Обоснование состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента и его стандартизация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Талдыкина, Анна Анатольевна

• Талдыкина, Анна Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Талдыкина, Анна Анатольевна

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Проблемы создания и исследования противоязвенных лекарственных средств.

1.1. Общая характеристика противоязвенных лекарственных средств.

1.1.1. Фармакотерапевтическая характеристика противоязвенных лекарственных средств.

1.1.1.1. Антисекреторные лекарственные средства.

1.1.1.2. Антацидные лекарственные средства.

1.1.1.3. Антибактериальные лекарственные средства, активные в отношении Helicobacter pylori (антихеликобактерные препараты).

1.1.1.4. Гастропротекторы.

1.1.2. Химическая характеристика противоязвенных лекарственных средств.

1.2. Комбинированные противоязвенные лекарственные средства.

1.3. Методы оптимизации противоязвенных лекарственных средств.

1.4. Методы анализа некоторых синтетических и природных противоязвенных средств.

1.4.1. Облепиховое масло.

1.4.2. Метилметионинсульфония хлорид (витамин U).

1.4.3. Магния оксид.

1.4.4. Метронидазол.

1.4.5. Ранитидина гидрохлорид.

Выводы по обзору литературы.

Экспериментальная часть.

Глава 2. Характеристика объектов и методов исследования.

2.1. Характеристика облепихового масла.

2.2. Соединение включения облепихового масла с (3-циклодекстрином.

2.3. Характеристика метронидазола.

2.4. Характеристика метилметионинсульфония хлорида (витамина U)

2.5. Характеристика магния оксида.

2.6. Характеристика ранитидина гидрохлорида.

Выводы по главе 2.

Глава 3. Оптимизация состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента.

3.1. Методика эксперимента.

3.2. План эксперимента.

3.3. Определение фактора ингибирования язвенного поражения

3.4. Изучение влияния двойных смесей на противоязвенную активность соединения включения облепихового масла

3.5. Влияние третьего компонента на противоязвенную активность двойных смесей соединения включения облепихового масла.

3.6. Определение безопасности применения лекарственного средства.

3.6.1. Определение раздражающего действия лекарственного средства.

3.6.2. Определение острой токсичности лекарственного средства.

3.7. Изучение специфической активности лекарственного средства

3.8. Определение регенеративной активности лекарственного средства.

Выводы по главе 3.

Глава 4. Исследование физических и химических свойств лекарственного средства и разработка методик анализа.

4.1. Исследование физических характеристик порошковой смеси.

4.2. Выбор методов анализа лекарственного средства.

4.3. Методика определения суммы каротиноидов в лекарственном средстве.

4.4. Методика определения метилметионинсульфония хлорида (витамина U) в лекарственном средстве.

4.5. Методика анализа магния оксида в лекарственном средстве.

4.6. Методика определения метронидазола и ранитидина гидрохлорида в лекарственном средстве.

4.7. Валидационная оценка методик анализа.

Выводы по главе 4.

Глава 5. Изучение стабильности лекарственного средства и его компонентов при хранении.

5.1. Изменение характеристик лекарственного средства при хранении

5.2. Изучение стабильности каротиноидов в лекарственном средстве.

5.3. Изучение стабильности витамина U в лекарственном средстве

5.4. Изучение стабильности магния оксида в лекарственном средстве

5.5. Изучение стабильности метронидазола и ранитидина гидрохлорида в лекарственном средстве.

5.6. Хроматографическое изучение стабильности компонентов в лекарственном средстве при хранении.

Выводы по главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента и его стандартизация»

Актуальность темы. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое полиэтиологическое заболевание, которому подвержены до 10-15% различных возрастных групп населения в разных. Этиологическими факторами язвенной болезни являются стресс, нарушение эндоэкологического баланса, несбалансированное питание, потребление лекарственных препаратов, побочным действием которых является ульцерогенез, снижение адаптационных возможностей человеческого организма и др.

Несмотря на большой арсенал природных и синтетических противоязвенных лекарственных средств, многие из них не обеспечивают должного терапевтического эффекта, так как влияют на одно звено-патологического процесса.

Рациональным путем создания противоязвенных препаратов является включение в них лекарственных веществ, влияющих на различные звенья патологического процесса. На наш взгляд комбинированные противоязвенные средства должны включать антимикробные вещества, подавляющие Helicobacter pylori, и лекарственные вещества, оказывающие репаративное, антисекреторное, антацидное действие. Обоснование количеств каждого ингредиента позволяет достичь наиболее быстро метод математического планирования эксперимента. Вместе с тем, требуется исследование стабильности каждого ингредиента в таких сложных лекарственных препаратах и разработка методик их анализа.

Ранее на кафедре фармацевтической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии было создано комбинированное противоязвенное лекарственное средство на основе облепихового масла. Однако оно не содержало антимикробных и антисекреторных веществ и в ряде случаев не давало желаемого терапевтического эффекта. Поэтому оптимизация состава комбинированного противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - обоснование состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента и разработка методик его анализа.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

- изучить влияние каждого компонента на эффективность противоязвенного действия лекарственного средства; методом математического планирования эксперимента описать математическую модель зависимости противоязвенного действия от состава и обосновать состав противоязвенного лекарственного средства;

- разработать методики качественного и количественного определения ингредиентов лекарственного средства;

- изучить стабильность ингредиентов в лекарственном средстве;

- разработать проект НД на новое лекарственное средство.

Научная* новизна. Показана возможность создания комбинированного противоязвенного лекарственного средства, включающего репаративные (облепиховое масло и витамин U), антацидные (магния оксид) и антисекреторные (ранитидин) вещества. Построена математическая модель, описывающая зависимость противоязвенной активности смеси от количества отдельных ингредиентов, что позволило обосновать состав лекарственного средства. На основании уравнения регрессии показано влияние каждого ингредиента, а также их взаимное влияние на площадь язвенного поражения желудка. Показано, что предложенный состав противоязвенного средства обладает слабым раздражающим действием и относится к малотоксичным.

Проведена валидационная оценка методик анализа всех ингредиентов и доказана их приемлемость для стандартизации лекарственного средства, содержащего облепиховое масло, магния оксид, метронидазол и ранитидин. Изучена стабильность лекарственного средства формы по физическим и химическим показателям и обоснован срок ее хранения.

Практическая значимость. Обоснован состав сложного противоязвенного лекарственного средства, содержащий соединение включения облепихового масла, ранитидина гидрохлорид, метронидазол, метилметионинсульфония хлорид и магния оксид, и экспериментально подтверждена его терапевтическая эффективность.

Разработаны методики идентификации и количественного определения ингредиентов в предлагаемом лекарственном средстве. Показана их приемлемость для включения в проект ФСП данное лекарственное средство.

Внедрение результатов исследования в практику. На основании результатов исследования разработан проект ФСП и пояснительная записка на комбинированное противоязвенное лекарственное средство «Гастрацидол-ЦД». Проект направлен ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск), из которого получена справка о включении разработанного противоязвенного лекарственного средства в план освоения новых видов продукции на 2009 г.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА - номер государственной регистрации 01.2.00101060.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оптимизация состава многокомпонентного противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента.

2. Результаты исследования взаимного влияния лекарственных веществ на противоязвенную активность.

3. Методики идентификации и количественного определения лекарственных веществ в многокомпонентном лекарственном средстве.

4. Результаты изучения стабильности лекарственных веществ в противоязвенном лекарственном средстве и обоснование срока годности.

Апробация и публикация результатов исследования. Фрагменты диссертации докладывались и обсуждались на 61 и 62 научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2006-2007 гг.), на IX краевом конкурсе молодых ученых (секция медицинских наук, г. Хабаровск, 2007 г.) и на Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Организация лекарственного обеспечения рациональной фармакотерапии в условиях реализации национального проекта в t

Дальневосточном федеральном округе» (27-28 марта 2008 г.). По теме диссертации i опубликовано 10 работ. ч Объем и структура диссертации. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, 16 рисунков, 2 приложения. Состоит из г «Введения», обзора литературы, четырех глав собственных исследований; общих выводов. Список литературы включает 160 источников, в том, числе 30 иностранных.

В первой главе диссертации обобщены данные литературы о противоязвенных средствах и их анализу, а также о методах оптимизации состава противоязвенных средств.

Вторая глава включает краткую характеристику используемых в исследовании веществ и реактивов.

В третьей главе представлены экспериментальные исследования по планированию эксперимента и обоснованию качественного и количественного состава противоязвенного лекарственного средства. В ней приведены результаты изучения взаимного влияния ингредиентов на проявление фармакологической активности, определение специфической и регенеративной активности, а также результаты изучения острой токсичности и раздражающего действия лекарственного средства.

В четвертой главе представлены исследования по изучению некоторых физических и технологических характеристик лекарственного средства и разработке методик качественного и количественного определения ингредиентов в пятикомпонентном лекарственном средстве.

Пятая глава посвящена изучению стабильности противоязвенного лекарственного средства и его компонентов в процессе хранения, а также условий его хранения.

В приложениях приведены проект ФСП на разработанное противоязвенное лекарственное средство «Гастрацидол-ЦД» и пояснительная записка к ФСП.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Талдыкина, Анна Анатольевна

Общие выводы:

1. Показана возможность описания эффективности противоязвенного действия многокомпонентной лекарственной формы методом математического планирования эксперимента. Рассчитаны уравнения регрессии, описывающие зависимость площади язвенного поражения желудка и числа язв от состава лекарственного средства.

2. Показано влияние каждого ингредиента на противоязвенную активность предложенной многокомпонентной субстанции и оптимизировано их соотношение.

3. Изучена возможность использования химических и физико-химических методов для идентификации и количественного определения лекарственных веществ в смеси. Показано, что для определения магния оксида в субстанции можно использовать комплексонометрический метод, для определения метилметионинсульфония хлорида — спектрофотометрический метод, для определения метронидазола, ранитидина и (3-каротина - модифицированный метод Фирордта.

4. Проведена валидационная оценка методик анализа и показано, что их характеристики соответствуют требованиям ОФС для анализафармацевтических субстанций. Погрешности не превышают 5,0%.

5. Методом тонкослойной хроматографии показано, что в процессе хранения появляются продукты разложения ранитидина через 2 года, метронидазола - через 2 года, метилметионинсульфония хлорида — через 1,5-2 года.

6. Проведено изучение изменения количественного содержания ингредиентов в процессе хранения и показано, что содержание ингредиентов остается постоянным в течение 2-х лет, за исключением каротиноидов, для которых этот период составляет 1 год.

113

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Талдыкина, Анна Анатольевна, 2009 год

1. Альтшулер, Б.А. Основные проблемы клинической генетики язвенной болезни / Б.А. Альтшулер, М.Ю. Меликова // Сов. медицина. 1983. - №8. - С. 45-50.

2. Алтымышев, А.А-. Облепиха крушиновидная / А.А. Алтымышев, B.JI. Горелкин, P.G. Султакеев. Фрунзе: Наука, 1983. - С. 70.

3. Антибактериальная терапия: практич. рук. / под ред. JI.C. Страчунского и др. -М., 2000.-190 с.

4. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е.И. Андрианов. М.: Химия, 1982.-256 с.

5. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. - №4. - С. 8-12.

6. Аруин, Л.И. Регенерация слизистой оболочки желудка и её клиническое значение / Л.И. Аруин // Клинич. медицина. 1981. - №2. - С. 55-62.

7. Аруин, Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни / Л.И. Аруин // Арх. Патологии. 1990. - №10. - С. 3-8.

8. Асланов, С. Жирнокислотный состав масел различных форм облепихи крушиновидной / С. Асланов // Масло-жировая пром-сть. — 1986. №5. — С.9.

9. Батурина, С.С. Оценка иммуномодулирующих свойств растительных масел в эксперименте / С.С. Батурина, Т.А. Калышная // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр. 1996 г. М., 1996. - С. 10.

10. Ю.Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. 2-е изд. - Л.: Мед. лит., 1963. - С. 150.

11. П.Беликов, В.Г. Валидационная оценка методики количественного определения триазоприма /В.Г. Беликов, А.В. Бережной // Фармация. 2005. — №5. - С. 1012.

12. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации /В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак. — М.: Медицина, 1973. 231 с.

13. Беликов, В.Г. Современные синтетические и природные лекарственные средства: крат, справ. / B:F. Беликов. — 2-е изд., перераб. и дот Пятигорск, 2000.-336 с.

14. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: в 2 ч. : учеб. для вузов. / В.Г. Беликов. Пятигорск, 2003. - 720 с.

15. Белоусов, А.С. Антациды и их клиническое применение / А.С. Белоусов, Л. Д. Мамедов // Клинич. медицина. 1997. - №8. — С. 135.

16. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский . 2-е изд:, перераб. - Л.: Химия, 1986. - 198 с,

17. Бирюк, И. А. Спектрофотометрическое определение тиамина и его производных по реакции с нингидрином / И.А. Бирюк, В.В. Петренко // Фармация. 1996. - Т.45, №4. - С. 37-40.

18. Богер, М.М. Язвенная болезнь. Современные аспекты этиологии, патогенеза, саногенеза / М.М. Богер. Новосибирск: Наука, 1986. - 235 с.

19. Болыпев, В.Н. Таблицы математической статистики / В.Н. Болыиев, Н.В. Смирнов. 3-е изд. - М.: Наука; Глав. ред. физ.-матем. Лит., 1983. - С. 101, 102, 376.

20. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим и спектрофотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, И.П. Калинкин. — 5-е изд., перераб; — Л.: Химия, 1986. 432 с.

21. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбелло, А.В. Шабров, П.П. Денисенко. — 3-е изд., перераб и доп. СПб. : Изд. Нева, 2005. -896 с.

22. Буряк, В.П. Расчетный метод анализа многокомпонентных лекарств / В.П. Буряк, Т.Г. Каленюк // Всесоюз. конф. по аналитической химии органических соединений (4; Москва; 1979) : тез. докл. М., 1979. - С. 209.

23. Ведмедко, А.Н. Регенеративные свойства облепихового масла / А.Н. Ведмедко // Офтальмол.журн. 1959. - №1. - С. .48.

24. Вергейчик, Е.Н. Получение соединения включения облепихового масла / Е.Н: Вергейчик, А.С. Саушкина, В.Н. Купянская // Человек и лекарство: тез. докл. 9 Рос. нац. конгр. 8-12 апр. 2001 г. Ml, 2001. - С. 687.

25. Вершинин, В.И. Планирование и математическая^ обработка результатов химического эксперимента: уч. пособие / В.И. Вершинин, Н.В. Перцев. Омск : Изд-во ОмГУ, 2005. - 216 с.

26. Власова, И.В. Современные подходы* к спектрофотометрическому анализу многокомпонентных смесей / И.В. Власова, А.В. Шилова // BicH. Харьк. нац. ун-ту. -2007. №770.-Х1м1я.-Вип. 15 (38).-С. 141-146.

27. Голосова, Л.И. Фитотерапия у больных с хроническими гастритами и язвенной болезнью / Л.И. Голосова, Г.А. Базанов // Клинич. вертебрология. -1996. -№1.- С. 144-147.

28. Голиков, С.Н. Рациональная фармакология гастроэнтерологических заболеваний / С.Н. Голиков, Е.С. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс. СПб. : Гиппократ, 1993. - 287 с.

29. Городецкая, Н. Вопросы витаминологии / Н. Городецкая. Барнаул : Медицина и здравоохранение, 1959. — 321 с.

30. ГОСТ Р. ИСО 5725-4-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 4 Основные методы определения правильности стандартного метода измерений. Введ. 23.04.02. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2002. — 32 с.

31. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. — С. 398-399.

32. Государственная фармакопея СССР : в 2-х-вып./ МЗ СССР. 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987. - Вып.1. - 336 с.

33. Государственная фармакопея СССР : в 2-х вып. / МЗ СССР. 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1990. -Вып.2. - 398 с.

34. Григорьев, П.Я. Медикаментозная профилактика обострений язвенной болезни / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова // Терапевт, арх. -1995. Т.67, №2. - С. 26-30.

35. Гуревич, С.Д. Применение облепихового масла в офтальмологии / С.Д. Гуревич // Вестн. Офтальмологии. 1958. - №2. - С. 30.

36. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений: пер. с англ./Т. Джилкрист. М.: Мир, 1996. - 464 с.

37. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления. Докл. второй конф. по принятию консенсуса в Маастрихте 2122 сент. 2000 г. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. №6. — С. 7-9.

38. Долгов, В.В. Фотометрия в лабораторной практике / В.В. Долгов, Е.Н. Ованесов, К.А. Щетникович. М.: Витал Диагностик СПб, 2004. - С. 55-56, 128-131.

39. Егоров, Н.С. История исследования циклодекстринов, свойства и область применения / Н.С. Егоров, А.И. Кестнер, Р.А. Вокк // Итоги науки и техники. Микробиология. М:, 1988. - Т.20. - С.4-52.

40. Златкина. М.: Медицина, 1994. - 336 с. 51.Зуева, Е.П. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.П. Зуева, Д.В. Рейхардт. — Томск: Наука, 2003. -70 с.

41. Ивашев, М.Н. Возможность применение растительных и синтетических лекарственных композиций в качестве репаративных средств / М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко // Человек и лекарство: тез. докл. 9 Рос нац. конгр. 8-12 апр. 2002 г. — М., 2002. — С.620.

42. Ивашкин, В.Т. Антациды, блокаторы мускариновых и Н2-рецепторов в лечении язвенной болезни / В.Т. Ивашкин, Г.А. Минасян // Клинич. медицина. 1987. -Т.2, №1. - С. 24-31.

43. Ивашкин, В.Т. Helicobacter pylori и язвенная болезнь / В.Т. Ивашкин // Клин, фармакология и фармакотерапия. — 1997. №1. — С. 12.

44. Ивахненко, П.Н. Унификация методов фотометрического определения (на примере азотсодержащих лекарственных средств): автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Ивахненко-П.Н. — М., 1984. 50 с.

45. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып.З. Противомикробные и противовирусные средства. Фармакопея США. Рус. изд-е. М.: Фармамед, 1998. - С. 322-344.

46. Инфекция Helicobacter pylori: эффективность и переносимость эрадикационных схем у детей / П.А. Татаринов и др. // Фарматека. — 2002. -№9.-С. 74-78.

47. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. — М. : Высш. шк., 1971. — 260 с.

48. Калинин, А.В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению / А.В. Калинин // Фарматека. 2002. - №9. - С. 64-66, 68-73. .

49. Каленюк, Т.Г. Сравнительная оценка трех вариантов спектрофотометрического анализа двухкомпонентных лекарственных форм / Т.Г. Каленюк, В.Г. Позднякова // Фармацевтич. журн. — 1978. №5. - С. 74-75.

50. Карамышева, Е.И. Антибактериальное лечение пептических язв: фармакоэкономические аспекты / Е.И. Карамышева, Е.Г. Лобанова, В.А. Горьков // Фарматека. 2001. - №1. - С.31-36.

51. Каурова, Л.В. Влияние плодов облепихи крушиновидной и облепихового масла на желудочную' секрецию в норме и при экспериментальной язве: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25/Каурова Л.В. Иркутск, 1975. - 16с.

52. К вопросу о стандартизации облепихового масла / Т.П. Кукина и др. // Новое в. биологии, химии и фармакологии облепихи: сб. науч. тр. / АН СССР Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1991. - С. 157-161'.

53. Клиническая эффективность комбинированного антихеликобактерного лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Н.В. Кирика и др. // Клин, медицина. 2003. - Т.81, №1. - С. 37-39.

54. Коковкин, Л. Обзор рынка противоязвенных препаратов и антацидов / Л. Коковкин // Рос. аптеки. 2003. - №5. — С. 4-11.

55. Компанцева, Е.В. Дифференциальное спектрофотометрическое определение метронидазола / Е.В. Компанцева, Е.Н. Вергейчик, В:Г. Беликов // Фармация. 1973. - №1. - С. 45-48.

56. Компанцева, Е.В. Получение и исследование соединения включения рыбьего жира с p-циклодекстрином / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, A.M. Куянцева // Фармация. 1992. - №5. - С. 29-32.

57. Компанцева, Е.В. Производные Р-циклодекстрина и перспективы их использования в фармации / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Л.С. Ушакова // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т.ЗО, №4. - С. 43-46.

58. Кудрин, А.В. Микроэлементы в неврологии / А.В. Кудрин, О.А. Громова. — М., 2006. 304 с.

59. Купянская, В.Н. Обоснование состава и разработка методов стандартизации лекарственной формы на основе облепихового масла: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Купянская В.Н. Пятигорск, 2004. - 136 с.

60. Лабораторные методы исследования в клинике / под ред. В.В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987. 365 с.

61. Лапина, Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век — новые достижения -новые вопросы / Т.Л. Лапина, В.Т. Ивашкин // Б-ка рус. мед. журн. 2002. — Т.4, №1. — С. 20-24.

62. Лапина, Т.Л. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина, В.Т. Ивашкин // Болезни органов пищеварения. 2001. — Т.З, № 1. - С. 10-15.

63. Лебедева, Л.В. Влияние облепихового масла на эксудативную фазу воспаления / Л.В. Лебедева // Новое в биологии, химии и фармакологииоблепихи: сб. науч. тр. / АН СССР Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1991. — С. 154.

64. Лещинский, А.Л. Витамин U: природа, свойства, применение / А.Л. Лещинский, В.В. Трусов, Я.Н Вахрушев. М.: Медицина, 1973. - С. 72-85.

65. Логинов;. А.С. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетическойьтерапии / А.С. Логинов, Л.И. Аруин, А.А. Ильченко. М.: Медицина, 1993.-363 с.

66. Логинов, А.С. Влияние препаратов из плодов облепихи на заживление экспериментальной язвы желудка / А.С. Логинов^ В;А. Миронов, Н.Ш. Амиров // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1983. №6. — С. 67-71.

67. Логинов, А.С. Виды физиологической активности масла плодов: облепихи / А.С. Логинов // Новое в биологии, химии и фармакологии облепихи: сб. науч. тр. / АН СССР Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1991. - С. 98.

68. Ломов; С.Ю. Роль факторов патогенности в механизме хеликобактерных поражений желудка / С.Ю. Ломов // Журн; микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1997. - №6. - С. 108-111.

69. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Н:В. Макарова, В.Я. Трофимец. М;: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

70. Мансурова, И. Облепиховое масло стабилизатор биологических мембран / И. Мансурова // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41, №1. - С. 108.

71. Манцевичуте-Эрингене, Е.В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе / Е.В. Манцевичуте-Эрингене // Патол. физиология. 1964. - №1. - С. 186.

72. Матафонов, И.И. Облепиха / И.И. Матафонов. — Новосибирск:Наука, 1983. — С. 42-48.

73. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна: изд. Умеренков, 2008. — 1206с.: ил.

74. Международная фармакопея: в 2-х т. 3-е изд. - Женева, 1983. - 2 т.

75. Метилметионинсульфония хлорид // Фарматека. 1997. - №1. - С. 21-22.

76. Методы анализа лекарств / Н.Т. Максютина и др.. Киев: Здоров'я, 1984. -С. 146-147.

77. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 29.12.97 г.// Ведомости Фармакол. Ком. — 1998.-№1.-С. 27-32.

78. Мешковский, А.П. Испытание стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов / А.П. Мешковский // Аптека. — 2000. №15. - С. 15.

79. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия: учеб. для студ. фармац. вузов / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2002. 654 с.

80. Муравьев, И.А. Физико-химические свойства жирных масел плодов и семян облепихи, произрастающей в Грузии / И.А. Муравьев // Биологические аспекты интродукции, селекции и агротехники облепихи: сб. науч. тр. -Горький, 1985.-С. 132.

81. Накамура, Н. Расширение сферы применения циклодекстринов / Н. Накамура // Bioindustry. 1985. - Т.2, №4. - С. 261-271. (Всесоюз. центр переводов) - №03135.

82. Назаров, В.Е. Лечение длительно незаживающей или часто рецидивирующей язвы двенадцатиперстной кишки / В.Е. Назаров // Aqua Vitae. 2001. - №1. - С. 19-21.

83. Никитина, Э.К. Сравнительное изучение гиполипидемического и антиоксидантного действия мисклерона, копламина и S-метилметионинсульфония хлорида: автореф. дис. . канд. мед наук: 14.00.25 /Никитина Э.К. М., 1983. - 34 с.

84. Носырев, П. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть II, практика) / П. Носырев, М. Носырева, Т Рассказова, Н. Корнеева // Ремедиум. 2003. - №12. - С. 65-67.

85. Охлобыстин, А.В. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии / А.В. Охлобыстин // Б-ка рус. мед. журн. 2002. - Т.4, №1. -С. 7-9.

86. Падейская, Е.Н. Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина / Е.Н. Падейская // Рус. мед. журн. 1997.- Т.5, №21. - С. 1414-1424.

87. Планирование эксперимента / под ред. Г.К. Круга. М.: Наука, 1966. -424 с.

88. Поиск новых противоязвенных средств из растений Сибири:и Дальнего Востока / Е.Н. Амосова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. -Т.61,№6.-С. 31-35.

89. Попов, Д.Г. Лекарственные растения / Д.Г. Попов, В. Шапиро. Минск: Полымя, 1990.-С. 121.

90. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Группа нитроимидазолов / под ред. Л.С. Страчунского. М., 2002. - С. 99-103.

91. Проект ОФС «Валидация фармакопейных методов» // Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лек. средств. — 2001. №1. — С. 28.

92. Регистр лекарственных средств России. РЛС. — Энциклопедия лекарств / гл. ред. Ю.Ф. Крылов. 14-е изд., перераб. и доп. - М.: РЛС, 2006. - С. 509510, 590, 685.

93. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред В.Г. Фисенко. М.: ЗАО Ремедиум, 2000. - 398 с.

94. Рысс, E.G. Некоторые актуальные вопросы происхождения и лечения язвенной болезни / Е.С. Рысс // Новости фармакотерапии. — 1997. №3. - С. 51-56.

95. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Гацура. — М.: Медицина, 2000. 351 с.

96. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (Токсикология) / К.К. Сидоров. — М.: Медицина, 1970. -171 с.

97. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств: учеб пособие / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменов, Е.А Суховерова. Воронеж: Кн. изд-во; 1999. — 363 с.

98. Спиричев, В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник / В.Б. Спиричев. М.: МЦФЭР, 2004. - 240 с.

99. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. -1986. №4.-С. 100-104.

100. Танков, Ю.П. Язвозащитное действие облепихового масла / Ю.П. Танков // Новое в биологии, химии и фармакологии облепихи: сб. науч. тр. / АН СССР Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1991. - С. 140.

101. Уразаева, Л.Г. О противовоспалительной активности метилметионинсульфония хлорида ( витамина U) / Л.Г. Уразаева // Фармакология и токсикология. — 1976. №3. - С. 316-319.

102. Файман, Б. Облепиховое масло и его применение в медицине / Б. Файман. Барнаул: Медицина и здравоохранение, 1975. — 86 с.

103. Хартюнова, Е.И. Обоснование состава и стандартизация инфузионного раствора метронидазола: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Хартюнова Е.И. — Пятигорск, 2005. — 25 с.

104. Широкова, К.И. Применение метронидазола в лечении больных язвенной болезнью / К.И. Широкова, P.M. Филимонов, Л.В. Полякова // Клин, медицина. 1981. - №2. - С. 48-50.

105. A* novel cyclodextrin-containing glass thermoplastic system' (GTG) for formulating poorly water soluble drug candidates: Preclinical andclinicalresults / Brewster Marcus E. et al. // J.Incl. Phenom. 2002. - Vol. 44, №1. - P. 35-38.

106. Bachensfeld, T. EnfluB von Cyclodextrin auf die Stabilitat waBriger Indomethacin Losungen / Bachensfeld Т., Miiller B.M. // Arch. Pharm. 1998. -Vol. 332, № 10.-P. 756.

107. Baron, J.H. Peptic ulcer /Baron J.H. // Mt. Sinai J. Med. 2000. - Vol. 67. -P. 58-62.

108. British Pharmacopeia. Vol. II. Monographs, Formulated Preparations: Specific Monographs. Metronidazole Intravenous Infusion. — London, 2002. — P. 1301.

109. Cyclodextrins and their inclusions complex / Nakai Yoshinobu et al. // J.Pharm. Soc. Jap. 1986. - Vol. 106, № 5. - P. - 420-424. // РЖ 19 Химия: Сводн. т. / ВИНИТИ. - 1986. - № 21. - С. 64.

110. Das Tapan. Simultaneous spectrophotometric determination of metronidazole and furazolidone in combined pharmaceutical dosage forms. / Das Tapan, Das Chabi, Ray Satyabrata // Indian. J. Pharm. Sci. 1992. - Vol. 54, №3. - P. 111-113.

111. Doorne, H. Formation and antimicrobial- activity of complexes of J3-cyclodextrin and some antibiotic imidazole derivates / Doorne H., Boson E.H., Lerk P.F. // Pharm. Wbl. 1988. - Vol. 10, № 3. - P. 80-85.

112. Duchene, D. Pharmactutical uses of cyclodextrins and derivatives/ Duchene D., Wouessidjewe D. // Drug Dev. And Ind. Pharm. 1990. - Vol. 16, № 17. - P. 2487-2499.

113. Goodwin, C.S. Helicobacter pylori and duodenal ulcer /Goodwin C.S., Gordon A.H. // Med. J. Austral. 1990. - Vol. 153, Sup.2. - P. 66-76.

114. Grossman, M.I. Peptic ulcer the pathophysiological background/ Grossman M.I. // Scand. J. Gastroent. 1980. - Vol. 15. - P. 7-16.

115. Gvoot-Podberg, J.M. The development of a thin layer chromatography method to determine the cyclodextrin complexation of some drugs/ Gvoot-Podberg J.M., Van Bommel E.M. // Pharm. weeckbl. Sci. Ed. 1992. - Vol. 14, № 5, Suppl. F.-P. 52.

116. Influencing drug absorbtion by (3-cyclodextrin complexation / A. Fonagy et al. // Int. Symp. Cyclodextrins, (1; 1981; Budapest): Proc. Budapest, 1982. -P.409-412.

117. Joshi, D.M. Polarographic determination of metronidazole and chloramphenicol / D.M. Joshi, A.P. Joshi // J. Indian. Chem. Soc. 1997. — Vol. 74, №7.-P. 585.

118. Kata, M. Increasing the solubility characteristic of pharmacy with cyclodextrins / Kata M., Kedvessy G. // Pharm. Induster. 1987. - Vol. 49, № 1. -P. 98-100.

119. Kata, M. The increase of soluble medicines with cyclodextrins / Kata M., Selmeczjb A. // J. Ind. Pharm. 1987. - Vol. 5, № 1. - P. 39-43.

120. Khuroo, M.S. A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer /Khuroo M.S., Yattoo G.N., Khan B.A. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336.-P. 1054-1058.

121. Knabe, J. Pharmazeutischen Chemie / J. Knabe, H.D. Holtje. Stuttgart, 1999. -P.589-590.

122. Laine, L.J. Bleeding peptic ulcer / Laine L.J., Peterson W.P. // Engl. J. Med. -1994.-Vol.331.-P. 717-721.

123. Miiller, В. Solubilization of drugs by modified (3-cyclodextrin / Miiller B. W., Brauns V. // J. Ind. Pharm. 1985. - Vol. 26, № 1-2. P. 77-88.

124. NO-донорные свойства химиотерапевтического средства метронидазол / Н.Б. Григорьев и др. // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. 2002. - №4. -С. 10-14.

125. Paimela, Н. Peptic ulcer surgery during the H2-receptor antagonist era: A population-based epidemiological study of ulcer surgery in Helsinci from 1972 to 1987 /Paimela H., Tuompo P.C., Perakyi T. // Brit. J. Surg. 1991. - Vol. 78, № 1. -P. 28-31.

126. Parimoo, P. Quantitative determination of metronidazole by oxidation reduction method / P. Parimoo // Indian. J. Pharm. Sci. 1986. - Vol. 48, №6. - P. 186-187/

127. Sadana, G.S. Simultaneous determination of furazolidone and metronidazole in pharmaceutical dosage forms by HPLC / G.S. Sadana, A.B. Ghogare // Indian. J. Pharm. Sci. 1990. - Vol. 52, №5. - P. 240-242.

128. Saengner, W. Chemical and physical studies on cyclodextrin inclusion compounds /Saengner W. // Int. Symp. Cyclodextrine (4; 1988; Munich): proc. Munich, 1988. -P.159-164.

129. The United State Pharmacopeia. The National Formular XXVII. Rockwill, 2004. - P. 2622-2625.

130. United State Pharmacopeia 23. The National Formulary, Metronidazole. Official Monographs. Rockwill, 1995. - P. 1019-1021.

131. United State Pharmacopeia 23. The National Formulary, Ranitidine Hydrochloride. Official Monographs. Rockwill, 1995. - P.1360-1361.

132. Use of a polarographie method, a UV method and the phase- solubility Cuton of a (3-cyclodextrin complex with a new immunomodulating agent / R. Ponti et al. // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 1991. - Vol. 37, № 2. - P. 106-109.

133. Warren, J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / J.R. Warren, B.J. Marshall // Lancet. 1983. - №1. - P. 12731278.

134. Wilson, D.E. Gastroduodenal ulcers: causes, diagnoses, prevention and treatment / Wilson D.E. // Compr. Ther. 1990. - Vol. 16, № 5. - p. 43-53.