Обоснование способов получения имплантационных материалов из костной ткани и сыворотки крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Талашова, Ирина Алекснадровна

• Талашова, Ирина Алекснадровна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Талашова, Ирина Алекснадровна

Список использованных сокращений

Введение

Глава I. Костная ткань и современные возможности возмещения 12 дефектов с использованием имплантации (обзор литературы)

1.1. Строение и функциональные особенности костной системы

1.2. Имплантационные материалы

Глава И. Материалы и методы исследования

2.1. Экспериментальные материалы и объекты исследования

2.2. Методы исследования

Глава III. Способы получения и состав разработанных имплантационных материалов

3.1. Технологии получения композиционных имплантационных 59 материалов на основе кальцийфосфатных соединений

3.2. Состав разработанных кальцийфосфатных соединений

Глава IV. Результаты апробации разработанных имплантационных материалов

4.1. Замещение костных дефектов при использовании 82 имплантационных материалов

4.2. Морфологические исследования

4.3. Биохимические исследования сыворотки крови 123 экспериментальных животных

4.4. Гематологические исследования крови экспериментальных 141 животных

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование способов получения имплантационных материалов из костной ткани и сыворотки крови»

Актуальность проблемы. Среди проблем здравоохранения одной из актуальных является проблема восстановления и замены поврежденных минерализованных тканей. В хирургической практике необходимость замещения костных дефектов и полостей возникает при лечении целого ряда заболеваний, связанных с патологией костной ткани. Сюда можно отнести переломы, замедленную консолидацию, опухоли, ложные суставы, инфекционные и постинфекционные изменения. Восстановление подобных дефектов представляют собой существенную медицинскую, социальную и немалую экономическую проблему.

В новом тысячелетии увеличение продолжительности жизни должно стать характерной чертой современного общества. В связи с этим возникает необходимость в решении ряда медико-материаловедческих проблем, в частности, создания материалов для искусственных органов и тканей. В настоящее время рынок биоматериалов оценивается суммой ~3 млрд. $, прогнозируемый годовой прирост составляет 10%, а объемы требуемых материалов оцениваются на уровне десятков тонн (НепсЬ Ь., 1991, 1998; ЗисЬапек 1998; Вересов А.Г., 2000).

Создание материалов для замены поврежденной костной ткани -перспективная, бурно развивающаяся область исследований. Использование для возмещения костных дефектов ауто-, а затем аллотрансплататов стало этапным событием в ортопедии и травматологии. Появилась возможность осуществлять различные варианты костнопластических и сберегательных операций. Однако целый ряд существенных недостатков этого направления, а именно: проблемы совместимости, сложность заготовки и хранения аллокости, нагноения, переломы и рассасывание крупных трансплантатов, необходимость длительной иммобилизации и т.д., создали предпосылки к параллельному поиску искусственных материалов, максимально отвечающих высоким требованиям пластической хирургии. Были предложены многочисленные материалы, полученные с использованием полимеров, металлов, стекла и т.д. (ThomsenP., 1997; IkedaN., 1999).

Одна из проблем, которые необходимо решить в настоящее время, состоит в том, что сроки лечения больных с дефектами костной ткани достаточно велики и существует необходимость в их сокращении. Известно, что патологические изменения в костной ткани часто требуют для их ликвидации заполнения дефекта кости веществом, которое способно стимулировать репаративные процессы (Bruijn J.D., 1993; Li Y., 1994). Усилия исследователей направлены на решение актуального вопроса - выбора такого пластического материала, который по прочностным характеристикам и составу максимально приближался бы к костной ткани, которая представляет собой композиционный материал на основе ультрадисперсного карбонатсодержащего гидроксиапатита (ГА) и белка коллагена с многоуровневой структурной организацией компонентов (Mehlisch D. R., 1987, 1988; Островский А. В., 1999).

В настоящее время не существует идеального материала, полностью совместимого с организмом, соответствующего всем анатомо-физиологическим и биомеханическим свойствам костной ткани. До сих пор остается нерешенной проблема выбора того или иного имплантата при лечении заболеваний костно-мышечной системы. Стратегия и тактика решения технологических и биомедицинских вопросов в каждом конкретном случае представляет собой сложную интеллектуальную задачу. Очевидно, что для возмещения дефектов костей наилучшим образом подойдет материал, свойства которого наиболее близки к свойствам костной ткани, т.е. химический состав и кристаллическое строение материала должны быть схожими с составом и строением кости (Elliot J. С., 1994; Щепеткин И. А., 1995). В современной медицине при операциях по восстановлению целостности поврежденной кости находят широкое применение материалы на основе фосфатов кальция в силу сходства их химического состава с составом костной ткани - это так называемые биологически активные кальцийфосфатные материалы (КФМ) на основе гидроксиапатита и трикальцийфосфата (Lri Y., 1993; Klein С. et al., 1994; Леонтьев В. К., 1996; Yang Z. et al., 1996).

Кальцийфосфатные материалы имеют хорошие биосовместимые свойства по тестам проверки биоматериалов на токсичность, гиперчувствительность и канцерогенность. В значительной степени это обусловлено тем, что элементный состав КФМ является естественным для организма (Щепеткин И. А., 1995). Совокупность свойств делает КФМ перспективным классом материалов для использования в травматологии и ортопедии, реконструктивной хирургии и стоматологии (Bruijn J. D., 1993; Li Y., 1994).

В медицинской практике наиболее широко используются крупнокристаллические керамические материалы на основе кальцийфосфатных соединений в форме плотных и пористых блоков и гранул. Для применения в качестве имплантата керамика привлекательна в силу своей химической инертности и высокой прочности (Kim H.D., 1998; Шимон В. М., 2000; Головченко В.В., 2001). Однако эти достоинства керамических имплантатов в определенный момент становятся негативными свойствами этих материалов. Так, новообразующаяся костная ткань не может врасти в имплантат в силу устойчивости керамики в плане своей структуры, и, как результат, место контакта кости и материала заполняется волокнистой соединительной тканью, которая механически охватывает инородное тело. Очевидно, что такой контакт не будет прочным. Керамическим материалам, кроме того, свойственна повышенная хрупкость, т.е. эти материалы не в состоянии выдерживать заметные нагрузки и деформации без разрушения. Таким образом, и зона контакта керамика-кость, и сам керамический имплантат являются предметами пристального наблюдения специалистов во избежание патологических переломов и других видов травмы.

Успех костно-пластической операции во многом определяется качеством используемых для пластики материалов. Особое значение при этом уделяется ксеноимплантатам - материалам, полученным из биологических тканей, или биоматериалам. Биоматериалы должны соответствовать специальным требованиям в зависимости от их применения. Одно требование, однако, является критическим для всех биоматериалов — они должны быть совместимы с физиологическим окружением, то есть не вызывать воспалительных, аллергических реакций и не отторгаться организмом (Fernandez Е., 1999; Puleo D. А., 1999; Kokubo Т., 2003).

Одним из примеров использования биоматериалов, в частности, является применение деминерализованного костного матрикса (ДКМ) для костной пластики (Болтрукевич С. И., 1993; Верзен Р., 1993; Кулик В. И., 1993; Савельев В. И., 1993). Как один из видов биологических тканей, он имеет ряд положительных свойств, которые повышаются за счет воздействия на него деминерализующими растворами, консервантами, лекарственными препаратами. Однако ДКМ, как имплантационный материал, не может привнести с собой все вещества, необходимые для скорейшего возмещения костного дефекта.

В качестве ксеноимплантата используют также естественный гидроксиапатит - неорганический костный матрикс, полученный из животного материала. Для использования в клинике предлагаются коммерчески выпускаемые ксеноимплантаты — материалы, полученные в результате обработки костей крупного рогатого скота ("Endobon" (Германия), "Bio-Oss" (Швейцария), "OsteoGraf N" (США)) и выпускаемые в виде гранул и губчатых блоков разных размеров. Эти материалы применяются в хирургической стоматологии и дентальной имплантации, а также предлагаются для использования в травматологии и ортопедии для замещения дефектов длинных костей и в хирургии позвоночника (Островский А. В., 1999).

В клинической практике также используются композиционные материалы на основе ГА и бычьего коллагена первого типа как в России («Колаост», «Гапкол», «Колапол») (Абоянц Р. К., 1999), так и за рубежом ("Biostite", "Collagraft") (Katthagen В. D., 1986; Mehlisch D. R., 1987, 1988; Chapman M. W., 1997). В качестве недостатков этих материалов отмечается возникающая в некоторых случаях аллергическая реакция (МиэсЫег в. ¥., 1996; Белозёров М. Н. и др. 1998; Абоянц Р. К., 1999).

Современное развитие оперативной техники обусловливает создание материалов, обладающих высокой остеогенной потенцией, способностью к биодеградации и замещению новообразованной костной тканью. В создаваемых остеоиндуктивных материалах должны быть заложены такие свойства как биосовместимость, простота получения и, как следствие, постоянная доступность, а также удобная для клинического применения форма, что позволяло бы хирургу заполнять зоны дефектов различной конфигурации.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования. Разработать способы получения биосовместимых имплантационных биологически активных материалов, композиционный состав которых соответствует составу внеклеточного матрикса костной ткани, и обладающих остеокондуктивными и остеоиндуктивными свойствами.

Для достижения сформулированной цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Получить из костной ткани сельскохозяйственных животных минеральные составляющие имплантационных биокомпозитов, варьируя приемы выделения и очистки минеральной фазы костной ткани.

2. Сравнить состав и физико-химические свойства полученных из костной ткани кальцийфосфатных соединений в зависимости от способа их выделения и очистки.

3. Изучить влияние комплекса сывороточных неколлагеновых белков, введенного в состав имплантационных биокомпозитов и обладающего стимулирующими свойствами в отношении остеогенеза, на течение репаративных процессов при возмещении костных дефектов.

4. Исследовать репаративные процессы при возмещении дефектов костной ткани с использованием в качестве имплантационных материалов биокомпозитов, имеющих в своем составе компоненты органического костного матрикса.

5. Определить реакцию организма экспериментальных животных на имплантацию разработанных биокомпозиционных материалов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Качественный состав и структура кальцийфосфатных соединений, выделенных из костной ткани сельскохозяйственных животных, зависит от концентрации соляной кислоты, применяемой для деминерализации костной ткани, качественного состава реагента, используемого для осаждения минеральной фазы, и дополнительной обработки полученного вещества раствором карбамида.

2. Наиболее благоприятно сказывается на течении репаративных процессов в месте смоделированного костного дефекта имплантация биокомпозиционных материалов на основе кальцийфосфатных соединений, полученных из костной ткани по наиболее щадящей для их выделения технологии, и имеющих в своем составе органические компоненты в виде сывороточных белков и органического костного матрикса.

3. Применение биокомпозиционных имплантационных материалов для возмещения костных дефектов на основе кальцийфосфатных соединений, выделенных из костной ткани, не оказывает значимого влияния на систему гомеостаза и гематологические показатели экспериментальных животных.

Научная новизна работы. Впервые дано обоснование способов получения имплантационных биокомпозиционных материалов на основе кальцийфосфатных соединений, выделенных из костной ткани сельскохозяйственных животных, и имеющих в своем составе остеоиндуцирующие компоненты. Изучено влияние состава разработанных материалов на течение репаративных процессов в условиях их имплантации в костные дефекты и функциональное состояние организма экспериментальных животных.

Практическая значимость работы. Впервые показано, что при использовании для выделения кальцийфосфатных соединений из костной ткани сельскохозяйственных животных концентрированных растворов соляной кислоты и раствора карбамида для очистки полученного вещества от костных белков происходит потеря таких остеотропных элементов как сера, магний и фосфор.

Установлено, что оптимальными по составу и свойствам биосовместимости, биодеградации и остеокондукции являются имплантационные материалы, представляющие собой биокомпозиты, в состав которых входит минеральная составляющая, полученная из костной ткани сельскохозяйственных животных с использованием наиболее щадящей технологии для ее выделения, а также органические компоненты в виде органического матрикса костной ткани и сывороточных белков, выделенных из крови животных с активным остеогенезом.

Показано, что введение в состав биокомпозитов органического матрикса, выделенного из костной ткани крупного рогатого скота, приводит к более выраженной воспалительной реакции организма экспериментальных животных на оперативное вмешательство по поводу имплантации кальцийфосфатных соединений по сравнению с группами, в которых в состав биокомпозитов входили лишь минеральная составляющая и сывороточные белки.

Внедрение результатов исследования. В ходе выполнения исследования были разработаны способы получения имплантационных материалов на основе кальцийфосфатных соединений, выделенных из костной ткани сельскохозяйственных животных, представленные в заявках на изобретение - заявка № 2003134131 036658 РФ, МПК7 А 61 К 9/36, 31/70, 31/715 Способ выделения коллагена из минерализированной соединительной ткани и косметическое средство на его основе / Лунева С. Н., Ковинька М. А., Матвеева Е. Л., Талашова И. А., Накоскин А. Н. (РФ). - Заявл. 24.11.2003.; и заявка № 2005200254 000267 РФ, МПК7 А 61 К 6/033; 35/32; 37/00 Биоимплантат для возмещения дефектов минерализованных тканей и способ его получения / Шевцов В. И., Талашова И. А., Лунева С. Н., Ковинька М. А. (РФ). - Заявл. 11.01.2005., в отчете по научно-исследовательской работе № гос. регистрации 01.2.00 1 06303 «Разработка способов и материалов для возмещения дефектов трубчатых костей и препарата, ускоряющего созревание дистракционного регенерата», выполненной по договору, заключенному с Министерством здравоохранения РФ.

Апробация работы и публикация результатов исследования. Материалы диссертации доложены на Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», Курган, 2000; на симпозиуме «Способы контроля процессов остеогенеза и перестройки в очагах костеобразования», Курган, 2000; на 3-м Российском симпозиуме по остеопорозу, Санкт Петербург, 2000; на 1-м Всероссийском симпозиуме «Возрастные изменения минеральной плотности костей скелета и проблемы профилактики переломов», Курган, 2002; на заседании общества ортопедов травматологов, Курган, 2005.

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы в республиканских и областных изданиях.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста (без списка литературы), включает 44 рисунка и 21 таблицу. Список литературы включает 212 работ, в том числе 92 — отечественные.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Талашова, Ирина Алекснадровна

выводы

1. Наиболее близким по своему составу к костной ткани является кальцийфосфатное соединение I, выделенное из костей КРС с использованием слабого раствора соляной кислоты. При использовании концентрированных растворов соляной кислоты и раствора карбамида происходит потеря таких остеотропных элементов как сера и фосфор, что негативно сказывается на биосовместимости имплантационных биокомпозитов.

2. Имплантация материалов на основе кальцийфосфатных соединений способствует поддержанию целостности костной ткани за счет заполнения костных дефектов и, соответственно, сохранению механических свойств поврежденной костной ткани.

3. В зависимости от способов получения, разработанные материалы различаются по скорости резорбции и реакции организма на их имплантацию.

4. В первые три недели после введения полученных имплантационных материалов происходит повышение содержания острофазных белков в сыворотке крови экспериментальных животных. Исключением являются биокомпозиты в составе КФС I и сывороточных белков. В случае их имплантации показатели белкового состава сыворотки крови в течение всего эксперимента статистически значимо не отличаются от нормальных значений.

5. При имплантации биокомпозиционных материалов на основе кальцийфосфатных соединений, выделенных из костной ткани, в организме экспериментальных животных активизируются процессы резорбции и костеобразования, однако в целом это не оказывает значимого влияния на систему гомеостаза и гематологические показатели животных.

6. Введение в состав биокомпозитов органического матрикса, выделенного из костной ткани крупного рогатого скота, приводит к более выраженной реакции организма на оперативное вмешательство по поводу имплантации кальцийфосфатных соединений по сравнению с группами, в которых в состав биокомпозитов входили лишь минеральная составляющая и сывороточные белки.

7. Оптимальными по составу и свойствам биосовместимости, биодеградации и остеокондукции являются имплантационные материалы, представляющие собой биокомпозиты, в состав которых входит минеральная составляющая, полученная из костной ткани сельскохозяйственных животных с использованием наиболее щадящей технологии для ее выделения, а также органические компоненты в виде органического матрикса костной ткани и сывороточных белков, выделенных из крови животных с активным остеогенезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Способ получения не вызывающего реакцию отторжения и обладающего остеоиндуктивными свойствами резорбируемого биокомпозиционного имплантационного материала на основе кальцийфосфатного соединения, выделенного из костной ткани сельскохозяйственных животных, заключается в следующем.

Трубчатые кости сельскохозяйственных животных очищают от параоссальных тканей механическим путем и измельчают при минимальном нагревании до частиц размером не > 0,5 см по любому из трех измерений, промывают теплой (t=30-45°C) водой с добавлением нейтрального детергента, ополаскивают дистиллированной водой. Измельченную костную ткань помещают в емкость, стойкую к разведенной НС1, заливают 0,5 н раствором НС1 и оставляют при комнатной температуре с перемешиванием посредством перистальтического насоса. Периодически измеряют рН реакционной среды. Поддерживают рН в пределах 0-0,5 добавлением концентрированной НС1. Критериями окончания декальцинации костной ткани служат следующие показатели: рН реакционной среды не изменяется в течение 12-18 ч, частицы костной ткани становятся равномерно окрашенными, полупрозрачными.

По завершении декальцинации жидкую часть взвеси отделяют фильтрацией. Кальцийфосфатные соединения осаждают из раствора добавлением при перемешивании насыщенного раствора NaOH до достижения значений рН реакционной среды 7,5-7,8, при этом обильно выпадает осадок. Взвесь отстаивается, после чего декантированием удаляют максимально возможное количество надосадочной жидкости, а осадок центрифугируют на центрифуге ЦЛР-1 (1400 g х 30 мин.) для удаления оставшейся жидкости. Полученное пастообразное вещество многократно промывают дистиллированной водой до значения рН промывных вод 6,0-6,5, отжимают на центрифуге ЦЛР-1 (1400 g х 30 мин.), выкладывают на эмалированный противень и высушивают в термостате при 1=37°С. Высушенный продукт измельчают в фарфоровой ступке.

Органический матрикс выделяют из костной ткани сельскохозяйственных животных, используя очистку костей от мягких тканей, обезжиривание костей и их измельчение. Измельченную обезжиренную костную ткань заливают 0,5 н раствором НС1 и оставляют на 20 ч при комнатной температуре. Полученный после удаления надосадка не растворившийся костный матрикс заливают 0,1 М раствором НС1 и вносят 1 мг пепсина на 100 г ткани. Реакционную массу помещают на магнитную мешалку и проводят ферментативный гидролиз до образования коллоидного раствора. Образовавшийся осадок отделяют центрифугированием (40.000 % х 30 минут). К раствору протеолизата приливают насыщенный раствор сульфата аммония до концентрации 25%. Осадок органического матрикса, образовавшийся за 24 часа, отделяют центрифугированием (6.000 % х 60 минут), суспендируют и диализуют против дистиллированной воды в течение 2-х суток, затем лиофильно высушивают.

Для выделения остеоиндуцирующих белков из сыворотки крови удаляют белки, используя 30%-ое насыщение сульфатом аммония, затем выделяют белки путем высаливания при 50%-ом насыщении сульфатом аммония и растворяют их в 8М растворе мочевины, фракционируют по молекулярной массе посредством гель-проникающей хроматографии и собирают фракции с объемом выхода, соответствующие относительной молекулярной массе от 20 до 30 кДа, диализуют их против дистиллированной воды, лиофильно высушивают.

Полученные белки растворяют в физиологическом растворе и смешивают с минеральной составляющей, выделенной из костной ткани сельскохозяйственных животных, затем к полученной массе добавляют органический матрикс, предварительно растворенный в физиологическом растворе. Полученный биоимплантационный материал помещают во флакон, укупоривают резиновой пробкой и алюминиевым колпачком, стерилизуют посредством Р-излучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Талашова, Ирина Алекснадровна, 2006 год

1. О мерах по дальнейшему совершенствованию организованных форм работы с использованием экспериментальных животных : приказ МЗ СССР №755 от 12.08.77 г.

2. Абоянц, Р. К. Изделия из коллагена с гидроксиапатитом / Р. К. Абоянц, Л. П. Истранов, Е. В. Истранова, С. Г. Курдюмов // Клинический опыт и проблемы коллагенопластики М., 1999. — С. 165-187.

3. Аврунин, А. С. Гипотеза о роли клеток остеоцитарного ряда в формировании стабильной морфологической структуры минералов костного матрикса / А. С. Аврунин, Н. В. Корнилов, Ю. Б. Марин // Морфология. 2002. - Т. 122.-№6. -С. 74-77.

4. Активизация репаративного остеогенеза с помощью биоактивных резорбируемых материалов кальций-фосфатной биокерамики и комплексного препарата Коллапан / Г. Н. Берченко и др. // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2000. - №2. - С. 96.

5. Атлас сканирующей электронной микроскопии клеток, тканей и органов / под ред. О. В. Волковой, В. А. Шахламова, А. А. Миронова. М. : Медицина, 1987.-464 с.

6. Безруков, В. М. Гидроксиапатит как субстрат для костной пластики: теоретические и практические аспекты проблемы / В. М. Безруков, А. С. Григоръян // Стоматология. — 1996. — №3. — С. 7-12.

7. Белякова, Е. Г. Технология гидроксиапатита кальция — стимулятора остеосинтеза: автореф. дис. канд. техн. наук / Е. Г. Белякова; ПГТУ. — Пермь, 2002. 20 с.

8. Биохимические исследования зрелой костной ткани и дистракционного регенерата кости : Информационное письмо / ВКНЦ «Восстановительная травматология и ортопедия»; сост. : К. С. Десятниченко. -Курган, 1992.- 13 с.

9. Быков, В. JL Цитология и общая гистология / В. JI. Быков. — СПб: СОТИС, 1999.-519 с.

10. Бышевский, А.Ш. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний / А. Ш. Бышевский, С. J1. Галян, О. А. Терсенов . -М.: Медицинская книга, 2002. 320 с.

11. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: пер. с нем. / А. Бююль, П. Цефель. СПб. : «ДиаСофтЮП», 2002. - 608 с.

12. Вересов, А.Г. Достижения в области керамических биоматериалов /

13. A.Г. Вересов, В.И. Путляев, Ю.Д. Третьяков // Рос. хим. журн. 2000. - Т. 94, № 6,ч.2. - С. 32-46.

14. Верзен, Р. Подготовка деминерализованного костного матрикса к клиническому использованию / Р. Верзен // Деминерализованный костный трансплантат и его применение : сб. науч. тр. СПб., 1993. - С. 4-11.

15. Ветра, Я. Я. Цитокины / Я. Я. Ветра, J1. В. Иванова, И. Э. Крейле // Гематология и трансфузиология. — 2000. № 4. — С. 42-45.

16. Владимирская, Е. Б. Роль ростовых факторов в регуляции кроветворения / Е. Б. Владимирская, А. Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 6. - С. 4-8.

17. Волкова, О. В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.

18. B. Волкова, Ю. К. Елецкий. — М.: Медицина, 1982. — 304 с.

19. Выделение из костной ткани и биотестирование в эксперименте низкомолекулярных полипептидов с регуляторной функцией / Десятниченко К.С. и др. // Тез. докл. 24-й обл. науч.-практ. конф. Курган, 1991. - С.82-83;

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика. - 1998. - 459 с.

21. Головченко, В. В. Использование гидороксилапатитной керамики и деминерализованного костного матрикса для пластики дефектов костей (экспериментальное исследование) / В. В. Головченко // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2001. № 4. — С. 26-30.

22. Гололобов, В. Г. Регенерация костной ткани при заживлении огнестрельных переломов / В. Г. Гололобов. СПб. : Петербург - XXI век, 1997.- 160 с.

23. Гребнева, О. Л. Влияние полипептидных факторов сыворотки крови на репаративный остеогенез : автореф. дис. канд. мед. наук / О. Л. Гребнева ; СМУ-Томск, 1998.-21 с.

24. Грибанов, Г. А. Модификация ультрамикроопределения общего и неорганического фосфоров с помощью малахитового зеленого / Г. А. Грибанов, Г. А. Базанов // Лабораторное дело. 1976. - № 19. - С. 527-534.

25. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. Л., 1973.- 141 с.

26. Дерффель, К. Статистика в аналитической химии / К. Дерффель : пер. с нем. / под ред. Ю. П. Адлера. М.: Мир, 1994. - 267 с.

27. Десятниченко, К.С. Неколлагеновые белки костной ткани в регуляции скелетного гомеостаза, минерализации и репаративного остеогенеза: автореф. дисс. докт. мед. наук / К. С. Десятниченко; ЧГМА. Челябинск, 1997.- 35 с.

28. Заготовка и консервация губчатого и трубчатого костного матрикса: метод. Рекомендации / НИИТО; сост.: И. А. Осепян и др. Ереван, 1984. — 8 с.

29. Заготовка и консервация деминерализованных костных трансплататов: метод. Рекомендации / НИИТО; сост. : В. И. Савельев и др. -Л., 1984. 23 с.

30. Замещение костных дефектов биоситаллом (экспериментально-клиническое исследование) / И. А. Стахеев и др. // Ортопедия, травматология и протезирование. 1998. - №3. - 43-46.

31. Имаи, Е. Биомедицинские полимеры / Е. Имаи // Биополимеры. — М.: Мир, 1988. С. 470-490.

32. Исследование биологически активных покрытий на основе коллагена / Р. Г. Мурадян и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1995.- №11.-С. 529-531.

33. Калита, В. И. Физика и химия формирования биоинертных и биоактивных поверхностей на имплантатах / В. И. Калита // Физика и химия обработки материалов. 2000. - №5. - С. 28-45.

34. Каназава, Т. Неорганические фосфатные материалы : пер. с япон. / Т. Каназава. Киев : Наукова думка, 1998. - С. 17-109.

35. Канторова, В. И. Пространственно-временная организация внеклеточного матрикса / В. И. Канторова // Онтогенез. 1994. - Т.25, №1. — С. 14-30.

36. Касавина, Б. С. Жизнь костной ткани / Б. С. Касавина, В. П. Торбенко. 2-е изд. — М.: Наука, 1979. — 176 с.

37. Касавина, Б. С. Минеральные ресурсы организма / Б. С. Касавина,, В. П. Торбенко. М. : Наука, 1975. — 269 с.

38. Ковинька, М. А. Регуляция регенерации кости в условиях остеосинтеза у больных ахондроплазией : автореф. дис. канд. биол. наук / М. А. Ковинька; ТГУ Тюмень, 2002. - 24 с.

39. Коллаген и его применение в медицине / A.M. Хилькин и др.. -М.: Медицина, 1976. 240 с.

40. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем. / Я. Кольман, К.-Г. Рём. М.: Мир, 2000 - 469 с.

41. Корнилов, Н. В., Аврунин А. С. Адаптационные процессы в органах скелета / Н. В. Корнилов, А. С. Аврунин. — СПб.: Морсар АВ, 2001. — 296 с.

42. Коррекция осложнений и потенцирование костеобразования при травме композициями неколлагеновых белков / Десятниченко К. С. и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 1998. № 2-3. — С. 178-179.

43. Краснов, А. Ф. Применение материала «ЛитАр» для замещения дефектов костей пальцев кисти и предплечья / А.Ф. Краснов и др. // Вестник травматологии и ортопедии. 2004. - № 2. - С. 54-57.

44. Краснов, А. Ф. Медицинская практика применения материала «ЛитАр»: история и реальность / А.Ф. Краснов, С. Д. Литвинов // Ортопедия, травматология и протезирование. 2003. - №3. - С. 136-142.

45. Кусень, С. И. Молекулярные механизмы в действии полипептидных факторов / С. И. Кусень, Р. С. Стойка. М.: Наука, 1985. - 240 с.

46. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В. В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987. — 368 с.

47. Лаврищева, Г. И. Морфологические и клинические аспекты репаративной регенерации опорных органов и тканей / Г. И. Лаврищева, Г. А. Оноприенко. — М.: Медицина, 1996. — 208с.;

48. Лебедев, Д. А. Коллагеновые структуры одна из информационных систем организма / Д. А. Лебедев // Успехи совр. биол. - 1979. - № 4. - С. 36 - 39.

49. Леонтьев, В. К. Биологически активные синтетические кальций-фосфатсодержащие материалы для стоматологии / В. К. Леонтьев // Стоматология. — 1996. № 5. - С. 4-6.

50. Лепехова, Н. П. Стимулирующее влияние плазмы крови собак с дистракционным остеосинтезом на соединение нуклеиновых кислот в регенерирующих, интактных костях и внутренних органах кроликов / Н. П.

51. Лепехова // Чрескостн. компрессион. и дистракц. остеосинтез в травматологии и ортопедии: сб. науч. тр. Л., 1977. - С. 63 - 67.

52. Любашевский, Н. М. Метаболизм радиоизотопов в скелете позвоночных / Н. М. Любашевский. М. : Наука, 1980. - 256 с.

53. Микроскопическая техника: руководство / под ред. Д. С. Саркисова, Ю. Л. Перова. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

54. Молекулярная биология клетки : пер. с англ. / Б. Албертс и др.. -М.: Мир, 1994.-Т.3-516 с.

55. О минеральной компоненте костной ткани и синтетическом аналоге / H.A. Пальчик и др. // Биокосные взаимодействия: жизнь и камень : материалы I междунар. симпоз. СПб, 2002. - с, 174-177.

56. Остерман, Л. А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот / Л. А. Остерман. М.: Наука, 1985. - 536 с.

57. Островский, А. В. Остеопластические материалы в современной пародонтологии и имплантологии / А. В. Островский // Новое в стоматологии — 1999.- №6.-С. 39-52.

58. Панкратов, А. С. Лечение больных с переломами нижней челюсти с использованием «Остим-ЮО» (гидроксиапатит ультравысокой дисперсности) как оптимизатора репаративного остеогенеза: автореф. дис. канд. мед. наук / А. С. Панкратов — М., 1995. — 19 с.

59. Практическая растровая электронная микроскопия / под ред. Дж. Гоулдстейна, X. Яковица: пер. с. англ. М. : Мир, 1978. - 656 е.;

60. Практическая химия белка: пер с англ./ под ред. А. Дарбре. М. : Мир, 1989-623 с.

61. Применение «Материала для остеопластики» в детской ортопедии: оценка эффективности и изучение процессов биотрансформации / Малахов, О. А. и др. // Вестник травматологии и ортопедии. 2004. - № 2. - С. 49- 53.

62. Применение остеопластического материала типа "Колапол" для заполнения костных полостей / Белозёров, М.Н. и др. : матер. III междунар. конф. чел.- лицевых хирургов и стоматологов. СПб, 1998. - С. 18-19.

63. Путляев, В. И. Современные биокерамические материалы / В. И. Путляев // Соровский образовательный журнал. Том 8. - № 1. — 2004. - С. 4449.

64. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. — М. : МедиаСфера, 2002. 312 с.

65. Ревелл, П. А. Патология кости : пер. с англ. / П. А. Ревел. М. : Медицина, 1993. - 368 с.

66. Ригтз, Б. JT. Остеопороз : пер. с англ. / Б. JT. Риггз, J1. Дж. Мелтон III. M. - СПб. : БИНОМ, Невский диалект, 2000 г. - 560 с.

67. Савельев, В. И. Морфологическая эволюция костно-хрящевых (суставных) ауто- и аллотранплантатов по данным электронной микроскопии / В. И. Савельев и др. // Деминерализованный костный трансплантат и его применение : сб. науч. тр. С-Пб, 1993. - С. 32-38.

68. Савельев, В. И. Трансплантация костной ткани / В. И. Савельев, Е. Н. Родюкова. — Новосибирск : Наука. 1992. — 218 с.

69. Сапожников, А. Г. Гистологическая и микроскопическая техника: руководство / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. Смоленск : САУ, 2000. -476 с.

70. Северин, М. В. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм / М. В. Северин, Б. Г. Юшков, А. П. Ястребов -Екатеринбург: УрГМИ, 1993. 185 с.

71. Серов, В. В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В. В. Серов, А. Б. Шехтер. М.: Медицина, 1981. - 312 с.

72. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т.З, №2. — С. 16-22.

73. Слуцкий, JI. И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани / JL И. Слуцкий. Л.: Медицина, 1969. - 375 с.

74. Смолеговский, А. М. История кристаллохимии фосфатов / А. М. Смолеговский. -М.: Наука, 1986. — 263 с.

75. Современные физические методы в геохимии: учебник / под ред. В. Ф. Барабанова. JI. : Изд-во Ленинградского ун-та, 1990. - 391 с.

76. Соловьев, Г.С. Факторы стимуляции регенераторных процессов хрящевой и костной ткани / Г. С. Соловьев // Эпителий и соединительная ткань в нормальных, экспериментальных, патологических условиях: тез конф. морфологов Сибири. Тюмень, 1983. - С. 228-230.

77. Торбенко, В.П. Функциональная биохимия костной ткани / В. П. Торбенко, Б. С. Касавина. М. : Медицина, 1977. - 272с.

78. Третьяков, Ю. Д. Химия и технология твердофазных материалов / Ю. Д. Третьяков, X. Ляпис. — М.: изд-во МГУ, 1985. — 235 с.

79. Тронева Н. В. Электронно-зондовый микроанализ неоднородных поверхностей (в свете теории распознавания образов) / Н. В. Тронева, М. А. Тронева. М.: Металлургия, 1996. - 205 с.

80. Ульянова, Т.М. Воздействие кальцийфосфатного пористого материала на процессы регенерации костной ткани / Т.М. Ульянова, Л.В. Титова, Ю.Д. Коваленко // Биокосные взаимодействия: жизнь и камень : материалы I междунар. симпоз. СПб, 2002. - с, 198-201.

81. Ульянчич, Н.В. Использование синтетического керамического гидроксиапатита (КЕРГАП) для регенерации костной ткани / Н. В. Ульянчич, Т. К. Лихнякевич // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. - №2. — С. 138-141.

82. Физические методы исследования белков и нуклеиновых кислот / под ред. проф. Ю.С. Лазуркина. М.: Изд-во «Наука», 1967. - 669 с.

83. Фишкин, В. И. Региональная гемодинамика при переломах костей / В. И. Фишкин, С. Е. Львов, В. Е. Удальцов. М. : Медицина, 1981. - 184 с.

84. Химическая энциклопедия: в 5 т. / под ред. И. Л. Кнунянц, и др.. -М.: Сов. энцикл., 1990. 2 т. - 1335 с.

85. Хэм, А. Костная ткань / А. Хэм, Д. Кормак // Гистология. М. : Мир, 1983.-3 т.-С. 19-131.

86. Чаклин, В. Д. Переломы костей и их лечение / В. Д. Чаклин. -Свердловск: Свердловское областное издание, 1936. 197 с.

87. Шахламов, В. А. Применение метода рентгеноспектрального локального микроанализа в биологии и медицине / В. А. Шахламов, С. В. Буравков // Архив АЭГ. 1983. - T. LXXXIV, № 4. - Режим доступа: http://lab.wolf.ru/Test/Papers/Microanalysis.htm

88. Шимон, В.М. Керамопластика при повреждениях позвоночного столба / В. М. Шимон, С. В. Малышкина // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. - № 3. - С. 150-155.

89. Щепеткин, И. А. Кальцийфосфатные материалы в биологических средах / И. А. Щепеткин // Усп. совр. биологии. — 1995. — Т. 115, Вып. 1. С. 5873.

90. Щепеткин, И. А. Полипептидные факторы остеогенеза / И. А. Щепеткин // Усп. совр. биол. 1994. - Т. 114, Вып. 4. - С. 454-466.

91. Заявка № 2005200254 000267 РФ, МПК7 А 61 К 6/033; 35/32; 37/00 Биоимплантат для возмещения дефектов минерализованных тканей и способ его получения / Шевцов В.И., Талашова И.А., Лунева С.Н., Ковинька М.А. (РФ).-Заявл. 11.01.2005.

92. A correlation between osteoinductive activity and local retention of recombinant human bone morphogenetic proteins / D. Gusta et al. // 24th Annual Meeting of the Society for Biomaterials. San Diego, California, 1998. - P. 147.

93. A preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium phosphate ceramics Zhang Xingdong / H. Yuan et al. // Biomaterials. 1999. - Vol. 20.-P. 1799-1806.

94. Aarden, E. Function of osteocytes in bone / E. Aarden, E. Burger, P. Nijweide //J. Cell Biochem. 1994. - V. 55.-N 3. - P. 287 - 299.

95. Absence of linkage or association for osteoarthritis with the vitamin D receptor/type II collagen locus: the Framingham Osteoarthritis Study / C. T. Baldwin et al. // J. Rheumatol. 2002. - Jan; 29(1) - p. 161-165.

96. Adhesive properties of isolated chick osteocytes in vitro / E. Aarden, et al. // Bone. 1996.- V. 18.-N 4. - P. 305 - 313.

97. Agrawal, C.M. Reconstructing the human body using biomaterials / C. M. Agrawal // JOM: J. Miner., Metals and Mater. Soc. 1998. - Vol. 50. - N 1. - P. 31-35.

98. An introduction to bioceramics / Ed. by L. L. Hench, J. Wilson -Singapore etc., 1993. 386 p.

99. Ashurst, D. Collagens synthesized by healing fractures / D. Ashurst // Clin. Orthop. 1990. -N 255. - P. 273 - 283.

100. Baron, R. Molecular mechanisms of bone resorption / R. Baron // Acta Orthop. Scand. 1995. - V. 66, Suppl. 266. - P. 66 - 76.

101. Baud, C. Osteocyte differential count in normal human alveolar bone / C. Baud, E. Aulk // Acta Anat. 1971. -V. 78, N 3. - P. 321 -327.

102. Baylink, D. Bone formation by osteocytes / D. Baylink, J. Wergedal // Am. J. Physiol. 1971. - V.221. - N3. - P. 669-678.

103. Berger, G. Hydroxyapatite's solubility may cause loosening of coated implants / G. Berger, U. Ploska, G. Willman // Proc. 13th Int. Symp. on Ceramics in Medicine. Bologne, Italy, 22-26 Nov. 2000. - Bologna, 2001. - P. 111-114.

104. Billinghurst, R.C. Use of an antineoepitope antibody for identification of type-II collagen degradation in equine articular cartilage / R. C. Billinghurs et al. // Am J. Vet. Res. 2001, Jul. -N 62 (7). - p. 1031-1039.

105. Blair, H. Recent advances toward understanding osteoclast physiology / H. Blair, P. Schlesinger, F. Ross // Clin. Orthop. 1993. - N 294. - P. 7 - 22.

106. Bonfield, W. Hydroxyapatite reinforced polyethylene mechanically compatible implant for replacement / W. Bonfield, M. Grynpas, A. Tully // Biomaterials. - 1981. - V. 2. - P. 185-186.

107. Bonucci, E. Ultrastructure of the organic matrix of embryonic avian bone after en bloc reaction with various electron-dense 'stains' / E. Bonucci, G. Silvestrini // Acta Anat. 1996. -V. 156. -N 1. - P. 22-33.

108. Bresford, J. Osteogenic stem cells and the stromal system of bone and marrow / J. Bresford // Clin. Orthop. 1989. - N 240. - P. 270 - 280.

109. Brighton, C. Early histological and ultrastructal changes in medullary fracture callus / C. Brighton, R. Hant // J. Bone Jt. Surgeiy. 1991. - V. 73-A. - N 6. - P. 832 - 847.

110. Bruijn, J. D. Calcium phosphate biomaterials: Bone-bonding and biodégradation properties / J. D. Bruijn — Leiden, 1993. 170 p.

111. Bruijn, J. D. Influence of crystal structure on establishment of the bone-calcium phosphate interface in vitro / J. D. Bruijn et al. // Cell and Materials. -1993. Vol. 3. - N4. - P. 407-417.

112. Buckwalter, J. Bone biology / J. Buckwalter, M. Glimcher, R. Cooper et al. // J. Bone Jt. Surgeiy. 1995. - V. 77-A. - N8. - P. 1256-1275.

113. Canalis, E. Effect of partially purified bone morphogenetic protein on DNA synthesis and cell replication in calvarial and fibroblast cultures / E. Canalis, M. Centrella, M. R. Urist // Clinical Orthop. 1985. - N 198. - P. 289-296.

114. Cellular biocompatibility and resistance to compression of macroporous beta-tricalcium phosphate ceramics / M. Sous et al. // Biomaterials. — 1998. Vol. 19. -P. 2147-2153.

115. Chapman, M.W. Treatment of acute fractures with collagen calcium phosphate graft material. A randomized clinical trial / M.W. Chapman, R. Bucholz, C. J. Cornell // Bone Joint. Surg. Am. - 1997. - Apr. 79(4). - P. 495-502.

116. Choi, J.M. Ion-beem-assisted deposition (IBAD) of hydroxyapatite coating layer on Ti-based metal substrate / J. M. Choi, H. E. Kim, I. S. Lee // Biomaterials. 2000. - Vol. 21. - P. 469-473.

117. Confocal microscopic analisis of osteoblast implant interaction / A. K. Shah et al. // Annu. Fall Meet. Eng. Soc. San Diego, Calif., 1997. - Vol. 25, Suppl. l.-P. 74.

118. Cook, S. D. Porous metal coatings for implant fixation / S. D. Cook, K. A. Thomas // Proc. 38th Annu. Conf. Eng. Med. and Biol., Sept. 30 Oct. 2, 1985, Chicago. - Washington, 1985. - Vol. 27. - P. 25.

119. Daculsi, G. New technology for calcium phosphate bioactive ceramics in bone repair / G. Daculsi // Medical Biological Engineering & Computing. 1999. — Vol. 37, Suppl. 2. - Part II. - P. 1598-1599.

120. Dekel, S. Release of prostaglandins from bone and muscle after tibial fracture: An experimental study in rabit / S. Dekel, G. Lenthall, M. Francic // J. Bone Jt. Surgery. 1981. - V. 63-B, N 1. - P. 185- 192.

121. Dorozhkin, S. V. Biological and medical significance of calcium phosphates / S. V. Dorozhkin, M. Epple // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - Vol. 41. -P. 3130-3146.

122. Ectopic bone induction on and in porous hydroxyapatite combined with collagen and bone morphogenetic protein / K. Takaoka et al. // Clin. Orthop. — 1988.-N 234.-P 250-254.

123. Eingartner, C. Growth factors in distraction osteogenesis. Immune-histological pattern of TGF-ßl and IGF-1 in human callus induced by distraction osteogenesis / C. Eingartner et al.. // International Orthopeadics. 1999. - T. 23. - N. 5. - P.253-259.

124. Einhorn, T. A. Clinical applications of recombinant gene technology: bone and cartilage repair / T. A. Einhorn // Cells and Materials. 1992. - V. 2. - P. 1-11.

125. Elliot, J.C. Calcium phosphate biominerals / J.C. Elliot // Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Reviews in mineralogy and geochemistry / Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M. edit. 2002. - Vol. 48. - P. 427455.

126. Elliot, J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates / J.C. Elliot. Amsterdam : Elsevier. - 1994. - 389 p.;

127. Farley, J.R. Human skeletal growth factor: Characterization of the mitogenic effect on bone cells in vitro / J. R. Farley et al. // Biochemistry. 1982. -Vol. 21.-N14.-P. 3508-3513.

128. Fernandez, E. Calcium phosphate bone cements for clinical applications. Part I: solution chemistry / E. Fernandez et al. // J. Mater. Sei. Mater. Med. 1999. -Vo. 10.-P. 169-176.

129. Fratzl, P. Nucleation and growth of mineral crystals in bone studied by small-angle X-ray scattering / P. Fratzl et al. // Calcif. Tiss. Int. 1991. - V. 48. - N 6. -P. 407-413.

130. Frentzen, M. Auffüllung parodontaler Knochentaschen mit poroser Hydroxilapatitkeramik (Osprovit) / M. Frentzen, Jf. Osborn, K. Nolden // Dtsch. Zahnarztl. 2. 1986. - Bd. 41, №0. - S. 983-985.

131. Frost, H. Mathematicial elements of lamella bone remodeling / H. Frost. Springfield: Thomas books. - 1964. - 127 p.

132. Functional loading bioceramic augmented alveolar ridge / Nery E. B. et al. // J. Prosthet. Dent. 1990. - N 43. - P. 338.

133. Goransson, H. Histology and histomorphology of bone regeneration after experimental injuries / H. Goransson et al. // Ann. Chir. Gynaecol. 1992. - V. 81. -N 1. - P. 58-65.

134. Grogaard, B. The polymorphonucleus leukocyte: has it a role in fracture healing? / B. Grogaard, B. Gerdin, O. Reikeras // Arch. Orthop. Trauma Surgery. -1990. V. 109. - N 5. - P. 268-271.

135. Guicheux, J. Apatite as carrier for growth hormone: in vitro characterization of loading and release / J. Guicheux, G. Grimandi // J. Biomedical materials research. 1997. - V. 34, № 2. - P. 295-305.

136. Guicheux, J. Growth hormone loaded macroporous calcium phosphate ceramic: in vitro biopharmaceutical characterization and preliminary in vivo study / Guicheux, J. et al. // J. Biomedical Mat. Res. - 1998. - Jun. 15, 40(4). - P. 560-566.

137. Heldin, C.-H. Growth factors: mechanism of action and relation to oncogenes / C.-H. Heldin, B. Westermark // Cell. 1984. - Vol. 37. - N 9. - P. 9-20.

138. Hench, L. Bioceramics / L. Hench // J. Amer. Ceram. Soc. 1998. -Vol. 81, №7.-P. 1705-1728.

139. Hench, L. Bioceramics: from concept to clinic / L. Hench // J. American Ceramic Society. 1991. - V. 74, № 7. - P. 1487-510.

140. Herring, G. Methods for the study of glicoproteins and proteoglycans of bone using bacterial collagenase. Determination of bone sialoprotein and chondroitin sulfate / G. Herring // Calcif. Tiss. Res. 1977. - V. 24. - N I. - P. 29 - 36.

141. Hirakawa, K. Localization of the mRNA for bone matrix proteins during fracture healing as determined by in situ hybridization / K. Hirakawa et al. // J. Bone Miner Res. 1994. - V. 9, N 10. - P. 1551 - 1557.

142. Horton, M. Interactions of connective tissue cells with the extracellular matrix / M. Horton // Bone. 1995. - V. 17, N 2 (Suppl) - P. 5 IS - 53S.

143. Hulmes, D.J. Structure of collagens / D.J. Hulmes. // Essays Biochem. -1992.-Vol. 27.-P. 49-67.

144. Itokaru, M. Antibiotic-loaded porous hydroxyapatite block for the treatment of osteomyelitis and postoperative infection. A preliminary report / M. Itokaru et al. // Bull. Hosp. Jt. Die. 1998. - V. 57(3). - P. 125-129.

145. Jarcho, M. Calcium Phosphate Ceramics as Hard Tissue Prosthetics / M. Jarcho // Clinical orthopaedics and related research. 1981. - N 157. - p. 259278.

146. Johnsson, M. The role of brushite and dicalcium phosphate dihydrate in apatite formation / M. Johnsson, G. Nancollas // Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1992. -V.3.-N l.-P. 61-82.

147. Judd, J. Age dependence of estrogen responsiveness / J. Judd, M. Kremer, M. Oursler// Calcif Tiss. Int. 1995. - V. 56, Suppl 1. - P. S25 - S26.

148. Katthagen, B.D. Bone regeneration with collagen-apatite / B.D. Katthagen, H. Mittelmeier // Biological and Biomechanical Performance of Biomaterials / Christel P.; Meunier A.; Lee A.J.C. eds. Amsterdam: Elsevier. -1986.-P. 39-44.

149. Khairoun, I. Effect of calcium carbonate on clinical compliance of apatitic calcium phosphate bone cement / I. Khairoun, M. Boltong // Biomed. Mat., Res. 1997. V. 38, №4.- P. 356-361.

150. Kim, H.D. Sustained polimeric delivery of BMP-2 does not induce ectopic bone in vivo / H. D. Kim, D. M. Ferris, R. F. Valentini // 24th Annual Meeting of the Society for Biomaterials. — San Diego, California, 1998. P. 148.

151. Klein, C. A plastic composite of alginate with calcium phosphate granulate as an implant materials: an vivo study / C. Klein, K. de Groot. // Biomaterials. 1987. - V. 8. - P. 308-310.

152. Kobayashi, M. Bioactive bone cement: comparison of AW GC with HA and -TCP fillers on mechanical and biological properties / M. Kobayashi, T.

153. Nakamura, J. Tamura // J. Biomedical materials research. — 1997. V. 37, №3, dec. -P. 301-314.

154. Kokubo, T. Novel bioactive materials with different mechanical properties / T. Kokubo, H. M. Kim, M. Kawashita // Biomaterials. 2003. - Vol. 24. -P. 2161-2175.

155. Le Geros, R.Z. Formation and transformation of calcium phosphates: relevance to vascular calcification / R. Z. Le Geros//Z. Kardiol. 2001.- Vol.90. Suppl. 3. - P. 116-124.

156. Le Huec, J.C. Evolution of the local calcium content around irradiated -tricalcium phosphate ceramic implants: in vivo study in the rabbit / J.C. Le Huec, D. Clement // Biomaterials. 1998. - Apr.-May, 19 (7-9). - P. 733-738.

157. Li, Y. Synthesis and characterization of bone-like minerals: Macroscopic approach and microscopic emulation / Y. Li. Leiden, 1994. - 119 p.

158. Macroporous biphasic calcium phosphate ceramics: influence of macropore diameter and macroporosity percentage on bone ingrowth / O. Gauthier et al. // Biomaterials. 1998. - Vol. 19. - N 1-3. - P. 133-139.

159. Mangham, D. Complement and the recruitment of mononuclear osteoclasts / D. Mangham, D. Scoones, M. Drayson // J. Clin. Pathol. 1993. - V. 46. -N 6.-P. 517-521.

160. Martin, R.I. Phase equlibria among acid calcium phosphates / R. I. Martin, P. W. Brown // J. Am. Ceram. Soc. 1997. - Vol. 80. - N. 5. - P. 1263-1266.

161. McKay, I., Leidh I. Growth factors: A practical approach / I. McKay, I. Leidh. Oxford University Press, UK, 1993. - 272 p.

162. Mehlisch, D.R. Collagen/ hydroxylapatite implant for augmenting deficient alveolar ridges: 12 -month clinical data. / Mehlisch, D.R. et al. // J. Oral Maxillofac. Surg. 1988. - V. 46. P. 839-843.

163. Mehlisch, D.R. Evaluation of collagen/hydroxylapatite for augmenting deficient alveolar ridges: a preliminary report. / D.R. Mehlisch et al. // J. Oral Maxillofac. Surg. 1987. - V. 45. - P. 408-413.

164. Morita, S. Performance of adhesive bone cement containing hydroxyapatite particles / S. Morita, K. Furuya, K. Ishihara // Biomaterials. 1998, Sep. 19(17).-P. 1601-1606.

165. Mullender, M. Proposal for the regulatory mechanism of Wolffs law / M. Mullender, R. Huiskes // J. Orthop. Res. 1995. - V. 13. - N 4. - P. 503-512.

166. Muschler, G.F. Evaluation of collagen ceramic composit graft materials in a spinal fusion model / G.F. Muschler et al. // J. Clinical Orthopaedic Surgery. -1996. Jul (328). - P. 250-260.

167. Najjar, T. Comparative study of healing and remodelling in various bones / T. Najjar, D. Kahn // J. Oral. Surg. 1977. - V. 35. - N 5. - P. 375 - 379.

168. Nakase, T. Transient and localized expression of bone morphogenic protein 4 mesenger RNA during fracture healing / T. Nakase et al. // J. Bone Miner. Res. 1994. - V. 9. - N 5. - P. 654 - 659.

169. Oho, I. Prostaglandin El and recombmant bone morphogenetic effect on strength of hydroxyapatite implants / I. Oho et al. // J. Biomedical Materials Research. 1999. - June 15; 45 (4). - P. 337-344.

170. Osseous substance formation induced in porous calcium phosphate ceramics in soft tissues / C. Klein et al. // Biomaterials. 1994. - Vol. 15. — P. 31-34.

171. Osteogenesis in extraskeletal implanted porous calcium phosphate ceramics: variability among different kinds of animals / Z. Yang et al. // Biomaterials. 1996. - Vol. 17. - P. 2131 -2137.

172. Osteoinduction by calcium phosphate biomaterials / H. Yuan et al. // J. Mater. Sei. Mater. Med. 1998. - Vol. 9. - P. 723-726.

173. Perkins, S. Local concentrations of macrophage colony-stimulating factor mediate osteoclastic differentiation / S. Perkins, S. Kling // Am. J. Physiol.-1995.- V. 269. N 6 (Pt. 1). - P. E1024-E1030.

174. Postachini, F. Early fracture callus in the diaphysis of human long bones / F. Postachini et al. // Clin Orthop. 1995. - N 310. - P. 218 - 228.

175. Prendergast, P. Microdamage and osteocyte-lacuna strain in bone: a microstructural finite element analysis / P. Prendergast, R. Huiskes // J. Biomech. Eng. 1996.-V. 118.-N 2.-P 240-246.

176. Puleo, D.A. Mechanism of fibronectin-mediated attachment of osteoblasts to substrates in vitro / D. A. Puleo, R. Bizos // Bone and Mineral. 1992. -Vol. 18.-P. 215-226.

177. Puleo, D.A. Understanding and controlling the bone-implant interface / D. A. Puleo, A. Nanci // Biomaterials. 1999. - Vol. 20. - P. 2311-2321.

178. Purification of bone morphogenetic protein by hydroxyapatite chromatography / M.R. Urist et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. -P. 371-375.

179. Quantitative histomorphometric evaluation of spinal arthrodesis after biphasic calcium phosphate ceramic implantation in sheep / P. Hardoun et al. // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1992. - Vol. 3, N3. - P. 212-218.

180. Smith, R. Head injury, fracture healing and callus / R. Smith // J. Bone Jt. Surgery. 1987. - V. 69-B. - N4. - P. 518-520.

181. Spencer, R. The effect of head injury on fracture healing. A quantitative assessment / R. Spencer // J. Bone Jt. Surgery. 1987. - V. 69-B. - N 4. - P. 525 - 528.

182. Stein, H. A new method of measuring bone density in the lower tibia of normal and postinjury limbs / H. Stein et al. // Clin. Orthop. 1983. - N 174. - P. 181 - 186.

183. Structural and immunogenic properties of a major antigenic determinant in neutral salt-extracted rat-skin collagen / M. Stoltz, R. Timpl, H. Furthmayr, eds. -Europ. T. Biochem., 1973. №2. - p.287-294.

184. Structure of the interface between rabbit cortical bone and implants of gold, zirconium and titanium / P. Thomsen et al. // J. Mater. Sci. Mater. Med. — 1997. Vol. 8. - N 11. - P. 653-665.

185. Suchanek, W. Processing and properties of hydroxyapatitebased biomaterials for use as hard tissue replacement implants / W. Suchanek, M. Yashimura // J. Mater. Res. 1998. - Vol. 13, № 1. - P. 94-117.

186. Suda, T. Modulation of osteoclast differentiation by local factors / T. Suda et al. // Bone. 1995. - V. 17, N 2 (Suppl.). - P. 87S - 9IS.

187. The influence of multiphase calcium phosphate bioceramics on bone formation in non-osseous tissues / Y. Lri et al. // Transactions of the 19th Annual meeting of society for biomaterials. Birmingham, USA. - 1993. - P. 165.

188. The osteogenic response to distant skeletal injury / G. Binhorn, V. Devlin et al. // J. Bone Jt. Surgery. 1990. - V. 72-A. - N 9. - P. 1374-1378.

189. The stimulation of DNA synthesis and cell division in chondrocytes and 3T3 cells by growth factor isolated from cartilage / M. Klagsburn et al. // Exp. Cell. Res.-1977.-Vol. 105.-P. 99-104.

190. Tsuruga, E. Pore size of porous hydroxyapatite as the cell substratum controls BMP - induced ostegenesis / E. Tsuruga et al. // J. Biochemistry Tokyo. -1997.-Feb.; 121(2).-P. 317-24.

191. Urist, M.R. Bone morphogenetic protein / M. R. Urist, B. S. Strates // J. Dent. Res. 1971. - Vol. 50. - P. 1391-1395.

192. Urist, M.R. Bone: Formation by autoinduction // Science. 1965. - Vol. 150.-P. 893-899

193. Urist, M.R. Induction substrates for bone formation /MR. Urist, T. A. Dowell, B. S. Strates // Clinical Orthop. 1968. -N 59. - P. 59-96.

194. Urist, M.R. Purification of bovine bone morphogenetic protein by hydroxyapatite chromatography / M. R. Urist et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1984. Vol. 81. -N 2. - P. 371-375.

195. Vaes, G. Cellular biology and biochemical mechanism of bone resorption / G. Vaes // Clin. Orthop. 1988. - N. 231. - P. 239-271.

196. Viable bone formation in porous hydroxyapatite: marrow cell-derived in vitro bone on the surface of ceramics / T. Yoshikawa et al. // J. Biomedical Material Ing. 1997. - N 7(1). - P. 49-58.

197. Vittali, P. Osteocytic activity / P. Vittali // Clin. Orthop. 1968. - N 56. -P. 213-226.

198. Vuola, J. Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis / J. Vuola, R. Taurio, H. Goransson // Biomaterials. 1998, Jan.-Feb. - N 19 (1-3). - P. 223-227.

199. Williams, C. Hydroxyapatite augmentation of the anterior portion of the maxilla wish a modified transpositional flap technique / C. Williams, J. Meyers // Oral Surgery, oral medicine and oral pathology. 1991. - V. 72, №4. - P. 395-399.

200. Yamashita, K. Ultrastructural observation of calcification preceding new bone formation induced by demineralized bone matrix gelatin / K. Yamashita, T. Takagi // Acta Anal. 1992. -V. 143. - N 4. - P. 261-267.

201. Yamashita, Y. Treatment of chronic osteomyelitis using calcium hydroxyapatite ceramic implants impregnated wish antibiotic / Y. Yamashita, A.

202. Uchida, T. Yamakawa // Int. Orthop. 1998. - V. 22(4). - P. 247-251.

203. Yoshikawa, T. Viable bone formation in porous hydroxyapatite: marrow cell-derived in vitro bone on the surface of ceramics / T. Yoshikawa et al. // J. Biomedical Material Ing. 1997. - V. 7(1). - P. 49-58.

204. Young, M.R. Molecular and cellular biology of bone / M.R. Young, K. Ibaraki, J.M. Kerr // Cellular and molecular biology of bone / Noda M., ed. New York : Academic Press. - 1993. - P. 191-234.

205. Zyman, Z. Nonstoichiometric hydroxyapatite granules for orthopaedic applications / Z. Zyman et al. // Ортопедия, травматология и протезирование. -2003.- № 1.-Р. 101-107.