Комплексная терапия акне у женщин с метаболическими нарушениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Гофман, Валентина Эдуардовна

• Гофман, Валентина Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гофман, Валентина Эдуардовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Актуальность.

1.2. Этиология.

1.3. Гиперандрогения и инсулинорезистентность.

1.4. Инсулинорезистентность.

1.5. Современные критерии диагностики инсулинорезистентности.

1.6. Патогенез. ф 1.7. Клиника акне.

1.8. Лечение акне.

1.8.1. Местная терапия акне.

1.8.2. Системная терапия.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения и исключения больных.

2.2. Общая характеристика больных акне.

2.3. Разделение на группы больных.

2.4. Методы исследования.

Интерпретация результатов.

2.5. Характеристика исследуемого препарата.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика женщин с акне и инсулинорезистентностью до лечения.

3.1.1 Клиническая характеристика женщин с акне и инсулинорезистентностью.

3.1.2. Сравнительные показатели соматометрии и проявлений гирсутизма у женщин с акне и инсулинорезистентностью.

3.1.3. Сравнительные показатели метаболических и гормональных отклонений у женщин с акне и инсулинорезистентностью.

3.1.4. Показатели себометрии у женщин с акне и инсулинорезистентностью.

3.2. Результаты лечения больных.

3.2.1. Сравнительная оценка дерматологического статуса у больных в результате лечения.

3.2.2. Динамика показателей соматометрии у женщин с акне и инсулинорезистентностью в результате лечения.

3.2.3. Динамика метаболических и гормональных показателей у женщин с акне и инсулинорезистентностью в результате лечения.

3.2.4. Динамика показателей себометрии у женщин с акне и инсулинорезистентностью в результате лечения.

3.2.5. Отдалённые результаты исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная терапия акне у женщин с метаболическими нарушениями»

Акне - это хроническое генетически обусловленное заболевание сальных желёз, связанное с их повышенной активностью в ответ на стимуляцию андрогенами и проявляющееся невоспалительными и воспалительными элементами на участках кожи, богатых сальными желёзами (Plewig G., Kligman A.M., 2000; Полонская Н., 2002).

Генетическая детерминированность при акне определяет изменения в гормональном фоне, которые проявляются гиперандрогенией различного генеза. Под гиперандрогенией (ГА) подразумевают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленный патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов. Гиперандрогения клинически проявляется себореей, акне, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией (Katz H.I., 2000; Jacyk W.K., 2001; Самгин М.А., Иванов О.Л., 2005).

В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что гиперандрогения, в частности синдром поликистоза яичников (СПКЯ), связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушения репродуктивной функции, но и метаболических процессов (Burghen G. А. et al., 1980). Усиление тканевого действия андрогенов за счёт увеличения в циркулирующей крови их свободных форм опосредуется влиянием инсулина на продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, обуславливая гиперандрогенные состояния, одним из симптомов которых является формирование себореи и акне (Plewig G., Kligman А.М, Jansen J.J., 2000; Жаркин H.A., 2001).

У пациенток с клиническими ' проявлениями гиперандрогении выявляется базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагает- наличие инсулинорезистентности. В многочисленных исследованиях была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделан вывод, что причиной гиперандрогенемии является гиперинсулинизм (Vloten W.A., Haselen C.W., Zuuren E.J., 2002; Кузнецова И.В., 2005).

На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на патогенез заболевания. Однако одним из средств, влияющих на основной этиологический фактор развития себореи и акне — гиперандрогению, остаётся гормональная антиандрогенная терапия. Приём гормональных контрацептивов в комплексной терапии угрей приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено: повышается склонность к тромбообразованию и возникновению гиперпролиферативных процессов (Телунц А.В., 2001). В результате проведения современных исследований было установлено, что коррекция метаболических нарушений приводит к снижению гиперандрогении у женщин, что, безусловно, важно для больных с акне (De Leo V., La Marca А., Ditto A., Morgante G., Cianci A., 1999).

Метформин применяется в клинической практике лечения синдрома поликистоза яичников в течение 10 лет. Его использование позволяет уменьшить гирсутизм, количество, угревых элементов, жирную себорею и другие проявления гиперандрогении, снизить артериальное давление, а также аппетит и массу тела (Diamanti-Kandarakis Е., Rouli С., Tsinateli Т., Bergiele А., 1998).

Клинический эффект метформина при гиперандрогении сопровождается снижением уровней инсулина, ИФР-1, холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП, уровня андрогенов, ЛГ, повышением содержания ЛПВП, уровней ПССГ и ИФР-1-связывающего белка (Kolodzieczyk В., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al., 2000). La Marca A. et al. (2000) обнаружили большее снижение уровня свободного тестостерона и андростендиона при лечении метформином больных СПКЯ с нормальной массой тела, чем при ожирении, что указывает на универсальный эффект препарата в отношении редукции гиперандрогении в различных группах пациенток.

Таким образом, терапия, направленная на снижение повышенного уровня инсулина, приводит к существенному эффекту в отношении терапии гиперандрогенных состояний, что, в свою очередь, должно оказывать положительное влияние на течение акне. В этой связи считается актуальным поиск новых методов комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.

Цель исследования

Оптимизация терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью. Задачи исследования

1. Определить наследственные факторы, влияющие на возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью.

2. Провести анализ антропометрических характеристик женщин с акне и инсулинорезистентностью.

3. Изучить характер гормонально-метаболических отклонений у женщин с акне и инсулинорезистентностью.

4. Разработать метод комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата из группы бигуанидов - метформина и оценить его эффективность.

5. Провести оценку динамики гормонально-метаболических показателей у женщин с акне и инсулинорезистентностью под влиянием комплексной терапии с использованием препарата метформин.

6. Изучить влияние комплексной терапии акне с использованием препарата метформин на секрецию кожного сала у женщин с инсулинорезистентностью.

Новизна исследования

Впервые проведено исследование по изучению особенностей течения акне у женщин с нарушениями углеводного обмена.

Доказано, что тяжесть течения акне у женщин с инсулинорезистентностью не зависит от выраженности нарушений в гормональном статусе, а прямо коррелирует со степенью отклонений в углеводном обмене.

На основании полученных данных по изучению эффективности комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью определена обоснованность применения препарата метформин.

Практическая значимость работы

С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным акне в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в углеводном и липидном обменах, а также в гормональном статусе половой сферы.

Разработан новый метод комплексной терапии больных женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.

Использование комплексного метода лечения акне у пациенток с инсулинорезистентностью , с применением препарата метформин, способствует повышению эффективности проводимой терапии: быстрая положительная динамика клинической картины и формирование стойкой ремиссии.

Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии акне при инсулинорезистентности с использованием метформина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью обуславливает наследственная предрасположенность к метаболическим и гормональным отклонениям.

2. Признаки метаболических нарушений, которые проявляются повышением уровня индекса массы тела, увеличением объёма талии, висцерального объёма жировой ткани с повышением гирсутного числа регистрируется преимущественно у женщин с акне и инсулинорезистентностью старше 30 лет.

3. У женщин с акне и инсулинорезистентностью зарегистрированы выраженные гормонально-метаболические отклонения, характеризующиеся гиперандрогенией и нарушениями в углеводном и липидном обмене.

4. Выявлена прямая зависимость тяжести течения акне у женщин с инсулинорезистентностью от степени выраженности отклонений в углеводном обмене.

5. Комплексная терапия женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин способствует долговременному и стабильному клиническому эффекту с нормализацией метаболических процессов и устранению признаков гиперандрогении.

6. Инструментальные методы исследования позволили констатировать, что включение в комплексную терапию акне у женщин с инсулинорезистентностью препарата метформин способствует значительному снижению признаков себореи.

Внедрение результатов исследования

Комплексный метод лечения женщин с акне и инсулинорезистентностью внедрен в практику работы дерматологических отделений КВКД №3, КВКД №8, КВД №7, в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 30 августа 2010 года.

Доклады по теме диссертации были озвучены на IV и V научно-практических конференциях посвященных памяти профессора А.Л. Машкиллейсона.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объём и структура работы

Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», обсуждение полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 53 отечественных и 90 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Гофман, Валентина Эдуардовна

выводы

У 90,24% женщин с акне и инсулинорезистентноетью определена высоко достоверная наследственная предрасположенность к возникновению угрей и ожирения по линии отца и матери и сахарного диабета II типа, преимущественно по материнской линии.

Зарегистрировано увеличение случаев висцерального ожирения у женщин с акне и инсулинорезистентноетью старше 30 лет, что проявлялось повышением индекса массы тела до 31,5±0,5, объёма талии до 89,6±1,6 см и висцерального объёма жировой ткани до 3,9±0,2 с повышением гирсутного числа до 12,6±0,6.

Гормонально-метаболические отклонения у женщин с акне и инсулинорезистентноетью характеризуются повышением гонадотропного индекса до 1.82±0,07 за счёт элевации лютеинизирующего гормона до 9,8±0,3 мМЕ/мл, увеличением индекса НОМА-ГО более чем в 2 раза за счёт повышенного уровня базального иммунореактивного инсулина до 19,4±1,3 мкЕД/мл, а также дислипидемией с достоверным увеличением липопротеидов низкой плотности до 3,3±0,02 Моль/л.

Выявлена положительная корреляционная связь между показателем иммунореактивного инсулина натощак и индексом НОМА-ГО. (г=+0,51; р<0,01), между индексом НОМА-ГО и содержанием жира в организме (г=+0,34; р<0,05), а также между индексом • массы тела и базальным уровнем ИРИ (г=+0,34; р<0,05) с более высокими значениями уровня глюкозы и инсулина до и после нагрузки у женщин со средней степенью тяжести течения акне, что проявлялось достоверной элевацией индекса НОМА-ГО до 5,1±0,2 (р<0,05).

Разработан метод комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентноетью с использованием препарата из группы бигуанидов - метформина, что привело к достоверному снижению дерматологического индекса акне через 6 месяцев лечения на 88,97%, с формированием полной клинической ремиссии заболеваний у 59,4% больных и отсутствием рецидивов через полгода у 29,6% пациенток.

6. Доказано, что применение метформина у женщин с акне и инсулинорезистентностью способствует нормализации показателей углеводного и жирового обмена, а также снижению уровня средних значений гонадотропного индекса до 1,06±0,16, что обеспечивало наилучший клинический эффект в группе, где проводилась комплексная терапия, направленная на ликвидацию метаболических отклонений.

7. В результате использования стандартной наружной терапии в комплексе с препаратом метформин у женщин с акне и инсулинорезистентностью констатировано уменьшение продукции кожного сала на 43,2% в сравнении с группами больных, у которых применялись только топические препараты или в комплексе с рекомендованной диетой, где явления себореи снизились на 12,6% и 32,8% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для определения оптимальной тактики ведения пациенток с акне любого возраста рекомендуется привлечение смежных специалистов (гинекологов-эндокринологов) для выявления нарушения гормонального баланса и метаболического статуса.

С целью повышения эффективности лечения женщин с акне рекомендуется включить в обследование диагностику инсулинорезистентности, с использованием стандартного глюкозотолерантного теста и определения инсулинемии до и через 1,5 часа после нагрузки 75 граммами глюкозы и подсчётом индекса НОМА-Ж.

При лечении акне у женщин с инсулинорезистентностью рекомендовано назначение комплексной терапии с использованием стандартных наружных препаратов и метформина в дозе 1 ООО мг в сутки в течение не менее 6 месяцев.

Разработанный метод комплексной терапии является высокоэффективным и безопасным, что проявляется не только выраженной и стойкой положительной динамикой кожного процесса, но и нормализацией метаболических и гормональных отклонений без использования стероидных и сильнодействующих препаратов, что позволяет рекомендовать его широкое применение у пациенток с акне и инсулинорезистентностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гофман, Валентина Эдуардовна, 2010 год

1. Адаскевич В.П. Акне и розацеа.// Санкт-Петербург., 2000.-С. 13.

2. Адаскевич В.П. Акне у женщин (патогенез, клиника, диагностика, лечение): практическое пособие для врачей.// Минск., 2003.- С. 44.

3. Аравийская Е.А. Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. /Е.А. Аравийская, Т.В. Красносельских, Е.В. Соколовский// "Сотис". Спб., 1998.- С. 68-100.

4. Аравийская Е.Р. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности.// Лечащий врач.- 2003.- С. 4.

5. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2. // Сахарный диабет.- 2002.- №1.- С. 12-20.

6. Баринова А.Н. Вульгарные угри: патогенез, клиника и лечение. Современное состояние проблемы.// Российский семейный врач.-2003.- 7.- 3.- С. 30-42.

7. Беляков H.A. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. /H.A. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов// Эфферентная терапия.- 2002,- №2.- С. 3-11.

8. Богданова Е.А. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. /Е.А. Богданова, A.B. Телунц A.B.// МЕДпресс-информ.-М., 2002.- С. 96.

9. Бородина О.В. Оценка инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением. /О.В. Бородина, Е.А. Одуд, A.B. Тимофеев, Л.Ю. Жулева," Э.П. Касаткина// Проблемы эндокринологии.- 2003.- №6.- С. 8-11.

10. Боткина Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией.// Дисс. раб. на соиск. к.м.н.- 2001.

11. Геворкян М.А. Роль лептина при синдроме поликистозных яичников. /М.А. Геворкян, Н.Е. Кушлинский, И.Б. Манухин// Проблемы репродукции,- 2000.- №6.- С. 19-27.

12. Григорян O.P. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела. /O.P. Григорян, М.Б. Анциферов// Проблемы репродукции.- 2000. -№3.- С. 21-27.

13. Гунина Н.В. Роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне. /Н.В. Гунина, С.А. Масюкова, A.A. Пищулин// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.- 2005.- 5.- С. 55-62.

14. Дедов И.И. Синдром гиперандрогении у женщин. /И.И. Дедов, E.H. Андреева, A.A. Пищулин// Методическое пособие для врачей.- М., 2006.- С. 3-40.

15. Дедов И.И. Эндокринология. /И.И. Дедов, Г.А. Мальниченко, В.В. Фадеев// Медицина.- М., 2000.- С. 632.

16. Жаркин H.A. Клинико-гормональные и эхографические параллели при синдроме гиперандрогении. /H.A. Жаркин, С.А. Кузьмина// Проблема репродукции.- 2001.- №6.- С. 27-32.

17. Иванов Е.Г. Гиперандрогенетические состояния у женщин.// Публикация в газете.- AW.-2001.

18. Иванов O.JI. Антиандрогенные препараты: современная терапия акне у женщин. /O.JI. Иванов, М.А. Самгин// Гинекология.- №5.- 2005.- Том11.

19. Калинина H.A. Клинические аспекты синдрома гиперандрогении. /H.A. Калинина, О.В. Медведева// Журнал Российской Ассоциации акушеров-гинекологов.- №1.- 2003.- С. 30-32.

20. Карпова Е.А. Применение бигуанидов при синдроме поликистозных яичников. /Е.А. Карпова, A.A. Пищулин, E.H. Андреева// Ожирение и метаболизм.- 2004.- №1.- С.30-33.

21. Кобалава Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения. /Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева// Рус. Мед. Журн.- 2005.-№7.- С. 2-7.

22. Колесниченко С.А. Изучение показателей липидного обмена, концентрации цинка в сыворотке крови, и методы лечения у больных комедональной и папулопустулёзной формой acne vulgaris.// Дисс. канд. мед. наук.- 1999.

23. Котова Н.В. Юношеские акне.// Российская медицинская академия постдипломного образования.- М., 1999.

24. Кочергин Н.Г. ДИА. /Н.Г. Кочергин и др.// Русифицированный вариант.-2004.

25. Кубанова A.A. Современные особенности патогенеза и терапии акне. /A.A. Кубанова, В.А. Самсонов, О.В. Забненкова// Вест. дерм, и вен.-2003 .-№1.- С. 9-16.

26. Кузнецова И.В. Заместительная гормональная терапия. Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен.// Consilium medicum.- том 7.- №9.- 2005.

27. Курдина М.И. Безопасность роаккутана: правда и вымысел.// Эстетическая медицина.- 2004.- 3.- 1.- С. 67-71.

28. Кухаркина О.Б. Эндокринно-метаболическая характеристика синдрома поликистозных яичников. /О.Б. Кухаркина, М.Д. Городецкая, М.А. Царькова, М.А. Геворкян, И.Б. Манухин// Материалы 2 Российского форума «Мать и Дитя».- М., 2000.- С. 202.

29. Манухин И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. /И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай// ГЗОТАР-Медиа.- 2006.- С. 416.

30. Манухин И.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников. /И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н. Минкина, Л.Б. Студеная// Проблемы репродукции.- 1999.- №4.- С.7-13.

31. Мишиева Н.Г. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников. /Н.Г. Мишиева, Т.А. Назаренко, Н.Д. Фанченко, Д.М. Джабраилова// Проблемы репродукции.- 2001.- №3.- С. 19-22.

32. Монахов С.А. Дифференцированная терапия акне с учетом тяжести кожного процесса и спектра психоэмоциональных расстройств.// Дисс. раб. на соиск. к.м.н.- 2005.

33. Одуд Е.А. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечении. /Е.А. Одуд, О.В. Бородина, A.B. Тимофеев// Фарматека.- 2003.- №8.- С. 3-5.

34. Олисова О.Ю. Угревая болезнь. /О.Ю. Олисова, Н.И. Галиуллина// Натуральная фармакология и косметология. -2004.- № 1.- С. 6-10.

35. Пищулин A.A. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. /A.A. Пищулин, Е.А. Карпова// Русский медицинский журнал. -2001.- T.9.- №2.- С. 93-98.

36. Полонская H.A. Угревая болезнь: классификация, патогенез, лечение.// Статья из On-line еженедельника.- 2002.

37. Прилепская В.Н. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные аспекты). /В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова// М., 2004.- С. 62.

38. Резников А.Г. Гиперандрогения у женщин. Чем она опасна и как ее лечить.// Еженедельник Аптека.- №22 (243).- 2000.

39. Рекомендации Международного Союза дерматологов.// Париж.- 2002.

40. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены.// Гинекология. -2000.- 2.2,- С. 47-51.

41. Роговская С.И. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. /С.И. Роговская, A.B. Телунц, И.С. Савельева// Provisorum.- 2002.- 8.- С. 28-29.

42. Самгин М.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи. /М.А. Самгин, С.А. Монахов// Вестник дерматологии и венерологии.- №2.2003.- С. 31-38.

43. Серов В.Н. Новые возможности применения дезогестрелсодержащего орального контрацептива для лечения угревой болезни у молодых женщин. /В.Н. Серов, Е.В. Жаров, И.Ю. Голоусенко, О.Н. Голубева, О.В. Медведева//АГ-инфо.- №3,- 2002.- С. 32.

44. Серов В.Н. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. /В.Н. Серов, C.B. Никитин// Гинекология.-том2.- № 6.- 2000.

45. Сметник В.П. Неоперативная гинекология. /В.П. Сменик, Л.Г. Тумилович// Руководство для врачей.- МИА.- М., 2001,- С. 436.

46. Соколовский Е.В. Угревая болезнь как ее лечить? /Е.В. Соколовский, Е.А. Аравийская, Т.В. Красносельский// «Мир Медицины».- 1998.- №7.-С. 9-10.

47. Суворова К.Н. Гиперандрогенные акне у женщин. /К.Н. Суворова, С.Л. Гомболевская, М.В. Камакина// М., Новосибирск., 2000.- С. 34.

48. Суворова К.Н. Акне. / К.Н. Суворова, Н.В. Котова// Нов. мед. журн.-1997.-3.-7.- 9.- С. 3.

49. Суворова К.Н. Тяжелые формы акне. /К.Н. Суврова, Н.В. Котова// Международный медицинский журнал.- 2000.- С. 732-726.

50. Телунц A.B. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков.// Гинекология,- 2001.- Т.З.- №1.- С. 10-12.

51. Шаргородская A.B. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза.// РМЖ.- Эндокринология.- 2000.

52. Эрнандес Е. Липидный барьер кожи и косметические средства. /Е. Эрнандес, А. Марголина, А. Петрухина//М., 2003.- С. 52-54.

53. Aakvaag A. Plasma and urinary androgens in hirsute women during adrenal and ovarian suppression. /А. Aakvaag et al.// Acta Endocrinol. 1970. - 64.-P. 103.

54. Akimoto N. Cell proliferation and lipid formation in hamster sebaceous gland cells. /N. Akimoto, T. Sato, T. Sakiguchi et al.// Dermatology.- 2002.- 204.-P. 118-123.

55. Andersen P. Increased insulin sensitives and fibrinolitic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syndrome. /Р. Andersen, I. Seljeflot// Metabolism.- 1995.- N44.- P. 611-616.

56. Bayne E.K., Immunohistochemical localization of types 1 and 2 5-alpha-reductase in human scalp. / E.K. Bayne, J. Flanagan, M. Einstein et al.// Br. J. Dermatol.- 1999.- 141(3).-P. 481-491.

57. Benagiano G. Clinical profile of contraceptive progestins. /G. Benagiano, F.M.Primiero, M. Farris// Eu-rop J. Contracept Reprod Health Care.- 2004,-9.-P. 182-193.

58. Bikers D.R. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin».// by F. Hoffman. La Roche.- Paris., 2002.

59. Brown S.K. Acne vulgaris. /S.K. Brown, A.R.Shalita// The Lancet. -1998.-Vol.351.- Iss. 9119.- P. 1871-1876.

60. Burghen G.A. Correlation of hyperandrogenizm with hyperinsilinism in polycystic ovarian disease. /G.A. Burghen, J.R. Givens// J. Clin.Endocrinol.Metab.- 1980.-Vol. 50.- P.113-116.

61. Burkhart C.N. Assessment of etiologic agents in acne pathogenesis. /C.N. Burkhart, I. Gottwald// Skinmed.- 2003.- Gul-Augi 2(4).- P. 222-228.

62. Casey J. H. Chronic treatment regimens for hirsutism in women. Effect on blood production rates of testosterone and on hair growt.// Clin. Endocrinol.-1975.-4.- P. 313.

63. Chen W. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes. /С.С. Yang , H.M. Sheu et al.// J. Invest. Dermatol.- 2003.- 121.-P. 441-447.

64. Chen W.C. Cutaneous androgen metabolism: basic research and clinical perspectives. /W.C. Chen, D. Thiboutot, C.C. Zouboulis// J. Invest. Dermatol.- 2002.-119.- P. 992-1007.

65. Christina Y. Терапия изотретиноином и изменение настроения у подростков средними и тяжелыми акне. Когортное исследование. /Y. Christina, Chia MD, Whitney Lane MD, John Chibnall PhD et al.// Reprinted Arch Dermatol.- 2005.- 141.- P. 557-560.

66. Cibula D. The role of androgens in determing acne severity in adult women.// Br J Dermatol.- 2000.- 143 (2).- P. 399-404.

67. Cohen P.N. Polycystic ovarian disease maturation arrest of spermatogenesis and Klinefelters syndrome in sibling of a family with familial hirsutizm. /P.N. Cohen, J.R. Givens, W.L. Wizer et al.// Fertil. Steril.- 1995.- Vol. 26.- №4.-P. 1228-1238.

68. Cordain L. Acne vulgaris: a disease of western civilization. /L. Cordain, S. Lindeberg, M. Hurtado et al.// Arch. Dermatol.- 2002,- Dec. 138(12).- P. 1584-1590.

69. Cunliffe W.J. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies.' /W.J. Cunliffe, D.B. Holland, S.M. Clark, G.I. Stables// BJD. -2000. 142.-P. 1084-1091.

70. Czernielewski J. Adapalen biochemistry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne. /J. Czernielewski et a 1.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl 3.- P. 5-12.

71. Dawson M.I. Synthetic retinoids & their nuclear receptors.// Curr. Med. Chem.- 2004.- 4.- P. 199-230.

72. De Leo V. Effect of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. / V. De Leo, A. La Marca, A. Ditto, G. Morgante, A. Cianci// Fértil. Steril.- 1999.- Vol.72.- №2.- P.282-285.

73. Diamanti-Kandarakis E. Therapeutic effect of metformin on insulin resistance and hyperandrogenizm in polycystic ovary syndrome. /E. Diamanti-Kandarakis, C. Rouli, T. Tsinateli, A. Bergiele// Eur. J. Endocrinol.- 1998.-Vol. 138.- №3.- P.269-274.

74. Dreno B. Epidemiology of acne /B. Dreno, F. Poli// 20-th World Congress Dermatology.- 2001.- 75 (5).- P. 889-892.

75. Dreno B. Epidemiology of acne. /B. Dreno, F. Poli// 20-th World Congress Dermatology.- 2002.- Ann. Dermatol. Venerol.- Is. 132.

76. Dreno B. Erythromycin- Resistance of cutaneous bacterial flora in acne. /B. Dreno, A. Reynaud, D. Moyse, H. Habert, H. Richet// Eur. J. Dermatol.-2001.- Nov-Dec.- 11(6).-P. 549-553.

77. Ehrman D.A. Insulin-lowering therapeutic modalities for polycystic ovary syndrome as form of functional ovarian hyperandrogenizm due to dysregulation of androgen secretion.// Endocrinol.Rev.- 1995. -№ 16.- P. 322-353.

78. Falcone T. Serum inhibin levels in polycystic ovary syndrome: effect of insulin resistance and insulin-secretion. /T. Falcone, R. Billiar, A. Morris.// Obst. Gyn.- 1991.- Vol. 78. №2.- P.171-176.

79. Fernandez-Obregon A.C. Azithromycin for the treatment of acne.// Int. J. Dermatol.- 2000.- 39.- P. 45-50.

80. Garena-Herubudez E. 10-th International Congress of Endocrinology. /E. Garena-Herubudez, C. Morbn, F. Arreola// 1996.- June 12-15.- San Francisco., USA.- P2. 642.

81. Gollnick H. Current perspectives on the treatment of acne vulgaris implications for future directions.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.-Suppl 3.- P. 1-4.

82. Granberry M.C. Syndrome Insulinresistance: approaches to therapy. /M.C. Granberry, V.A. Fonseca // J. Southern Med.- J.- 1999.- Vol. 92.- N.I.- P. 214.

83. Gupta M. A. The development of acne. Quality of life scale: reability, validity and relation to subjective acne severity in mild to moderate acne vulgaris. /M.A. Gupta, A.M. Johnson, A.K. Gupta// Acta. Derm. Venereol.- 1998.-Vol. 78.- P.451-456.

84. Guy R. The organ-maintained human sebaceous gland. /R. Guy, T. Kealey// Dermatology. 1998.- 196.- P. 16-20.

85. Hamilton-Fairley D. Diurnal variation of sex hormone binding globulin and insulin-like growth factor binding protein-I in women with polycystic ovary syndrome. /D. Hamilton-Fairley, D. White, M. Griffits// J. Clin. Endocrinol.-1995.- Vol. 43.- 159-165.

86. Hoeger K.M. Role of lifestyle modification in the management of polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006.- Vol. 20.-№.2.- P.293-310.

87. Hotamisligil G.S. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosin kinase activity in TNF-and obesity-induced insulin resistance. /G.S. Hotamisligil, P.Peraldi, A. Budavari// Science.-1996.-Vol. 271.-P. 665-668.

88. Iobst S. Manipulation of retinoid metabolism. /S. Iobst, C. Feinberg, A.V. Rawlings et al.// J. Invest. Dermatol.- 2003.- 121.- P. 0563.

89. Jacyk W.K. Adapalen in the treatment of African patients.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl.3.- P. 37-42.

90. Jansen T. Acne. /T. Jansen, G. Plewig// Pädiatrische Dermatologie.- Berlin., Springer.- 1999.- P. 703-718.

91. Jeremy A.H. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. /A.H. Jeremy, D.B. Holland, S.G. Roberts et al.// J. Invest. Dermatol.- 2003.-121(1).-P. 20-27.

92. Kang S. Topical retinoids in Dermatology in general medicine. /S. Kang, J.J. Voorhees, T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolf et al.// 5th New York. Mc Graw-Hill.- 1999,- P. 2726-2732.

93. Katz H.I. Effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on the skin.// The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care.-2000.- Vol. 5.- №4.- P. 83-110.

94. La Marca A. Metformin therapy of reduces reaction P-450cl7a in women with polycystic ovary syndrome. /A. La Marca, G. Morgante, T. Paglia// J. Hum. Reprod.- 2000.- Vol.15.- №1.-1.- P.21-23.

95. Larsen T.H. Acne: comparing hormonal approaches to antibiotics and isotretinoin. /T.H. Larsen, G.B. Jemec // Expert. Opin. Pharmacother.- 2003.-4.-P. 1097-1103.

96. Leeming J. Inflammation in acne vulgaris. /J. Leeming, W.J. Cunliff, E. Ingman// Skin research center. University of leeds.- Leeds LS2 9JT.- 2001.

97. Legro R. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment ' paradigms.//Am. J. Obst. Gynecol.- 1998.- Vol.179.- №6.- Pt. 2.- P.101-108.

98. Lemay A. Oral contraceptives as anti-androgenic treatment of acne. /A. Lemay, Y. Poulin// J. Obstet. Gynecol. Can., 2002.- 24 (7). - P. 559-567.

99. Leyden J.J. Current issues in antimicrobial therapy for the treatment of acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001. 15 .- Suppl. 3.- P. 51-55.

100. Ley den J.J. Therapy for acne vulgaris.// N. Engl. J. Med.- 1997.- 336(16).-P. 1156-1162.

101. Millikan L.E. Pivotal clinical trials of adapalen in the treatment of acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001,- 15,- Suppl.3.- P. 19-22.

102. Munster U. Testosterone metabolism in human skin cells in vitro and its interaction with estradiol and dutasteride. /U. Munster, S. Hammer, U. Blume-Peytavi et al.// Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2003. -16. - P. 356-366.

103. Newton J.N. The effectiveness of acne treatment: an assessment by patients of the outcome of therapy. /J.N. Newton, E. Mallon, A. Klassen, T.J. Ryan, A.Y. Finlay// Br. J. Dermatol.- 1997.- 137.- P. 563-567.

104. Nobels F. Hypothesis about a role of insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in development pubertatis and polycystic ovary syndrome. /F. Nobels, D. Dewailly// J. Fertil. Steril.- 1992.- Vol.58.- №4.- P.655-663.

105. Pagano M. Principles of biostatistics. /M. Pagano, K. Gauvreau// 1993.-Duxbury Press. Belmont.- California., P. 363-378.

106. Plewig G. Acne: Morphogenesis and Treatment. /G. Plewig, A.M. Kligman// Berlin., 1975.

107. Plewig G. Acne: Pathogenesis, Morphologie, Therapie. /G. Plewig, A.M. Kligman// Berlin., 1978.

108. Plewig G. Acne and Rosacea. /G. Plewig, A.M. Kligman// 1-2 nd Completely Revised and Enlarged Edition. 1993. - P. 725.

109. Plewig G. Acne and Rosacea. /G. Plewig, A.M. Kligman, J J. Jansen// 3 rd. edition. Berlin., Heidelberg., New York., Springer., Verlag., 2000.- P. 744.

110. Reaven G.M. Lecture: role of insulin resistance in human disease. /G.M. Reaven, F. Banting//Diabetes.- 1988.- Vol.37.- P.1595-1607.

111. Reyss A.C. Rotterdam consensus in adolescent girls: which investigations and how to interpret them to make the diagnosis of PCOS? /A.C. Reyss, C. Proust-Richard, S. Catteau-Jonard, D. Dewailly// Gyriecol.Obstet.Fertil.-2006.- Vol.34.- №4.- P. 341-346.

112. Romualdi D. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo- and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome.// J. Hum.Reprod.- 2003.- Vol.18.- №6.- P. 1210-1218.

113. Roos T.C. Retinoid metabolism in the skin. /T.C. Roos, F.K Jugert, H.F. Merk et al.//Pharmacol.- Rev.- 1998.- 50(2).- P. 315-333.

114. Rosen M.P. A randomized controlled trial of second versus third-generation oral contraceptives in the treatment of acne vulgaris. /M.P. Rosen, D.M. Breitkopf, M. Nagamani// Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003.- 188. P. 11581160.

115. Rozenbaum D. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: decreased expression of GLUT-4 glucose transporters in adipocytes. /D. Rozenbaum, R.S. Haber, A. Dunaitf/ Amer.J.Physiol.- 1993.- Vol.264.- P. E197-E202.

116. Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne//J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl.3. P. 43-49.

117. Shear N. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin».// by F. Hoffman. La Roche. Paris., 2002.

118. Slayden S.M. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. /S.M. Slayden, C. Moran, W.M. Sams et al. //Fertil. Steril. -2001.-75 (5). P. 889892.

119. Thiboutot D. New treatment and therapeutic strategies for acne. // Arch. Fam. Med.- 2000.-9.-P. 179-187.

120. Thiboutot D. Androgen metabolism in sebaceous glands from subjects with and without acne see comments. /D. Thiboutot, K. Gilliland, J. Light et al.// Arch: Dermatol.- 1999. 135(9). - P. 1041-1045.

121. Thiboutot' D.M. Endocrinological evaluation and hormonal therapy for women with difficult acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.-Suppl.3.- P. 57-61.

122. Thorneycroft H. Superiority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment. /H. Thorneycroft, H. Gollnick, I. Schellschmidt// J. Cutis. 2003. .

123. Toyoda M. Pathogenesis of acne. /M.Toyoda, M. Morohashi// Med1. Electron. Microsc.- 2001. 34. - P. 29-40.

124. Tu P. A comparison of adapalen gel 0,1% vs. tretinoin gel 0,025% in the treatment of acne vulgaris in China. /P. Tu, X.J. Zhu et al.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.-Suppl3. P. 31-36.

125. Ustatin R.P. Hosp. Pract. /R.P. Ustatin, M.A. Quan, R. Strick// 1998.- Feb.-P. 111-127.

126. Valacchi G. Effect of benzoyl peroxide on antioxidant status, NF-kB activity and interleukin-la gene expression in human keratinocytes. /G. Valacchi, G. Rimbach, C. Saliou et al.// Toxicology.- 2001.- 165.- P. 225-234.

127. Vexiau P. Acne in adult women : data from a national study on the relationship between type of acne and markers of clinical hyperandrogenism. /P. Vexiau et al.// Ann Dermatol. Venerol.- 2002.- 129(2). 174-8.

128. Vloten W. A. The effect of two combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. /W.A. Vloten, C.W. Haselen , E.J. Zuuren et al.// Cutis.- 2002. 69 (Suppl. 4).- P. 2-15.

129. Webster G.F. Acne vulgaris.// British Medical. Journal. 325. - 31 August.-2002,- P. 475-487.

130. Welp K. Acne vulgaris: morphologic, endocrinologic and psychosomatic aspects. /K. Welp, U. Gieler, Z.Hautkr.// 1990.- Vol.65- №12.- P. 1139-1145.

131. Wiegand U.W. Pharmacokinetics of oral isotretinoin. /U.W. Wiegand, R.C. Chou// J. Am. Acad. Dermatol.- 1998.- 39. -P. 8-12.

132. Wolf J.E. An update of recent clinical trials examining adapalen and acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl 3. P. 23-29.

133. Zimmet P.Z. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. /P.Z Zimmet, V.R. Collins et al.// 1998.- Feb.- 22(2).- P. 171-177.

134. Zouboulis C.C. Exploration of retinoid activity and role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl 3.-P. 63-67.

135. Zouboulis C.C. The human sebocyte culture model provides into development and management of seborrhea and acne. /C.C. Zouboulis et al.// Dermatology.- 1998.- 196.-P. 21-31.