Применение комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с дефицитом костной ткани (клинико-экспериментальное исследов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, доктор медицинских наук Алексеева, Ирина Сергеевна

• Алексеева, Ирина Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Алексеева, Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты экспериментального исследования 80 ГЛАВА 4. Резльтаты клинического исследования

ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ММСК - мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

ЖТ - жировая ткань

ТИ - тканевая инженерия

ТИК - тканеинженерная конструкция

НТР - направленная тканевая регенерация

НКР - направленная костная регенерация

BMP - костный морфогенетический протеин

ГА - гидроксиапатит

TCP - трикальцийфосфат

PLGA- полилактидгликолид

PRP, ОТП - обогощенная тромбоцитарная масса

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнито-резонансная терапия

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

СВФ ЖТ - стромально-васкулярной фракции жировой ткани

ДКМ - деминерализованный костный матрикс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с дефицитом костной ткани (клинико-экспериментальное исследов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Особенностью челюстной костной ткани является то, что при перераспределении или утрате функциональной нагрузки в ней быстро начинаются процессы резорбции. Удаление зубов приводит к атрофии костной ткани альвеолярного отростка, которая происходит не только в зоне удалённого зуба, но и затрагивает окружающую костную ткань вокруг неё (64, 65).

Актуальной задачей хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии является восстановление утраченного объёма костной ткани с помощью биологических пластических материалов. «Золотым стандартом» при проведении реконструктивных операций в черепно-челюстно-лицевой области считаются аутогенные костные трансплантаты мембранозного происхождения (292). Однако трудности получения значительного количества аутоматериала и необходимость дополнительного операционного вмешательства существенно ограничивают их применение. В связи с тем, что использование костных материалов или их заменителей не всегда приводит к ожидаемому результату, продолжаются исследования по поиску материала, способного стать альтернативой костным аутотрансплантатам.

За последнее десятилетие значительное развитие получило изучение механизмов регенерации различных органов и тканей с использованием клеточных технологий, возросло количество исследований по использованию стволовых клеток в лечении пациентов. Признано, что клеточная терапия имеет огромный потенциал и может применяться в регенеративной медицине, в частности, для устранения дефектов костной ткани (115,192,195,220). В стоматологии применение стволовых клеток и тканевой инженерии

представляет огромный интерес, так как может обеспечить инновационный подход для создания материала, который может быть использован не только для воссоздания утраченных тканей, но и для стимуляции регенерации кости.

Технологии тканевой инженерии позволяют создавать тканевые эквиваленты костной ткани, используя аутогенные клетки, преддифференцированные в остеогенном направлении, нанесенные на биосовместимый синтетический или биологический материал. Восстановление костной ткани с помощью клеточных технологий проводится путем трансплантации тканеинженерных конструкций -живых эквивалентов костной ткани. За счет пролиферации и дифференцировки трансплантируемых клеток, синтеза ими внеклеточного матрикса, а также активизации собственных репаративных процессов в зоне поражения после трансплантации тканеинженерной конструкции (246,247).

Основой или каркасом тканеинженерной конструкции должен быть биоматериал с заданными и прогнозируемыми свойствами. Трансплантируемые клетки, обеспечивающие непосредственное восстановление костной ткани de novo, представляют собой культуру остеогенных клеток-предшественников, которые могут быть получены путем направленной дифференцировки мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК) костного мозга, жировой ткани или других источников, таких, как надкостница, селезенка, тимус, плацента и др. (68,76,96,104,124,149,188, 210,221,222,224,228,234,241,273,294,306).

Одним из перспективных источников ММСК является жировая ткань. Исследования иммунофенотипа ММСК из жировой ткани и красного костного мозга показали, что они практически идентичны друг другу (179,221,320). При культивировании клеток для получения объёма, необходимого для успешной стимуляции остеогенеза, то есть

для трансплантации и страховочного криоконсервирования, достаточно 4 пассажей (161,268). С точки зрения выбора донорского источника, аутогенный клеточный материал может быть предпочтительнее, поскольку исключается риск

посттрансплантационного инфицирования и иммунологических реакций.

Оптимизация выживаемости, пролиферации и дифференцировки ММСК после трансплантации достигается иммобилизацией клеточного трансплантата на матриксе. Матрикс должен обладать следующими свойствами: поддерживать заданную трехмерную структуру конструкцию, быть биосовместимым и биорезорбируемым. Скорость резорбции матрикса in vivo можно регулировать, выбирая материал с определенной плотностью, варьируя размер и количество пор, а также изменять объём и моделировать форму в зависимости от имеющегося дефекта.

Разработка методов восстановления костных дефектов с помощью тканеинженерных конструкций на основе ММСК и резорбируемого матрикса является наиболее перспективным решением сложной клинической задачи по стимуляции репаративного остеогенеза (245,321).

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность применения комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани для замещения костных дефектов у пациентов с выраженным дефицитом костной ткани в области верхней и нижней челюстей.

Задачи исследования

1. Разработать протокол создания тканеинженерной конструкции на основе ММСК: обосновать выбор источника ММСК (жировая ткань) и выбор материала для матрицы носителя.

2. Оценить безопасность и эффективность применения тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ в экспериментальной модели на лабораторных животных.

3. Изучить особенности регенерации костной ткани при применении тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ.

4. Разработать протокол клинико-лабораторного обследования пациентов перед трансплантацией, ведения послеоперационнного периода.

5. Разработать хирургический протокол применения тканеинженерной конструкции на основе ММСК в зависимости от локализации и объема дефекта.

6. Провести клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности применения тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ.

7. Определить оптимальные сроки проведения внутрикостной имплантации после применения тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ.

8. Провести сравнительный анализ динамики регенерации костной ткани с использованием тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ с контрольной группой пациентов, которым проводилось традиционное лечение с использованием деминерализованного ксеногенного костного материала.

Научная новизна исследования:

Впервые разработан протокол создания трехкомпанентной тканеинженерной конструкции на основе ММСК жировой ткани для репаративного остеогенеза, который позволил сократить сроки изготовления ТИК ЖТ, а также максимально обеспечить сохранность и жизнедеятельность трансплантаруемых клеток.

Впервые разработана схема сборки тканеинженерной конструкции в условиях операционной.

Впервые доказана эффективность и безопасность применения комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с выраженным дефицитом костной ткани в области верхней и нижней челюстей.

Впервые в клиническом исследовании получена морфологическая характеристика костного регенерата, образовавшегося после трансплантации ТИК на основе ММСК ЖТ. Костный регенерат имеет признаки строения пластинчатой костной ткани.

Впервые проведена сравнительная морфологическая оценка особенностей костного регенерата после трансплантации ТИК ЖТ и «Bio-Oss» в области дна верхнечелюстной пазухи, а также динамики регенерации костной ткани после трансплантации ТИК ЖТ и имплантации «Bio-Oss». Выявлены принципиальные гистоморфологические различия у вновь образованной костной ткани.

Впервые установлено, что образование кости de novo после трансплантации ТИК ЖТ, происходило без признаков образования хрящевой ткани.

Впервые ТИК ЖТ использовалась для заполнения постэкстракционных лунок зубов. Применение ТИК ЖТ в области

лунок удаленных зубов позволило не только предотвратить резорбцию костной ткани, но и воссоздать её объём.

Впервые продемонстрировано, что трансплантация ТИК ЖТ в область дефекта позволяет получить объем костной ткани, который ограничивается объемом тканеинженерной конструкции.

Впервые проведена клинико-рентегенологическая оценка полученных результатов после трансплантации ТИК ЖТ в клинической практике

Практическая значимость:

В результате проведенного экспериментального и клинического исследования был разработан новый способ создания тканеинженерных конструкций для восстановления костной ткани, основанный на принципе свободного распределения клеток в фибриновом сгустке внутри матрицы-носителя.

Доказано, что использование тканеинженерной конструкции приводит к восстановлению костной ткани и стимуляции репаративного остеогенеза, сокращению сроков лечения.

Получено разрешения на применение новой медицинской технологии «Метод восстановления костной ткани альвеолярного отростка в области дна верхнечелюстной пазухи» ФС №2010/366 от 7 октября 2010 гг.

Проведенное исследование обрисовало направления

дальнейшего клинического исследования по применению тканеинженерной конструкции в челюстно-лицевой хирургии и пародонтологии.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Жировая ткань является наиболее перспективным источником ММСК, которые могут быть преддифференцированны в остеогенном направлении для применения в клинической практике.

2. Трехкомпонентная тканеинженерная конструкция (ТИК) обеспечивает регенерацию костной ткани в области дна верхнечелюстной пазухи и постэкстракционных лунок. Применение обогощенной тромбоцитарной массы (РЯР) в ТИК как третьего компонента предотвращает вымывание клеток при трансплантации.

3. Использование ТИК ЖТ для восстановления дефектов костной ткани альвеолярных отростков приводит к восстановлению костной ткани и стимуляции репаративного остеогенеза, и позволяет добиться органотипической регенерации костной ткани.

4. Качественные характеристики вновь образованной костной ткани после трансплантации ТИК ЖТ через 120 дней позволяют провести дентальную имплантацию.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Регенерация костной ткани

Кость млекопитающих относится к органам (печень, почка, хрящ), которые проявляют способность к восстановлению ткани при травме. Регенерационный потенциал костной ткани различается в зависимости от ее эмбрионального происхождения. При травме трубчатых костей, имеющих энхондральное происхождение (образование кости проходит через стадию образования хряща), образуется костная мозоль (126). В отличие от трубчатых костей, у плоских костей свода черепа, имеющих мембранозное происхождение (прямая дифференцировка мезенхимальных клеток в остеобласты), такого образования костной мозоли не наблюдается, и область дефекта закрывается рубцом._(49,125,174).

Регенерация, или возрождение - это свойство организмов образовывать заново свои органы и ткани, утраченные в результате разнообразных причин (Бабаева А.Г., 2009). У всех групп животных процесс регенерации можно разделить на 5 последовательных стадий: закрытие раневого дефекта (образование фибринового сгустка); деструкция клеток, примыкающих к раневой поверхности; начало дифференцировки клеток;

стадия бластемы (зачаток восстановливающегося органа); стадия дифференцировки вновь образованных клеток и тканевых структур (3).

Впервые достичь полноценной регенерации больших дефектов костей черепа у крыс и собак удалось Л.В. Полежаеву (32), который помещал в дефект костную щебенку или костные опилки. Изучение гистохимических особенностей регенерации костей черепа показало, что костная щебенка индуцирует костеобразование в соединительной

ткани, которая обычно закрывает дефект кости. В связи с этим он выделил особый способ регенерации - способ индукции (31).

Исследования молекулярной природы индукторов начаты давно. А.Я. Фриденштейн интенсивно исследовал модель индукции кости с использованием гетерологического индуктора - эпителия мочевого пузыря. Применяя диффузионные камеры, он показал гуморальную природу индуцирующего фактора и проводил эксперименты по идентификации клеток-предшественников (37). Цш! в результате анализа многочисленных экспериментов по имплантации костного матрикса пришел к выводу, что источником новообразованной кости были периваскулярные клетки. Под его руководством было проведено выделение из органического компонента костного матрикса «морфогенетического белка кости», который является индуктором остеогенеза (309,310). 11ес1(Н (1981) в подобных исследованиях также отметил роль коллагенового экстраклеточного матрикса у взрослых животных в индукции новой кости (255-257).

Регенерацию черепных костей у человека и животных удалось получить также, заполняя дефект целыми трансплантатами (31,32).

Таким образом, при кажущейся альтернативности проблем трансплантации и регенерации они, как оказалось, связаны самым тесным образом. Трансплантация всегда сопровождается более или менее выраженной регенерацией как тканей трансплантата, так и тканей реципиента. В трансплантированном органе или ткани восстановительные процессы развертываются в силу того, что при даже очень тщательном и щадящем взятии материала, часть структур все же погибает, но в процессе приживления трансплантата они частично регенерируют. В той или иной мере восстановительные процессы обязательно затрагивают и ткани реципиента. Ткани трансплантата, в одних случаях, резорбируются и замещаются соответствующими гистоструктурами реципиента - это так

называемая заместительная регенерация. В других случаях, когда трансплантируют широко используемые в настоящее время синтетические материалы, не поддающиеся резорбции, ткани реципиента, регенерируя, покрывают их по поверхностям. В частности, по наружной и внутренней поверхности сосудистых протезов, соответственно, покрывая их, эндотелием и адвентицией. Эта регенерация получила название регенерации по каркасу (3).

Развитию новообразованной кости в черепных ранах не предшествует образование хряща. Костное вещество образуется непосредственно из соединительной ткани, что очень сходно с эмбриональным развитием черепных костей (31,32).

Формирование костной ткани после травмы включает в себя координированный ответ костного мозга, надкостницы и окружающих мягких тканей, а также регуляции пролиферации, миграции и дифференцировки клеток. При этом рост и развитие сосудистой структуры является одним из самых ранних событий органогенеза (121,125,126,131,141).

При аллотрансплантации начальный этап реакции организма на внедрение аллотрансплантата практически не отличается от такового при аутотрансплантации. В экспериментах на собаках с помощью гистохимических методов было установлено, что структурные элементы аутотрансплантата не принимают никакого участия в костеобразовании. Источниками регенерации служат все элементы кости: эндост, костный мозг, соединительная ткань ложа, эндотелий сосудов и особенно периост (в опытах с удалением надкостницы регенерация была замедлена). Тем не менее продукты тканевого распада как ауто -, так и аллотрансплантата стимулируют заместительную регенерацию (3,31,32).

Пересаженная кость окружается молодой, богатой сосудами соединительной тканью, которая проникает в щели и промежутки ее;

при этом происходит формирование новой кости как снаружи, так и внутри околомозговых полостей и гаверсовых каналов. Этой новой костью постепенно замещается старая. Некоторые авторы считают, что лучшие результаты при замещении трансплантата дает пересадка губчатой кости или надкостницы как тканей, обладающих высокой остеогенной способностью и легко доступных при оперативном вмешательстве.

Новообразование кости идет по всей поверхности костного дефекта, а не путем отрастания от краев старой кости, наиболее интенсивно вблизи твердой мозговой оболочки и у краев старой поврежденной кости. Через 10-30 дней после операции вся область костного дефекта заполняется молодой губчатой костью. Костные балки становятся толще, основное вещество плотнее. Между ними возникают синусы, содержащие соединительную ткань, сосуды и форменные элементы крови. Постепенно балки превращаются в костные пластины и уплотняются, между ними образуется костный мозг. На клетки молодой, незрелой соединительной ткани (реагирующий материал) и качественно изменяющие направление своей дифференцировки (превращаясь не в рубец, а в кость) действуют растворяющиеся трансплантированные костные опилки (индуктор) при наличии определенных условий (твердая мозговая оболочка). Во всех этих случаях речь идет не о простой реорганизации и не о простом отрастания тканей от раневой поверхности, а о регенерации кости черепа или мышечных волокон сердца под влиянием индуктора (31,32).

В отличие от краевых повреждений при внутренних дефектах рост тканей в зону дефекта идет за счет врастания в него окружающих тканей без специальной закладки органа и без строго направленного вектора роста, т. е. в центр со всех сторон (3).

При заместительной регенерации восстанавливаются очень большие дефекты кости, кожи, костного мозга, которые при отсутствии трансплантата в таком объеме никогда бы не регенерировали (3).

Таким образом, костная пластика и так называемая заместительная регенерация приобретают при замещении дефектов костей черепа решающее значение.

Для костной пластики используют материалы, обладающие остеоиндуктивными и/или остеокондуктивными свойствами. Остеоиндукция — способность остеопластических материалов инициировать митогенез стволовых клеток костного мозга, хемотаксис клеток-предшественников и их дифференцировку в остеобластном направлении в силу наличия в составе материалов факторов роста. Остеокондукция — способность остеопластических материалов создавать условия для возвращения кости утраченного анатомического объема и противостоять в конкуренции с репарацией соединительной ткани, стремящейся заполнить пространство костного дефекта (256,257).

Цель регенеративного лечения костной ткани заключается в предсказуемом её восстановлении. Потребность в замещении костных дефектов мотивирует необходимость создания костных имплантатов, способных стать альтернативой аутотрансплантации (134,272).

Новый этап в развитии учения о регенерации связан и с другой новой и широко разрабатываемой проблемой - проблемой клеточной терапии с помощью стволовых клеток разного генеза. Конечная цель клеточной терапии - это стимуляция регенерации поврежденных тканевых систем и органов. При этом понимание клеточных и молекулярных взаимодействий кровеносных сосудов и клеток костной ткани в процессе регенерации, а также исследование регенеративного потенциала стволовых клеток могут значительно

расширить возможности успешного лечения дефектов костной ткани (3,134,138,267,272).

Без знания основных закономерностей регенерации адекватная оценка эффективности этого метода лечения невозможна. Это перспективное направление в учении о регенерации, для развития которого необходимо тщательное накопление и анализ данных.

1.2. История вопроса (остеопластика)

При потере зубов из-за утраты функциональной нагрузки, в костной ткани альвеолярного отростка челюсти начинаются необратимые процессы резорбции (67). Спустя 2-3 года после удаления зуба во всех возрастных группах обычно отмечается уменьшения анатомических размеров альвеолярного гребня- на 4060% (64,65).

Отсутствие достаточного объема костной ткани препятствует достижению первичной стабилизации дентального имплантата. По данным различных исследователей, в 60-90% случаев возникает необходимость проведения реконструктивных операций перед установкой имплантатов (21,22,57,139,181).

Возможность проведения дентальной имплантации зависит от анатомических и структурных особенностей челюстной кости пациента. На успех лечения влияют объем и соотношение компактного и губчатого вещества костной ткани

(127,128,201,301,305).

1.2.1. Остеопластика как метод подготовки к дентальной имплантации

В 1980 году Впепе и Вгапешагк первыми описали аутотрансплантацию костных блоков для воссоздания достаточного объёма костной ткани с целью дальнейшего проведения дентальной имплантации у пациентов с выраженной атрофией костной ткани на

беззубой челюсти (87). Открытие явления остеоинтеграции -прочного соединения костной ткани и винтовых имплантатов -способствовало усовершенствованию методов восстановления костной ткани (52). Технологии остеоинтеграции привели к возникновению методов восстановления зубного ряда посредством трансплантации костной ткани и имплантации заменителей кости (84,128,177). Стоматологические имплантаты стали символом остеоинтеграции.

Развитие технологии направленной тканевой регенерации с применением разграничительных мембран для увеличения объема кости оказало значительное влияние на развитие стоматологической дентальной имплантации (26).

Направленная тканевая регенерация (НТР) заключается в создании необходимых условий для роста и образования ткани. В литературе есть тенденция разделять направленную регенерацию тканей (НТР, от англ. GTR) и направленную регенерацию кости (НКР, от англ. GBR) (218,230,231).

Первыми метод НТР использовали и описали S. Nyman в 1982 году и J. Gottlow в 1984 году, назвав его вначале контролируемой, а затем направленной регенерацией ткани (151,152,230,231). Первично целью научных поисков было решение проблемы регенерации пародонта: предотвратить миграцию эпиталиальных клеток, препятствующих восстановлению тканей пародонта. Использование механического барьера в виде мембран помогло решению этой задачи. В 90-х годах метод закрытия костного дефекта с помощью барьерной мембраны для создания благоприятных условий и роста костных клеток и предупреждения разрастания фибробластов и эпителиальных клеток получил широкое распространение в клинической практике. В литературе его стали называть направленной регенерацией кости (230,231). По данным гистологических и клинических исследований,

без применения мембран дефект кости заполнялся всего на 39 %, тогда как с мембранами — на 78 % (130,151,152,173,286).

Это позволило более предсказуемо и эффективно устранять костные дефекты челюстно-лицевой области.

Для устранения костных дефектов альвеолярного отростка стали использовать различные имплантационные материалы: аллоимплантаты, ксеноимплантаты, синтетические или неорганические материалы (137,139,284,285,304,324,326).

Однако, несмотря на использование большого количества различных имплантационных материалов для увеличения объема кости, часто сложно определить их эффективность, поскольку исследования выполняются в разных условиях, что не позволяет провести сравнение результатов (72).

1.2.2. Остеопластика в области дна верхнечелюстной пазухи (синус-лифтинг)

По качественным характеристикам кость верхней челюсти

соответствует 3 и 4 типам по классификации Ьек1ю1т и Zarb (195). Количество кости зависит от степени резорбции альвеолярного отростка, размеров и расположения верхнечелюстной пазухи (77,307,309).

Впервые костная трансплантация в область верхнечелюстной пазухи для увеличения высоты и объёма кости с целью последующего протезирования была описана Воупе (81). Он проводил эту манипуляцию для последующего уменьшения высоты бугров верхней челюсти для увеличения межокклюзионного пространства в области моляров. Воупе использовал доступ к верхнечелюстной пазухе по Колдуэлл-Люку (СаШ\уе11-/Ьик), отслаивал слизистую пазухи и в подготовленное пространство вводил измельченный кортикально-губчатый аутотрансплантат. Через 3 месяца после операции было возможным снизить высоту бугров без обнажения области пазухи.

В конце 1970-х гг увеличение объема пазухи проводили у пациентов с пневматизированным синусом с целью создания опоры для пластиночных имплантатов, которые устанавливали через 3 месяца после трансплантации. Tatum первым начал использовать эту манипуляцию для последующей установки имплантатов и широко популяризовал способ данного вмешательства (297). В 1980 году Воупе и James опубликовали первый отчет об использовании костных аутотрансплантатов в области верхнечелюстной пазухи с целью установки имплантатов (81). Branemark впервые была описана концепция «подвешивания» слизистой пазухи (84). Открытие остеоинтеграции и совершенствование методов трансплантации привели к тому, что многие авторы разработали различные способы поднятия дна верхнечелюстной пазухи и антропластики с помощью аутотрансплантатов (81,82). В 1999 году был опубликован обзор, посвященный выбору материалов для синус-лифтинга, где впервые было показано, что аутогенные трансплантаты в виде стружки или блоков являются высокоэффективными материалами, которые обладают остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами, а также содержат остеобласты и клетки-предшественники. Это позволило считать аутотрансплантаты «золотым стандартом» при выборе остеопластического материи (292).

Проведение операции по увеличению высоты костной ткани в дистальных участках верхней челюсти при выраженной атрофии альвеолярного отростка в сочетании с пневматизацией верхнечелюстной пазухи, методом поднятия слизистой оболочки пазухи и имплантации остеопластических материалов стало высокоэффективным методом устранения дефицита костной ткани для проведения последующей имплантации (5153,104,140,171,278,296).

В настоящее время установлено, что прогнозируемый результат поднятия дна верхнечелюстной пазухи позволяет использовать многие костные материалы: ксено- и аллогенные, а также недавно внедренный в зарубежной практике рекомбинатный человеческий костный морфогенетический протеин-2 (BMP) (135,171,244,254,296).

В многочисленных работах рассматриваются такие материалы для имплантации, как «Bio-Oss», трикальций фосфат, биокерамика. Тем не менее, есть основания полагать, что данные материалы не обеспечивают полноценного замещения дефекта костной тканью. Морфометрические исследования показывают, что на сроках 6-8 месяцев после имплантации вновь образованная костная ткань занимает от 28,35% до 22,27% области дефекта, при этом процент нерезорбируемого материала составляет от 26 до 28,4 процентов (61,137,193,229,313,315,333).

Таким образом, поиски оптимального заменителя костной ткани не прекращаются. Стремительное развитие дентальной имплантации явилось стимулом для расширенного поиска новых имплантационных материалов для замещения дефектов костной ткани. Материалы, используемые для реконструкции костной ткани (аутотрансплантаты, аллотрансплантаты, имплантационные материалы) имеют

определенные ограничения для применения. Несмотря на разнообразие имплантационных материалов, во многих

исследованиях авторы выражают сожаление по поводу «недостатка клинических исследований по использованию того или иного материала» (249).

1.2.3. Остеопластика после экстракции зуба

Прогрессирующая резорбция костной ткани после удаления

зуба происходит за счет анатомических, биологических и механических факторов. Механическое давление на кость во время жевания имеет решающее значение в сохранении зубов и костной

ткани. Удаление зуба приводит к дефициту костной ткани по ширине и высоте альвеолярного гребня. Для профилактики резорбции костной ткани после удаления зубов, а также когда объём дефекта костной ткани после удаления не позволяет провести одномоментную имплантацию, лунку заполняют остеопластическими материалами, что позволяет сохранить необходимый объём костной ткани (98,132,192,198,338).

Различные биологические свойства имплантационных материалов могут по-разному влиять на процесс заживления (56,97).

Как правило, методы аутотрансплантации для заполнения постэкстракционной лунки используются лишь при одномоментном проведении костной пластики альвеолярного гребня. Для сохранения объёма костной ткани в стоматологической практике после экстракции зуба широко используются сочетания аутогенной кости с ксеногенными, аллогенными и синтетическими остеопластическими материалами. Для достижения этой цели данные материалы используют и отдельно (50,97,237,249,280,282,283).

К сожалению, существует мало сравнительных клинических исследований регенерации кости в области удаленных зубов после применения различных имплантационных материалов. В 2009 году D.W. Lee опубликовал данные сравнительного морфометрического анализа использования депротеинизированной ксеногенной кости, облученной аллогенной кости и дегидратированной аллогенной кости для пластики лунок у 20 пациентов. Через 4-6 месяцев после, перед установкой имплантатов проводили забор биоптата. Результаты морфометрического исследования показали, что при использовании депротеинизированной ксеногенной кости объём новообразованной костной ткани достигал 23,6%, фиброзной ткани - 34,1%, объём нерезорбируемого материала составил от 16 до 30%. В случае использования аллогенной кости больший объём материала

резорбировался, доля фиброзной ткани была больше и составил 4546%, а новообразованной костной ткани меньше - 17 % (193). Полученные данные в полной мере совпадают с результатами клинических исследований, представленными другими исследователями как (61,229,315).

Таким образом, анализ литературы показывает, что при всем многообразии представленных костнопластических материалов пока ни один не может в полной мере предотвратить резорбцию костной ткани, не говоря уже о воссоздании её первоначального объёма (72,97).

1.2.4. Особенности поиска новых методов аугментации костной ткани для подготовки к дентальной имплантации

По мнению ЗсЪеИег ЕЬ. (2009), идеальный имплантационный

материал должен обладать преимуществами аутотрансплантата: биосовместимостью, пористой структурой, возможностью адсорбции индуктивных факторов, механической прочностью, предсказуемой и воспроизводимой скоростью деградации, возможностью ЗБ-моделирования его формы. Он также должен поддерживать рост сосудов, быть нетоксичным, а также не слишком дорогим. Особой сложностью является совмещение таких свойств материала, как пористость и механическая прочность, так как увеличение прочности материала уменьшает его пористость (274).

В 2009 году СЫараБсо М, СаБепйш Р, 2ашЬогп М. был представлен обзор различных хирургических методов, применяемых для увеличения объема костной ткани в полости рта с целью проведения дальнейшей дентальной имплантации:

аутотрансплантации костных блоков, расщепления альвеолярного гребня, синус-лифтинга, методов дистракции, остеотомии челюсти по Ле Фор 1 с учетом успешной остеоинтеграции имплантатов и попыткой долгосрочных прогнозов (53,108).

Как известно, каждая хирургическая процедура имеет преимущества и недостатки. Например, давно установлено, что аутотрансплантация дает хорошо прогнозируемый результат, хотя является инвазивным методом лечения.

В результате кропотливого анализа авторы пришли к выводу, что предпочтение должно отдаваться таким хирургическим методам, которые являются более простыми в техническом исполнении, малоинвазивными, имеют меньший риск осложнений, и при котором достижение результата может быть произведено в кратчайшие сроки (108).

Решением данной проблемы может стать использованием тканеинженерных конструкций (ТИК) индивидуальной формы, так как данная методика сочетает в себе малоинвазивность, простоту технического исполнения, возможность уменьшения сроков лечения.

Таким образом, принципы тканевой инженерии могут быть использованы для создания материала со всеми вышеперечисленными свойствами.

1.3. Характеристика современных остеопластических материалов

Все виды костных материалов и заменителей кости можно распределить на следующие группы: аутогенные трансплантаты, которые были рассмотрены ранее, коллаген, аллогенные имплантаты, ксеногенные имплантаты, аллопластические материалы -синтетические или неорганические материалы (гидроксиапатит, бета-трикальций фосфат) (55,114,117,232,233).

1.2.1.Современные остеопластические материалы на основе коллагена

Наиболее известным из современных биоматериалов является коллаген - основной белок внеклеточного матрикса. Его широкое применение в практической медицине связано с развитием

реконструктивной хирургии и поиском новых материалов, выполняющих каркасную и пластическую функции при регенерации тканей. К основным достоинствам коллагена как пластического биоматериала следует отнести его низкую токсичность и антигенность, высокую механическую прочность и устойчивость к тканевым протеазам (16).

Источниками получения коллагена при изготовлении изделий для пластической хирургии служат ткани, богатые этим белком -кожа, сухожилия, перикард и кость. В 70-х годах прошлого столетия были впервые получены данные о влиянии коллагеновых трансплантатов на репарацию костной ткани. При этом было установлено, что коллагеновые имплантаты способствуют пролиферации фибробластов, васкуляризации близлежащих тканей и, по-видимому, индуцируют формирование новой костной ткани с последующей ее перестройкой (16).

Используя свойства коллагена, в стоматологии для замещения костной ткани стали использовать материалы, содержащие одновременно коллаген и гидроксиапатит. Для применения в челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии были разработаны композиции «Alveloform» и «Bigraft», содержащие очищенный фибриллярный кожный коллаген и частицы гидроксиапатита (фирма Collagen Corp., Palo Alto, USA). Данные материалы применялись для восстановления альвеолярного гребня при хирургическом лечении больных с пародонтитами. Исследования показали, что сочетание коллагена и гидроксиапатита положительно влияет на регенерацию кости, но при этом такого рода материалы выполняют главным образом каркасную функцию, то есть проявляют остеокондуктивные свойства (146, 215).

1.2.2. Аллогенные и ксеногенные имплантаты

Аллогенные имплантаты — широко используемый в костной

пластике вид остеопластических материалов трупного происхождения. Наиболее широко используются аллоимплантаты минерализованной лиофилизированной кости и аллоимплантаты деминерализованной лиофилизированной кости. Преимуществом является доступность форм и размеров. Реваскуляризация аллоимплантата происходит в среднем на 8-й месяц после имплантации (89). Из-за необходимости подавления иммунного ответа со стороны реципиента аллогенные имплантаты нуждаются в специальной обработке (лиофилизации, радиоционном облучении, депротеинизации), что снижает их потенциальные остеоиндуктивные и остеокондуктивные свойства (36,48).

Мнения об эффективности использования аллогенных костных материалов расходятся. Так, по данным российских ученых, отторжение и рассасывание аллогенного имплантата в результате иммунного конфликта происходит в значительном проценте случаев -от 6 до 35% (44). Наряду с этим на успешное применение аллогенных кортикально-губчатых блоков указывает Keith, который наблюдал 82 пациентов на протяжении трех лет после имплантации данного материала, причем процент успешного применения составил 91,1 (177). Интенсивный остеоиндуктивный эффект при использовании дегидратированной аллогенной кости отмечали Tatum и Chanavaz (103,298).

Ксеногенную кость, как правило, получают из костей крупного рогатого скота (коров). Наиболее популярным, широко признанным и часто используемым в хирургической стоматологии и имплантологии ксеноимплантатом является «Bio-Oss».

В многочисленных исследованиях, посвященных результатам использования деминерализованного ксеногенного костного

материала (к которым относится «Вю-Озэ») сообщается о том, что площадь новообразованной кости составляет от 16 до 46%, количество нерезорбируемых гранул варьирует от 14% до 39%, а процент соединительной ткани составляет от 40% до 55,6%. Сроки наблюдения варьируют от 6 месяцев до 1 года (62,97,229,302,315,333).

Среди положительных качеств данного материала отмечается длительный срок клинических исследований (материал используется в стоматологии более 15 лет). Однако, М. Р1аИеШ е1 а1. (1999) в гистологическом исследовании доказали, что после операции синус-лифтинга гранулы «Вю-Овв» не резорбируются даже по истечении 4 лет. К тому же образовавшийся костный минеральный конгломерат зачастую характеризуется низкой механической прочностью, что определяет риск осложнений при проведении дентальной имплантации (244,291).

В зависимости от уровня обработки алло- или ксеноматериала изменяются и свойства материала. Изготовления деминерализованных костных аллоимплантатов с помощью декальцинации растворами кислот изменяют соотношение минерального и органического компонентов. В таких случаях материал приобретает наряду с остеокондуктивными и дополнительные остеоиндуктивные свойства. При этом деминерализация кости может быть поверхностной, частичной или полной. В зависимости от степени декальцинации материал имеет разные механические и пластические характеристики, что дает хирургу возможность комбинировать материалы в зависимости от конкретной клинической ситуации. При создании биокомпозиционных материалов к основным компонентам костной ткани добавляются и биоактивные субстанции: факторы роста, морфогенетические белки и другие компоненты костного матрикса. Биоактивным субстанциям отводят роль активаторов и регуляторов физиологической регенерации тканей. Кроме того, на стадии

имплантации в состав таких материалов могут быть включены и различные трансплантируемые клетки-предшественники (24,48).

Для замещения костных дефектов в хирургической стоматологии, ортопедии и травматологии используют много различных форм гидроксиапатита (ГА), отличающихся по форме и величине частиц. Естественные гидроксиапатиты получают из костей крупного рогатого скота. Считается, что искусственно полученный ГА по химическому составу и кристаллографическим показателям практически идентичен ГА нативной кости (239). В настоящее время комбинация коллагена и гидроксиапатита входит в широкий спектр биокомпозиционных материалов (7,8).

Так, в Центральном институте травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова были разработаны и внедрены в медицинскую практику ряд новых биопластических материалов: "Перфоост", представляющий собой лиофилизированные деминерализованные костные аллоимплантаты, выполненные в виде пластин, стружки, чипсов ("Алломатрикс-имплант" и "Остеоматрикс". Основное различие между этими материалами состоит в том, что "Алломатрикс-имплант" содержит костный коллаген и костные сульфатированные гликозаминогликаны, а "Остеоматрикс", имея в своем составе те же два основных компонента костной ткани, содержит ещё и гидроксиапатит в природной форме. Они выпускаются в форме блоков и гранул (2,4,15,23-25,27,35,46).

В отечественной стоматологии также хорошо известны материалы «Биоматрикс», «Биоимплант» (Коннектбиофарм, Россия), которые представляют собой ГА, склеральный ксеноколлаген в качестве несущей матрицы и сульфатированные гликозаминогликаны животного происхождения (13-15,33).

В хирургической стоматологии используются также аллопластические материалы: гидроксиапатит, бета-три-кальций

фосфат, полимеры и биоактивное стекло. Это синтетические, неорганические, биосовместимые и биоактивные костные заменители, которые, как предполагается, способствуют заживлению костных дефектом посредством остеокондукции.

Тем не менее, гистологические исследования в эксперименте и в клинической практике показали, что при использовании аллопластических материалов образование новой кости происходит только в непосредственной близости от костных стенок, ограничивающих дефект и вызывает лишь ограниченное заживление (69,83,123,271).

1.3.Тканеинженерные конструкции

1.3.1. Тканевая инженерия и регенеративная медицина костной ткани

Тканевая инженерия (ТИ) - одно из направлений биотехнологии, которое изучает создание биоискуственных или биоартифициальных органов и тканей. Основная концепция ТИ -разработка модели биоискусственного органа или его эквивалента, подбор подходящего биоматериала и культуры клеток, формирование тканеинженерной конструкции с дальнейшим помещением ее в зону дефекта органа или ткани с целью получить частичное или полное восстановление структуры и функции органа (29,166,225,234,272). Целью тканевой инженерии является преодоление ограничений традиционных процедур, основанных на трансплантации органов и имплантации биоматериалов (191).

Клеточная инженерия подразумевает манипуляции с клетками in vitro и in vivo, направленные на модификацию их структуры и (или) функции, для коррекции заболеваний и повреждений методом клеточной трансплантации и применяется в регенераторной медицине, пластической хирургии, геронтологии, онкологии и других

отраслях биологии и медицины. Тканевая инженерия использует принципы клеточной инженерии для получения (выращивания) биологических тканей или органов из отдельных клеток, создания их аналогов на матрице из природных либо искусственных биосовместимых материалов, последующей их имплантации для реконструкции либо замещения поврежденных тканей (43,191,192).

ТИ является одной из наиболее молодых отраслей в медицине, базирующейся на принципах молекулярной биологии и генной инженерии.

Одной из основных задач ТИ в области лечения костных патологий является создание искусственных композитов, состоящих из алло- или ксеноматериалов в сочетании с биоактивными молекулами (костные морфогенетические белки, факторы роста и т.д.) и способных индуцировать остеогенез. При этом такие материалы должны обладать рядом свойств, необходимых для кости (90,123,124,257,258).

К наиболее распространенным материалам с четко выраженной опорной функцией относятся искусственный и натуральный гидроксиапатит (ГА), биокерамика, полигликолевая кислота, а также коллагеновые белки (59,94,133).

1.3.2. Базовые принципы тканевой инженерии

Восстановление костной ткани с помощью ТИК вызывает

большой интерес исследователей и клиницистов (80,205,210,248)

Первый этап создания ТИК включает в себя взятие ауто- или аллогенного клеточного материала, выделение тканеспецифических клеток и получение их культуры. Если используется культура малодифференцированных клеток, то производится их дифференцировка в необходимом направлении. Эквиваленты костной ткани получают путем направленной дифференцировки стволовых

клеток костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани (150,172,175,179,194,246,247). Затем культура клеток помещается на носитель (матрицу). Далее конструкция вводится в зону дефекта (5).

Использование тканевой инженерии кости может быть эффективным подходом к лечению потери костной ткани из-за травмы или болезни (91,92,107,147,267,311).

1.3.3. Поиск оптимального материала матрицы-носителя

Начало использования ТИК в клинической практике привело к

увеличению исследований по поиску оптимальных материалов-носителей (106,112,203,270). Требования, предъявляемые Scheller EL (2009) к импалантационным материалам, полностью можно отнести и к материалам, используемым в качестве носителя: остеоидуктивность, биосовместимость, пористая структура, механическая прочность, возможность 3D моделирования. Он должен быть биодеградируемыми и не вызывать воспалительных реакций; не препятствовать росту, пролиферации и дифференцировке клеточной культуры, формированию сосудистой сети; поддерживать заданный объем и структуру в течение определенного времени (10,90,182,240,275).

Совокупность этих свойств позволяет наряду с опорной функцией обеспечивать и биоинтеграцию (189, 275,323).

Большинство биоматериалов для тканевой инженерии биорезорбируемы и замещаются собственными тканями организма. Важнейшим условием является отсутствие при резорбции материала отсутствие промежуточных продуктов, обладающих токсичностью, меняющих рН или ухудшающих рост и дифференцировку клеточной культуры (111).

Одними из первых материалов в тканевой инженерии стали биодеградируемые материалы на основе полимеров органических кислот: гликолиевой и молочной (154). Из них получают сетки,

пленки, пористые матрицы, нетканые материалы. Данные материалы одобрены FDA как безопасные материалы для тканеинженерных конструкций. Однако ряд недостатков данных материалов, таких, как повышение рН окружающих тканей при гидролизе и недостаточная механическая прочность, не позволяют использовать их как универсальный материал для матриц и подложек (94,111,156,210).

Матрицы на основе полимеров используются также при создании таких органов и тканей, как кожа, кость, хрящ, сухожилие, поперечно-полосатая, гладкая и сердечная мышца, тонкая кишка и др. (90).

Впервые в качестве носителя клеток для регенерации костной ткани Gupta D. (1982) предложил использовать предварительно обезжиренную и декальцинированную ксенокость (155). Далее было установлено, что при повышении степени очистки ксенокости процент прикрепления клеточных элементов к носителю увеличивается, и клетки значительно лучше связываются с органической его частью, чем с природным костным ГА (165,213).

В экспериментальных и клинических исследованиях в качестве носителя клеток используется также биокерамика - кораллы, гидроксиапатит (45,78,106,186,211,212,260,326,327,328).

Несмотря на то, что в настоящее время в клинике используются многочисленные костные заменители, они обладают рядом свойств, которые отрицательно сказываются на жизнеспособности и жизнедеятельности клеток: изменение рН среды, быстрая или, наоборот, слишком длительная резорбция материала, невозможность изготовления ЗБ-конструкций (118,166,167,183).

Одна из первостепенных задач материала-носителя - обеспечить жизнедеятельность клеток, то есть выполнять функцию внеклеточного матрикса (202).

Liu X, Smith LA, Hu J, Ma PX. в 2009 гг. был разработан новый материал-носитель на основе «пористого желатина» с «вложенными» частицами гидроксиапатита, позволяющий осуществлять 3D-моделирование и имеющий четко определенный размер пор и их форму и расположение. Главным свойством материала стала биосовместимость: поддержание клеточной адгезии, пролиферации и дифференциации остеобластов, а также улучшенные механические свойства. Желатин является натуральным материалом, полученным из коллагена в результате гидролиза и имеет практически тот же состав, что и коллаген. В свою очередь, коллаген I типа является наиболее распространенным внеклеточным белком костной ткани и состоит из фибриллярных структур, котрые играют важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток (204).

В 2010 году J.E. Davies и соавторы предложили использовать в

виде

носителя клеток новый биорезорбируемый материал, имеющий размер пор, аналогичный трабекулярной кости. Частицы полимера, состоящие из полилактидгликолида, покрывались препаратом «Два кальций фосфат» (118).

«Идеальный» материал и результаты его применения в составе ТИК описали в 2011 году китайские ученые. ТИК в виде трехмерной конструкции была смоделирована по форме костного дефекта. 3D моделирование было основано на результате компьютерной томографии. Основу материала-носителя составляли: полилактид (PLGA) и трикальцийфосфат (TCP). Несмотря на широкое применение, используемый как самостоятельный материал PLGA имеет очевидные недостатки, такие, как гидрофобность, которая не только тормозит адгезию клеток, но и препятствует регенерации тканей. Степень деградации имплантированного PLGA не соответствует скорости регенерации тканей. Кроме того, при

резорбции материала происходит снижение рН, а образующиеся продукты распада приводят к асептической воспалительной реакции местных тканей. По сравнению с PLGA, TCP имеет высокую скорость деградации, гидрофильную поверхность, а при резорбции материала рН окружающей среды повышается. Вложение TCP частиц в PLGA повышает гидрофобность материала, а кислотность продуктов распада TCP нейтрализуется продуктами распада PLGA (94,110,160,168, 204,225,271,290,337).

Средний диаметр пор у представленного материала-носителя -380 мкм. Механическая прочность идентична прочности губчатой кости. По данным N.M. Neves и Livingston, для того, чтобы обеспечить клеточную адгезию и рост клеток, диаметр пор носителя должен составлять 150-500 мкм (202,227).

Высокая прочность материала позволила использовать его в форме блоков индивидуальной формы, соответствующих форме дефекта (200).

Таким образом, выбор оптимального материала-носителя становится важной составляющей в создании ТИК и играет первостепенную роль в успехе ее применения (90). Тем не менее, основываясь только на существующих в литературе данных о свойствах носителей, сделать окончательный выбор пока не представляется возможным.

1.3.4. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки как источник остеопрогениторных клеток

Более 45 лет тому назад А.Я. Фриденштейн описал

стромальные клетки в костном мозге, которые имели веретенообразную форму и пролиферировали, образуя колонии. Эти клетки были способны дифференцироваться при определенных условиях in vitro в несколько типов клеток: остеобласты, хондробласты, адипоциты и др.(41). В дальнейшем эти клетки

получили название «мезенхимальные стволовые клетки» (МСК) или «стромальные стволовые клетки». Впоследствии стволовые клетки были обнаружены и в других тканях (37-42,71,179).

Количество стволовых клеток варьирует у различных индивидуумов и снижается с возрастом (214,288).

Огромный интерес к ММСК объясняется не только полипотентностью клеток, но и возможностью быстрого выделения и культивирования МСК для экспериментальных и клинических исследований (59,60,70,76,102,105,113,149,261,246,311,317).

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки взрослого организма (ММСК) признаны оптимальными для применения в практической медицине. Остеогенные клетки-предшественники могут быть получены путем направленной дифференцировки мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК) костного мозга, жировой ткани или других источников, таких, как надкостница, селезенка, тимус, плацента и т.д. (68,76,96,104,124,221,222,224,228,234,241,273,277,294,306).

Одним из перспективных источников ММСК является жировая ткань. Многочисленные экспериментальные данные показывают, что трансплантация ММСК из жировой ткани, подвергающихся воздействию остеогенных индукторов, является безопасной и эффективной процедурой, приводящей к органотипической регенерации кости (122,142,143,144,145,188,232,253,316,340).

Жировая ткань является богатым источником мезенхимальных стволовых клеток. Первоначально многие исследования были направлены на изучение мезенхимальных стволовых клеток, выделенных из стромы костного мозга. Однако получение достаточного количества костного мозга является болезненной манипуляцией для пациентов. Стволовые клетки, выделенные из жировой ткани и красного костного мозга в равной степени способны

дифференцироваться в клетки и ткани мезодермального происхождения. При этом последние (2010) доклинические исследования продемонстрировали, что использование ММСК ЖТ в регенеративной медицине не ограничивается формированимем мезодермальной ткани, но может также распространяться на ткани и органы экзодермального и эндодермального происхождения. Также ММСК ЖТ осуществляют дифференцировку клеток в остеогенном направлении в более короткие сроки по сравнению с другими источниками ММСК (95,163,164,221,253,334) .

Метод выделения клеток из жировой ткани был предложен Rodbell и Jones в 60-х годах прошлого столетия и был применен в экспериментальном исследовании на крысах: жир промывали и удаляли гемопоэтические клетки, затем центрифугировали для получения раздельных фракций - адипоцитов и стромально-сосудистой фракции. Стромально-сосудистая фракция состояла из клеток крови, фибробластов, перицитов и зндотелиальных клеток, а также «преадипоцитов» (264,265,266). Впоследствии метод выделения стромальных клеток из жировой ткани был многократно модифицирован (158,159,253).

Липоаспирация является малоинвазивным способом получения достаточного количества клеток. В течение последнего десятилетия многочисленные доклинические исследования предоставили данные о безопасности и эффективности стволовых клеток, полученных из жировой ткани. Клинические исследования показали регенеративные возможности стволовых клеток жировой ткани в таких областях, как пластическая хирургия, ортопедическая хирургия, челюстно-лицевой хирургия и кардиохирургия. В связи с этим можно утверждать, что жировая ткань является альтернативным источником стволовых клеток для регенерации тканей (86,217,300,314).

Для обеспечения направленной регенерации костной ткани необходима предварительная дифференцировка мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток из любого источника в остеогенном направлении путем культивирования в индуктивной среде, содержащей ß-глицерофосфат натрия, аскорбиновую кислоту и дексаметазон или витамин D3 (1,79,100,148,158,190).

При культивировании клеток для получения объёма, необходимого для успешной стимуляции остеогенеза, как правило, используется не более 4-6 пассажей, что позволяет получить достаточное количество клеточного материала для трансплантации. В зависимости от индивидуальных способностей организма на это требуется от 3 до 5 недель. Клетки, культивированные до 10 пассажей, считаются безопасными для клинического применения (161,268).

Таким образом, ММСК из жировой ткани (ЖТ) наилучшим образом подходят для регенерации костной ткани, так как обладают способностью к направленной дифференцировке в остеогенные клетки-предшественники, а высокая скорость пролиферации ММСК ЖТ позволяет нарастить достаточное количество клеток для трансплантации. Разработка методов восстановления костных дефектов с использованием ММСК может стать эффективным и наиболее перспективным решением сложной клинической задачи по восстановлению костной ткани и стимуляции репаративного остеогенеза.

1.5. Экспериментальное обоснование использования методов тканевой инженерии для регенерации костной ткани

Экспериментальные исследования по тестированию костных материалов с 1986 года проводятся по модели, предложенной Schmitz и Hollinger. Воспроизводимость и сопоставимость являются

необходимыми условиями тестирования имплантационных материалов для регенерации костной ткани в экспериментальном исследовании. Свойства материала оценивают по результатам восполнения критических костных дефектов. Критическим размером является размер дефекта, который не может быть восстановлен путем физиологической регенерации (80,198,274).

Первые результаты доклинических исследований по использованию ТИК для замещения костных дефектов на крупных животных были опубликованны в конце 90-х годов. Авторы исследовали влияние культуры ММСК на заживление критических дефектов костной ткани в области бедренной кости у собак. Клетки были выделены из костного мозга. После культивирования клетки наносили на пористые «керамические цилиндры», состоящие из гидроксиапатита (65 %) и бета-трикальцийфосфата (35 %). В одной контрольной группе в область костных дефектов был помещен имплантационный материал без культуры клеток, в другой группе дефекты ничем не заполнялись. Через 16 недель животные были выведены из эксперимента. Гистологический и морфометрический анализ показал, что костная ткань была образована только в группе, где была проведена трансплантация ТИК (88).

В дальнейшем экспериментальные исследования по восполнению дефектов костной ткани с помощью ТИК проводили на различных объектах (329).

Критические костные дефекты формировались в области конечностей у коз, дефекты восполнялись ТИК. Животные выводились из эксперимента через 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 недель после операции. Через 12 недель отмечалось заполнение дефектов костной тканью (251).

В 2005 году японскими учеными (Но К., Уатас1а У., Nagasaka Т. & а1) были опубликованы результаты исследования, в котором

оценивали результаты восстановления костной ткани после удаления зубов нижней челюсти у собак. Дефекты были заполнены обогащенной тромбоцитами плазмой (PRP), PRP+MMCiQ Bio-Oss, аутогенной костью. После удаления зубов с помощью 10 мм трепана формировалось костное ложе, куда имплантировались вышеперечисленные материалы. Таким же образом формировался «контрольный» дефект. Результаты оценивали через 2,4, 8 и 12 недель. После 4 недель в области дефекта, заполненного PRP, формировалась фиброзная ткань, в группе с Bio-Oss начала костеобразования не наблюдалось и к 12 неделе. В области дефекта, заполненного PRP+MMCK, уже после 2 недели наблюдалось образование костной ткани и обильная васкуляризация, к 8 неделе образовывалась пластинчатая кость. В области, где была проведена аутотрансплантация, начало образования пластинчатой кости началось с 12 недели. В контрольной группе в данные сроки формировалась фиброзная ткань. Сама по себе PRP не обладает возможностью усиления регенерации костной ткани, но при использовании её вместе с ММСК она способствует адгезии, пролиферации и дифференцировке клеток на носителе (19,169,330,331).

Результаты данного исследования показали, что ТИК обладает высоким остеогенным потенциалом. Использование клеточных технологий сокращает период заживления костной ткани. В связи с этим авторы выразили надежду, что в будущем ТИК могут стать альтернативой аутотрансплантации и могут быть использованы для реконструкции обширных костных дефектов.

В 2010 г. Wang S, и соавторы опубликовали данные сравнительного анализа в экспериментальном исследовании, проведенном у собак в области дна верхнечелюстной пазухи: в одной группе высота альвеолярного отростка в области дна в\ч пазухи была

увеличена с помощью ТИК, где носителем был бета-трикальций фосфат, во второй группе с помощью аутотрансплантата из гребня подвздошной кости, и в третьей группе с бета-трикальций фосфатом. Гистологическое и морфометрическое исследования показали, что использование ТИК способствовало формированию кости и ее минерализации, был максимально сохранен объём трансплантата. При этом в обеих контрольных группах была обнаружена значительная резорбция материалов с замещением фиброзной или жировой тканью. Авторы пришли к выводу, что трансплантация ТИК может способствовать раннему формированию кости и её минерализации, а также стать лучшей альтернативой аутотрансплантатам для увеличения высоты альвеолярного отростка в области дна верхнечелюстной пазухи (322). Сходные выводы и рекомендации по результатам экспериментального исследования по применению ТИК сделали и другие исследователи (170,245,295,336).

Восстановление дефектов плоских костей черепа

То, что у млекопитающих плоские кости черепа не

регенерируют, прежде всего связано с преобладанием процессов фиброза над репаративным остеогенезом. Как показано в ряде исследований, основной вклад в регенеративный процесс вносит материнская кость (32).

Замещение обширных костных дефектов в области костей черепа является серьезной проблемой для черепно-лицевых хирургов. Методы получения ТИК позволяют получать большой объем трансплантата для закрытия обширных дефектов. В 2001 году БЪа^ Р. представил экспериментальное исследование по закрытию дефектов диаметром 20 мм в области теменных костей у овец. Компьютерная томография, сделанная через 18 недель после трансплантации, показала полное ремоделирование костной ткани в

области дефектов, что было подтверждено морфометрическим исследованием (287).

В экспериментальном исследовании Di Bella С. et all. получили раннюю и эффективную регенерацию костей черепа у кроликов при трансплантации преддифференцированных в остеогенном направлении мультипотентных стромальных клеток жировой ткани (120). Похожие результаты в эксперименте в области костей черепа были получены и другими исследователями (109, 116).

Также в работе Деева Р.В. (2006 гг) было показано, что после трансплантации только лишь суспензионной культуры мультипотеных стромальных клеток костного мозга в дефект теменных костей черепа у кролика удается получить от 8% до 15% костной ткани в центральной части регенерата через 120 дней после операции (12).

Таким образом, экспериментальные исследования обосновывают возможность использования клеточных технологий в клинической практике (184,243,335).

1.6. Клиническое использование методов

регенеративной медицины и тканевой инженерии для регенерации костной ткани

1.6.1. Клиническое использование методов регенеративной медицины и тканевой инженерии для регенерации костей

Впервые сообщение о клиническом применении ТИК для

устранения дефектов костной ткани протяженностью от 4 до 7 см было описано в 2001 году травматологом Quarto R. Пациентами были 41-летняя женщина с потерей 4.0 см сегмента середины диафиза правой болыпеберцовой кости в результате неудачной попытки удлинения кости; 16-летняя девушка, у которой был посттравматический дефект, протяженностью 4,0 см в области

диафиза правой локтевой кости; и 22-летний мужчина с потерей 7,0 см костной ткани в области правой плечевой кости. Для каждого пациента из костного мозга были выделены остеопрогениторные клетки, в виде носителя использовали гидроксиапатит. Размер и форма носителя соответствовали геометрии костного дефекта у каждого пациента. Рентгенологическое послеоперационное обследование проводили через 2 месяца после трансплантации. У всех трех пациентов было выявлено формирование костной мозоли (93, 252).

В этом же году опубликована статья с описанием клинического случая успешному восстановления с помощью ТИК полностью утраченной из-за травмы фаланги большого пальца у мужчины. Мягкие ткани были воссозданы с помощью «филатовского стебля» с живота. Через 12 недель была создана ТИК: источником стволовых клеток стала надкостница, материал-носитель - гидроксиапатит. Рентгенограмма пальца была получена перед имплантацией, через 6 и 28 недель после нее. Магнитно-резонансная томография (МРТ) ТИК была выполнена через шесть недель после имплантации. Через 10 месяцев была проведена биопсия. Через 28 месяцев палец был нормальной длины и прочности (312).

В 2007 году Marcacci М. и соавторы опубликовали результаты 7-летнего наблюдения за 4 пациентами, которым была проведена трансплантация ТИК в область обширных дефектов костей конечностей. Клетки были получены из костного мозга, носителем являлся пористый гидроксиапатит (ГА). Пациентам в послеоперационном периоде на различных временных интервалах было проведено рентгенологическое обследование. Полное ремоделирование костной ткани произошло через 5-7 месяцев после операции. Полученные результаты были признаны перспективным и предложены для использования в клинической практике (209).

В 2004 году Ьепс1еске1 8. и соавторы опубликовали доклад об использовании ТИК ЖТ для реконструкции и закрытия обширных дефектов свода черепа у 7-летней девочки. Обширный костный дефект был образован в результате травмы и послеоперационных осложнений при попытке закрыть дефект свода черепа с помощью аллотрансплантата. Через 2 года после травмы дефект был закрыт с помощью ТИК ЖТ. Послеоперационный период протекал без осложнений. Через три месяца после операции было проведено контрольное КТ - обследование: дефектов костной ткани выявлено не было (197).

В 2004 году ЗсЫпишг^ Я. и 8сЬте12е1зеп Я. были опубликованы результаты клинического исследования по увеличения объема костной ткани в области дна верхнечелюстной пазухи у 27 пациентов с использованием ТИК. Ранее этим же автором были опубликованы единичные клинические случаи использования ТИК также в области дна верхнечелюстной пазухи. Для выделения культуры клеток использовалась надкостница, взятая на нижней челюсти (276,277,279).

В 2006 году было опубликовано клиническое исследование (7 пациентов) по применению ТИК для устранения костных дефектов твердого неба при расщелине. Стромальные клетки были выделены из костного мозга. Все пациенты в послеоперационном периоде наблюдались и проходили рентгенологическое обследование через 3, 6, 12 месяцев и три года. Объём трансплантата не менялся (101).

В 2009 году МезнпаЫ и соавт. реконструировали обширный дефект верхней челюсти, образовавшийся после её резекции, у взрослого пациента с помощью ММСК ЖТ в сочетании с гранулами рекомбинантного человеческого белка ВМР-2 и бета трикальций фосфата с применением микрососудистой хирургии (Рис. 1). МСК ЖТ были помещены на гранулы носителя. До объединения с клетками носитель инкубировали в течение 48 часов в основной среде,

дополненной ВМР-2. Затем конструкция была имплантирована в левую прямую брюшную мышцу. Восемь месяцев спустя была проведена биопсия, подтвердившая жизнеспособность трансплантата. Затем была выполнена трансплантация образовавшейся костной ткани вместе с участком мышцы и кожи. Через 4 месяца была проведена дентальная внутрикостная операция. Это исследование было первым клиническим случаем, когда ТИК сначала была имплантирована в мышцу (217).

Рис. 1. Верхняя челюсть, реконструированная с помощью ТИК

Таким образом, во многих исследованиях продемонстрирована возможность и безопасность применения ММСК для регенерации скелетных костей.

1.6.2. Применения ТИК для увеличения высоты в области дна верхнечелюстной пазухи

Наибольшее количество экспериментальных и клинических

исследований по применению ТИК посвящено использованию данного материала для увеличения высоты альвеолярного отростка в области дна верхнечелюстной пазухи. Источником остеопрогениторных клеток, как правило, являлись костный мозг и надкостница. В виде носителей клеток использовались: деминерализованный костный матрикс, обезвоженная минерализованная кость, сополимер полилактид-полигликолид (Oral

Bone), фосфат кальция, двухфазный гидроксиапатит / бета трикальций фосфат и др. (207,208,223,236,250,277).

Сроки проведения дентальной имплантации в исследованиях варьировали от 4 до 12 месяцев. Во всех представленных исследованиях были сделаны столбчатые биопсии, которые выявили образование многочисленных остеоидов и формирование пластинчатой кости без признаков воспаления. В среднем объем костного регенерата составил 41 % . Высота альвеолярного отростка после трансплантации увеличилась на 8 - 10 мм. Продолжительность наблюдения за пациентами, которым была проведена трансплантация ТИК, составила от 2 до 6 лет

(73,136,207,208,236,277,289,293,303,319,332).

В 2008 году Yamada Y и соавторы опубликовали результаты шестилетнего клинического исследования по увеличению высоты альвеолярного гребня в области дна верхнечелюстной пазухи с помощью ТИК у 12 пациентов (16 пазух). ММСК выделяли из костного мозга. Целью исследования было изучение состояния костной ткани, образовавшейся после инъекционного введения ТИК и проведения дентальной имплантации. В роли носителя преддифференцированных в остеогенном направлении клеток использовалась PRP. Высота альвеолярного отростка в области дна пазухи составляла от 2 до 10 мм. Через 2 года после трансплантации высота костной ткани оставалась неизменной, по сравнению с предоперационными значениями увеличение составило 8,8 + / - 1,6 мм. Никаких побочных эффектов и уменьшения объема костной ткани в период наблюдения от 2 до 6 лет не произошло. По мнению авторов, несмотря на то, что результаты исследования являются предварительными, методы тканевой инженерии кости могут стать предсказуемым и успешным методом лечения при устранении недостатка костной ткани (332).

В 2009 году Fuerst G и соавторами были опубликованы сходные результаты клинического исследования по увеличению высоты альвеолярного гребня в области дна верхнечелюстной пазухи с помощью ТИК у 12 пациентов (22 пазухи). ММСК были получены из костного мозга, в виде носителя использовали ксеногенный имплантационный материал. Средний возраст пациентов составил 56,2 + / -9,3 лет. Через 6 месяцев после трансплантации перед дентальной имплантацией проводился забор биопсийного материала. Послеоперационное течение протекало без осложнений. Объем трансплантата оценивался рентгенологически (КТ) до и после установки имплантатов. Пациенты находились под наблюдением в течение 12 месяцев после трансплантации. Объем трансплантата в течение периода наблюдения не изменялся. Результаты исследования показали возможность успешного применения ТИК для увеличения объема костной ткани (136).

Beaumont С. (2008 гг.) и соавторы провели двухсторонний синус-лифтинг с использованием ТИК трем пациентам. Дентальные имплантаты были установлены через 6 и 12 месяцев. Рентгенологическое и клиническое обследование проводили до операции и через 4, 6, 12 и 18 месяцев. Гистологическое исследование столбчатой биопсии показало отсутствие воспаления, а также не выявило патологии вновь образованной костной ткани, что позволило сделать вывод о том, что ТИК является привлекательной альтернативой для увеличения высоты костной ткани в области дна верхнечелюстной пазухи (73).

Так же в 2008 года Ueda М. представил результаты клинического исследования, целью которого была оценка успешного проведения дентальной имплантации во вновь образованную кость после трансплантации ТИК, стабильность объема кости после функциональной нагрузки. ММСК были выделены из костного мозга,

а носителем являлась обогащенная тромбоцитами плазма. Методы тканевой инженерии кости была применены в 14 случаях: у 6 пациентов был проведен синус-лифтинг, а у 8 пациентов помимо увеличения высоты альвеолярного отростка была увеличена и его ширина. Результаты этого исследования показали, что трансплантация ТИК привела к формированию кости у всех пациентов (308).

Аналогичные результаты клинического исследования были получены 8Ъауе81е11 УБ и соавторами. Высота альвеолярного отростка была не более 3 мм. Гистологическая оценка столбчатой биопсии через 4 месяца после трансплантации ТИК (ММСК выделены их костного мозга) выявила многочисленные образования остеоида и формирование кости - 41,34% без признаков воспаления. Клинически никаких осложнений не наблюдалось. Высота костной ткани была увеличена на 12 мм (289).

В России первые клинические результы исследования по использованию ММСК, выделенных из костного мозга, были представлены в научных работах Иванова С.Ю, Чайлахяна Р.К. и Кузнецова Г.В в начале 2000-х годов (15). В экспериментальных и клинических условиях была изучена эффективность применения композиции «алломатрикс-имплант» (коммерческое название аллоколлагена с сульфатированными гликозоаминогликанами) с остеогенными клетками-предшественниками в комплексном лечении больных с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти. В качестве источника клеток использовали красный костный мозг из гребня подвздошной кости. В результате были представлены доказательства эффективного использования «биосистемы», состоящей из костного аллоколлагена с сульфатированными гликозоаминогликанами и стромальных остеогенных клеток-предшественников костного мозга. Авторы пришли к выводу, что использование такой конструкции имеет перспективы для

восстановления обширных костных дефектов, т.к. обладает выраженными остеоиндуктивными свойствами (20).

Таким образом, анализ литературы показывает, что при всем многообразии представленных костнопластических материалов пока ни один не может в полной мере предотвратить резорбцию костной ткани, не говоря уже о воссоздании её первоначального объёма. Поиски костнопластического материала, способного заменить аутокость, длятся уже многие десятилетия, и пока альтернативного материала все еще не создано.

При выборе оптимального материала-носителя для создания ТИК исследователи в первую очередь обращались к костнопластическим материалам различного происхождения, которые наиболее часто используются в практике хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов. При этом было установлено, что практически все материалы изменяют кислотность среды, что является губительным для клеток, нанесенных на материал. В связи с этим, основываясь на существующих в литературе данных, сделать оптимальный выбор материала-носителя пока не представляется возможным.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, проведенные за последнее десятилетие, продемонстрировали, что ТИК способна влиять на регенерацию костной ткани и ускорять формирование кости (115,192,195). Использование РКР как третьего компонента ТИК позволяет значительно повысить регенеративный потенциал конструкции (19,169,176,299,318,330,331).

Результаты многих исследований по применению ТИК являются предварительными, и тем не менее показано, что методы тканевой инженерии, направленные на восстановление костной ткани, являются

малоинвазивными и позволяют получить предсказуемый результат, тем самым расширяя возможности проведения костнопластических вмешательств. Ни в одном из опубликованных клинических исследований по устранению дефектов костной ткани с использованием ММСК не отмечалось побочных эффектов, таких, как воспаление или чрезмерный рост ткани (92,162,180,331).

Использование жировой ткани в качестве источника стволовых клеток является наиболее перспективным, так как наряду с малоинвазивным методом забора ткани, есть возможность нарастить достаточное количество клеток для трансплантации, связанное с высокой их пролиферативной способностью (219,220).

Таким образом, разработка методов восстановления костных дефектов с использованием ММСК ЖТ может стать эффективным и наиболее перспективным решением сложной клинической задачи по восстановлению костной ткани и стимуляции репаративного остеогенеза. Трансплантация клеток на материале-носителе может стать альтернативой материалам, используемых при традиционных методах лечения в стоматологической практике: проведении синус-лифтинга, замещении дефектов костной ткани в случае обширных кистозных образованияй, увеличении высоты и ширины альвеолярных отростков ЗБ конструкциями.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Алексеева, Ирина Сергеевна

Выводы.

1. Разработана трехкомпонентная тканеинженерная конструкция (ТИК) на основе биорезорбируемого материала-носителя «Остеоматрикс», мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК), выделенных из жировой ткани и преддиференцированных в остеогеном направлении и обогощенной тромбоцитарной массы (PRP). Образование кости de novo после трансплантации ТИК ЖТ. в экспериментальном и клиническом исследовании обосновало использование жировой ткани как источника мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток для восстановления костной ткани. Применение PRP как третьего компонента обеспечило нормальное течение регенеративного процесса при трансплантации ТИК ЖТ, а также предотвратило вымывания клеток при трансплантации.

2. Подтверждена безопасность применения тканеинженерной конструкции на основе ММСК ЖТ в экспериментальной модели на лабораторных животных и клиническом исследовании: трансплантация ТИК ЖТ в область дефекта позволяет получить такой объем костной ткани, который ограничивается объемом самой тканеинженерной конструкцией

3. Подтверждена эффективность применение ТИК ЖТ для устранения дефицита костной ткани и восполнения костных дефектов. Трансплантация ТИК ЖТ позволила добиться органотипической регенерации кости в области трансплантации, что подтверждено гистоморфметрическим исследованием: через 120 дней после трансплантации костный регенерат имеет структуру зрелой костной ткани.

4. При использовании ТИК ЖТ образование костной ткани проходит без признаков образования хрящевой ткани. Образование костной ткани в регенерате после трансплантации ТИК ЖТ происходит во всех зонах регенерата, независимо от «удаленности» от материнской кости, что позволяет рассматривать трансплантацию ТИК ЖТ в области дна верхнечелюстной пазухи, постэкстракционной лунке как альтернативу аутотрансплантации

5. Оценка сравнительной эффективности использования ТИК ЖТ с использованием материала ВюОбб - материала наиболее часто используемого в хирургической и челюстно-лицевой стоматологии показало, что при использовании ТИК ЖТ объем вновь образованной костной ткани составил 41,13%, объем рыхлой волокнистой соединительной ткани с красным и желтым костным мозгом составил - 38,6%). При использовании ВюОзв объем вновь образованной костной ткани составил 14% объем рыхлой волокнистой соединительной ткани составил менее 1%

6. Качественные характеристики (биомеханическая прочность, состав регенерата) вновь образованной костной ткани через 120 дней после трансплантации позволяют провести дентальную имплантацию

7. Применение ТИК ЖТ в области лунок удаленных зубов позволяет предотвратить резорбцию костной ткани и полностью воссоздать её объём. По данным КТ через 120 дней структура костной ткани имеет структуру неизмененного альвеолярного отростка. Морфологическое исследование биопсийнного материала, подтверждает, что костный регенерат состоит преимущественно из зрелой пластинчатой костной ткани

8. По данным рентгенологического исследования (за период наблюдения от 1 года до 5 лет) объем трансплантата остается неизменным. Выживаемость дентальных имплантатов, установленных в области трансплантации составила 95,5 %.

Практические рекомендации.

1 Объем липоаспирата должен быть рассчитан исходя из предполагаемого объема ТИК ЖТ, а также с учетом объема, который подвергается криоконсервированию. На 20 мл липоаспирата (без учета транспортной среды) приходится в среднем - 10 мл жировой ткани. Из этого количества может быть получено не менее 40 млн. ММСК на 2-3 пассаже.

2 Оптимальным сроком для дифференцировки клеток является 14 дней.

3 Использование PRP в ТИК ЖТ как третьего компонента является обязательным, так как заключение преддифференцированных в остеогенном направлении клеток в фибриновый гель, состоящий из обогащенной тромбоцитами плазмы, позволяет смоделировать нормальное течение регенеративного процесса, а также предотвратить вымывание клеток при трансплантации.

4 Проведение сборки ТИК ЖТ в условиях операционной позволяет сократить срок подготовки ТИК.

5 При трансплантации ТИК ЖТ нет необходимости использования барьерных мембран, так как образование костной ткани происходит во всех зонах регенерата, независимо от «удаленности» от материнской кости.

6 Оптимальный срок проведения дентальной имплантации после трансплантации ТИК 120 дней.

7 При увеличении высоты альвеолярного отростка в области дна верхнечелюстной пазухи, а также при заполнении постэкстракционных лунок рекомендуется использование материала-носителя в виде крошки. Использование материала-носителя в виде блоков приводит к усилению процессов фиброза по сравнению с использованием материала - носителя в виде крошки.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Алексеева, Ирина Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1. Арутюнян И.В., Ржанинова A.A., Волков A.B., Гольдштейн Д.В. // Влияние дексаметазона на дифференцировку мультипотентных стромальных клеток жировой ткани человека.//Клеточные технологии в биологии и медицине.- 2009.-№2,- С.67-72.

2. Аснина С.А., Агапов B.C., Панасюк А.Ф. и др. Хирургическое лечение радикулярных кист челюстных костей с использованием биокомпозиционного материала "Остеоматрикс". //Институт стоматологии.- 2004.-№2.-С.43-45.

3. Бабаева А.Г.. Регенерация: факты и перспективы. Москва. Издательство РАМН. 2009.

4. Васильев М.Г., Снетков А.И., Цуканов В.Е. и др. Теоретическое обоснование использования биокомпозиционного материала "Остеоматрикс" в лечении детей и подростков с костной патологией.//Детская хирургия,- 2006.- 44-49.

5. Волков A.B. Тканевая инженерия: новые перспективы развития медицины.// Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.- 2005.-№1.- С-57-64.

6. Волков А. В. Морфологические изменения межпозвонковых дисков у крыс в условиях ассиметричной статичной компрессии. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 2009

7. Григорьян A.C., Бойматов М.Б., Рудько В.Р., Хамраев Т.К, Добриденев А.И. Применение биогенного композиционного материала на основе гидроксиапатита для устранения костных дефектов // Стоматология. -1992. №2. - С.51-52.

8. Григорьян A.C., Пулатова H.A., Воложин А.И., Истранов Л.П. Динамика заживления костных дефектов при имплантации в них комплексов коллагена и гидроксиапатита (экспериментально-морфологическое исследование) // Стоматология.- 1996.- № 5. С. 13-16.

9. Деев Р.В. Регенерационный остеогистогенез и возможности оптимизации репаративной регенерации костной ткани. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии: гистогенез и регенерация тканей. Труды Военно-медицинской академии. Т. 257/ под ред. Р.К. Данилова. - СПб.: ВМедА.- 2004. -С.110-120.

10. Деев P.B. , Цупкина Н.В., Гребнев А.Р., Бозо И.Я., Рыков Ю.А., Исаев A.A., Тихилов P.M., Пинаев Г.П. Создание тканеинженерного эквивалента костной ткани и перспективы его коммерциализации в России./УТезисы докладов Британско-российского совещания в сотрудничестве с Европейской Комиссией «Стволовые клетки: законодательство, исследования и инновации. Международные перспективы сотрудничества» 15 марта 2007, Москва

11. Деев Р.В. Анализ рынка клеточных препаратов для коррекции патологии скелетных тканей./УКлеточная трансплантология и тканевая инженерия.- 2006.-№ 2(4). - С. 78-83.

12. Деев Р.В. Постравматическая регенерация костной ткани при трансплантации костномозговых стромальных клеток (экспериментальное исследование). Дисс. на соиск. уч. степей, канд. мед. наук. Санкт-Питербург. 2006 г

13.Дробышев А.Ю. Экспериментальное обоснование и практическое применение отечественных биокомпозиционных материалов при костно-восстановительных операциях на челюстях. // Дис. докт. мед. наук. - 2001

14. Журули Г.Н. Применение биокомпозиционного материала «Биоимплант» при хирургических стоматологических вмешательствах: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2001. —23 с

15. Иванов С.Ю., Кузнецов Р.К., Чайлахян Р.К. с соавт. Перспективы применения в стоматологии материалов «Биоматрикс» и «Алломатрикс-имплант» в сочетании с остеогенными клетками-предшественниками костного мозга.//Клиническая имплантология и стоматология. —2000. — №3-4. — С. 17-18.

16. Истранов Л.П. Коллаген и его применение в медицине // М.: Медицина, -1976. С.228

17. Карлсон Б.М. Регенерация. М.: Наука.-186,- С.296.

18. Киселева Е.В., Калашникова Т.С., Воложин А.И. Стромальные клетки жировой ткани - источник остеопрогениторных клеток.//Тезисы докладов конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении». 24-25 мая 2006, Москва.

19. Кирилова И.А., Фомичев Н.Г., Подорожная В.Т., Этитейн Ю.В. Сочетанное использование остеопластики и обогащенной тромбоцитами плазмы в травматологии и ортопедии./ЛГравматология и ортопедия России. - 2008.-№ З.С.49.

20. Кузнецов Г.В. Применение биокомпозиционного материала "Алломатрикс-имплант" в сочетании со стромальными стеогенными клетками-предшественниками при реконструктивных операциях на альвеолярных отростках челюстей. Дис.к.м.н. 2004 гг. Москва.

21. Кулаков A.A., Федоровская JI.H., Ахмадова М.А. Клинические аспекты увеличения объема костной ткани альвеолярного отростка при его атрофии на этапах зубной имплантации.//Маэстро стоматологии.- 2001-.№5(5).С.70-74

22. Кулаков A.A., Амхадова М.А. Этапы хирургической реабилитации при имплантации у пациентов с дефицитом костной ткани.//5 Международный симпозиум «Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии».-М,-2005.-с.56

23. Лекишвили М.В., Балберкин A.B., Васильев М.Г. и др. Первый опыт применения в клинике костной патологии биокомпозиционного материала "Остеоматрикс".// Вестник травматологии и ортопедии.- 2002.-№4.С.80-84.

24. Лекишвили М.В. Технологии изготовления костного пластического материала для применения в восстановительной хирургии: Дисс.. докт. мед. наук - М., 2005.

25. Лекишвили М.В., Родионова С.С., Ильина В.К. и др. Основные свойства деминерализованных аллоимплантатов, изготавливаемых в тканевом банке ЦИТО.//Вестник травматологии и ортопедии.- 2007.-№ 3.С.80-86.

26. Лосев Ф.Ф. Экспериментально-клиническое обоснование использования материалов для направленной регенерации челюстной костной ткани при её атрофии и дефектах различной этиологии: Дис. Д.м.нЛЦНИИС. 2000 гг.

27. Науменко Л.Ю., Панасюк А.Ф., Хомяков В.Н., Бондарук Д.А. Отдаленные результаты лечения энхондром фаланг пальцев кистис применением биоматериала «Остеоматрикс».//Ортопедия, травматология и протезирование.- 2008,- №4.С. 2324.

28. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В., Семенов Д.Е., Чернокалова М.Г., Абуладзе З.С.,. Ерисковская Н.К. Морфометрический и стереологический анализ миокарда: Тканевая и ультраструктурная организация. -Новосибирск, 1984. - 15 с.

29. Панасюк А.Ф., Ларионов Е.В., Саващук Д. А. Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии.//Клиническая стоматология.- 2004.-№ 1.-С. 44-46.

30. Панасюк А.Ф., Ларионов Е.В., Саващук Д. А. Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии.// Клиническая стоматология.- 2004.- № 2.-С.54 - 57.

31. Полежаев JI.B. Регенерация путем индукции. М.: Медицина.-1977.- С.184.

32. Полежаев JI.B. Замещение дефектов черепа регенерирующей костью.// Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко.- 1982-.№ 2.-С.53-7.

33. Сербулов В.В. Клинико-лабораторное обоснование применения резорбируемой мембраны "Биоматрикс" при хирургических стоматологических вмешательствах (клинико-экспериментальное исследование). Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2007.

34. Сизиков М.Ю., Останин A.A., Султанмуратов Ю.М., Хейфец М.В., Черных Е.Р. Терапия посттравматических псевдоартрозов костей конечностей посредством направленной остеоиндукции аутологичными стромальными стволовыми клетками костного мозга.//Тезисы докладов конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении». 24-25 мая 2006, Москва.

35. Снетков А.И., Лекишвили М.В., Касымов И.А. и др. Использования пластического материала "Перфоост" в клинике детской костной патологии.//Вестник травматологии и ортопедии,- 2003.-№ 4.-С. 74-79.

36. Сумароков Д.Д., Гуткин Д.В., Швырков М.Б. Зависимость остеоиндуктивной активности костного матрикса от массы и площади трансплантата // Стоматология. — 1991.—№2, —С.9-11.

37. Фриденштейн, А.Я. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшественники / А.Я. Фриденштейн, К.С. Лалыкина. М.: Медицина, 1973.- 216

38.. Фриденштейн, А.Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения / А.Я. Фриденштейн, Е.А. Лурия. М.: Медицина, 1980. - 223 с.

39. Фриденштейн, А.Я. Клонирование стромальных клеток-предшественников / А.Я. Фриденштейн // Методы культивирования клеток. Л.: Наука, 1987. - С. 257-265.

40. Фриденштейн, А.Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга / А.Я. Фриденштейн // Онтогенез.-1991. - № 2. - С. 189-197.

41. Фриденштейн А.Я., Чайлахян Р. К., Лалыкина К. С. Развитие колоний фибробластов в монослойных культурах из костного мозга и клеток селезёнки морских свинок. //Cell Tissue Kinet.-1970.- № 3.- С.393-403.

42. Фриденштейн А.Я. Детерминированные и индуцированные остеогенные клетки-предшественники. //Сiba Found Symp. -1973.- № 11.-С. 169-185.

43. Хлусов И.А. Вопросы клеточных технологий и биоинженерии тканей (обзор).// Journal of Siberian Federal University. Biology/-2008.-№3.-C.269-294.

44. Чергештов Ю.И., Сажина Т.Г., Воложин А.И. Иммунный статус больных, перенесших реконструктивные операции на челюсти с использованием разных типов трансплантатов // Стоматология. — 1995. — №1. — С.46-47.

45. Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Решетов И.В, Баринов С.М" Франк Г. А, Тепляков В.В.' Кирсанова В.А., Ахмедова С.А., Агзамов Д.С., Филюшин М.М., Елинсон В.М., Комлев B.C., Фадеева И.В' Козлов В.В., Бухаров A.B., Хесуани Ю. Разработка биоинженерных конструкций на основе аутологичных мезенхимальных стволовых клеток и наноструктурированных материалов-матриксов синтетических и природного происхождения с целью восстановления костных дефектов у экспериментальных животных.//Тезисы докладов Британско-российского совещания в сотрудничестве с Европейской Комиссией «Стволовые клетки: законодательство, исследования и инновации. Международные перспективы сотрудничества» 15 марта 2007, Москва

46. Шишкова H.A. Влияние биокомпозиционных материалов на регенерацию костной ткани при заполнении дефектов челюстных костей после удаления радикулярных кист. Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2005.

47. Щепкина Е.А., Кругляков П.В., Соломин JI.H. и др. Трансплантация аутологичных мезенхимальных стволовых клеток на деминерализованном костном матриксе при пластике ложных суставов и костных дефектов. Мат. III Всероссийского симп. с межд. уч.: "Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии".-М. 2007; 113.

48. Ясенчук С.М. Изменение репаративной регенерации кости после имплантации депротеинизированной костной ткани и синтетического гидроксиапатита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М, 1995. 28 с.

49. Abzhanov A, Rodda SJ, McMahon АР, Tabin CJ. Regulation of skeletogenic differentiation in cranial dermal bone. //Development.-2007.-134.-P.3133^14.

50. Ackermann K.L. Extraction site management using a natural bone mineral containing collagen: rationale and retrospective case study .Hint J Periodontics Restorative Dent. /-2009.-29(5).-P.489-97.

51.Acocella A, Bertolai R, Nissan J, Sacco R. Clinical, histological and histomorphometrical study of maxillary sinus augmentation using cortico-cancellous fresh frozen bone chips. //Int J Oral Maxillofac Surg.-2010.-39(6).-P.606-9.

52. Adell R, Lekholm U, Rockier B, Branemark PI. A 15-year study of osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw.//Int J Oral Surg.-1981.-10(6).-P.387-416.

53. Aghaloo TL, Moy PK. Which hard tissue augmentation techniques are the most successful in furnishing bony support for implant placement?//Int J Oral Maxillofac Implants.-2007.-22.-P.49-70.

54. Agrawal CM, Ray RB. Biodegradable polymeric scaffolds for musculoskeletal tissue engineering.//! Biomed Mater Res.- 2001.-55.-P.141-150.

55. Allegrini S. Jr., Yoshimoto M., Habibovic P., de Groot K. , Salles M.B. Bone regeneration in rabbit sinus lifting associated. Osteoinductive biomaterials — properties and relevance in bone repair // J. Tissue Eng. Regen. Med. — 2007. — Vol.1. — P.25-32.

56. Allegrini S Jr, Koening B Jr, Allegrini MR, Yoshimoto M, Gedrange T, Fanghaenel J, Lipski M. Alveolar ridge sockets preservation with bone grafting—review.//Ann Acad Med Stetin.-2008.-54(l).-P.70-81.

57. Alfaro F.H. Bone grafting in oral implantology techniques and clinical applications.Quintessence.-2006.-P.233.

58. Anderson M., Dhert W., de Bruijn J. et al. Critical size defect in the goat's os ilium. A model to evaluate bone grafts and substitutes // Clin. Orthop. — 1999. — Vol.364. — P.231-239.

59. Anselme K, Broux O, Noel B, Bouxin B, Bascoulergue G, Dudermel AF, Bianchi F, Jeanfils J, Hardouin P. In vitro control of human bone marrow stromal cells for bone tissue engineering. //Tissue Eng.-2002.-8(6).-P.941-53.

60. Arinzeh TL. Mesenchymal stem cells for bone repair: preclinical studies and potential orthopedic applications.//Foot Ankle Clin.-2005.-10(4).-P.651-65.

61. Artzi Z, Tal H, Dayan D. Porous bovine bone mineral in healing of human extraction sockets. Part 1: histomorphometric evaluations at 9 months.//J Periodontol.-2000.-71 (6).-P. 1015-23.

62. Artzi Z., Givol N., Rohrer M.D. et al. Qualitative and quantitative expression of bovine bone mineral in experimental bone defects. Part 1: Description of a dog model and histological observations// J. Periodontol. — 2003. — Vol.74. — №8. — P. 1143-1152.

63. Arumugam SB, Trentz OA, Arikketh D, Senthinathan V, Rosario B, Mohandas PV. Detection of embryonic stem cell markers in adult human adipose tissue-derived stem cells. //Indian J Pathol Microbiol.-201 l.-54(3).-P.501-8.

64. Ashman A. Postextraction ridge preservation using a synthetic alloplast.//Gen Dent. -2000.-48(3).-P.304-12.

65. Ashman A. Ridge preservation: important buzzwords in dentistry .//J Oral Implantol.-2000.-26(4).-P.276-90.

66. Athanasiou K. A., C. Zhu, D. R. Lanctot, C. M. Agrawal, andX. Wang. Fundamentals of biomechanics in tissue engineering of bone. //Tissue Eng.-2000.-6.-P.361-381.

67. Atwood DA. Reduction of residual ridges: A major oral disease entity. //J Prosthet Dent.-1971.-26.-P.266-279.

68. Augello Andrea, Cosimo De Bari. The Regulation of Differentiation in Mesenchymal Stem Cells. //Human Gene Therapy.-2010.-P.1226-1238.

69. Barney VC, Levin MP, Adams DF. Bioceramic implants in surgical periodontal defects. A comparison study .//J Periodontol.-1986.-57(12).-P.764-70.

70. Baksh D, Song L, Tuan RS. Adult mesenchymal stem cells: characterization, differentiation, and application in cell and gene therapy.//J Cell Mol Med.-2004.-8.-P.301-316.

71. Barrilleaux B, Phinney DG, Prockop DJ, O'Connor KC. Review: Ex vivo engineering of living tissues with adult stem cells.//Tissue Eng.-2006.-12.-P.3007-19.

72. Bauer, T.W., G.F. Muschler. Bone graft materials. An overview of the basic science. //Clin Orthop.-2000.-371 .-P. 10-27.

73. Beaumont C, Schmidt RJ, Tatakis DN, Zafiropoulos GG. Use of engineered bone for sinus augmentation. //J Periodontol.-2008.-79(3).-P.541-8.

74. Becker W, Clokie C, Sennerby L, Urist MR, Becker BE. Histologic findings after implantation and evaluation of different grafting materials and titanium micro screws into extraction sockets: case reports. //J Periodontol.-1998.-69(4).-P.414-21.

75. Beirne OR: Material choices for sinus lifts.//Selected Readings Oral Maxillofac Surg.-1999.-7(6).-P. 1-20.

76. Bianco P, Robey PG. Stem cells in tissue engineering.//Nature.-2001.-l.-414(6859)-P.118-21.

77. Bjorntorp P, Karlsson M, Pertoft H, Pettersson P, Sjostrom L, Smith U. Isolation and characterization of cells from rat adipose tissue developing into adipocytes. J Lipid Res. 1978; 19: 316-324. Bergh van den JPA, Bruggenkate CM, Disch FJM, Tuinzing DB. Anatomical aspects of sinus floorelevations. //Clin Oral Implants Res.-2000.-ll.-P.256-65.

78. Boo JS, Yamada Y, Okazaki Y, Hibino Y, Okada K, Hata K, Yoshikawa T, Sugiura Y, Ueda M. Tissue-engineered bone using mesenchymal stem cells and a biodegradable scaffold. //J Craniofac Surg.-2002.-13(2).-P.231-9.

79. Bosetti M, Boccafoschi F, Leigheb M, Cannas MF. Effect of different growth factors on human osteoblasts activities: A possible application in bone regeneration for tissue engineering. //Biomol Eng.-2007.-24.-P.613-8.

80. Bosch C, Melsen B, Vargervik K. Importance of the critical-size bone defect in testing bone-regenerating materials. //J Craniofac Surg.-1998.-9(4).-P.310-6.

81. Boyne PJ, James RA:Grafting of the maxillary sinus floor with autogenous marrow and bone.// Oral Surg Oral Med Oral Pathol.-1980.-38.-P.613-616.

82. Boyne PJ: The history of maxillary sinus grafting. In: Jensen OT (ed). The Sinus Bone Graft. Chicago: Quintessence.-1999.-P.l-6.

83. Bowers GM, Vargo JW, Levy B, Emerson JR, Bergquist JJ. Histologic observations following the placement of tricalcium phosphate implants in human intrabony defects. //J Periodontol.-1986.-57(5).-P.286-7.

84. Branemark PI, Hansson BO, Adell R, Breine U, Lindstrom J, Hallen O, Ohman A. Osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Experience from a 10-year period. //Scand J Plast Reconstr Surg Suppl.-1977.-16.-P.1-132.

85. Branemark P-I: Introduction to osseointegration. In: Branemark P-I, Zarb GA, Albrekston T (eds):Tissue-Integrated Prostheses: Osseointegration in Clinical Dentistry. Chicago: Quintessence.-1985.-P.41-42,47-49.

86. Brayfield C, Marra K, Rubin JP.Adipose stem cells for soft tissue regeneration. //Handchir Mikrochir Plast Chir.-2010.-42(2).-P.124-8.

87. Briene U, Branemark P-I:Reconstraction of alveolar jaw bone. An experimental and clinical study of immediate and preformed autologus bone grafts in combination with osseointegrated implants. //Scand J Plast Reconstructive Surg.-1980.-14.-P.23-48.

88. Bruder SP, Kraus KH, Goldberg VM, Kadiyala S. The effect of implants loaded with autologous mesenchymal stem cells on the healing of canine segmental bone defects.//J Bone Joint Surg Am.-1998.-80(7).-P.985-96.

89. Burchardt H. The biology of bone graft repair // Clin. Orthop. Res. — 1983. — Vol.174. —P.28^2.

90. Burg K.J.L., Porter S., Kellam J.F. Biomaterials development for bone tissue engineering. //Biomaterials.-2000.-21.-P.2347-59.

91. Butler DL, Goldstein SA, Guilak F. Functional tissue engineering: the role of biomechanics. //J Biomech Eng.-2000.-122.-P.570-575.

92. Calvert JW, Weiss LE, Sundine MJ. New frontiers in bone tissue engineering. //Clin Plast Surg.-2003.-30(4).-P.641-8.

93. Cancedda R, Mastrogiacomo M, BianchiG, Derubeis A, Muraglia A, et al. Bone marrow stromal cells and their use in regenerating bone.//Novartis Found Symp.-2003 .-249.-P.133-143.

94. Cao H, Kuboyama N. A biodegradable porous composite scaffold of PGA/beta-TCP for bone tissue engineering. //Bone.-2010.-46(2).-P.386-95.

95. Cao Y, Sun Z, Liao L, Meng Y, Han Q, Zhao RC. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo. //Biochem Biophys Res Commun.-2005.-332.-P.370-279.

96. Caplan AI. Mesenchymal stem cells.// J OrthopRes.-1991.-9(5).-P.641-650.

97. Carmagnola D, Adriaens P, Berglundh T. Healing of human extraction sockets filled with Bio-Oss.//Clin Oral Implants Res. -2003.-14(2).-P.137-43.

98. Casado P.L., Duarte M.E., Carvalho W., Esmeraldoda S.L., Barboza E.P. Ridge bone maintenance in human after extraction. //Implant Dent.-2010.-19(4).-P.314-22.

99. Caton JG, Greenstein G. Factors related to periodontal regeneration.//Periodontol.-2000.-1(1).-P.9-15. Review.

100. Caterson EJ, Nesti LJ, Danielson KG, Tuan RS .Human marrow-derived mesenchymal progenitor cells: isolation, culture expansion, and analysis of differentiation.//Mol Biotechnol.-2002.-20(3).-P.245-56.

101. Chai G, Zhang Y, Hu XJ, Wang M, Liu W, Cui L, Cao YL. Repair alveolar cleft bone defects with bone marrow stromal cells.//Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi.-2006.-22(6).-P.409-l 1.

102. Chamberlain G, Fox J, Ashton B, Middleton J. Concise review: Mesenchymal stem cells: Their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. //Stem Cells.-2007.-25.-P.2739^19.

103. Chanavaz M. Sinus graft procedures and implant dentistry: A review of 21 years of surgical experience (1979-2000).//Implant Dent.-2000.-9.-P. 197-206.

104. Charbord P. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells: Historical Overview and Concepts. //Human Gene Therapy.-2010.-P.1045-1056.

105. Chatterjea A, Meijer G, van Blitterswijk C, de Boer J. Clinical application of human mesenchymal stromal cells for bone tissue engineering.//Stem Cells Int.-2010.- 11.-P.215625.

106. Chen Fulin, Shujun Chen, Kai Tao, Xue Feng, Yanpu Liu, Delin Lei,Tianqiu Mao. Marrow-derived osteoblasts seeded into porous natural coral to prefabricate a vascularised bone graft in the shape of a human mandibular ramus: experimental study in rabbits. //British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery.-2004.-42.-P.532—537.

107. Cheung C. The future of bone healing.//Clin Podiatr Med Surg.-2005.-22.-P. 631641.

108. Chiapasco M, Casentini P, Zaniboni M. Bone augmentation procedures in implant dentistry. //Int J Oral Maxillofac Implants.-2009.-24.-P.237-59.

109. Chim H, Schantz JT. New frontiers in calvarial reconstruction: integrating computerassisted design and tissue engineering in cranioplasty.//Plast Reconstr Surg.-2005.-116(6).-P. 1726-41.

110. Chim H, Hutmacher DW, Chou AM, Oliveira AL, Reis RL, Lim TC, Schantz JT. A comparative analysis of scaffold material modifications for load-bearing applications in bone tissue engineering. //Int J Oral Maxillofac Surg.-2006.-35(10).-P.928-34.

111. Chu C.C. The in vitro degradation of poly(glucolic acid) sutures-effect of pH.//J Biomed Mater Res.-1981.-15.-P.795-804.

112. Cima LG, Vacanti JP, Vacanti C, Inger D, Mooney D,Langer R. Tissue engineering by cell transplantation using degradable polymer substrates. //J Biomech Eng.-1991.-113.-P.143-151.

113. Colter DC, Sekiya I, Prockop DJ. Identification of a subpopulation of rapidly self-renewing and multipotential adult stem cells in colonies of human marrow stromal cells.// Proc Natl Acad Sci U S A.-2001.-98.-P.7841-5.

114. Colnot C, Romero DM, Huang S, Helms JA. Mechanisms of action of demineralized bone matrix in the repair of cortical bone defects.//Clin Orthop Relat Res.-2005.- 435.-P.69-78.

115. da Silva Meirelles L, Caplan AI, Nardi NB. In search of the in vivo identity of mesenchymal stem cells. //Stem Cells.-2008.-26(9).-P.2287-99.

116. Cui L, Liu B, Liu G, Zhang W, Cen L, Sun J, Yin S, Liu W, Cao Y. Repair of cranial bone defects with adipose derived stem cells and coral scaffold in a canine model. //Biomaterials. -2007.-28(36).-P.5477-86.

117. Damien CJ, Parsons JR. Bone graft and bone graft substitutes: a review of current technology and applications. //J Appl Biomater.- 199l.-2(3).-P. 187-208.

118. Davies JE, Matta R, Mendes VC, Perri de Carvalho PS. Development, characterization and clinical use of a biodegradable composite scaffold for bone engineering in oro-maxillo-facial surgery. //Organogenesis. -2010.-6(3).-P. 161-6.

119. Del Fabbro M, Testori T, Francetti L, Weinstein R. Systematic review of survival rates for implants placed in the grafted maxillary sinus. //Int J Periodontics Restorative Dent. -2004.-24(6).-P.565-77.

120. Di Bella C, Farlie P, Penington AJ.Bone regeneration in a rabbit critical-sized skull defect using autologous adipose-derived cells. //Tissue Eng Part A. -2008.-14(4).-P.483-90.

121. Dimitriou R, Tsiridis E, Giannoudis PV. Current concepts of molecular aspects of bone healing. //Injury. -2005.-36(12).-P.1392-1404.

122. Dudas JR, Marra KG, Cooper GM, et al. The osteogenic potential of adipose-derived stem cells for the repair of rabbit calvarial defects. //Ann Plast Surg.- 2006.-56.-P.543.

123. El-Ghannam A. Bone reconstruction: from bioceramics to tissue engineering.//Expert Rev Med Devices.-2005.-2(l).-P.87-101.

124. El Tamer MK, Reis RL.Progenitor and stem cells for bone and cartilage regeneration.// J Tissue Eng Regen Med.- 2009.-3(5).-P.327-37.

125. Einhorn TA. The cell and molecular biology of fracture healing. //Clin Orthop Relat Res. -1998.-355.-P.7-21.

126. Einhorn TA, Lee CA. Bone regeneration: new findings and potential clinical applications.//.! Am Acad Orthop Surg.-2001.-9(3).-P. 157-65.

127. Espozito M, Hirsch JM, Lekholm U, Thontsen P. Biological factors contributing to failures of osseo integrated oral implants (1) Succes criteria and epidemiology .//Eur J Oral Sci.-1998.-106.-P.527-551.

128. Espozito M, Hirsch JM, Lekholm U, Thontsen P. Biological factors contributing to failures of osseointegrated oral implants (2) Etiopatogenesis.//Eur J Oral Sci.- 1998.-106.-P.721-764.

129. Estrela C, Alencar AH, Kitten GT, Vencio EF, Gava E. Mesenchymal stem cells in the dental tissues: perspectives for tissue regeneration.//Braz Dent J.-2011.-22(2).-P.91-8.

130. Fang TD, Nacamuli RP, Song HJ, Fong KD, Shi YY, Longaker MT. Guided tissue regeneration enhances bone formation in a rat model of failed osteogenesis. //Plast Reconstr Surg.-2006.-l 17.-P.1177-1185.

131. Ferguson C, Alpern E, Miclau T, Helms JA. Does adult fracture repair recapitulate embryonic skeletal formation?// Mech Dev. -1999.-87(l-2).-P.57-66

132. Fernandes PG, Novaes AB Jr, de Queiroz AC, de Souza SL, Taba M Jr, Palioto DB, Grisi MF. Ridge preservation with acellular dermal matrix and anorganic bone matrix cell-binding peptide P-15 after tooth extraction in humans. //J Periodontal.-2011.-82(1).-P.72-9.

133. Friess W. Collagen—biomaterial for drug delivery. //Eur J Pharm Biopharm. -1998.-45(2).-P. 113-36. Review.

134. Frohlich M, Grayson WL, Wan LQ, Marolt D, Drobnic M, Vunjak-Novakovic G. Tissue engineered bone grafts: biological requirements, tissue culture and clinical relevance.// Curr Stem Cell Res Ther. -2008.-3(4).-P.254-64.

135. Froum SJ, Wallace SS, Cho SC, Elian N, Tarnow DP. Histomorphometric comparison of a biphasic bone ceramic to anorganic bovine bone for sinus augmentation: 6- to 8-month postsurgical assessment of vital bone formation. A pilot study. //Int J Periodontics Restorative Dent. -2008.-28(3).-P.273-81.

136. Fuerst G, Strbac GD, Vasak C, Tangl S, Leber J, Gahleitner A, Gruber R, Watzek G. Are culture-expanded autogenous bone cells a clinically reliable option for sinus grafting?// Clin Oral Implants Res. -2009.-20(2).-P.135-9.

137. Fugazzotto PA. GBR using bovine bone matrix and resorbable and nonresorbable membranes. Part 1: histologic results.// Int J Periodontics Restorative Dent.-2003.-23(4).-P.361-9.

138. Jabbarzadeh E, Trevor Starnes, Yusuf M. Khan, Tao Jiang, Anthony J. Wirtel, Meng Deng, Qing Lv, Lakshmi S. Nair, Steven B. Doty, and Cato T. Laurencin. Induction of angiogenesis in tissue-engineered scaffolds designed for bone repair: A combined gene therapy- cell transplantation approach. //Proc Natl Acad Sci U S A.-2008.- 12; 105(32).-P.l 1099-10420.

139. Jensen SS, Terheyden H. Bone augmentation procedures in localized defects in the alveolar ridge: clinical results with different bone grafts and bone-substitute materials. //Int J Oral Maxillofac Implants. -2009.-24 .-P.218-36.

140. Garg AK. Current concepts in augmentation grafting of the maxillary sinus for placement of dental implants.//Dent Implantol Update. -200 l.-12(3).-P. 17-22.

141. Gerber HP, Ferrara N. Angiogenesis and bone growth.//Trends Cardiovasc Med.-2000.-10.-P. 223-228.

142. Gimble JM, Guilak F. Differentiation potential of adipose derived adult stem (ADAS) cells. //Curr Top Dev Biol. -2003.-58.-P. 137-160.

143. Gimble JM, Nuttall ME. Bone and fat: old questions, new insights. //Endocrine. -2004.-23.-P. 183-188.

144. Gimble JM, Katz AJ, Bunnell BA. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine. //Circ Res. -2007,-100.-P. 1249-60.

145. Gimble JM, Grayson W, Guilak F, Lopez MJ, Vunjak-Novakovic G. Adipose tissue as a stem cell source for musculoskeletal regeneration.// Front Biosci (Schol Ed).- 2011.-3.-P.69-81.

146. Glimcher MJ. The nature of the mineral component of bone and the mechanism of calcification.//Instr Course Lect. -1987.-36.-P.49-69. Review.

147. Goldstein, S. A., P. V. Patil, and M. R. Moalli. Perspectives on tissue engineering of bone.// Clin. Orthop.- 1999.- 367S.-P.419-S423.

148. Goldstein AS, Juarez TM, Helmke CD, Gustin MC, Mikos AG. Effect of convection on osteoblastic cell growth and function in biodegradable polymer foam scaffolds.// Biomaterials. -2001 .-22.-P. 1279-88.

149. Granero-Molto F, Weis JA, Longobardi L, Spagnoli A. Role of mesenchymal stem cells in regenerative medicine: application to bone and cartilage repair. //Expert Opin Biol Ther. -2008.-8(3).-P.255-68.

150. Goodwin HS, Bicknese AR, Chien SN, Bogucki BD, Quinn CO, Wall DA. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers. //Biol Blood Marrow Transplant.- 2001.-7(1 l).-P.581-8.

151. Gottlow J, Nyman S, Karring T, Lindhe J. New attachment formation as the result of controlled tissue regeneration. //J Clin Periodontol. -1984.-1 l(8).-P.494-503.

152. Gottlow J, Nyman S, Karring T. Maintenance of new attachment gained through guided tissue regeneration. //J Clin Periodontol. -1992.-19(5).-P.315-7.

153. Guilak F, Estes BT, Diekman BO, Moutos FT, Gimble JM. 2010 Nicolas Andry Award: Multipotent adult stem cells from adipose tissue for musculoskeletal tissue engineering.// Clin Orthop Relat Res. -2010.-468(9).-P.2530-40.

154. Gunatillake P.A, Adhikare R. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering. //European Cells and Materials.- 2003.-5.-P. 1-16.

155. Gupta D, Khanna S, Tuli SM. Bridging large bone defects with a xenograft composited with autologous bone marrow.//An experimental study. Int Orthop. -1982.-6(2).-P.79-85.

156. Gupta DM, Panetta NJ, Longaker MT. The use of polymer scaffolds in skeletal tissue engineering applications.//! Craniofac Surg.-2009.-20.-P.860-861.

157. Hall BK, Miyake T. All for one and one for all: condensations and the initiation of skeletal development. //Bioessays.-2000.-22.-P. 138^7.

158. Hauner H, Entenmann G, Wabitsch M, Gaillard D, Ailhaud G, Negrel R, Pfeiffer EF. Promoting effect of glucocorticoids on the differentiation of human adipocyte precursor cells cultured in a chemically defined medium. //J Clin Invest.-1989.-84.-P.1663-1670.

159. Hauner H, Wabitsch M, Pfeiffer EF. Differentiation of adipocyte precursor cells from obese and nonobese adult women and from different adipose tissue sites.//Horm Metab Res Suppl.-1988.- 19.-P.5-39.

160. He Y, Zhang ZY, Zhu HG, Qiu WL, Jiang XQ, Guo W. Experimental study on reconstruction of segmental mandible defects using tissue engineered bone combined bone marrow stromal cells with three-dimensional tricalcium phosphate. //J Craniofac Surg. -2007.-18.-P.800-5.

161. Helgason C. D. and Miller C. L. (Edited by). Methods in Molecular Biology, vol. 290: Basic Cell Culture Protocols, pl73-185. Third Edition.: © Humana Press Inc., Totowa, NJ.

162. Hibi H, Yamada Y, Ueda M, Endo Y. Alveolar cleft osteoplasty using tissue-engineered osteogenic material. //Int J Oral Maxillofac Surg. -2006.-35(6).-P.551-5.

163. Hicok KC, Du Laney TV, Zhou YS, Halvorsen YD, Hitt DC, et al. Human adipose-derived adult stem cells produce osteoid in vivo. //Tissue Eng. -2004.-10.-P.371-380.

164. Hilfiker A, Kasper C, Hass R, Haverich A. Mesenchymal stem cells and progenitor cells in connective tissue engineering and regenerative medicine: is there a future for transplantation?// Langenbecks Arch Surg.- 201 l.-396(4).-P.489-97.

165. Hofman S, Sidqui M, Abensur D, Valentini P, Missika P. Effects of Laddec on the formation of calcified bone matrix in rat calvariae cells culture. //Biomaterials. -1999.-20(13).-P.l 155-66.

166. Hu Jiang, Xiaohua Liu, Peter X. Ma. Biomineralization and Bone Regeneration. //Principles of Regenerative Medicine (Second edition).-2011.- P. 733-745.

167. Hu J, Feng K, Liu X, Ma PX. Chondrogenic and osteogenic differentiations of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells on a nanofibrous scaffold with designed pore network.// Biomaterials. -2009.-30(28).-P.5061-7.

168. Hutmacher D. Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage //Biomaterials.-2000.-21,- P. 2529-2543.

169. Ito K., Yamada Y., Nagasaka T. et al. Osteogenic potential of injectable tissue-engineered bone: A comparison among autogenous bone, bone substitute (Bio-Oss), platelet-rich plasma, and tissue-engineered bone with respect to their mechanical properties and histological findings // J. Biomed. Materm Res. A. — 2005. — Vol.73. — №1. — P.63-72.

170. Jiang XQ, Wang SY, Zhao J, Zhang XL, Zhang ZY. Sequential fluorescent labeling observation of maxillary sinus augmentation by a tissue-engineered bone complex in canine model.// Int J Oral Sci.-2009.-l(l).-P.39-46.

171. John H.D., Wenz B. Histomorphometric analysis of natural mineral for maxillary sinus augmentation // Int. J. Oral Maxillofac. Implants. — 2004. — Vol.19. — P. 199207.

172. Kanczler JM, Oreffo RO. Osteogenesis and angiogenesis: the potential for engineering bone. //Eur Cell Mater.- 2008,- 2(10).-P.100-14.

173. Karring T. Regenerative periodontal therapy. //J Int Acad Periodontal.-2000.-2(4).-P.101-9. Review.

174. Karsenty G. The complexities of skeletal biology. //Nature.-2003.-423.-P.316-8.

175. Kassem M, Abdallah BM, Saeed H. Osteoblastic cells: differentiation and trans-differentiation.// Arch Biochem Biophys. -2008.- 15;473(2).-P. 183-7.

176. Kasten P, Vogel J, Beyen I, Weiss S, Niemeyer P, Leo A, Luginbuhl R. Effect of platelet-rich plasma on the in vitro proliferation and osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells on distinct calcium phosphate scaffolds: the specific surface area makes a difference.// J Biomater Appl. -2008 .-23(2).-P. 169-88

177. Keith JD Jr, Petrungaro P, Leonetti JA, et al. Clinical and histologic evalution of a mineralized block allograft: Results from the developmental period (2001-2004). //Int J Periodontics Restorative Dent.- 2006.-26.-P.321-327.

178. Kilroy GE, Foster SJ, Wu X, Ruiz J, Sherwood S, Heifetz A, Ludlow JW, Strieker DM, Potiny S, Green P, Halvorsen YD, Cheatham B, Storms RW, Gimble JM. Cytokine profile of human adipose-derived stem cells: expression of angiogenic, hematopoietic, and pro-inflammatory factors. //J Cell Physiol.-2007.- 212(3).-P.702-709.

179. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, Bieback K. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. //Stem Cells. -2006.-24.-P.1294-301.

180. Khojasteh A, Behnia H, Dashti SG, Stevens M. Current Trends in Mesenchymal Stem Cell Application in Bone Augmentation: A Review of the Literature.//.! Oral Maxillofac Surg. -2011,- Jul 13.

181. Khoury F, Antoun H, Missika P. Bone augmentation in oral implantology.// Quintessence.-2007.-P.435 .

182. Kidd KR, Nagle RB, Williams SK. Angiogenesis and neovascularization associated with extracellular matrix-modified porous implants. //J Biomed Mater Res.- 2002.-59.-P.366-377.

183. Kofron MD, Li X, Laurencin CT. Protein- and gene-based tissue engineering in bone repair. //Curr Opin Biotechnol. -2004.-15(5).-P.399-405.

184. Kon E., A. Muraglia, A. Corsi, P. Bianco, M. Marcacci,I. Martin, A. Boyde, I. Ruspantini, P.Chistolini, M. Rocca, R. Giardino, R. Cancedda,R. Quarto. Autologous bone marrow stromal cells loaded onto porous hydroxyapatite ceramic accelerate bone

repair in eritiealsize defects of sheep long bones.//J Biomed Mater Res.-2000.- 5;49(3).-P.328-37.

185. Krebsbach PH, Kuznetsov SA, Bianco P, Robey PG. Bone marrow stromal cells: characterization and clinical application. //Crit Rev Oral Biol Med. -1999.-10(2).-P.165-81.

186. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. //Nature.- 2003.-423.-P.332-6.

187. Kotobuki Noriko, Koji Ioku, Daisuke Kawagoe, Hirotaka Fujimori, Seishi Goto, Hajime Ohgushi. Observation of osteogenic differentiation cascade of living mesenchymal stem cells on transparent hydroxyapatite ceramics. //Biomaterials. 2005.-26.-P. 779-785.

188. Kuhbier JW, Weyand B, Sorg H, Radtke C, Vogt PM, Reimers K. Stem cells from fatty tissue : A new resource for regenerative medicine? //Chirurg. -2010.-81(9).-P.826-32.

189. Kwan MD, Slater BJ, Wan DC, Longaker MT. Cell-based therapies for skeletal regenerative medicine. //Hum Mol Genet.- 2008.-17.-P.93-98.

190. Labbe B, Marceau-Fortier G, Fradette J. Cell sheet technology for tissue engineering: the self-assembly approach using adipose-derived stromal cells. //Methods Mol Biol. -2011.-702.-P.429-41.

191. Langer R, Vacanti JP. Tissue engineering. //Science. -1993.-14;260(5110).-P.:920-6. Review.

192. Laurencin CT, Ambrosio AM, Borden MD, Cooper JA Jr. Tissue engineering: orthopedic applications.// Annu Rev Biomed Eng. -1999.-1.-P. 19-46.

193. Lee D.W., Pi S.H., Lee S.K., Kim E.C. Comparative histomorphometric Analysis of extraction sockets healing implanted with bovine xenografts, irradiated cancellous allografts, andsolvent-dehydrated allografts in humans. Hint J Oral Maxillofac Implants. 2009.-24.-P.609-615.

194. Lee J.A., Parrett B.M., Conejero J.A. et all. Biological alchemy: engineering bone and fat from fat-derined stem cells.// Ann plast Surg.- 2003.- 50(6).-P. 610-7.

195. Lee J, Sung HM, Jang JD, Park YW, Min SK, Kim EC. Successful reconstruction of 15-cm segmental defects by bone marrow stem cells and resected autogenous bone graft in central hemangioma. Hi Oral Maxillofac Surg. -2010 .-68(1 ).-P. 188-94.

196. Lekholm U, Zarb GA. Patient selection and preparation. In:Bronemark P-S, Zarb GA, Albrektson T(eds). Tissue-integrated Pes: Osteointegration in Clinical Dentistry. Chicago: Quintessence.-1985.-P. 199-209.

197. Lendeckel S, Jodicke A, Christophis P, Heidinger K, Wolff J, Fraser JK, Hedrick MH, Berthold L, Howaldt HP.Autologous stem cells (adipose) and fibrin glue used to treat widespread traumatic calvarial defects: case report.// J Craniomaxillofac Surg. -2004.-32(6).-P.370-3.

198. Levi B, James AW, Nelson ER, Vistnes D, Wu B, Lee M, Gupta A, Longaker MT. Human adipose derived stromal cells heal critical size mouse calvarial defects. //PLoS One. -2010 .- 17;5(6).-P.l 1177.

199. Levin L, Zigdon H, Mayer Y. Alveolar ridge preservation following tooth extraction. Refuat Hapeh Vehashinayim..- 2008.-25(l).-P.41-6-83.

200. Li J, Zhang L, Lv S, Li S, Wang N, Zhang Z. Fabrication of individual scaffolds based on a patient-specific alveolar bone defect model.//J Biotechnol.-2011.- 10.-151(1).-P.87-93.

201. Lindh T, Gunne J, Tillberg A, Molin M. A meta-analysis of implants in partial edentulism.// Clin Oral implants Res .-1998.-9.-P.80-90.

202. Livingston, P. Ducheyne and J. Garino, In vivo evaluation of a bioactive scaffold for bone tissue engineering, //J. Biomed. Mater. Res.-2002.- 62.-P. 1-13.

203. Liu X, Ma PX. Polymeric scaffolds for bone tissue engineeering. //Ann Biomed Eng.- 2004.-32.-P.477-86.

204. Liu X, Smith LA, Hu J, Ma PX. Biomimetic nanofibrous gelatin/apatite composite scaffolds for bone tissue engineering. //Biomaterials.- 2009.-30(12).-P.2252-8

205. Lucarelli E, Donati D, Cenacchi A, Fornasari PM. Bone reconstruction of large defects using bone marrow derived autologous stem cells.//Transfus Apher Sci.-2004.-30(2).-P. 169-74.

206. Ma PX. Biomimetic materials for tissue engineering. //Adv Drug Deliv Rev.-2008.-60(2).-P. 184-98.

207. Mangano C, Piattelli A, Mangano A, Mangano F, Mangano A, Iezzi G, Borges FL, d'Avila S, Shibli JA. Combining scaffolds and osteogenic cells in regenerative bone surgery: a preliminary histological report in human maxillary sinus augmentation.//Clin Implant Dent Relat Res. -2009.-11.-P.92-102.

208. Mangano C,Piattelli A,Mangano F,Borges F,Iezzi G,Mangano A,d'Avila S,Tettamanti LT,Shibli J. Engineered bone by autologous osteoblasts on polimeric scafolds in maxillary sinus augmentation: histological report.//Clin Oral Implants Res.-2010.-21(9).-P.961-70.

209. Marcacci M, Kon E, Moukhachev V, Lavroukov A, Kutepov S, Quarto R, Mastrogiacomo M, Cancedda R. Stem cells associated with macroporous bioceramics for long bone repair: 6- to 7-year outcome of a pilot clinical study .//Tissue Eng. -2007.-13(5).-P.947-55.

210. Mastrogiacomo M, Muraglia A, Komlev V, Peyrin F, Rustichelli F, Crovace A, Cancedda R. Tissue engineering of bone: search for a better scaffold.// Orthod Craniofac Res.- 2005.-8(4)-P.277-84.

211. Matsuno Tomonori, Omata Kazuhiko, Hashimoto Yoshiya, Tabata Yasuhiko, Satoh Tazuko. Alveolar bone tissue engineering using composite scaffolds for drug delivery. Japanese Dental Science Review, Volume 46, Issue 2, August 2010, P 188-192.

212. Matsushima A, Kotobuki N, Tadokoro M, Kawate K, Yajima H, Takakura Y, Ohgushi H. In vivo osteogenic capability of human mesenchymal cells cultured on hydroxyapatite and on beta-tricalcium phosphate.//Artif Organs. -2009.-33(6).-P.474-81.

213. Mauney Joshua R., Claude Jaquierry, Vladimir Volloch, Michael Heberer, Ivan Martin, David L. Kaplan. In vitro and in vivo evaluation of differentially demineralized cancellous bone scaffolds combined with human bone marrow stromal cells for tissue engineering. //Biomaterials 26 .-2005.-P. 3173-3185.

214. Mauney JR, Volloch V, Kaplan DL. Matrix-mediated retention of adipogenic differentiation potential by human adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells during ex vivo expansion. //Biomaterials.- 2005.-26.-P.6167-75

215. Mehlisch DR. Collagen/hydroxylapatite implant for augmenting deficient alveolar ridges: a 24-month clinical and histologic summary.//Oral Surg Oral Med Oral Pathol.-1989.-68(4 Pt 2).-P.505-14, discussion 514-6.

216. Meirelles Lda S, Nardi NB: Methodology, biology and clinical applications of mesenchymal stem cells. //Front Biosci.- 2009.-14.-P4281-4298.

217. Mesimaki K, Lindroos B, Tornwall J, et al. Novel maxillary reconstruction with ectopic bone formation by GMP adipose stem cells.//International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. -2009.-38(3).-P.201-209.

218. Minichetti J.C., D'Amore J.C. Socket repair utilizing collagen membrane and mineralized allograft in the esthetic zone: a case report.//Gen Dent.-2010.-58(5).-P.410-5.

219. Mischen BT, Follmar KE, Moyer KE, Buehrer B, Olbrich KC, Levin LS, Klitzman B, Erdmann D.Metabolic and functional characterization of human adipose-derived stem cells in tissue engineering.// Plast Reconstr Surg. -2008.-122(3).P.725-38.

220. Mizuno H, Hyakusoku H.Mesengenic potential and future clinical perspective of human processed lipoaspirate cells. //J Nihon Med Sch. -2003.-70(4).-P.300-6.

221. Mizuno H. Adipose-derived stem cells for tissue repair and regeneration: ten years of research and a literature review. //J Nippon Med Sch. -2009.-76(2).-P.56-66. Review.

222. Mizuno H. Adipose-derived stem and stromal cells for cell-based therapy: current status of preclinical studies and clinical trials.// Curr Opin Mol Ther.-2010.-12(4).-P.442-9.

223. Montesani L, Schulze-Spate U, Dibart S. Sinus augmentation in two patients with severe posterior maxillary height atrophy using tissue-engineered bone derived from autologous bone cells: a case report.//Int J Periodontics Restorative Dent. -2011.-31(4).-P.391-9.

224. Mosna Federico, Luc Sensebe, Mauro Krampera. Human Bone Marrow and Adipose Tissue Mesenchymal Stem Cells: A User's Guide. //Stem Cells and Development. -2010.-P. 1449-1470.

225. Muscler G.F, Nacamoto C., Griffith L.G. Engeneering principles of clinical cell-based tissue engeneering.// J Bone Joint Surg Am .-2004.-86-A(7).-P.1541-58.

226. Nam Y.S and Park T.G., Porous biodegradable polymeric scaffolds prepared by thermally induced phase separation// J. Biomed. Mater. Res. 4 .-1999.- P. 8-17.

227. Neves N.M.,. Kouyumdiev A and Reis R.L., The morphology, mechanical properties and ageing behavior of porous injection molded starch-based blends for tissue engineering scaffolding, //Mater. Sci. Eng. C 25 .-2005.-.P. 195-200.

228. Noel D, Caton D, Roche S, Bony C, Lehmann S, Casteilla L, Jorgensen C, Cousin B. Cell specific differences between human adipose-derived and mesenchymal-stromal cells despite similar differentiation potentials. //Exp Cell Res.- 2008.-314.-P. 1575-84.

229. Norton M.R., Odell E.W., Thompson I.D. et al. Efficacy of bovine bone mineral for alveolar augmentation: A human histologic study // Clin. Oral Impl. Res. — 2003. — Vol.14. — №6. — P.775-783.

230. Nyman S, Lindhe J, Karring T, Rylander H. New attachment following surgical treatment of human periodontal disease. //J Clin Periodontol. -1982.-9(4).-P.290-6.

231. Nyman S, Gottlow J, Karring T, Lindhe J. The regenerative potential of the periodontal ligament. An experimental study in the monkey .//J Clin Periodontal.-1982,-9(3).-P.257-65.

232. Orbay H, Takami Y, Hyakusoku H, Mizuno H. Acellular Dermal Matrix Seeded with Adipose-Derived Stem Cells as a Subcutaneous Implant.// Aesthetic Plast Surg.-2011.-Mar 17.

233. Paderni S, Terzi S, Amendola L. Major bone defect treatment with an osteoconductive bone substitute. //Chir Organi Mov.- 2009.-93(2).-P.89-96.

234. Panetta NJ, Gupta DM, Quarto N, Longaker MT. Mesenchymal cells for skeletal tissue engineering.// Panminerva Med. -2009 .-51(1).-P.25-41. Review.

235. Paredes B, Santana A, Arribas MI, Vicente-Salar N, de Aza PN, Roche E, Such J, Reig JA. Phenotypic differences during the osteogenic differentiation of single cell-derived clones isolated from human lipoaspirates.//J Tissue Eng Regen Med.-2011.-5(8).-P.589-99.

236. Park JB. Use of cell-based approaches in maxillary sinus augmentation procedures. //J Craniofac Surg. -2010.-21(2).-P.557-60.

237. Park J.B. Healing of extraction socket grafted with deproteinized bovine bone and acellular dermal matrix: histomorphometric evaluation.//Implant Dent.-2010.-19(4).-P.307-13.

238. Parfitt AM, Drezner MK, Glorieux FH, Kanis JA, Malluche H, Meunier PJ, Ott SM, Recker RR. Bone histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols, and units. Report of the ASBMR. Histomorphometry Nomenclature Committee. J Bone Miner Res.//The International Society of Bone Morphometry, University of Florida, USA.- 1987,- 2(6).-P.595-610.

239. Parsons JR, Ricci JL, Alexander H, Bajpai PK. Osteoconductive composite grouts for orthopedic use.// Ann N Y Acad Sei.-1988.-;523.-P. 190-207. Review.

240. Patel ZS, Mikos AG. Angiogenesis with biomaterial-based drug- and cell- delivery systems. //J Biomater Sei Polymer Edn. -2004.-15.-P.701-726.

241. Perka, C., O. Schultz, R.S. Spitzer, K. Lindenhayn, G.R. Burmester, M. Sittinger. Segmental bone repair by tissue-engineered periosteal cell transplants with bioresorbable fleece and fibrin scaffolds in rabbits. //Biomaterials.- 2000.- 21.-P. 1145-1153.

242. Peterson B, Zhang J, Iglesias R, Kabo M, Hedrick M, Benhaim P, Lieberman JR. Healing of critically sized femoral defects, using genetically modified mesenchymal stem cells from human adipose tissue. //Tissue Eng.- 2005.- 11.-P. 120-129.

243. Petite H, Viateau V, Bensaid W, Meunier A, de Pollak C, Bourguignon M, et al. Tissue-engineered bone regeneration.//Nat Biotechnol .-2000.-18(9).-P.959-63.

244. Piattelli M., Favero G.A., Scarano A. et al. Bone reactions to anorganic bovine bone (Bio-Oss) used in sinus augmentation procedures: a histologic long-term report of 20 cases in humans// Int. J. Oral Maxillofac. Implants. — 1999. — Vol.14. — P.835-840.

245. Pieri F, Lucarelli E, Corinaldesi G, Iezzi G, Piattelli A, Giardino R, Bassi M, Donati D, Marchetti C. Mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma enhance bone formation in sinus grafting: a histomorphometric study in minipigs.//J Clin Periodontal.-2008.-35(6).-P.539-46.

246. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells.//Science.-1999.-284(5411).-P.143-147

247. Pittenger MF. Mesenchymal stem cells from adult bone marrow. //Methods Mol Biol. -2008.-449.-P.27-44.

248. Porter JR, Ruckh TT, Popat KC. Bone tissue engineering: a review in bone biomimetics and drug delivery strategies//.Biotechnol Prog.-2009.-25(6).-P. 1539-60.

249. Porrini R, Rocchetti V, Vercellino V, Cannas M, Sabbatini M. Alveolar bone regeneration in post-extraction socket: A review of materials to postpone dental implant. //Biomed Mater Eng. -2011.-21 (2).-P.63-74.

250. Pradel W, Mai R, Manolo Hagedorn G, Lauer G, Allegrini S Jr. The biomaterial influences the ossification after sinus floor elevation using tissue-engineered bone grafts. //Biomed Tech (Berl).- 2008.-53(5).-P.224-8.

251. Qi C, Yang Z, Huang F, Qin T, Li X, Luo J, Cai Y. Experimental study on repair of goat tibia defect with marrow stromal cell and bio-derived bone.//Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. -2005.-19(2).-P.90-4.

252. Quarto R, Mastrogiacomo M, Cancedda R, Kutepov SM, Mukhachev V, et al. (2001) Repair of large bone defects with the use of autologous bone marrow stromal cells.// N Engl J Med.-2001.- 344.-P. 385-386.

253. Rada T, Reis RL, Gomes ME. Distinct stem cells subpopulations isolated from human adipose tissue exhibit different chondrogenic and osteogenic differentiation potential. //Stem Cell Rev. -201 l.-7(l).-P.64-76.

254. Rasperini G, Canullo L, Dellavia C, Pellegrini G, Simion M. Socket grafting in the posterior maxilla reduces the need for sinus augmentation. //Int J Periodontics Restorative Dent. -2010.-30(3).-P.265-73.

255. Reddi A.H. Matrix-induced endochondral bone differentiation: a model for regenerative growth control by extracellular matrix. - In:Mechanisms of growth control. Springfield (III.): Thomas.-1981,- P.435-446.

256. Reddi AH. Implant-stimulated interface reactions during collagenous bone matrix-induced bone formation.// J Biomed Mater Res. -1985.-19(3).-P.233-9.

257. Reddi AH, Wientroub S, Muthukumaran N. Biologic principles of bone induction. //Orthop Clin North Am. -1987.-18(2).-P.207-12.

258. Reddi AH. Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration.//Nat Biotechnol. -1998.-16(3).-P.247-52.

259. Rehman J, Traktuev D, Li J, Merfeld-Clauss S, Temm-Grove CJ, Bovenkerk JE, Pell CL, Johnstone BH, Considine RV, March KL. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells. //Circulation.- 2004.-109.-P.1292-1298.

260. Reilly GC, Radin S, Chen AT, Ducheyne P. Differential alkaline phosphatase responses of rat and human bone marrow derived mesenchymal stem cells to 45S5 bioactive glass. //Biomaterials. -2007.-28.-P.4091^097.

261. Reiser J, Zhang XY, Hemenway CS, Mondal D, Pradhan L, La Russa VF. Potential of mesenchymal stem cells in gene therapy approaches for inherited and acquired diseases.// Expert Opin Biol Ther. -2005.-5(12).-P.1571-84.

262. Rimondini L, Mele S. Stem cell technologies for tissue regeneration in dentistry. //Minerva Stomatol.- 2009.-58(10).-P.483-500.

263. Ringe J, Haupl T, Sittinger M.Mesenchymal stem cells for tissue engineering of bone and cartilage. //Med Klin (Munich). -2003.-15;98 Suppl 2:35-40.

264. Rodbell M. Metabolism of isolated fat cells. II. The similar effects of phospholipase c (Clostridium perfringens alpha toxin) and of insulin on glucose and amino acid metabolism. //J Biol Chem. -1966,- 241.-P. 130-139.

265. Rodbell M. The metabolism of isolated fat cells. IV. Regulation of release of protein by lipolytic hormones and insulin. //J Biol Chem. -1966,- 241.-P. 3909-3917.

266. Rodbell M, Jones AB. Metabolism of isolated fat cells. 3. The similar inhibitory action of phospholipase c (Clostridium perfringens alpha toxin) and of insulin on lipolysis stimulated by lipolytic hormones and theophylline.// J Biol Chem.-1966.- 241.-P. 140-142.

267. Rose FR, Oreffo RO. Bone tissue engineering: hope vs hype.// Biochem Biophys Res Commun. -2002.-292.-P. 1-7.

268. Rubio D, Garcia-Castro J, Martin MC, de la Fuente R, Cigudosa JC, Lloyd AC, Bernad A. Spontaneous human adult stem cell transformation.//Cancer Research. -2005.-65(8).-P.3035-3039.

269. Rue PQ, Hedberg EL., Padron NT, Spauwen PH, J.A. Jansen and A.G. Mikos, RhBMP-2 release from injectable poly(dl-lactic-co-glycolic acid)/calcium phosphate cement composites// J. Bone Joint Surg. Am. 85-A .-2003.—P. 75-81.

270. Sachlos E, Czernuszka JT. Making tissue engineering scaffolds work. Review: the application of solid freeform fabrication technology to the production of tissue engineering scaffolds.//Eur Cell Mater. -2003,- 30.-P.29-39. Review.

271. Saffar JL, Colombier ML, Detienville R. Bone formation in tricalcium phosphate-filled periodontal intrabony lesions. Histological observations in humans.// J Periodontol. -1990.-61 (4).-P.209-16.

272. Salgado AJ, Coutinho OP, Reis RL. Bone tissue engineering: state of the art and future trends. //Macromol Biosci. -2004.-4(8).-P.743-765.

273. Sauerbier S, Strieker A, Kuschnierz J, Biihler F, Oshima T, Xavier SP, Schmelzeisen R, Gutwald R. In vivo comparison of hard tissue regeneration with human mesenchymal stem cells processed with either the FICOLL method or the BMAC method. //Tissue Eng Part C Methods. -2010.-16(2).-P.215-23.

274. Schlegel KA, Lang FJ, Donath K, Kulow JT, Wiltfang J. The monocortical critical size bone defect as an alternative experimental model in testing bone substitute materials. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.- 2006.-102(l).-P.7-13.

275. Scheller El, Krebsbach PH, Kohn DH. Tissue engineering: state of the art in oral rehabilitation.// J Oral Rehabil.- 2009.- 36(5).-P/ 368-389.

276. Schmelzeisen R, Schimming R, Sittinger M. Soft tissue and hard tissue engineering in oral and maxillofacial surgery. //Ann R Australas Coll Dent Surg.- 2002.-16.-P.50-3.

277. Schmelzeisen R, Schimming R, Sittinger M. Making bone: implant insertion into tissue-engineered bone for maxillary sinus floor augmentation-a preliminary report.// J Craniomaxillofac Surg. -2003.-3l(l).-P.34-9.

278. Schmelzeisen R, Gutwald R, Oshima T, Nagursky H, Vogeler M, Sauerbier S. Making bone II: maxillary sinus augmentation with mononuclear cells-case report with a new clinical method.// Br J Oral Maxillofac Surg. -201 l.-49(6).-P.480-2.

279. Schimming R, Schmelzeisen R . Tissue-engineered bone for maxillary sinus augmentation.// J Oral Maxillofac Surg .-2004,- 62.-P.: 724-729.

280. Schmidlin PR, Jung RE, Schug J. Prevention of alveolar ridge resorption after tooth extraction-a review. //Schweiz Monatsschr Zahnmed.- 2004.-114(4).-P.328-36.

281. Schmitz JP, Hollinger JO. The critical size defect as an experimental model for craniomandibulofacial nonunions. //Clin Orthop Relat Res.- 1986.-(205).-P.299-308.

282. Schropp L, Wenzel A, Kostopoulos L, Karring T. Bone healing and soft tissue contour changes following single-tooth extraction: a clinical and radiographic 12-month prospective study. //Int J Periodontics Restorative Dent.- 2003.-23(4).-P.313-23.

283. Schwartz-Arad D., Chaushu G. Placement of implants into fresh extraction sites: 4 to 7 years retrospective evaluation of 95 immediate implants.//J Periodontal.-1997.-68(11).-P.l 110-6.

284. Sclar AG. Preserving alveolar ridge anatomy following tooth removal in conjunction with immediate implant placement. The Bio-Col Technique. //Atlas Oral Maxillofac Surg Clin North Am.- 1999.-7.-P.39-59.

285. Scott CK, Hightower JA. The Matrix of Endochondral Bone Differs from the Matrix of Intramembranous Bone. //Calcif Tissue Int.- 1991.-49.-P.349-54.

286. Sculean A., Schwarz F., Chiantella G.C. et al. Five-year results of prospective, randomized,controlled study evaluating treatment of intrabony defects with a natural bone mineral and GTR // J.Clin. Periodontol. — 2007. — Vol.34. — P.72-77.

287. Shang Q, Wang Z, Liu W, Shi Y, Cui L, Cao Y. Tissue-engineered bone repair of sheep cranial defects with autologous bone marrow stromal cells. J Craniofac Surg.-2001.-12(6).-P.586-93; discussion 594-5.

288. Scharstuhl A, Schewe B, Benz K, Gaissmaier C, Buhring HJ, Stoop R. Chondrogenic potential of human adult mesenchymal stem cells is independent of age or osteoarthritis etiology. //Stem Cells.- 2007.-25(12).-P.3244-51.

289. Shayesteh YS, Khojasteh A, Soleimani M, Alikhasi M, Khoshzaban A, Ahmadbeigi N. Sinus augmentation using human mesenchymal stem cells loaded into a beta-tricalcium phosphate/hydroxyapatite scaffold.//Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. -2008.-106(2).-P.203-9.

290. Sheridan M.H., Shea L.D., Peters M.C. and Mooney D.J., Bioabsorbable polymer scaffolds for tissue engineering capable of sustained growth factor delivery.//.!. Control. Release .-2000,-P. 91-102.

291. Skoglund A, Hising P, Young C. A clinical and histologic examination in humans of the osseous response to implanted natural bone mineral.//Int J Oral Maxillofac Implants. .-1997.-12(2).-P. 194-9.

292. Smith J.D., Abramson M. Membranous vs endohondral bone autografts.//Arch Otolaringol.- 1974.-99.-P.203-205.

293. Strietzel FP. Tissue-engineered bone for lateral alveolar ridge augmentation: a case report.// Int J Oral Maxillofac Implants. -2006.-21(l).-P.131-5.

294. Sudo K, Kanno M, Miharada K, et al. Mesenchymal progenitors able to differentiate into osteogenic, chondrogenic, and/or adipogenic cells in vitro are present in most primary fibroblast-like cell populations. //Stem Cells.- 2007.-25.-P.1610-7.

295. Sun XJ, Zhang ZY, Wang SY, Gittens SA, Jiang XQ, Chou LL. Maxillary sinus floor elevation using a tissue-engineered bone complex with OsteoBone and bMSCs in rabbits. // Clin Oral Implants Res.- 2008.-19(8).-P.804-13.

296. Tarnow DP, Wallace SS, Testori T, Froum SJ, Motroni A, Prasad HS. Maxillary sinus augmentation using recombinant bone morphogenetic protein-2/acellular collagen sponge in combination with a mineralized bone replacement graft: a report of three cases. //J Craniofac Surg.- 2010.-21(2)-P.557-60.

297. Tatum OH Jr: Maxillary and sinus implant reconstruction.//Dent Clin Nort Am.-1986.-30.-P.207-229.

298. Tatum OH Jr, Lebowitz MS, Tatum CA, Borgner RA. Sinus augmentation: Rationale, development, long-term results. //NY State Dent J.- 1993.-59.-P.43-48.

299. Tobita M, Uysal AC, Ogawa R, Hyakusoku H, Mizuno H. Periodontal tissue regeneration with adipose-derived stem cells. //Tissue Eng Part A.-2008.- 14(6).-P.945-953.

300. Tobita M, Orbay H, Mizuno H. Adipose-derived stem cells: current findings and future perspectives. //Discov Med.- 201 l.-l l(57).-P.160-70.

301. Tong L, Buchman SR. Facial bone grafts: Contemporary science and thought.//J Craniomaxillofac Trauma. -2000.-6(1).-P..31-41; discussion 42.

302. Traini T., Valentini P., Iezzi G. et al. A histological and histomorphometric evaluation of inorganicbovine bone retrieved 9 years after sinus augmentation procedure // J. Periodontol. — 2007. —Vol.78. — P.955-961.

303. Trautvetter W, Kaps C, Schmelzeisen R, Sauerbier S, Sittinger M. Tissue-Engineered Polymer-Based Periosteal Bone Grafts for Maxillary Sinus Augmentation: Five-Year Clinical Results.// J Oral Maxillofac Surg.- 2011 Jun 14.

304. Triplett R.Gilbert, Sterling R.Schow, Daniel M.Laskin: Oral and Maxillofacial Surgery Advances in implant dentistry.// Int J Oral Maxillofac Implants.- 2000.-15.-P.47-55.

305. Truhlar RS, Lauciello F, Morris HF, Ochi S. The influence of bone quality on periotest values of endosseous dental implants at stage surgery.// J Oral Maxillofac Surg.- 1997.-P.55-61.

306. Turgeman G, Pittman DD. Engineered human mesenchymal stem cells: a novel platform for skeletal cell mediated gene therapy. //J Gene Med.- 2001.-3(3).-P.240-51.

307. Uchida Y, Goto M, Katsuki T, Akiyoshi T. A cadaveric study of maxillary sinus size as an aid in bone grafting of the maxillary sinus floor.//J Oral Maxillofac Surg .-1998.-56.-P.1158-1163.

308. Ueda M, Yamada Y, Kagami H, Hibi H. Injectable bone applied for ridge augmentation and dental implant placement: human progress study.// Implant Dent. -2008.-17(l).-P.82-90.

309. Urist MR Bone: Formation by autoinduction.//. Science.- 1965,- 150.-P. 893-899.

310. Urist MR, Silverman BF, Buring K, Dubuc FL, Rosenberg JM. The bone induction principle.// Clin Orthop Relat Res.- 1967.-53.-P.243-83.

311. Vaananen HK. Mesenchymal stem cells.//Annals of Medicine.-2005.-37(7.-P.469-479.

312. Vacanti CA, Bonassar LJ, Vacanti MP, Shufflebarger J.Replacement of an avulsed phalanx with tissue-engineered bone. //N Engl J Med.- 2001,- 17;344(20).-P.1511-4.

313. Valentini P., Abensur D., Densari D. et al. Histological evaluation of Bio-Oss in a sinus floor elevation and implantation procedure: A human case report // Clin. Oral Implants. Res. — 1998. —Vol.9. -№59-64.

314. Van RL, Bayliss CE, Roncari DA. Cytological and enzymological characterization of adult human adipocyte precursors in culture.// J Clin Invest.-1976.- 58.-P. 699-704.

315. Vance GS, Greenwell H, Miller RL, Hill M, Johnston H, Scheetz JP. Comparison of an allograft in an experimental putty carrier and a deproteinized bovine used in ridge preservation: A clinical and histologic study in humans. //Int J Oral Maxillofac Implants.- 2004,-19.-P.491-497.

316. Varma MJ, Breuls RG, Schouten TE, Jurgens WJ, Bontkes HJ, Schuurhuis GJ, van Ham SM, van Milligen FJ. Phenotypical and functional characterization of freshly isolated adipose tissue-derived stem cells. //Stem Cells Dev. -2007.-16(1).-P.91-104.

317. Verfaillie CM.Adult stem cells: assessing the case for pluripotency.//Trends Cell Biol. -2002.-12(1 l).-P.502-8.

318. Vogel JP, Szalay K, Geiger F, Kramer M, Richter W, Kasten P. Platelet-rich plasma improves expansion of human mesenchymal stem cells and retains differentiation capacity and in vivo bone formation in calcium phosphate ceramics.//Platelets.-2006.-17(7).-P.462-9.

319. Voss P, Sauerbier S, Wiedmann-Al-Ahmad M, Zizelmann C, Strieker A, Schmelzeisen R, Gutwald R. Bone regeneration in sinus lifts: comparing tissue-engineered bone and iliac bone.// Br J Oral Maxillofac Surg. -2010.-48(2).-P.121-6.

320. Wagner W, Wein F, Seckinger A, Frankhauser M, Wirkner U, Krause U, Blake J, Schwager C, Eckstein V, Ansorge W, Ho AD. Comparative characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood. //Exp Hematol.- 2005.-33(11).-P.1402-16.

321. Wan DC, Nacamuli RP, Longaker MT. Craniofacial bone tissue engineering. //Dent Clin North Am.- 2006.-50(2).-P. 175-90 .

322. Wang S, Zhang Z, Xia L, Zhao J, Sun X, Zhang X, Ye D, Uludag H, Jiang X. Systematic evaluation of a tissue-engineered bone for maxillary sinus augmentation in large animal canine model. //Bone. -2010 .-46(1).-P.91-100.

323. Wang P, Hu J. and Ma P.X., The engineering of patient-specific, anatomically shaped, digits.//Biomaterials 30.-2009.-P. 2735-2740.

324. Wikesjo UM, Selvig KA. Periodontal wound healing and regeneration.// Periodontol .-2000.-19.-P.21-39. Review.

325. Witkowska-Zimny M, Walenko K. Stem cells from adipose tissue.//Cell Mol Biol Lett. -2011,- 16(2).-P.236-57.

326. Wlodarski KH, Wlodarski PK, Galus R. Bioactive composites for bone regeneration. Review. //Ortop Traumatol Rehabil.- 2008.-10(3).-P.201-10.

327. Wu W, Chen X, Mao T, Chen F, Feng X. Bone marrow-derived osteoblasts seeded into porous beta-tricalcium phosphate to repair segmental defect in canine's mandibula. //Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. -2006.-12.-P.268-76.

328. Xie C, Reynolds D, Awad H, Rubery PT, Pelled G, Gazit D, Guldberg RE, Schwarz EM, O'Keefe RJ, Zhang X. Structural bone allograft combined with genetically engineered mesenchymal stem cells as a novel platform for bone tissue engineering.// Tissue Eng.- 2007.-13(3).-P.435-45.

329. Xu Y, Malladi P, Wagner DR, Longaker MT. Adipose-derived mesenchymal cells as a potential cell source for skeletal regeneration.// Curr Opin Mol Ther.- 2005.-7.-P.300-305.

330. Yamada Y, Boo JS, Ozawa R, Nagasaka T, Okazaki Y, Hata K,Ueda M. Bone regeneration following injection of mesenchymal stem cells and fibrin glue with a biodegradable scaffold. //J Craniomaxillofac Surg.- 2003.-31.-P.27-33.

331. Yamada Y, Ueda M, Naiki T, Nagasaka T.Tissue-engineered injectable bone regeneration for osseointegrated dental implants.//Clin Oral Implants Res.-2004.- 15(5).-P.589-97.

332. Yamada Y, Nakamura S, Ito K, Kohgo T, Hibi H, Nagasaka T, Ueda M. Injectable tissue-engineered bone using autogenous bone marrow-derived stromal cells for maxillary sinus augmentation: clinical application report from a 2-6-year follow-up. //Tissue Eng Part A.-2008.-14(10).-P.1699-707.

333. Yildirim M., Spiekermann H., Biesterfeld S, Edelhoff D. Maxillary sinus augmentation using xenogenic bone substitute material (Bio-Oss) in combination with venous blood: A histologic and histomorphometric study in humans // Clin. Oral Implants Res. — 2000. — Vol.11. — P.217-229.

334. Yoshimura K, Shigeura T, Matsumoto D, Sato T, Takaki Y, Aiba-Kojima E, Sato K, Inoue K, Nagase T, Koshima I, Gonda K. Characterization of freshly isolated and cultured cells derived from the fatty and fluid portions of liposuction aspirates.//NJ Cell Physiol.- 2006.- 208(l).-P.64-76.

335. Yoshimura K, Suga H, Eto H. Adipose-derived stem/progenitor cells: roles in adipose tissue remodeling and potential use for soft tissue augmentation.//Regen Med. -2009.-4(2).-P.265-73.

tissue-engineered bone regeneration by endothelial cell mediated vascularization.// Biomaterials. -2009,- 30(4).-P.508-17.

337. Zhang R. and Ma P.X. Porous poly(l-lactic acid)/apatite composites created by biomimetic process. //J. Biomed. Mater. Res.-1999.- 45.- P. 285-293.

338. Zhang Z. Bone regeneration by stem cell and tissue engineering in oral and maxillofacial region.// Front Med. -201 l.-5(4).-P.401-13.

339. Zubillaga G, Von Hagen S, Simon BI, Deasy MJ. Changes in alveolar bone height and width following post-extraction ridge augmentation using a fixed bioabsorbable membrane and demineralized freeze-dried bone osteoinductive graft. //J Periodontol. -2003.-74(7).-P.965-75.

340. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies.// Tissue Eng. -2001.-7(2).-P.211-228.

341. Zuk PA, Zhu M, Ashjian P, De Ugarte DA, Huang JI, Mizuno H, Alfonso ZC, Fraser JK, Benhaim P, Hedrick MH. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells.// Mol Biol Cell.-2002.-13.-P.4279.