.: Медпрактика-М, 2004. 180с.

14. Даутов Ф.А., Наврузов С.Н., Иногамов Т.А. Состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови при неспецифическом язвенном колите //Материалы 4 Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. 1990. - С.435-436

15. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль оксида азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина. -1997.-№4. -С.18-21

16. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. ГЭОТАР-МЕД. - Москва. - 2001

17. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология. 2003. - Т.24, №3. -С.186-188

18. Левитан Б.Н., Дедов А.В., Прошина П.П. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при язвенном колите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т.9, №5. — С. 65-67

19. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. -СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2001. 928с.

20. Макаров В.А. Патология гемостаза// Мороз Б.Б. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). М.: Медицина, 2001.-С. 390-421

21. Макаров В.А., Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови. М.: Триада-фарм, 2003. - 104 с.

22. Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме. // Нефрология и диализ. 2000 - Т.2., №1. - С.24

23. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. — М.: Медицина, 2001. 704с.

24. Прошина П.П., Левитан Б.Н., Тарала Е.В. Состояние тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза у больных язвенным колитом // Мат. науч. конф. «Актуальные проблемы колопроктологии». Н.Новгород. - 1995. - С. 43-44

25. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Неспецифический язвенный колит у детей // Consilium medicum. 2002. - Т.4 №6. - С. 16-19

26. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Болезнь Крона у детей // Consilium medicum. 2002. - Т.4 №6. - С. 20-23

27. Северин Е.С. Биохимические основы биологических процессов. -М.: Медицина, 2000. 304с.

28. Северин Е.С. Оксид азота. Роль Растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов // Вопр.мед.химии. -2002. №1. - С.4-30

29. Смирнов И.Е. Биологически активные соединения и патологический процесс. М., 2003. - 54с.

30. Смирнов И.Е., Сорокина Т.Е. Оксид азота при восстановительном лечении хронической бронхолегочной патологии у детей // Реабилитология. 2005. - № 3. - С. 68-71

31. А.А. Сосунов. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журнал. — 2000. №12. - С.27-34

32. Тюльтяева JI.A. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и реологические свойства крови у больных хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки: Автореф.дис.канд. мед. наук Саратов, 2000. - 24 с.

33. Хаджиев А.К., Иногамов Т.А., Даутов Ф.А. и др. Диагностическое и терапевтическое значение функциональной активности тромбоцитов и факторов ее регуляции при хронических заболеваниях толстой кишки // Тер. архив. 1997. - №.2. - С. 32-34

34. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. -М.: Анахарсис, 2003. 96 с.

35. Цимбалова Е.Г. Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей: Автореф.дис. .канд.мед.наук. Москва, 2005. — 24с.

36. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови.: Пер. с англ. М.-СПб.: БИНОМ - Невский диалект. - 2000. - 448 с.

37. Щербаков П.Л. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.// Детский доктор. 2000. - № 4. - С.22-26

38. Яблокова Е.А., Горелов А.В., Ратникова М.А., Сичинава И.В. и др. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. -2006. -№5. С.99-102

39. Якунина JI.H., Алиева Э.И. Состояние гемостаза у детей с неспецифическим язвенным колитом // Гематол. и трансфузиол. — 2003. Т.48, №4. - С. 30-32

40. Airchbichler B.W., Petritsch W., Reicht A. et al. Anti-cardiolipin antibodies in patients with inflammatory bowel disease // Dig. Dis. Sci. -1999. Vol.44. - №4. - P.852-856

41. Awad J., Farah R. et al. Pyloric stenosis as a presenting symptom in Crohn's disease // J. Gastroinetst. Liver Dis. 2006. - Vol.15. - №2. -P.175-177

42. Best W. R. Becket J. M., Singleton J. W. et al. Development of Crohn's disease activity index/ national Cooperative Crohn's disease study// 1976.- Vol.70.-P.439-444

43. Buller H. et all. IBD in children and adolescents: working report of the fist world congress of pediatric gastroenterology, Hepatology and nutrition. // J. Pediatr. Gastroenterology Nutr. 2002. - Vol. 35 - P. 151158

44. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. 1990. - Vol.275. - P.87-90

45. Busse R. Mechanisms of nitric oxide release from vascular endothelium // Circulations. 1993. - Vol.87. -№5. - P. 18-25

46. Bredt D.S., Snyder S.Y. Biological rolts of nitric oxide // Scient. Am. -1992. №5. - P.68-72

47. Chamouard P., Grunebaum L. et al. Significance of diminished factor XIII in Crohn's disease // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.93. - №4. -P.610-614

48. Collins C.E., Cahill M.R. et al. Platelets circulate in an activated state in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1994. - Vol.106. -№4. - P. 840-845

49. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: Role in the genesis of vascular disease // Annu.Rev.Med. 1997. - Vol.48. - P.489-509

50. Cucchiara S., Latiano A., Palmieri O. et al. Role of CARD15, DLG5 and OCTN genes polymorphisms in children with inflammatory bowel diseases // World. J. Gastroenterol. 2007. - Vol.28. - Pt.13. - № 8. -P.1221-1229

51. Danese S., Papa A., Saibeni S. et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens // Am. J. Gastroenterol. -2007.- Vol.102.-№1.-P. 174-86

52. Denizot Y., Chaussade S. PAF-acether and diarrhea // Gastroenterology. -1992.-Vol.102. Pt.l. -№4. - P. 1442-1443

53. Ding X., Hiraku Y., Ma N. Inducible nitric oxide synthase-dependent DNA damage in mouse model of inflammatory bowel disease // Cancer. Sci. 2005. - Vol.96. - №3. - P.157-163

54. Dijkstra G., Zandvoort A.J., Kobold A.C. Increased expression of inducible nitric oxide synthase in circulating monocytes from patients with active inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.37. - №5. - P.546-554

55. Douglas C.G., Landino L.M., Marnett J. L. Effects of nitric oxide and nitric oxide-derived species on prostaglandin endoperoxide synthase andprostaglandin biosynthesis// The FASEB Journal. 1999. - Vol.13. -P.1121-1136

56. Fleig W.E. Inflammatory bowel disease: new developments and standarts // Kluver Academic Publishers 1994. - P. 173-180

57. Forstermann U., Schmidt H.H., Pollock J.S. Nitric oxide synthase izosymes. Characterization purification, molecular cloning and functions // Hypertension. 1994. - Vol.23. - P. 1121-1131

58. Fujiyama Y. Increased aggregation response of platelets in patients with inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. 2006. Vol.41. -N.l. -P.47-54

59. Galigniana M.D., Piwien-Pilipuk G., Assreuy J. Inhibition of glucocorticoid receptor binding by nitric oxide // Mol.Pharmacol. 1999. -Vol.55.-P.317-323

60. Griffiths A. A. Review of activity indices and end points for clinical trials in children with Crohn's disease. // Inflammatory bowel diseases. 2005. -Vol.11.-№2.-P. 185-196

61. Grinder J.R. Interplay of VIP and nitric oxide in regulation of the descending relaxation phase of peristalsis // Amer J.Physiol. 1993. -Vol.264.-P. 334-339

62. Haslam N., Standen G.R., Probert C.S. An investigation of the association of the factor V Leiden mutation and inflammatory bowel disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 11. - № 11. - P. 1289-1291

63. Hatoum O.A., Binion D.G., Otterson M.F. Acquired microvascular dysfunction in inflammatory bowel disease: Loss of nitric oxide-mediated vasodilation // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - №1. - p.58-69

64. Hatoum О.A., Gauthier K.M., Binion D.G., et al. Novel mechanism of vasodilation in inflammatory bowel disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol.25. -№11.- P.2355-2361

65. Hawkey С .J., Karmeli F., Rachmilewitz D. Imbalance of prostacyclin and thromboxane synthesis in Crohn's disease // Gut. 1983. - Vol.24. -№10. P.881-885

66. Heits F., Stahl M., Ludwig D. et al. Elevated serum thromboproietin and interleukin-6 concentrations in thrombocytosis associated with inflammatory bowel disease // J. Interferon Cytokine Res. 1999. - №19. -P.757-760

67. Hibbs J.D., Westenfelder C., Taintor R. et al. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy // J.Clin.Invest. 1992. - Vol.89. - P. 867-877

68. Inaro A., Ialenti A., Maffia P., et al. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol.292. -P.156-163

69. Jourd'heuil D., Grishman M.B., Granger D.N. Nitric oxide and the gut // Curr. Gastroenterol. Rep. 1999. - Vol.1. - №5. - P.384-388

70. Kankuri E., Vapaatalo H., Peuhkuri K., et al. The role of nitric oxide in gastrointestinal regulation and disease state // Duodecim. 1997. — Vol.113.-№6.-P.485-493

71. Kapsoritakis A.N., Koukouraks M.I. et. al. Mean platelet volume: a useful marker of inflammatory bowel disease activity // Am. J. Gastroenterol. -2001.-Vol.96.-№3.-P. 776-781

72. Kapsoritakis A.N., Potamianos S.P. et al. Elevated thrombopoietin serum levels in patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - №12. - P. 3478-3481

73. Keshavarzian A., Banan A., Farhadi A., et al. Increases in free radicals and cytoskeletal protein oxidation and nitration in the colon of patients with inflammatory bowel disease // Gut 2003. - Vol.52. - P.720-728

74. Коек G.H., Verleden G.M., Evenepoel P. Activity related increase of exhaled nitric oxide in Crohn's disease and ulcerative colitis: a manifestation of systemic involvement? // Respir. Med. — 2002. Vol.96. — №7. — P.530-535

75. Konturek S., Konturek P., Role of nitric oxide in the digestive systems // Digestion. 1995. - Vol.56. - P.l-13

76. Koutroubakis I.E. Therapy insight: Vascular complications in patients with inflammatory bowel disease // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol.2. - №6. - P. 266-272

77. Lake A.M., Stauffer J.Q., Stuart M.J. Hemostatic alterations in inflammatory bowel disease: response to therapy // Am. J. Dig. Dis. — 1978.-Vol.23.-N.10.-P. 897-902

78. Lancaster J.R. Nitric oxide in cells // American Scientist. 1992. -Vol.80.-P.248-259

79. Larsen T.B., Nielsen J.N., Fredholmb L. et al.: Platelets and anticoagulant capacity in patients with inflammatory bowel disease // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002. - №32. - P. 92-96

80. Laychock S.G., Modica M.E. et al. L-arginine structulates cyclic guanosin 3'-5'-monophosphat formation in rat in rat islets of Langerhans andinsuloma cells: evidence for arginine nitric synthase // Endocrinology. -1991. -Vol.129.-P.3043-3052

81. Ligumsky M., Karmeli F., Sharon P., et. al. Enhanced thromboxane A2 and prostacyclin production by cultured rectal mucosa in ulcerative colitis and its inhibition by steroids and sulfasalazine // Gastroenterology. -1981. Vol.81. - №3. - P. 444-449

82. Linehan J.D., Kolios G., Valatas V. et al. Effect of corticosteroids on nitric oxide production in inflammatory bowel disease: are leukocytes the site of action?// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005. -Vol.288.-№2.-P.261-267

83. Ljung Т., Beijer E., Herulf M. Increased rectal nitric oxide in children with active inflammatory bowel disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2002.- Vol.34.-№3.-P.302-306

84. Loonen H.J., Griffiths A.M., Merkus M.P., et al. A critical assessment of items on the Pediatric Crohn's Disease Activity Index // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. - Vol.36. - №1. - P. 90-95

85. Lorenz R., Olbert P., Born P. Factor XIII in chronic inflammatory bowel diseases // Semin. Thromb.-Hemost. 1996. - Vol.22. - №5. - P. 451-455

86. Mack D.R., Langton C. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease // Pediatrics. 2007. - Vol.119. -№6.-P.l 113-1119

87. Malinski Т., Radomski M.W., Taha Z. et al. Direct electrochemical measurement of nitric oxide released from human platelets // Biochem. Biophys. Res. Commu. 1993. -Vol.194. -P.960-965

88. Mark J.S., Sandoval M. Nitric oxide III. A molecular prelude to intestinal inflammation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1999. — Vol. 276. - №4. - P.799

89. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J. Biol. Chem.-1993.-Vol.268.-P.1231-1234

90. Mashimo H., He X.D., Huang P.L. et al. Neuronal constitutive nitric oxide synthase is involved in murine enteric inhibitory neurotransmission // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98. - Pt.8. - P. 13

91. Menchen L., Colon A.L., Madrigal J.L., et al. Activity of inducible and neuronal nitric oxide synthases in colonic mucosa predicts progression of ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. — 2004. Vol.99. -№9.- P. 1756-1764

92. Moncada S. Nitric oxide // J. Hypertension. 1994. - Vol.12. -№1. -P.35-39

93. Mones R.L. Thrombocytopenia and hypofibrinogenemia in association with inflammatory bowel disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1983. Pt.2. - №1. - P. 175-177

94. Mugge A., Forestermann U., Lichtlen P.R. Platelets, endothelium-dependent responses and atherosclerosis // Ann.Med. — 1991. Vol.23. -P.545-550

95. Nicholas D.B., Otley A., Smith C. Challenges and strategies of children and adolescents with inflammatory bowel disease: a qualitative examination // Health Qual Life Outcomes. 2007. - Vol.25. - №5. -P.28

96. Nussler A.K., Di Silvio M., Billiar T.R. et al. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin // J.Exp.Med. 1992. - Vol.176. - P.261-264

97. Over H.H., Ulgen S. Thrombophilia and inflammatory bowel disease: does factor V mutation have a role? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol.10 - №10. - P.827-829

98. Ponsky Т., Hindle A., Sandler A. Inflammatory bowel disease in the pediatric patient // Surg. Clin. North. Am. 2007. - Vol.87. - №3. -P.643-658

99. Powel D.W. Epithelial secretory responses to inflammation. Platelet activating factor and reactive oxygen metabolites // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1992. №664. - P. 232-247

100. Rachmilewits D., Coated mesalazine versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomized trial // B.M.J. 1989.- Vol.82.-P.82

101. Rachmilewits D., Eliakim R., Ackerman Z. et al. Direct determination of colonic nitric oxide level. A sensitive marker of disease activity in ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. -№3. -P.209-212

102. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1990. - Vol.87. -P.5193-5197

103. Rampton D. Hawkey C. Prostaglandins and ulcerative colitis// Gut.- 1984. Vol.25. - №12. - P. 1399-1413

104. Ravikumara M., Sandhu B.K. Epidemiology of inflammatory bowel diseases in childhood // Indian. J. Pediatr. 2006. - Vol.73. - №8. -P.717-721

105. Reinders C.I., Jonkers D., Jansson E.A. Rectal nitric oxide and fecal calprotectin in inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. -2007. Vol.24. -№5. -P.l-7

106. Roberts P.J., Riley G.R., Morgan K. et al. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol.54. - №4. -P.293-297

107. Rosh J.R., Baldassano R. et al. Inflammatory bowel disease in young children // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102. - №1. -P.205-206

108. Saibeni S., Spina L., Vecchi M. Exploring the relationships between inflammatory response and coagulation cascade in inflammatory bowel disease // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2004. - Vol.8. - №5. - P.205-208

109. Sandoval M., Liu X., Clark D. A. et al. Peroxynitrite induced-apoptosis in human epithelial cells is attenuated by mesalamine // Gastroenterology. 1997. - Vol.113. - P.1480-1488

110. Sasajima K., Yoshida Y., Yamakado S. et al. Changes in urinary nitrate and nitrite during treatment of ulcerative colitis // Digestion. -1996.-Vol.57.-P.170-173

111. Shah V., Lyford G., Gores G., et al. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126 - P.3

112. Smith C.C., Stanyer L., Cooper M.B. et al. Platelet aggregation may not be a prerequisite for collagen-stimulated platelet generation of nitric oxide // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1473. - P.286-292

113. Smith C.J., Haire W.D., Kaufman S.S. Determination of prothrombin activation fragments in young patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol.91. - №6. - P. 12211225

114. Souto J.C., Martinez E., Roca M. et al. Prothrombotic state and signs of endothelial lesion in plasma of patients with inflammatory bowel disease //Diq. Dis. Sci. 1995. - Vol.40. - №9. - P. 1883-1889

115. Spek С.A., ten Kate F.J., te Velde A.A. Factor V Leiden and the etiology of inflammatory bowel disease // Thromb. Haemost. 2007. -Vol.98.-№3.-P.670-673

116. Stark M.E., Szurszewski J.H. Role of nitric oxide in gastrointestinal and hepatic function and disease // Gastroent. — 1992. Vol.103. - №6. -P. 1928-1949

117. Stevens T.R., James J.P., Simmonds N.J. et al. Circulating van Willebrand factor in inflammatory bowel disease // Gut. 1992. - Vol.33. - P. 502-506

118. Stouthard J.M., Levi M., Hack C.E. et al.: Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolisis, in humans // Thromb. Haemost. 1996. №76. — P.73 8-742

119. Thorup C., Jones C.L., Gross S.S. et al. Carbon monoxide induces vasodilation and nitric oxide release but suppresses endothelial NOS // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.277. - P.F882-F889

120. Toda N., Herman A.G. Gastrointestinal function regulation by nitrergic efferent nerves // Pharmacol. Rev. 2005. - Vol.57. - №3. — P.315-338

121. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial // B.M.J. 1995. - Vol.2 - P.1041

122. Twig G., Zandman-Goddard G., Szyper-Kravitz M. Systemic thromboembolism in inflammatory bowel disease: mechanisms and clinical applications // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. - Vol.1051. - №6. -P. 166-173

123. Van Hees P.A., van Elteren P.H., van Lier H.J. et al. An index of inflammatory activity in patients with Crohn's disease // Gut. 1980. -Vol. 21. - P.279-286

124. Vilaseca J., Salas A., Guarner F., et al. Participation of thromboxane and other eicosanoid synthesis in the course of experimentalinflammatory colitis // Gastroenterology. 1990. — Vol.98. - №2. - P. 269-277

125. Wakefield A.J., Sawyerr A.M., Dhillon A.P. et al. Pathogenesis of Crohn's disease: multifocal gastrointestinal infarction // Lancet. 1989. -Vol.11. - P.1056-1062

126. Wallace J.L., Ma L. Inflammatory mediators in gastrointestinal defense and injury //Exp. Biol. Med. 2001. - Vol.226. -P.1003-1015

127. Wanderminden J.M., Mameux P., Schiffman S.N. et al. Nitric oxide synthase activity in infantile hypertrophic pyloric stenosis // New. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - P.511-515

128. Weber H., Husemann S., Vielhaber H., et al. Coagulation and fibrinolysis in children, adolescents, and young adults with inflammatory bowel disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. - Vol.28. - №4. -P. 418-422

129. Webberley M.J., Hart M.T., Melikian V. Thromboembolism in inflammatory bowel disease: role of platelets // Gut. 1993.- Vol.34. -№2.-P. 247-251

130. Yurekli B.P., Aksoy D.Y., Aybar M. The search for a common thrombophilic state during the active state of inflammatory bowel disease // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol.40. - №9. - P.809-81

131. Zhang R., Ma A., Urbanski S.J. et al. Induction of inducible nitric oxide synthase: a protective mechanism in colitis-induced adenocarcinoma // Carcinogenesis. 2007. - Vol.28. - №5. - P. 11221130