Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина сульфат тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Леонова, Виктория Нодарьевна

• Леонова, Виктория Нодарьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Леонова, Виктория Нодарьевна

Введение

Глава 1 Общая характеристика и методы анализа кетопрофена и глюкозамина сульфата.

1.1 Остеоартроз и способы его лечения.

1.2 Кетопрофен.

1.2.1 Общая характеристика кетопрофена.

I I j *

1.2.2 Методы анализа кетопрофена.

1.2.3 Методы анализа родственных веществ и продуктов деструкции кетопрофена.

1.3 Хондропротектор глюкозамин.

1.3.1 Общая характеристика глюкозамина сульфата.

1.3.2 Методы анализа глюкозамина сульфата.

1.4 Пути деструкции глюкозамина (изучение посторонних примесей).

1.4Л1 Оксиметилфурфурол и родственные ему соединения.

1.4.2 Определение 5-гидроксимети л фурфурола и родственных емусоединений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина сульфат»

Актуальность темы. Заболевания опорно-двигательного аппарата представляют одну из важных проблем медицины. Согласно данным медицинской статистики у каждого второго жителя России уже к 20 годам появляется то или иное заболевание суставов. У лиц пожилого возраста старше-65 лет эти заболевания наблюдаются почти у 100%. Данная группа заболеваний включает около 100 нозологических форм и встречается во всех странах мира, в которых заболеваемость достигает от 20 до 45% населения (Ш.Ф. Эрдес, 2008 г).

Для лечения таких заболеваний используют различные фармакотерапевтические средства. Однако наиболее часто применяются симптоматические препараты, среди которых превалируют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). К таким лекарственным препаратам относится кетопрофен, который нашел широкое применение за рубежом в виде различных лекарственных форм. Следует отметить, что в Российской федерации лекарственные препараты кетопрофена не выпускаются и на российский фармацевтический рынок поступают из-за рубежа.

Анализ зарубежной и отечественной литературы показал, что при пероральном применении кетопрофена часто наблюдаются эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка. Это является одной из причин, того что таблетки кетопрофена для перорального применения часто не рекомендуют больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

В то же время известно, что мукополисахариды и гликопротеиды эндогенного и экзогенного происхождения могут оказывать защитное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (Н.В. Чичасова, 2007 г). Исследованиями Зупанца И.А. (1991 г) и сотрудниками кафедры фармацевтической химии Пятигорской ГФА (2005 г) доказано, что глюкозамин снижает побочные действия НПВС, а также стимулирует процессы регенерации. Есть сведения об усилении фармакологической активности НПВС с помощью глюкозамина. Очевидно, что создание лекарственных средств, содержащих кетопрофен совместно с глюкозамином, позволит не только значительно снизить побочное действие кетопрофена, но и получить лекарственное средство с более высокой противовоспалительной активностью. Поэтому обоснование состава и стандартизация^лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамин, является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового отечественного таблетированного лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина сульфат, позволяющего повысить анальгетическую активность и снизить ульцерогенное действие кетопрофена на фоне его совместного применения с глюкозамином.

Для достижения поставленной! цели необходимо решить следующие задачи:

- подтвердить специфическую активность кетопрофена с глюкозамина сульфатом при их совместном применении;

- разработать методики качественного и количественного анализа кетопрофена и глюкозамина, позволяющие определять их при совместном присутствии;

- разработать методики определения продуктов деструкции кетопрофена и глюкозамина при их совместном применении;

- изучить стабильность кетопрофена и глюкозамина при их совместном присутствии;

- обосновать нормы качества предлагаемого лекарственного препарата и установить сроки годности;

- определить фармакокинетические характеристики кетопрофена и глюкозамина сульфата в предлагаемом лекарственном препарате.

Научная новизна. Проведено экспериментальное изучение на лабораторных животных влияния глюкозамина сульфата на анальгетическую активность и ульцерогенное действие кетопрофена при курсовом применении в сравнении с монотерапией кетопрофена. Анализ результатов исследования позволяет утверждать, что комбинированное применение кетопрофена с глюкозамина сульфатом повышает анальгетическую активность кетопрофена в 1,5-2 раза и существенным образом ограничивает повреждение слизистой желудка, то есть может служить эффективным средством профилактики ульцерогенеза данного ыпвс.

Обоснован выбор методик для определения кетопрофена и глюкозамина сульфата при совместном присутствии. Для подтверждения подлинности и; количественного определения кетопрофена найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического и ВЭЖХ методов. Обоснована возможность использования спирта этилового 95% вместо токсичного растворителя спирта метилового для спектрофотометрического определения кетопрофена в предлагаемом лекарственном препарате.

Показана возможность определения продуктов деструкции кетопрофена в присутствии глюкозамина сульфата с помощью метода ВЭЖХ.

Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ. определения примеси' в глюкозамине (5-гидроксиметил фурфурол а) в.присутствии кетопрофена.

В результате проведенных фармакокинетических исследований показано, что максимальная'-концентрация кетопрофена в плазме крови собак-наблюдается через 2 часа, глюкозамина» сульфата - через 4 часа после однократного перорального применения лекарственного препарата.

Практическая; значимость» результатов исследования. В- результате проведенных фармакологических исследований предложен состав нового лекарственного препарата болеутоляющего действия - Таблетки, кетопрофена по 0,05 г с глюкозамина сульфатом по 0,4 г и таблетки «Флексипрофен» для ветеринарии, содержащие кетопрофена 0,02 г, глюкозамина сульфата 0,4 г. На основании этих исследований на кафедре технологии лекарств Пятигорской ГФА предложена технология таблеток, содержащих кетопрофен 0,05 (0,02) г, глюкозамина сульфат 0;4 г и вспомогательные вещества: коллидон 25 - 0,005г; тальк 0;0075 г; кальция стеарат 0,0025 г.

Предложены способы идентификации и количественного определения кетопрофена и глюкозамина сульфата химическими и физико-химическими методами. Проведена валидационная оценка методик анализа, с помощью которой подтверждена правильность их выбора.

На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемого лекарственного препарата и определена его. стабильность в> процессе хранения методом ускоренного старения. Срок годности составил 3 года. Полученные результаты исследований легли в основу разработки ФСП «Таблетки кетопрофена с глюкозамина сульфатом» и НД на лекарственный препарат «Флексипрофен» для использования в ветеринарной практике.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проект ФСП «Таблетки кетопрофена с глюкозамина сульфатом» и проект НД на лекарственный препарат «Флексипрофен», который совместно с; ООО «ВИК — Здоровье животных» направлен для регистрации в, Федеральную? службу по: надзору в: сфере здравоохранения и социального развития.

Материалы, проекта ФСП «Таблетки кетопрофена по 0,05 г с глюкозамина сульфатом по 0,4 г»■ использованы в учебном процессе кафедры фармацевтической® химии ПятГФА (акт внедрения от 08.05.09 г). .

Связь задач исследования; с проблемным планом фармацевтических наук; Работа выполнена в соответствии с планом: НИР4 FOY ВПО «Пятигорская? ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200101061.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Сочетание кетопрофена: с. глюкозамина сульфатом: повышает анальгетическую активность и значительно снижает ульцерогенное действие кетопрофена.

2. Метод УФ-спектрофотометрии позволяет проводить идентификацию и: количественное определение кетопрофена в присутствии глюкозамина: сульфата в исследуемых лекарственных препаратах с относительной ошибкой ±1,17%.

3: Разработанные условия- анализа методом ВЭЖХ можно использовать для качественного и количественного определениям кетопрофена в. присутствии глюкозамина сульфата.

4. Метод Эльсона - Моргана позволяет идентифицировать и количественно определять глюкозамина сульфат в присутствии кетопрофена.

5. Разработанные методики определения посторонних примесей кетопрофена и глкжозамина сульфата позволили установить срок годности предложенного лекарственного средства - 3 года.

5. Максимальная концентрация кетопрофена в плазме крови обнаруживается через 2 ч, глюкозамина сульфата — через 4 ч после однократного перорального введения исследуемого лекарственного препарата.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 20062009 гг.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 26 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 142 источника, из них 42 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Леонова, Виктория Нодарьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведенные фармакологические исследования подтвердили данные литературы и показали, что сочетание кетопрофена с глюкозамина сульфатом в предложенном лекарственном препарате проявляет более высокую анальгетическую активность и снижает ульцерогенное действие кетопрофена по сравнению с его монотерапией.

2. Разработаны методики идентификации кетопрофена и глюкозамина сульфата в лекарственном препарате методами УФ-спектрофотометрии и ТСХ. Для количественного определения кетопрофена обосновано использование метода ВЭЖХ. В результате валидации установлено, что методика специфична, чувствительна, относительная ошибка определения не превышает ±1,17%.

3. Для количественного определения* глюкозамина сульфата вг лекарственном препарате предложен метод УФ-спектрофотометрии на основе реакции Эльсона-Моргана. Доказано, что методика валидна, относительная< ошибка определения не превышает ±1,21%.

4. Изучено влияние температуры и агрессивных сред (ОД М? раствора кислоты хлороводородной, 3% раствора' пероксида' водорода)- на возможность образования продуктов деструкции кетопрофена. Разработанная ВЭЖХ методика определения примесей кетопрофена чувствительна и позволяет обнаруживать максимально допустимое суммарное содержание посторонних примесей равное 2,5%.

51 Обосновано использование хроматографической методики (ВЭЖХ) определения в присутствии кетопрофена продуктов деструкции глюкозамина сульфата (5-гидроксиметилфурфурола), установлено, что относительная ошибка определения не превышает ±5,11%.

6. Разработаны нормы качества таблеток кетопрофена с глюкозамина сульфатом. Установлено «методом ускоренного старения» и хранения в естественных условиях, что срок годности лекарственного препарата составляет 3 года.

7. Для определения кетопрофена в биологических жидкостях использована методика, основанная на осаждении белков плазмы крови ацетонитрилом. В опытах на собаках показано, что концентрация кетопрофена в плазме крови животных достигает максимума через 2 ч, а глюкозамина сульфата — через 4 часа после однократного перорального приема лекарственного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Анализ литературных данных показал, что в настоящее время для лечения OA используют НПВС и препараты' структурно-модифицирующего действия. Среди широкого ассортимента НПВС большой интерес для медицины представляет кетопрофен, обладающий высокой анальгетической активностью, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Однако, как и все НПВС, данное лекарственное вещество обладает рядом нежелательных побочных эффектов (ульцерогенез, агрегация тробоцитов и т.д.). Определенный интерес представляют проведенные американскими учеными фармакологические исследования комбинаций глюкозамина с кетопрофеном в определенных дозировках, нами не встречено подобное сочетание в отечественных композициях. Имеются экспериментальные данные о том, что глюкозамина- сульфат потенцирует действие многих НПВС, а- также обладает гастропротекторным действием. На основании этого, можно предположить, что совместное применение с кетопрофеном аминосахара глюкозамина позволит повысить безопасность курсового применения* кетопрофена.

Для анализа кетопрофена, глюкозамина сульфата и их продуктов деструкции используются химические и физико-химические методы; которые можно использовать для разработки методик стандартизации таблеток кетопрофена с глюкозамина сульфатом. Кроме того, в литературе отсутствуют данные по анализу лекарственных веществ при их совместном присутствии.

ГЛАВА 2 ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ТАБЛЕТОК КЕТОПРОФЕНА С ГЛЮКОЗАМИНА СУЛЬФАТОМ И ОЦЕНКА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 2.1S Фармакологическоеобоснование состава

Исследования проведены в ПятГФА. на кафедре фармакологии и фармакотерапии при консультации проф., д. биол. наук В.Е. Погорелого и совместно с канд. фармацевт, наук Л.М. Макаровой на мелких лабораторных животных — крысах-самцах, линии «Вистар» (m=180—i200 г), прошедших карантин 14 дней. Методом случайной выборки формировали группы лабораторных животных: 1 группа - контрольные животные; 2 группа — животные, которым;; вводили кетопрофен; 3 группа - животные, которым вводили кетопрофен и глюкозамин. В каждой группе находилось по 10 животных.

Кетопрофен изучали в дозах 16, 24 и 32 мг/кг, а изучаемая доза глюкозамина сульфата (ГА) составляла: 125 мг/кг. Вышеперечисленные: дозы определены расчетным путем с учетом литературных данных об эффективных терапевтических, дозах объектов исследования и коэффициента пересчета дозы с человека на крысу |}121]:, Объекты исследованияшводили в фиксированное, время; суток. В!контрольных; опытах животным вводили физиологический раствор, объем, которого был эквивалентным количеству, вводимому в опытных группах. Учитывая, что объекты исследования: в дальнейшем будут использоваться перорально, в эксперименте был выбран данный путь введения.

В течение 10 часов животных перед введением объектов исследования содержали на голоде, но не . ограничивали потребление воды. По истечении-указанного времени крысам внутрижелудочно вводили объекты исследования из расчета 0,8 мл на 100 г массы тела животного. ГА животным вводили перорально одновременно с введением: кетопрофена. Учитывая, что кетопрофен плохо растворим в воде и является крупнодисперсным порошком, что делало невозможным его введение через зонд, объекты исследования вводили путем добавления в водный раствор 0,2 мл твина-80.

Изучение анальгетического действия объектов исследования проводили на различных видах болевого раздражения — химическом, механическом, термическом. Анальгетическое действие при химической альгезии изучали на модели «уксусных корчей», которые вызывали однократным внутрибрюшинным введением 1 мл 1% уксусной кислоты и подсчитывали в течение 15 минут количество «корчей» для» каждого животного. За 30 мин до введения уксусной кислоты, животным вводили объекты исследования [121, 122, 123]. Оценку анальгезии проводили по уменьшению числа болевых реакций — «корчей». При термическом раздражении анальгетические свойства объектов исследования изучали путем определения порога болевой чувствительности (ПБЧ) по методике «горячая пластинка» [122, 123]. Регистрацию» времени наступления поведенческих реакций проводили спустя 30 мин после введения объектов исследования. При оценке влияния объектов исследования на болевую реакцию, вызванную электрическим током, использовали метод электрическое раздражение кожи хвоста крысы и определяли порог ноцицептивной реакции (мВ) по писку («вокализации») животного [122, 123]. 1

Учет эффективности гастропротекторного действия препарата производили, спустя 14 дней после первого введения объектов исследования. Для этого животных умерщвляли под эфирным наркозом. Желудок извлекали, разрезали по большой кривизне и изучали выраженность ульцерогенного повреждения. Оценку ульцерогенного действия кетопрофена проводили по бальной шкале [122, 123]. В процессе наблюдения за животными оценивали также их общее состояние (поведенческие, нервно-мышечные и вегетативные реакции). Кроме того, вычисляли язвенный индекс (условные единицы). Для этого определяли процент животных, у которых образовывались язвы, тяжесть язв оценивали по балльной системе, вычисляли число язв на одну крысу, а затем проводили сложение полученных показателей [122, 123]. Язвенный индекс (см) вычисляли путем определения площади язвенного дефекта (см ) [122, 123].

Для обработки результатов экспериментов использовали статистические методы с нахождением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (ш) и вероятности ошибки по таблицам Стьюдента. Достоверность различий двух совокупностей оценивали по критерию t [124].

Результаты изучения анальгетического действия кетопрофена и его комбинаций с глюкозамина сульфатом при химической альгезии представлены в таблице 1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Леонова, Виктория Нодарьевна, 2009 год

1. Чичасова, Н.В. Движение без боли. / Н:В. Чичасова.- М.: МЦФЭР, 2007.-192 с.

2. Рогова, Г.Б. Боль, в суставах. Счастье в движении / Г.Б. Рогова // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. — 2008. №1. — С.61 - 66.

3. Алексеева, Л.И. Фармакотерапия: Современные возможности терапии остеоартроза/ Л;И. Алексеева // Фармац. вестн. 2002. - №29 (268). - С. 12.

4. Алексеева, Л.И: Новые направления терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Фарматека. 2003. - №5. - С.20 - 24.

5. Antiinflammatory ketoprofen in the treatment of field cases of bovine mastitis / N.Y. Sphigel et al.;// ResearchinveterinaryScience. -1994. -№2.-P:,56.

6. Дзяк, Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые представления о: механизме действия и новые возможности / Г.В. Дзяк // Л1кування та д1агностика. 1997. - № 3. - С. 1 - 4.

7. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии / Е.Л. Насонов и др. // Новости фармации и медицины. 1996; - № 1. - С. 3.

8. Краткое руководство по- ревматологии / под ред. В:А. Насоновой, Н.В. Бунчука,Я.А. Сигидина. -М.: Медицина, 1999. -319 с.

9. Регистр лекарственных средств России: сб. / Энциклопедия лекарств — М.: РЛС-2004, 2004. Вып. 11. - 1504 с.

10. Токсичность инъекционной лекарственной формы кетопрофена в опытах на лабораторных животных / Сомова Н.Н. и др. // Аграрная наука. 2003. - №8— С.21-22.

11. Щеголев, А.А. Парентеральное применение ОРУВЕЛЯ (кетопрофена) для обезболивания в послеоперационном периоде / А.А. Щеголев // Анестезиология и реаниматология. 1998. - №5. - С.35.

12. Лекарственная терапия воспалительного процесса (экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов) / Я.А. Сигидин и др.-М.: Медицина, 1988 С. 64-65.

13. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков / В.Т. Ивашкин и др. // Клинич. фармакология и терапия. — 1999. №8. — С.52 — 56.

14. Гуревич, К.Г. Топическое применение нестероидных противовоспалительных средств / К.Г. Гуревич // Фарматека. 2005. - №20 (115). - С. 86 - 88.

15. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: в^З-х т. / А.Н. Окороков. М.: Мед. Лит., 2000. - Т. 3. - 46Фс.

16. Окороков, А.Н. Лечение болезней внутренних органов: в 3-х т. / A.Hi Окороков. Минск: Высш. шк.; Белмедкнига, 1996. — Т. 2. - 96 с.

17. Кетопрофен (кетонал) средство профилактики'и лечения послеоперационной боли / Н.А. Осипова и др. // Анестезиология и реаниматология. — 1999. - №6. — С. 71-74.

18. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов. Киев: Здоровье, 1975. - 278 с.

19. Эффективность и безопасность применения, нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (мовалис) / Ю.Б. Белоусов- и др. // Фарматека. — 2008. №2 (156).-С. 10-15.

20. Перспективы использования аминосахара при язвенном поражении желудка / И.Я. Зупанец и др. // Гастроэнтерология. 1991. - Вып. 23. - С.50 - 54.

21. Физиологическое значение глюкозамина / И:А. Зупанец и др. // Физиологич. журн. 1990. - Т. 36, №2. - С. 115 - 120.

22. Компанцева, Е.В. Глюкозамин, использование в медицине и ветеринарии, методы анализа (Монография) / Е.В. Компанцева, Д.В: Компанцев: Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2007. - 160 с.

23. Сальникова, С.И. Значение аминосахара глюкозамина при некоторых воспалительных процессах / С.И. Сальникова, И'.А. Зупанец, Н.В. Бездетко. — Харьков: Основа; 1991. 218 с.

24. Доброходова, Т.М. Противовоспалительные средства / Т.М. Доброходова // Фельдшер и акушерка. 1990: - № 9. - С. 37-42.

25. Зупанец, И.А. Современные подходы к клиническому выбору НПВС и-ненаркотических анальгетиков / И.А. Зупанец // Журн. практич. врача. 1998. - № 3.-С. 51-52.

26. Композиция нового отечественного препарата глюкозамина гидрохлорида с индометацином и кислотой ацетилсалициловой / В.'А. Компанцев и др.: // Человек,и лекарство: тез. докл. 6?Рос. нац. конгр. 19-23'апр: 1999 г. Ml, 1999г — С. 385.

27. Разработка комбинированных лекарственных форм-на основе D-глюкозамина гидрохлорида / A.JI. Казаков и др. // Достижения современной^ фармации в медицинскую практику: тез. докл. науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С.102 -103.

28. Влияние глюкозамина на антиэксудативный эффект нестероидных противовоспалительных свойств/ И.А. Зупанец и др. // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54, №2. - С. 61-63.

29. Сергиенко, А.В. Суппозитории индометацина с глзокозамином новое противовоспалительное средство / А.В. Сергиенко // Фармация. — 2005. - №6. - С. 31-32.

30. Пат. 0058642 США, МПК7 А 61 К 31 / 7008. Analgesic and glucosamine compositions / Robert Raffa, Alan Cowan, Ronald Tallarida (США). №09 /964, 178; заявл. 25.09.2001; опубл. 16.05.2002; НПК 514/62, Бюл. № 8 - 8 с.

31. Пат. 0215430 США, МПК7 А 61 К 31 / 714. Composition for the treatment and prevention of endothelial dysfunction / Edward J. Petrus (США). №10 / 436, 528; заявл. 14.05.2003; опубл. 20.11.2003, Бюл. № 10 - 8 с.

32. Кетопрофен: новые аспекты применения в клинической практике / Насонов ЕЛ и др. // Рос. ревматология. 1999. - №3. - С. 9 - 16.

33. Veys, Е.М: 20 years experience with ketoprofen' / Veys E.M. // Scand. J: Rheumatol. (Suppl. 90). 1991. - №1. - P. 44 - 55.

34. Williams, R.L. The clinical pharmacology of ketoprofen. / Williams R.L., Upton R.A. // J.Clin. Pharmacol. 1998. - №28. - P. 13 - 22.

35. Насонов, E.Jl. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения / E.JI. Насонов // Рос. Мед. Журн. 2001. - Т. 9, №7. - С. 265-270.

36. Будсберг, С. Современное состояние и направления в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) для лечения остеоартритов у собак / С. Будсберг // Focus 1999. - Т. 9, №2. - С.28.

37. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2000. — 2 т.

38. Schattenkirchner, М. Long-term safety of ketoprofen in an eldery population of arthritis patients / Schattenkirchner M. // Scand. J. Rheumatol. (Suppl. 91) — 1991. -№27.-P. 32.

39. Le Loet, X. Safety of ketoprofen in the eldery: a prospective study on 20000 patients / Le LoetX!// Scand. Л Rheumatol; 1989: - №83. - P. 21 - 27.

40. Arone, S. Long term study of ketoprofen SR.in eldery patients / Arone S. // Scand J. Rheumatol. 1989. - №83. - P. 15-19.

41. Adams, S.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, plasma half-life and adverse reactions. / S.S. Adams // Lancet. 1987. -№2.-P. 1204-1205.

42. Comparative GI toxicity of NSAIDs / Singh G. et al. // Arthritis Rheum. 1997. -№40.-P 115.56: Специфическая активность, инъекционной формы кетопрофена 10% в опытах на лабораторных животных / Н.Н. Сомова и др. // Аграрная наука 2004. - №10. -С. 28-30.

43. Ketoprofen / P. Briard at al. // Acta crystallogr. C. 1990. - Vol. 46, №6. - P. 1036 - 1038 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1991. - Т. 14. - С. 41.

44. Ketoprofen // The United States Pharmacopeia. The National Formulary — USP 24 — Rockvill: Twinbrook Pakkville,, 2000. P. 946.

45. Effect of solvent on pKa determinetionof nonsteroidal' antiinflamatory drag / V.K. Mourya at al. // Indian J. Pharm. Sci. 1998. - Vol. 60, №4 - P. 253 - 254 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1999. - Т. 10. - С. 43 - 44.

46. Ketoprofen-Freisetzung aus wassrigen Systemen unter Auwesenheit von hydrophilen P-Cyclodextrin-Derivaten / T. Batzdorf et al. // Pharm. Ing. 1993. -Vol. 55, №9 - P. 857 - 860 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1996. - Т. 20. -С. 63.

47. Beijing yike daxue xuebao / L. Wanling et al.*// J; Beijing Med. Univ. 1998. -Vola. 30, №5 - P. 416 - 418 // РЖ. Биология. Свод. т. / ВИНИТИ. - 2000. - Т. 5. - С. 61.

48. Ketoprofen sodium: Preparation and its formation of mixed crystals with ketoprofen / G.E. Hildebrand et al. // J. Pharm. Sci. 1997. - Vol. 86, №7. - P. 854 - 857 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1999. - Т. 21. - С. 38.

49. Dttermination of the aqueous of drugs using a convenient 96-well plate-based assay / D. Roy et al. // Drug Dev. and Ind. Pharm. 2000. - Vol. 27, №1. - P. 107 - 109 // РЖ . Биология. Свод. т. / ВИНИТИ. - 2003. - Т. 4. - С. 8.

50. НД 42-11315-00 Препарат Кетонал в лекарственной форме раствор для инъекций 100 мг / 2 мл. Введ. 2002. - 20.02. - М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2002. - 9 с.

51. Spectrophotometric method for the estimationof ketoprofen / S.K. Banderjee et al. // Indian S. Pharm. Sci. 1991. - Vol. 53, №3. - P. 142 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ.-1994.-Т. 16.-С. 41.

52. HIGH-perfomance liquid chromatographic determination of ketoprofen in pharmaceutical dosage forms and plasma / C. Wong et al. // J. Liquid Chromatogr. — 1992. Vol. 15, №8. - P. 1215 - 1225 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1995. -Т. 5.-С. 62.

53. The determination of non-steroidal anti-inflammatory drugs by GC-MS-MS in equine urine / E.G. Jong et al. // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1989. - Vol. 7, №12 — P. 1617 - 1622 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1990. - Т. 24. - С. 48.

54. НД 42-11519-01 Препарат Кетонал в лекарственной форме крем 50 мг / г. — Введ. 2002. 20.02. - М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2002. - 9 с.

55. Фодор, К. Глюкозамин и хондроитин — природные вещества с хондропротекторным действием / К. Фодор, В. Бодя // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 6-Междунар. съезда СПб, 2002. — С. 523 - 528.

56. Евдокименко, П.В. Хондропротекторы в терапии остеоартроза и остеохондроза / П.В: Евдокименко // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. — 2005. -№11. -С. 22-23.

57. Получение и характеристика глюкозамина сульфата. Заявка 200090: Китай / Zhou pei-gen, You Yu-min; Nije и др.// J. Shanghai Fish. Univ.-2002. 111. №2.- c. 145-148 // РЖ 19. Химия,Свод. т. / ВИНИТИ. - 2003. - Т. 3 . - С.43.

58. Pharmacokinetics of glucosamine in man / I. Setnikar et al. // Arzneim. Forsch. Drug Res. 1993. - Vol. 43, №10. - P. 43-45.

59. Глюкозамин полисахаридных фракций омелы белой и фирмианы простой / Муравьева Д.А. и др. // Химия природ, соединений. 1990. - №6. - С. 826 - 827.

60. Глюкозамин перспективный гравидопротектор / Зупанец И.А. и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001 г. - М., 2001. — С. 567-568.

61. Коршунов, Н.И. Хондропротективная терапия больных остеоартрозом / Н.И. Коршунов,// Фарматека. 2008. - №12 (166): - С.71 - 74.

62. Setnikar, I. Antiarthritic effects of glucosamine sulfate studied in animal'models / I, Setnikar, M.A. Pacini, L. Revel // Arzneim.-Forsch. 1991. - Vol. 41, №5. - P. 542545.

63. Экспериментальное изучение влияния глюкозамина1 гидрохлорида на, метаболические- и; репаративные процессы в соединительнотканных структурах / И.А. Зупанец и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, №6. -С. 67-69.

64. Пульмопротекторная активность аминосахара глюкозамина. / С.И. Плющ и др. // Проблемы фармации; подготовки и использования провизорских кадров (48; 1993; Пятигорск): материалы Республ. науч. конф. — Пятигорск, 1993. С. 331.

65. Эффективность глюкозамина в, лечении осложнённого гиперреактивного* экспериментального инфаркта миокарда / В.Н. Сокрут и др. // Фармакология и токсикология: 1991. - Т. 54, №2. - С. 31 - 33.

66. Плющ, С.И. Мембраностабилизирующая активность аминосахара глюкозамина на модели абдоминально-артериального ишемического шока / С.И. Плющ, И.А. Зупанец // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр., 1996 г. М., 1996.- С. 43.

67. Компанцев, В.А. Аминогликаны. Методы получения, исследования и медицинское применение (Монография) / В4.А. Компанцев, И.И. Самокиш. — М:: НИИСЭНТИ, 1994. Вып. 6. - 28 с.

68. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения,органических соединений / И.М. Коренман. 2-е изд., перераб. и доп. - М'.: Химия, Д975. - 359 с.

69. Методики-исследования углеводов / под ред. Л.Я: Хорлина. М.: Мир, 1975. -С. 16. ^

70. Штерн, Э. Электронная абсорбционная'спектроскопия в органической химии / Э. Штерн, К. Тиммонс. М.: Мир, 1974. - 296 с. 1

71. Кочетков, Н.К. Химия углеводов / Н.К. Кочетков М.: Химия, 1967. - 671 с.

72. Хроматография на бумаге / под ред. И. Хайса. М.: Иностр. лит., 1962. — 851 с.

73. Lygand-exchange chromatography of aminosugars / J.D. Navratil et al. // Anal. Chem. 1975. - Vol. 47. -P: 122 - 125.

74. Spectrophotometric Determination of Glucosamine and Its Analogous Amino Sugars with o-Hydroxyhydroquinonephthalein and Palladium (II) / T. Yamaguchi,etal. // Anal. Sci. 2004. - Vol. 20. - P. 387.

75. Determination of chitin in fungi and mucorrizal roots by an improved HPLC analysis of glucosamine / A. Ekblad et al. // Plant and Soil. 1996. - Vol. 178, №1. -P. 29 -35.

76. High perfomance liquid chromatographic determination of glucosamine in rat plasma / A. Aghazadeh-Habashi et al. // J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 5, №2. - P. 176 -181.

77. Асатиани, B.C. Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани. — М.: Наука, 1965.-543 с.

78. Пути деструкции глюкозы (Обзор) / А.В. Титова и др. // Фармация. — 1988. — Т. 37, №4. С.84 - 88.

79. Исследование продуктов термодеструкции глюкозы в модельных растворах / О.И. Терешкина и др. // Фармация. 1991. - Т. 40, №6. - С.24 - 28:

80. Терешкина, О.И. Новые аспекты контроля и стандартизации растворов глюкозы для инъекций: автореф. дис. .канд. фармац. наук: 15.00.027 Терешкина О.И.-М., 1990.-24 с.

81. Исследование продуктов разложения глюкозы в инъекционных лекарственных формах / И.В. Исаева и др. // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): материалы. Воронеж, 1981.-С.320-321.

82. Шпак, Р.С. Определение стабильности глюкозы в концентрированном плазмозамещающем растворе Рингера / Р.С. Шпак // Хим.-фармац. журн. 1972. -№5. - С. 50.

83. Волкова, Л.И. Биологическая активность оксиметилфурфурола/ Л.И. Волкова //Хим.-фармац. журн. 1991. - №5. - С. 14- 17.

84. Новый метод колориметрического определения фурфурола, основанный на реакции хелатообразования / Э.М. Трофименко и др. // Изв. Сев.-Кав. науч.центра высш. шк. Естеств.науки. — 1977. №4. — С. 103 — 104.

85. ГОСТ 29032-91 Продукты переработки плодов и овощей. Методы определения оксиметилфурфурола. Введ. 1991. — 17.06. — М.: Изд-во^ стандартов, 1991. - 9 с.

86. Трофименко, Э.М. Количественное определение фурфурола / Э.М. Трофименко, Н.И. Крикова // Актуальные вопросы фармации. Ставрополь, 1974. - Вып. 2. - С. 176 - 177.

87. Стандартизация сахарного колера по содержанию 5-гидрокси-метилфурфурола / И.Г. Зенкевич и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - №1. — С. 50-53.

88. Руководство- Р.4.1.1672-03 Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Введ. 2003. — 30.06. — М., 2003.-С. 1-4.

89. Кузнецов, А. П. Обоснование состава и. стандартизация ректальных лекарственных, препаратов, содержащих диклофенак и* глюкозамина гидрохлорид: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Кузнецов Алексей Петрович. Пятигорск, 2005. - 151 с.

90. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М., 2000. 398 с.

91. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Гацура. М., 2000. - 352 с.

92. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц и др. // Ведомости Науч. центра экспертизы и гос. контроля лек. средств МЗ РФ. -2000. №1. - С. 44-50.

93. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Г.Я. Шварц и др. // Ремедиум. 2000. - №7.- С. 234 - 241.

94. Влияние глюкозамина сульфата на анальгетический и ульцерогенный эффекты кетопрофена / Б.В. Виолин и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2007. - Т. 70, №3. - С. 53 - 55.

95. Компанцев, Д.В. Разработка технологии и стандартизация таблеток и мази глюкозамина гидрохлорида: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Компанцев Дмитрий'Владиславович. Пятигорск, 2003. — 137 с.

96. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа: в 2 т. / МЗ СССР. 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987-1989. - Вып. 1, 2.

97. Разработка технологии и исследование лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамин / В.Н. Леонова и- др.р // От производителя до аптеки и потребителя: тез. докл. аптечного форума. — Mi, 2007., С. 83-84.

98. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии, для количественного определения кетопрофена в ветеринарном препарате / В.Н. Леонова и др. // Аптека 2007: тез. докл. мед.-фармац. конгр. 23 — 26 окт. 2007 г. -Mi, 2007.-С. 140-141.

99. Определение кетопрофена в ветеринарном препарате методом* высокоэффективной жидкостной хроматографии / Е.В. Компанцева и др. // Аграрная наука. 2007. -№11.- С.24 - 26.

100. Валидационная оценка методик количественного' определения глюкозамина сульфата / В.Н. Леонова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой-фармацевтической продукции: сб. науч. тр. — Пятигорск, 2006. — Вып. 61. — С. 240 -241.

101. Количественное определение D-глюкозамина гидрохлорида в гранулах с пектином. Охрана окружающей среды, вопросы экологии и контроль качества продукции / В.А. Компанцев и др. // Науч. техн. реф. сб. / ВНИИТЭХИМ. — М., 1992-№2. -С. 17-19.

102. Леонова, В;Н. Разработка методик контроля качества^ лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина^сульфат / В.Н. Леонова, Д.В. Компанцев // От производителя до аптеки и потребителя:, тез. докл. аптеч. форума. М:, 2007. - С. 82 - 83.

103. Стандартизация' таблеток на основе кетопрофена и! глюкозамина* сульфата / В.Н. Леонова,и др. // Аграрная наука. 2006. - №11. - С. 29- 32.

104. Ушакова, В.А. Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего изониазид и этамбутола гидрохлорид: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Ушакова Вера Алексеевна. — Пятигорск, 2007. 135 с.

105. Леонова, В.Н. Сравнительная оценка методик определения кетопрофена в плазме крови / В.Н. Леонова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2008. - Вып. 64. — С.297- 299.