Обнаружение прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров для ранней высокоточной диагностики развития агрессивного пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Борискина, Ольга Андреевна

• Борискина, Ольга Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Борискина, Ольга Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Агрессивный пародонтит

1.1.1. Этиология. Классификация и клиническая картина заболевания.

1.2. Морфологическое строение тканей пародонта

1.3. Матриксные металлопротеиназы и их роль в развитии заболеваний пародонта

1.4. Цитокины и их роль при воспалительных заболеваниях пародонта

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.2. Клинические методы исследования

2.3. Рентгенологические методы исследования

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4.1. Методика забора биоматериала

2.4.2. Экстракция нуклеиновых кислот

2.4.3. Генотипирование образцов геномной ДНК

2.4.4. Методика проведения ПЦР «в реальном времени»

2.5. Методы статистического анализа

2.5.1. Статистическая обработка результатов клинического исследования

2.5.2. Статистическая обработка результатов молекулярно-генетического исследования

2.5.3. Использованное программное обеспечение и базы данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты клинического обследования

2

3.1.1. Характеристика стоматологического статуса пациентов

3.1.2. Результаты рентгенологических исследований

3.1.3. Клинические случаи

3.2. Результаты генетических исследований

3.2.1. Разработка тест-систем для генотипирования на основе снятия

кривых плавления с флуоресцентно-мечеными аллель-специфичными олигонуклеотидными пробами после реакции

3.2.1.1. Подбор последовательностей праймеров и флуоресцентно-меченых проб

3.2.1.2. Оценка чувствительности и специфичности разработанных тест-систем для генотипирования

3.3. Взаимосвязь генетического полиморфизма и состояния тканей пародонта

3.3.1. Исследованные группы генов

3.3.3. Анализ взаимосвязи частоты встречаемости генотипа с

фенотипом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Матриксные металлопротеиназы

4.2. Мембранносвязанная ММР - дезинтегрин АБАМЗЗ

4.3. Хемокины и другие сигнальные факторы местного действия

Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А. а. — Aggregatibacter actinomycetemcomitans IL - Интерлейкин INF - Интерфероны

ММР — Матриксная металлопротеиназа

МГ-ММР - матриксные металлопротеиназы, связанные с клеточными мембранами

PAGG — закрытоуголъная форма глаукомы POAG -открытоуголъная форма глаукомы Р. g. - Porphyromonas gingivalis SNP — Однонуклеотидный полиморфизм

TIMP — Тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы

TNF— Фактор некроза опухолей

XFG — синдром вторичного отслоения сетчатки

АП - Агрессивный пародонтит

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

МКБ-10 —Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МФЗ-мульти факторное заболевание

ПК - Пародонтальный карман

ПЦР — Полимеразная цепная реакция

ПЦР-ПДРФ — Полимеразная цепная реакция полиморфизма длин

рестрикционных фрагментов

ХГП—Хронический генерализованный пародонтит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обнаружение прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров для ранней высокоточной диагностики развития агрессивного пародонтита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последние десятилетия наметилась тенденция роста количества пациентов молодого возраста с диагнозом агрессивный пародонтит. Тем не менее, прогресс, достигнутый производителями средств гигиены полости рта, не оказывает существенного влияния на снижение динамики распространения данного заболевания [89].

Агрессивный пародонтит - воспалительно-деструктивное заболевание, возникающее у пациентов молодого возраста, для которого характерны быстрая деструкция тканей пародонтального комплекса, прогрессирующее разрушение кости альвеолярного отростка протекающее на фоне зачастую удовлетворительного уровня гигиены рта [1]. Точная последовательность событий, вызывающая запуск агрессивного пародонтита, остается невыясненной, но бесспорно, что деструкция тканей, стремительно прогрессирующее разрушение кости альвеолярного отростка, и, в конечном итоге, потеря зуба, у пациентов молодого возраста представляет собой результат реакции организма на инвазию пародонтопатогенов.

В результате длительных наблюдений была выявлена закономерность возникновения и развития агрессивного пародонтита у членов одной семьи [97]. Таким образом, вероятно, что речь идет не только об инфекционном факторе, но и о наследственной предрасположенности к этому заболеванию [2,11,12,14].

Исследования последних лет в области генетики и геномики человека в совокупности с данными биохимических и иммунологических исследований привели к накоплению огромного объема информации о взаимосвязи между наличием у индивидуума определенных аллельных вариантов генов и состоянием его здоровья. Различия между людьми на уровне отдельных генетических признаков определяют индивидуальную предрасположенность к наследственным и инфекционным заболеваниям, к развитию тех или иных физических и умственных способностей, возможность длительной работы на вредных производствах, реакцию на фармпрепараты и т.д. [64]. Поэтому

5

крайне актуальным является поиск новых взаимосвязей генотипа человека и его фенотипических особенностей.

Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений, что знание индивидуальных особенностей ДНК позволяет предсказать вероятность развития тяжелых заболеваний. Современная медицина выходит на новый -предиктивный - уровень. Задачей врача становится не только лечение заболевания, но и его предотвращение на основе детального изучения особенностей организма пациента и принятия адекватных профилактических мер. Быстрое накопление информации об индивидуальном полиморфизме генома человека, появление хорошо структурированных баз данных, создают предпосылки для интенсивного изучения ассоциации генетической и фенотипической компонент на индивидуальном уровне.

К настоящему моменту известен ряд генов, аллельное состояние которых предположительно влияет на вероятность развития пародонтита у данного индивида, а также на скорость прогрессии и тяжесть заболевания [6]. Однако исследования генетических факторов пародонтита пока находятся в начальной стадии [3,6,13,14]. Несмотря на высокую социальную значимость заболевания, и на фоне давнего и повышенного внимания, уделяемого профилактике стоматологических заболеваний, тематика генетической предрасположенности к агрессивным формам пародонтита остается открытым вопросом.

В этой связи крайне актуальной является задача поиска прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров развития агрессивных форм пародонтита, а также разработка диагностических тест-систем для определения соответствующих генетических маркеров.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики риска развития агрессивного пародонтита на основании выявленных молекулярно-генетических маркеров.

Задачи исследования

1. На основании анализа клинических и молекулярно-генетических исследований определить роль генетических факторов в развитии агрессивного пародонтита.

2. Провести клинико-лабораторное обследование пациентов для формирования группы с признаками агрессивного пародонтита и практически здоровых лиц.

3. Разработать тест-системы для определения выбранных молекулярно-генетических маркеров патогенеза агрессивного пародонтита.

4. Исследовать корреляцию индивидуального генетического профиля пациентов с развитием агрессивной формы пародонтита и определить гены, аллельное состояние которых влияет на вероятность развития агрессивного пародонтита.

5. Разработать алгоритм практического использования комплекса тест-систем для ранней высокоточной диагностики риска развития агрессивного пародонтита.

Научная новизна исследования

Впервые отработана методика отбора и последовательность участия пациентов для ранней высокоточной диагностики риска развития агрессивного пародонтита с использованием молекулярно-генетического тестирования.

Впервые на основании сопоставления клинических и молекулярно-генетических данных обследования пациентов была установлена частота встречаемости аллельных вариантов ряда генов с повышенной и пониженной вероятностью развития агрессивного пародонтита.

Впервые выявлена взаимосвязь полиморфизма гена ММР9 (вариант О в позиции гэ17576 и вариант Т позиции ге 3818242) с повышенной вероятностью развития агрессивного пародонтита.

Впервые выявлена взаимосвязь полиморфизма гена ЬЕРЯ (рецептор

7

лептина) в позиции гз 1137101 и гена ТИР1 (фактор ремоделирования нуклеосом) в позиции гб 13387042 в качестве генетических детерминант риска развития агрессивного пародонтита.

Практическая значимость

Разработан алгоритм комплексного обследования пациентов для оценки вклада генетической составляющей в развитие агрессивного пародонтита, который может быть рекомендован к внедрению в широкую практику клиницистов и клинико-диагностических лабораторий, а также для проведения популяционно-генетических исследований.

Создана методика практического использования новых молекупярно-генетических тест-систем для прогнозирования риска развития агрессивного пародонтита.

В процессе работы собрана коллекция геномной ДНК от пациентов с агрессивным пародонтитом европеоидной популяции г. Москвы, которая представляет самостоятельную научно-практическую ценность и может быть использована в медико-генетических исследованиях различного уровня.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Разработана система интерпретации результатов комплексного клинико-лабораторного и генетического анализа с целью прогнозирования раннего развития агрессивного пародонтита.

2. Обнаружены четыре новых генетических маркера предрасположенности к развитию агрессивного пародонтита у лиц европеоидной популяции г. Москвы. Обоснована их вовлеченность в процессы деструкции соединительной ткани пародонта при развитии агрессивного пародонтита.

3. Разработанная комплексная тест-система позволяет расширить возможности ранней высокоточной диагностики развития агрессивного пародонтита.

Внедрение результатов исследования

Разработанная комплексная тест-система на основе метода ПЦР «в реальном времени» для определения 4 генетических маркеров, ассоциированных с агрессивным пародонтитом, внедрена в серийное производство на производственных площадках ООО «НПО ДНК-Технология» (г. Протвино, Россия) и ООО «ДНК-Технология ТС» (г. Москва, Россия). Разработанные тест-системы используются в ряде клинико-диагностических лабораторий по всей территории РФ, ближнего и дальнего зарубежья.

Результаты исследования внедрены в работу кафедры Стоматологии ИПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, в программу обучения клинических ординаторов, аспирантов, врачей-курсантов.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации представлены на: XTV Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2012г.); научно-практической конференции «Molecular genetics (NAT) In stomatology» (Молекулярная генетика в стоматологии) (Москва, 2012 г.).

Обсуждение диссертационной работы проведено на совместном заседании сотрудников кафедры Стоматологии ИПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, отдела терапевтической стоматологии, отделения амбулаторной хирургической стоматологии, отделения клинической и экспериментальной имплантологии, отделения детской челюстно-лицевой хирургии, лаборатории биохимии, отделения ортопедической стоматологии, рентгенологического отделения, отделения профилактики стоматологических заболеваний, лаборатории микробиологии ФГБУ «ЦНИИС и 4JIX» Минздрава РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 7 опубликованы в журналах рекомендованных ВАК для защиты по специальности «Стоматология» и 2 в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 14 таблиц, иллюстрирована 20 рисунками. Указатель литературы включает 152 источника, в том числе 27 отечественных и 125 зарубежных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Агрессивный пародонтит.

1.1.1. Этиология. Классификация и клиническая картина заболевания.

В последние десятилетия, несмотря на внедрение в повседневную практику современных средств гигиены полости рта и расширение технических возможностей стоматологии, наблюдается резкий рост числа пациентов, страдающих не только хроническим, но и агрессивным пародонтитом [89].

Агрессивный пародонтит - воспалительно-деструктивное заболевание тканей пародонта, особенностями которого являются: ранний возраст возникновения, высокая скоростью развития, волнообразное течение [31,32].

Стоит отметить, что данное заболевание может возникать у лиц не только молодого, но и более старшего возраста. Однако в таком случае речь, как правило, идет об агрессивном пародонтите возникшем на фоне тяжелого соматического заболевания, например, ВИЧ-инфекции, радиационного облучения, что находит отражение в некоторых классификациях.

Впервые агрессивный пародонтит был описан в 1923 году как «диффузная атрофия альвеолярной кости» [65], а в 1999 году окончательно получил свое сегодняшнее название [67]. «Рано наступающий пародонтит» один из ранее употреблявшихся терминов, включал в себя локализованную и генерализованную форму и имел 3 подгруппы: 1) препубертатный, 2) ювенильный и 3) быстропрогрессирующий пародонтит взрослых [45,118].

Принято считать, что этиологическим фактором агрессивного пародонтита является внедрение пародонтопатогенной микрофлоры в зубодесневое пространство в совокупности, а одним из основных и самым агрессивным пародонтопатогеном является А§£ге§айЬас1ег

асйпотусе1етсотйап8. Однако на фоне зачастую удовлетворительного гигиенического состояния полости рта, агрессивная форма пародонтита возникает в препубертатном возрасте, а высокая скорость деструкции

I I „

> I

пародонтального комплекса приводит без должного лечения к полному разрушению пародонта и потере зубов в течение непродолжительного времени [12].

В последнее десятилетие все больше исследователей склоняются к тому, что заболевание является мультифакторным по природе, так как играют роль не только микробиологические аспекты, но и генетика, иммунологический статус, социальные и поведенческие риски.

В ряде работ был проведен анализ в результате, которого, была выявлена закономерность возникновения агрессивного пародонтита у членов одной семьи [96,97]. Это обстоятельство позволяет предположить, что генетические факторы играют важную роль в развитии данной патологии, а методы определения индивидуального генетического профиля пациента приобретают всё большую практическую значимость.

Несмотря на то, что заболевание начинает развиваться в молодом возрасте и имеет волнообразный характер, то есть может сопровождаться периодической кровоточивостью десны, абсцедированием, сменяясь затем периодами ремиссии, пациенты не обращают должного внимания на эти симптомы. В период обострения скорость деструкции всех структур пародонта в разы выше, чем при типичной форме, отсюда название. В конечном итоге визит к врачу происходит уже при значительных нарушениях зубочелюстной системы, например, при появлении подвижности зубов, что влечет за собой крайне неблагоприятный прогноз. Помимо этого, существует еще ряд признаков характерных для АП. Один из них - количество зубного налета и твердых зубных отложений не соответствует тяжести процесса, то есть уровень гигиены в большинстве случаев удовлетворительный, а степень деструкции пародонтального комплекса тяжелая. Такие анатомо-топографические особенности как, гиперминерализация эмалевых бугров (отсутствие истираемости), дивергенция корней моляров, короткие корни, все это также является отличительными признаками АП [1].

Классификация заболеваний пародонта.

Существует несколько классификаций заболеваний пародонта, в основу которых положены локализация, клинические проявления, а также различные процессы, протекающие в опорно-удерживающем комплексе тканей зуба.

Хотя в большинстве современных классификаций АП выделен в отдельную нозологию, тем не менее, его различные возрастные, клинические проявления, а также характер течения, требуют более детальной систематизации, основанной не только на распространенности процесса.

Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской федерации от 27 мая 1997 года № 170 «О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра» в нашей стране используется МКБ-10 для установления диагноза. Однако в виду того, что в данной классификации отсутствуют «нюансы» в описании тяжести и течения — de facto, врачи-пародонтологи нашей страны чаще используют классификацию, принятую в 2001 году.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 1989 году утвердила классификацию, в которой акцент сделан на распространенности поражения агрессивного пародонтита [2]:

1. Пародонтит взрослых;

2. Ранний пародонтит:

A. Препубертатный:

- локализованный;

- генерализованный;

B. Юношеский пародонтит:

- локализованный;

- генерализованный;

C. Быстропрогрессирующий пародонтит;

3. Пародонтит, ассоциированный с системными заболеваниями;

4. Язвенно-некротический пародонтит;

5. Рефрактерный пародонтит.

Американская классификация, базирующаяся на заключении International Workshop For A Classification Of Periodontal Diseases And Conditions (1999), довольно обширна и включает в себя 8 нозологий, среди которых в отдельную форму выделен агрессивный пародонтит:

1. Гингивиты;

2. Хронический пародонтит;

3. Агрессивный пародонтит;

4. Пародонтит как манифестация системных заболеваний;

5. Некротические заболевания пародонта;

6. Абсцессы пародонта;

7. Пародонтит, обусловленный эндодонтическими поражениями;

8. Врожденные или приобретенные деформации и состояния.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) всем нозологиям присвоено кодовое значение. Патологии пародонта входят в XI Класс «Болезни органов пищеварения», где агрессивная форма пародонтита не выделена в отдельную нозологию. Однако в данной классификации присутствует код К05.4 «Пародонтоз», который расшифровывается как «ювенильный пародонтоз». Вероятно, речь идет именно об агрессивном пародонтите, поскольку пародонтоз заболевание дистрофического характера, которое возникает, как правило, в более позднем возрасте.

К05 Гингивит и болезни пародонта К05.0 Острый гингивит

Вкл.:

острый некротический язвенный гингивит ( А69.1 ) герпеса [простого герпеса] гингивостоматит (В00.2 )

К05.1 Хронический гингивит

Гингивит (хронический):

• неуточненный

• десквамативный

• гиперпластический

• простой маргинальный

• язвенный К05.2 Острый пародонтит

Острый перикоронит Пародонтальный абсцесс Альвеолярный абсцесс Вкл.:

острый верхушечный периодонтит ( К04.4 ) периапикальный абсцесс ( К04.7 ) периапикальный абсцесс с синуситом (К04.6 ) К05.3 Хронический периодонтит Хронический перикоронит Пародонтит:

• неуточненный

• сложный

• простой К05.4 Пародонтоз

Ювенильный пародонтоз К05.5 Другие заболевания пародонта К05.6 Заболевания пародонта неуточненный

1.2. Морфологическое строение тканей пародонта

Анатомо-физиологические особенности строения тканей пародонта обуславливают развитие различных патологических процессов в них с

многообразными клиническими проявлениями [11].

Пародонт - это комплекс тканей, в состав которого входит зуб, цемент корня, периодонтальная связка или периодонт, костная альвеола, прикрепленная и свободная часть десны. Основными функциями этого комплекса являются [7]:

1) опорная и амортизирующая - удерживание зуба в альвеоле и распределение нагрузки;

2) барьерная — препятствие проникновения инфекционных и механических агентов в периодонтальное пространство;

3) трофическая - питание цемента;

4) рефлекторная - осуществляется через элементы нервной системы.

Гистологическое строение пародонта на сегодняшний день достаточно

детально изучено.

Цемент располагается на всем протяжении корня от шейки до верхушки зуба, имеет разную толщину покрова и представляет собой твердую обезызвествленную ткань. Функции цемента следующие:

1) входит в состав поддерживающего аппарата зуба, являясь основным местом прикрепления коллагеновых волокон (шарпеевских волокон) связочного аппарата;

2) защищает дентин корня от повреждающих воздействий;

3) выполняет репаративные функции при образовании так называемых резорбционных лакун и при переломе корня зуба;

4) откладываясь в области краев новообразованных волокон регенерирующей периодонтальной связки после ее повреждения, способствует восстановлению ее прикрепления к корню зуба;

5) откладываясь в области верхушки корня, обеспечивает сохранение общей длинны зуба, компенсирующее стирание эмали в результате ее изнашивания (пассивное прорезывание) [123, 124].

Цемент состоит из органической части, представленной в основном коллагеновыми волокнами, и неорганической части - различные

кристаллогидратные формы фосфата кальция (гидроксиапатиты). По данным различных источников в процентном соотношении химический состав цемента выглядит следующим образом: неорганическая часть занимает около 50%; в органической на долю воды приходится 15-20%, остальные 25-30% составляют молекулы коллагена, протеогликанов, гликопротеинов. По своей структуре цемент аналогичен костной ткани, однако кровоснабжение цемента осуществляется за счет притока веществ из сосудов периодонта, так как собственных сосудов не имеет. К особенностям цемента относят его способность к постоянному синтезу в течение всего срока службы зуба [40].

Аморфное (основное) вещество и коллагеновые волокна входят в состав межклеточного вещества цемента. Коллагеновые волокна расположены определенным образом: часть из них расположена параллельно поверхности цемента, а другие идут радиально переходят в периодонт, после чего вплетаются в альвеолярную кость.

Коллаген межклеточного вещества цемента представлен I, II, III, V, XII, XIV типом. Основную часть составляет коллаген I типа, его содержание приближается к 90% общего белка ткани. На долю коллагена Ш типа приходится ~ 5%, причем он расположен на поверхности фибрилл коллагена I типа [123]. По данным Bosshardt D.D., коллаген III типа обычно интенсивно накапливается в минерализованной соединительной ткани в момент ее роста или регенерации. В зрелом цементе можно обнаружить также незначительные количества коллагенов V, VI, XIV типов, однако предполагается, что здесь они не выполняют специфической функции, а случайно захватываются в процессе роста из периодонтальной связки, соединяющей матрикс цемента с костной альвеолой [39]. Коллагены П, XII и XTV характерны для хрящевой ткани, однако в следовых количествах они также могут быть обнаружены в составе цемента.

Коллагены составляют основу соединительной ткани организма и обеспечивают ее прочность и эластичность. Гены коллагенов человека достаточно полиморфны. Прежде всего, это касается их промоторных

17

областей, обусловливающих уровень и регуляцию синтеза белка. Имеются данные, указывающие на существование взаимосвязи полиморфизма генов коллагенов с развитием заболеваний соединительной ткани, таких как остеопороз, остеоартрит, фиброз подслизистой и т.п. [44,47,116].

В своей работе Kuivaniemi Н. с соавторами проанализировали 278 полиморфных позиций, обнаруженных в генах коллагенов I, II, III, IX, X и XI типов у 317 пациентов [83]. В результате было сделано заключение, что отдельные варианты коллагена способствуют развитию заболеваний костей, хрящей и кровеносных сосудов. Di Lullo с соавторами, изучая сайты связывания коллагена I типа, описали свыше 300 полиморфных позиций, ассоциированных с нарушениями соединительной ткани [52]. А в работе Suzuki А. с соавторами для пациентов из Японии была установлена взаимосвязь между аллельным состоянием ряда генов коллагенов с развитием пародонтита [134].

Периодонтальная связка или периодонт - эта структура расположена в щелевидном пространстве между цементом зуба и альвеолой. Удерживание зуба в костной альвеоле, наряду с амортизирующей и сенсорной, питание цемента корня - это основные функции, которые выполняет данное образование. Основу периодонтальной связки составляют клетки, плотная волокнистая соединительная ткань с включениями рыхлой соединительной ткани, кровеносные и лимфатические сосуды [106].

Гемонов В.В. и соавт. (2002), описывая гистологическое строение периодонта, отмечают разнообразный клеточный состав: фибробласты, остеобласты, цементобласты, остеокласты, одонтокласты (цементокласты), макрофаги, тучные клетки, лейкоциты, эпителиальные островки Малассе [5].

Последние несколько десятилетий знания о строении соединительной ткани стали более точными. Межклеточное вещество последней образовано коллагеновыми волокнами и основным аморфным веществом [145]. Коллаген является основным органическим составляющим матрицы соединительной ткани периодонтальной связки, а протеогликаны и гиалуроновая кислота

составляют основу межклеточного вещества эпителия. В промежутках между пучками коллагеновых волокон расположена прослойка рыхлой соединительной ткани, где в небольшом количестве расположены эластические волокна, проходят кровеносные и лимфатические сосуды, а также элементы нервной ткани. Эластин входит в состав соединительной ткани, образующей различные органы, где требуется большая растяжимость. Сосуды периодонта имеют большое количество анастомозов с сосудами костной альвеолы из-за большого количества отверстий в стенке последней.

Между эпителием и соединительной тканью располагается базальная мембрана. Основной ее функцией является барьерная - регуляция диффузии веществ между двумя граничащими тканями. Также базальная мембрана участвует в прикреплении эпителиальных клеток, морфогенезе, дифференцировке и регенерации тканей [85]. Она состоит из сложной и тканеспецифичной смеси гликопротеинов и протеогликанов [151]. Основное (аморфное) вещество, состоящее на 70% из воды, выполняет амортизирующую функцию.

Что касается коллагеновых волокон, то согласно Иапа А., ВоБзЬагс! Б. В. в периодонте они представлены коллагеном I, III и ХП типа, пучки, которых ориентированы в различных направлениях на всем протяжении периодонтальной щели [106]. В зависимости от расположения и хода пучки коллагеновых волокон делят на 5 групп: 1) надальвеолярные, 2) горизонтальные, 3) косые, 4) радиальные, 5) апикальные. За счет особенностей прикрепления в области края альвеолы и шейки зуба пучки коллагена образуют так называемую циркулярную связку. Один конец волокон вплетается в вершину альвеолы и соединительную ткань десны, другой - к цементу эмалево-цементной границы и они носят название Шарпеевские волокна. В первичном бесклеточном цементе Шарпеевские волокна полностью минерализованы, в то время как их концы, вплетенные в цемент, минерализованы лишь частично. К циркулярной связке также относят транссептальную группу волокон, которая располагается в

межзубном сосочке и таким образом соединяет соседние зубы.

Эластические волокна также входят в состав периодонтальной связки, но только один эластин из 3 типов входит в состав периодонта. Окситалиновые волокна формируют трехмерную сетчатую структуру, которая окружает корень и заканчивается в апикальной зоне артериями, венами, лимфатическими сосудами и нервными элементами. До конца функции этого сплетения не известны, но, вероятно, они играют роль в регуляции кровотока [107].

В течение жизни волокна периодонта постоянно обновляются и ремоделируются за счёт работы фибробластов. Благодаря этому возможно ортодонтическое перемещение зубов. При повреждении периодонта происходит резорбция цемента, а затем и костной ткани альвеолы.

В результате нескольких исследований было установлено, что клетки-предшественники цементобластов могут происходить из периодонтальной связки.

Костная альвеола - ячейка в альвеолярном отростке верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти, где располагается зуб. Альвеолярный отросток и альвеолярная часть состоят из наружной и внутренней кортикальных пластинок, между которыми расположена губчатая кость. Пространства между трабекулами губчатой кости заполнены у детей красным костным мозгом, а у взрослых - желтым. Губчатая кость образует межкорневые и межзубные перегородки, пронизанные вертикальными каналами, через которые проходят нервы, кровеносные и лимфатические сосуды. Костная ткань относится к соединительной ткани и состоит из клеток, межклеточного органического матрикса кости (органического скелета кости) и основного минерализованного межклеточного вещества.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борискина, Ольга Андреевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Безрукова И.В. Быстропрогрессирующий пародонтит. Этиология. Клиника. Лечение: дис.... д-ра мед. наук. -М., 2001. - 180 с.

2. Безрукова И.В., Грудянов А.И. Агрессивные формы пародонтита. // Руководство для врачей. - М: МИА, 2002. - 126 с.

3. Вишнягова, Н. А. Молекулярно-генетические аспекты хронического генерализованного пародонтита (вопросы патогенеза, диагностики, лечения, профилактики) :дис ... к-та мед. наук.- Омск, 2011.- 180 с.

4. Воложин А.И. Патофизиология. - Т.1 - М.: Издательский центр «Академия» - 2006. — 272с.

5. Гемонов В.В., Лаврова Э.Н., Фалин Л.И. Развитие и строение органов ротовой полости и зубов. - ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 257с.

6. Зорина O.A. Взаимосвязь качественного и количественного состава биоценозов ротовой полости и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний пародонта: дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2011.-256 с.

7. Иванов B.C. Заболевания пародонта. - М., 1998. - 294 с.

8. Кадагидзе З.Г. Цитокины. // Практическая Онкология - 2003 - Т. 4, № 3.-С.131-139

9. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Бюллетень СО РАМН. 2005; 2 (116): 82-91.

10. Корытина Г.Ф., Целоусова О.С., Ахмадишина Л.З., Викторова Е.В., Загидуллин Ш.З., Викторова Т.В. Влияние полиморфных маркеров в генах ММРЗ, ММР9, ADAM33 и ПМРЗ на возникновение и развитие хронической

обструктивной болезни легких // Молекулярная Биология. - 2012. - 46(3). — С. 487-499

11. Лукиных Л.М., Жулев E.H., Чупрунова H.H. Болезни пародонта. - Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2005.-322 с.

12. Mo дина Т.Н. Современное представление быстропрогрессирующих пародонтитов // Клиническая стоматология. - 1998. - №4. - С. 70-73.

13. Николаева E.H. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике: автореф. дис.... д-ра мед. наук. - М., 2007. - 48 с.

14. Почтаренко В. А. Изучение влияния генетического полиморфизма человека на особенности течения воспалительных заболеваний пародонта : дис... к-та мед. наук. - М., 2005.- 90 с.

15. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. и др. ПЦР «в реальном времени». / под ред. Д.В. Ребрикова. - М., БИНОМ. - 2009. - 223 с.

16. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2003.-312с.

17. Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В, Фастова И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор). // Вестник новых медицинских технологий. - 2011 - T. XVIII, № 2 - С. 86

18. Сенников C.B., Силков А.Н. Методы определения цитокинов // Цитокины и воспаление. - 2005. — Т. 4, № 1. - С. 22-27

19. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С.9-16

20. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. Т. 3, № 2. - С. 16-22

21. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза / Н. И. Соловьева // Структура и функции протеолитических ферментов: материалы конф. (11-13 окт. 2000, Москва).-М., 2000.

22. Соловьева Н.И. // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 4. - С. 245-255

23. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза // Вопр. мед. химии. - 2000. — Т. 5. — С. 30—31.

24. Трошин И.Ю., Громова О.А. // Кардиология.- 2008. - №10. - С. 14-21

25. Фролова Л.Б. Новые подходы к оптимизации терапии быстропрогрессирующего пародонтита // Казанский медицинский журнал. -2010.-Т. 91.- №2.-С. 218-223

26. Хасигов П.З., Подобед О.В., Кцоева С.А., Гатагонова Т.М., Грачев С.В., Шишкин С.С. Березов Т.Т. Металлопротеиназы матрикса нормальных тканей человека: обзор // Биохимия. 2001. - Т. 66, вып. 2. - С. 167-179.

27. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. - 1998. - № 2. - С.9-13.

28. Ahokas К., Lohi J., Illman S.A., Llano E., Elomaa O., Impola U., Karjalainen-Lindsberg M.L., Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinase-21 is expressed epithelially during development and in cancer and is up regulated by transforming growth factor-betal in keratinocytes. // Lab. Invest. - 2003. - Vol.83. -№12.- P. 1887-1899

29. Aimes R.T., Quigley J.P. Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fibrils and soluble native type I collagen generating the speciFIc3/4- and 1/4-length fragments.// J. Biol. Chem. - 1995. - Vol.270. -№11.- P. 5872-5876.

30. Al-Khayyat A.I., Al-Anazi M., Warsy A., Vazquez-Tello A., Alamri A.M., Halwani R., Alangari A., Al-Frayh A., Hamid Q., Al-Muhsen S. T1 and T2 ADAM33 single nucleotide polymorphisms and the risk of childhood asthma in a Saudi Arabian population: a pilot study. //Ann. Saudi Med. - 2012. - Vol. 32. -№5.-P. 479-486

31. American Academy of Periodontology. Parameter on aggressive periodontitis. // Journal of Periodontology. - 2000. - Vol. 71. - №5. - P.867-869

32. Armitage G. C. Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. // Annals of Periodontology. - 1999. - Vol. 4. - №1. -P.l-6

33. Atici, K. Analysis of gingival crevicular fluid intracytoplasmic enzyme activity in patients with adults periodontitis and rapidly progressive periodontitis. A longitudinal study model with periodontal treatment / K. Atici [et al.] // J. Periodontol. -1998.- Vol.69.-P. 1155-1163

34. Awadalla M.S., Burdon K.P., Kuot A., Hewitt A.W., Craig J.E. Matrix metalloproteinase-9 genetic variation and primary angle closure glaucoma in a Caucasian population // Mol. Vis. - 2011. - Vol.17. - P. 1420-1424.

35. Ayazi G., Pirayesh M., Yari K.. Analysis of interleukin-ip gene polymorphism and its association with generalized aggressive periodontitis disease. // DNA Cell Biol. - 2013. - Vol. 32. -№7. - P. 409-13.

36. Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. // J. Cell Science. - 2002. — Vol. 15. -№19.-P.3719-3727

37. Beklen A. Gingival Tissue and Crevicular Fluid Co-operation in Adult Periodontitis / A. Beklen [et al.] // J. Dent Res. - 2006. - Vol. 85. - № 1. - P. 5963

38. Bornstein, S. R., J. Licinio, R. Tauchnitz, L. Engelmann, A. B. Negrao, P. Gold, G. P. Chrousos. Plasma leptin levels are increased in survivors of acute sepsis: associated loss of diurnal rhythm in Cortisol and leptin secretion. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 280-283

39. Bosshardt D.D. Are cementoblasts a subpopulation of osteoblasts or a unique phenotype? // J. Dent. Res. - 2005. - Vol. 84. - P. 390-406

40. Bosshardt D.D., Selvig K.A. Dental cementum: the dynamic tissue covering of the root. // Periodontol. 2000. - 1997. - Vol.13. - P. 41-75.

41. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function. // Biochim.Biophys.Acta. -2000. - Vol.1477. - P.267-283.

42. Brooks R., Kizer N., Nguyen L., Jaishuen A., Wanat K., Nugent E., Grigsby P., Allsworth J.E., Rader J.S. Polymorphisms in MMP9 and SIPA1 are associated with increased risk of nodal metastases in early-stage cervical cancer // Gynecol. Oncol. - 2010.-Vol. 116. - №3.-P.539-543.

43. Bruno A., Conus S., Schmid I., Simon H.U. Apoptotic pathways are inhibited by leptin receptor activation in neutrophils. // J. Immunol. - 2005. — Vol. 174. - №12. - P.8090-8096

44. Castellani C., Malerba G., Sangalli A., Delmarco A., Petrelli E., Rossini M., Assael B.M., Mottes M. The genetic background of osteoporosis in cystic fibrosis: association analysis with polymorphic markers in four candidate genes.// J. Cyst Fibros. - 2006. - Vol.5. -№4. -P.229-235.

45. Caton J., Periodontal diagnosis and diagnostic aids: consensus report in Proceedings of the World Workshop in Clinical Periodontics //American Academy of Periodontology, 1989.

46. Chaudhary A.K., Singh M., Bharti A.C., Asotra K., Sundaram S., Mehrotra R. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases and their inhibitors in potentially malignant and malignant lesions of the head and neck // J. Biomed Sci.

- 2010. - 17:10. http://www.jbiomedsci.eom/content/17/l/10

47. Chiu C.J., Chang M.L., Chiang C.P., Hahn L.J., Hsieh L.L., Chen C.J. Interaction of collagen-related genes and susceptibility to betel quid-induced oral submucous fibrosis. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2002. - Vol. 11. -№7.

- P.646-653

48. Chung L., Dinakarpandian D., Yoshida N., Lauer-Fields J.L., Fields G.B., Visse R., Nagase H. Collagenase unwinds triple-helical collagen prior to peptide bond hydrolysis. // EMBO J. - 2004. - Vol.23. - №15. - P. 3020-3030.

49. Cook M. E., , J. R., Mohan, R., and Brinckerhoft, C. E. Matrix Metalloproteinases. Parks WC and Mecham RP (eds). // Academic Press, San Diego. - 1998. - P. 299-356

50. Cox S.W. Collagen degradation by interleukin 1.-stimulated gingival fibroblasts is accomparied by release and activation of multiple matrix metalloproteinases and cysteine proteinases / SW. Cox [et al.] // J. Oral Dis. -2006. - Vol. 12. - P. 34-40

51. Dahan M. Expression of matrix metalloproteinases in healthy and diseased human gingiva / M. Dahan [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2001. - Vol. 28. - P. 128-136

52. Di Lullo G.A., Sweeney S.M., Korkko J., Ala-Kokko L., San Antonio J.D. Mapping the ligand-binding sites and disease-associated mutations on the most

abundant protein in the human, type I collagen. // J. Biol Chem. - 2002. -Vol.277. - №36. — P.4223-4231

53. Dunsmore S.E. Matrilysin expression and function in airway epithelium / S.E. Dunsmore [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 1321-1331

54. Ebadian A.R., Radvar M., Tavakkol Afshari J., Sargolzaee N., Brook A., Ganjali R., Tamizi M., Arab H.R. Gene Polymorphisms of TNF-a and IL-ip Are Not Associated with Generalized Aggressive Periodontitis in an Iranian Subpopulation. // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2013. - Vol.12. №4. - P.345-351

55. Egeblad M., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. // Nat. Rev.Cancer. - 2002. - Vol.2. - P.161-174

56. English W.R., Holtz B., Vogt G., Knauper V., Murphy G. Characterization of the role of the "MT-loop" — An eight-amino acid insertion specific to progelatinase A (MMP2) activating membrane-type matrix metalloproteinases. // J Biol Chem. - 2001. - Vol.276. -№45. - P.42018-42026.

57. Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2007. - Vol.27. - P. 996-1003

58. Fantuzzi G., Faggioni R.. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis.// J. Leukocyte Biol. - 2000. - Vol.68. - P.437-446.

59. Farquharson D., Butcher J.P., Culshaw S. Periodontitis, Porphyromonas, and the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Mucosal Immunol. - 2012. - Vol. 5. -P.l 12-120.

60. Farrelly N., Lee Y.-J., Oliver J., Dive C., Streuli C. H. Extracellular matrix regulates apoptosis in mammary epithelium through a control on insulin signaling. // J. Cell Biol. - 1999. - Vol.144. - P.1337-1347.

61. Figueredo C.M. The short-term effectiveness of non-surgical treatment in reducing protease activity in gingival crevicular fluid from chronic periodontitis patients / C.M. Figueredo [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31. - P. 615619.

62. Furusawa T., Naka I., Yamauchi T., Natsuhara K., Kimura R., Nakazawa M., Ishida T., Inaoka T., Matsumura Y., Ataka Y., Nishida N., Tsuchiya N., Ohtsuka R., Ohashi J. The Q223R polymorphism in LEPR is associated with obesity in Pacific Islanders. // Hum Genet.- 2010. - Vol.127. -№3. - P.287-294.

63. Geller F., Feenstra B., Zhang H., Shaffer J. R., Hansen T., Esserlind A.L. et al. Genome-Wide Association Study Identifies Four Loci Associated with Eruption of Permanent Teeth. // PLoS Genet.- 2011. - Vol.7. - №9. - P. 1-9

64. Genuis S.J. What's out there making us sick? // J. Environ. Public Health. 2012.- Vol.2012. - Epub.2011 Oct24.-ArticleID605137.-p. 10

65. Gottlieb B. Die diffuse atrophy des alveolarknochens. // Zeitschrift Fur Stomatologie.- 1923. - Vol. 21. - p. 195

66. Gregoor J .G. , van der Weide J., Mulder H., Cohen D., van Megen H.J., Egberts A.C., Heerdink E.R. Polymorphisms of the LEP- and LEPR gene and obesity in patients using antipsychotic medication. // J. Clin. Psychopharmacol. -2009. - Vol. 29. -№1. -P.21-25.

67. Guzeldemir E., Toygar H. U. From alveolar diffuse atrophy to aggressive periodontitis: a brief historyio // Journal of the History of Dentistry. - 2006. - Vol. 54.-№3. - P.96-99

68. Hooshmand B., Hajilooi M., Rafiei A., Mani-Kashani K.H., Ghasemi R. Interleukin-4 (C-590T) and interferon-gamma (G5644A) gene polymorphisms in patients with periodontitis. // J. Periodontal Res. - 2008. - Vol.43. - P. 111-115

69. Hou P., Troen T., Ovejero M.C., Kirkegaard T., Andersen T.L., Byrjalsen I.,

Ferreras M., Sato T., Shapiro S.D., Foged N.T., Délaissé JM. Matrix

128

metalloproteinase-12 (MMP-12) in osteoclasts: new lesson on theinvolvement of MMPs in bone resorption.// Bone. - 2004. - Vol.34. - №1. - P.37-47

70. Hu C., Wang J., Xu Y., Li X., Chen H., Bunjhoo H., Xiong W., Xu Y., Zhao J. Current evidence on the relationship between five polymorphisms in the matrix metalloproteinases (MMP) gene and lung cancer risk: a meta-analysis // Gene. -2013.- Vol.517.-№1.-P. 65-71

71. Huston C.D., Houpt E.R., Mann B.J., Hahn C.S., Petri W.A. Caspase 3-dependent killing of host cells by the parasite Entamoeba histolytica. // Cell Microbiol. - 2000. - Vol.2. - №6. - P.617-625

72. Ingman T. Immunohistochemical study of neutrophil- and fibroblast-type collagenases and stromelysin-1 in adult periodontitis / T. Jngman [et al.] // Scand J. Dent. Res. - 1994. - Vol. 102. - P. 342-349,

73. Ingman T. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in gingival crevicular fluid and saliva of periodontitis patients / T. Ingman [et al.] H J. Clin. Periodontol. - 1996. - Vol. 23. - P. 1127-1132.

74. Ingman T. Salivary collagenase, elastase- and trypsin-like proteases as biochemical markers of periodontal tissue destruction in adult and localized juvenile periodontitis / T. Ingman [et al.] // J. Oral Microbiol Immunol. - 1993. -Vol. 8. - P. 298-305

75. Inoue H., Mashimo Y., Funamizu M., Yonekura S., Horiguchi S., Shimojo N., Kohno Y., Okamoto Y., Hata A., Suzuki Y. Association of the MMP9 gene with childhood cedar pollen sensitization and pollinosi // J Hum Genet. - 2012 -Vol. 57. -№3. - P.176-183.

76. Joseph R., Rajappan S., Nath S.G., Paul B.J. Association between chronic periodontitis and rheumatoid arthritis: A hospital-based case-control study. Rheumatology international. -2013. - Vol.33. -P.103-109.

77. Kazushi I., Yasuo Y., Isao N. et al. Matrix metalloproteinase 7 (Matrilysin) from human rectal carcinoma cells. Activation of the precursor, interaction with other matrix metalloproteinases and enzymic properties. // J. Biol. Chem.. - 1995. -Vol.270. -№12.-P. 6691-6697.

78. Kerkela E., Bohling T., Herva R., Uria J.A., Saarialho-Kere U. Human macrophage metalloelastase (MMP-12) expression is induced in chondrocytes during fetal development and malignant transformation. // Bone . - 2001. - Vol.29. -№5. - P.487-493

79. Kiili M. Collagenase-2 (MMP-8) and collagenase-3 (MMP-13) in adult periodontitis: molecular forms and levels in gingival crevicular fluid and immunolocalisation in gingival tissue / M. Kiili [et al.] // J. Clin. Periodontol. -2002. - Vol. 29. - P. 224-232

80. Kim J.H., Pyun J.A., Lee K.J., Cho S.W., Kwack K.B. Study on association between single nucleotide polymorphisms of MMP7, MMP8, MMP9 genes and development of gastric cancer and lymph node metastasis // Korean J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 58.- №5. -P. 245-251.

81. Knauper V., Will H., Lopez-Otin C., Smith B., Atkinson S.J., Stanton H., Hembry R.M., Murphy G. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP-13) activation. Evidence that MT1-MMP (MMP-14) and gelatinase A (MMP-2) are able to generate active enzyme. // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol.271. -№29. -P.17124—17131

82. Kubota T., Itagaki M., Hoshino C., Nagata M., Morozumi T., Kobayashi T., Takagi R., Yoshie H. Altered gene expression levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in periodontitis-affected gingival tissue. // J. Periodontol. -2008. - Vol. 79. -№1. -P.166-73.

83. Kuivaniemi H., Tromp G., Prockop DJ. Mutations in fibrillar collagens (types I, II, ID, and XI), fibril-associated collagen (type IX), and network-forming

collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone, cartilage, and blood vessels. // Hum Mutat. - 1997. -Vol. 9. - №4. - P. 300-315

84. Kushlinskii N.E., Solovykh E.A., Karaoglanova T.B., Boyar U., Gershtein E.S., Troshin A.A., Maksimovskaya L.N., Yanushevich O.O. Matrix metalloproteinases and inflammatory cytokines in oral fluid of patients with chronic generalized periodontitis and various construction materials.// Bull Exp Biol Med. - 2012. - Vol.153. -№1. - P.72-6

85. Leblond C. P., Inoue, S. Structure, composition, and assembly of basement membrane. //Am. J.Anat. - 1989. - Vol.185. - p. 367

86. Lee H.J., Kang I.K., Chung C.P., Choi S.M. The subgingival microflora and gingival crevicular fluid cytokines in refractory periodontitis.// J. Clin. Periodontol. - 1995. - Vol. 22. -№11.- P.885-90

87. Lee Y.H., Song G.G., Association between ADAM33 T1 polymorphism and susceptibility to asthma in Asians // Inflamm Res. -2012. -Vol.61. - №12. -P. 1355-62

88. Letra A., Silva R.M., Rylands R.J., Silveira E.M., de Souza A.P., Wendell S.K., Garlet G.P., Vieira A.R. MMP3 and TLMP1 variants contribute to chronic periodontitis and may be implicated in disease progression // J. Clin. Periodontol. -2012. - Vol.39. -№8. - P.707-716.

89. Levin L. Aggressive periodontitis: the silent tooth killer. // Alpha Omegan. -2011. -Vol.104. - №3-4. - P. 74-78

90. Li W., Gibson C.W., Abrams W.R., Andrews D.W., DenBesten P.K. Reduced hydrolysis of amelogenin may result in X-linked amelogenesis imperfecta. // Matrix Biol. - 2001. -Vol.19. - №8. -P. 755-760.

91. Loffreda S., Yang S. Q., Lin H. Z.,. Karp C. L, Brengman M. L., Wang D. J., Klein A. S.. Leptin regulates proinflammatory immune responses. // FASEB J. -1998.-Vol.12.-P. 57-65.

92. Loo W.T., Wang M., Jin L.J., Cheung M.N., Li G.R. Association of matrix metalloproteinase (MMP1, MMP3 and MMP9) and cyclooxygenase-2 gene polymorphisms and their proteins with chronic periodontitis. // Arch Oral Biol. -

2011. - Vol.56. - №10. — P.1081-1090.

94. Maesco G. Levels of metalloproteinase-2 and -9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in gingival crevicular fluid of patients with periodontitis, gingivitis, and healthy gingival / G. Maesco, M. Bravo, F. Bascones // Quintessence Int. - 2007. - Vol.38.- P. 247-252

95. Makela M., Salo T., Uitto V.J. Matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) of the oral cavity: cellular origin and relationship to periodontal status / M. Makela [et al.] // J. Dent. Res.- 1994. - Vol. 73. - №8. - P. 1397-1406.,

96. Menezes-Silva R., Khaliq S., Deeley K., Letra A., Vieira A.R. Genetic susceptibility to periapical disease: conditional contribution of MMP2 and MMP3 genes to the development of periapical lesions and healing response. // J Endod. -

2012. - Vol.38. -№5. -P.604-607

97. Michalowicz B.S., Aeppli D., Virag J. G., et al., "Periodontal findings in adult twins. // Journal of Periodontology. -1991. - Vol. 62, - №5. - P. 293-299,

98. Michalowicz B.S., Diehl S. R., Gunsolley J.C., et al. Evidence of a substantial genetic basis for risk of adult periodontitis. // Journal of Periodontology. - 2000. - Vol. 71. - №11. - P. 1699-1707,

99. Micheal S., Yousaf S., Khan M.I., Akhtar F., Islam F., Khan W.A., den Hollander A.I., Qamar R., Ahmed A. Polymorphisms in matrix metalloproteinases MMP1 and MMP9 are associated with primary open-angle and angle closure glaucoma in a Pakistani population // Mol. Vis. - 2013. - Vol.19. - P.441-447.

100. Mishra A., Srivastava A., Mittal T., Garg N., Mittal B. Association of matrix metalloproteinases (MMP2, MMP7 and MMP9) genetic variants with left

ventricular dysfunction in coronary artery disease patients. // Clin Chim Acta. -2012. - Vol. 413. - №19-20. -P. 1668-1674.

101. Mossbock G., Weger M., Faschinger C., Zimmermann C., Schmut O., Renner W., El-Shabrawi Y. Role of functional single nucleotide polymorphisms of MMP1, MMP2, and MMP9 in open angle glaucomas. // Mol. Vis. - 2010. - №16. -P. 1764-70.

102. Murphy G., Houbrechts A., Cockett MX, Williamson R.A., O'Shea M., Docherty A.J.P. The N-terminal domain of tissue inhibitor of metalloproteinases retains metalloproteinase inhibitory activity. // Biochemistry. - 1991. -Vol. 30. №33.- P.8097-8102

103. Murphy G., McAlpine C.G., Poll C.T., Reynolds J.J. Purification and characterization of a bone metalloproteinase that degrades gelatin and types IV and V collagen. // Biochim. Biophys Acta. - 1985. -Vol.831. №1. -P. 49-58.

104. Murphy G., Segain J.P., O'Shea M., Cockett M., Ioannou C., Lefebvre O., Chambon P., Basset P. The 28-kDa N-terminal domain of mouse stromelysin-3 has the general properties of a weak metalloproteinase. // J. Biol. Chem. - 1993. -Vol.268. - №21. -P 15435-15441

105. Nagase H., Woessner J.F. Matrix Metalloproteinases. // J. Biol. Chem. -1999. - Vol. 274. - № 31. - P. 21491-94

106. Nagase H. Zinc Metalloproteinases in Health and Disease /Ed. N.M. Hooper, Taylor & Francis Ltd. // London. - 1996. - P. 153-204

107. Nanci A. Bosshardt D.D. Structure of periodontal tissues in health and disease. // Periodontology 2000. - Vol. 40. - P. 11-28

108. Ohuchi E., Imai K., Fujii Y., Sato H., Seiki M., Okada Y. Membrane type 1 matrix metalloproteinase digests interstitial collagens and other extracellular matrix macromolecules. // J. Biol. Chem. - 1997. -Vol. 272. - №4. -P.2446-2451.

109. Paradowska-Gorycka A., Wojtecka-Lukasik E., Trefler J., Wojciechowska B., Lacki J.K, Maslinski S. Association between IL-17F gene polymorphisms and susceptibility to and severity of rheumatoid arthritis (RA). // Scand. J. Immunol. -2010.-Vol.72.-P.134-41.

110. Patterson M.L., Atkinson S.J., Knauper V., Murphy G. Specific collagenolysis by gelatinase A, MMP-2, is determined by the hemopexin domain and not the fibronectin-like domain. // FEBS Lett. - 2001. -Vol. 503. - №2-3. -P.158—162.

111. Pei D., Weiss S.J. Furin-dependent intracellular activation of the human stromelysin-3 zymogen. //Nature. - 1995. -Vol.375. - №6528. -P.244-247.

112. Pendas A.M., Knauper V., Puente X.S., Llano E., Mattei M.G., Apte S., Murphy G., Lopez-Otin C. Identification and characterization of a novel human matrix metalloproteinase with unique structural ) characteristics, chromosomal location, and tissue distribution. // J. Biol. Chem. - 1997. -Vol.272. - №7. -P.4281—4286.

113. Phillips C.M., Goumidi L., Bertrais S., Field M.R., Ordovas J.M, Cupples L.A., Defoort C. et. al. Leptin receptor polymorphisms interact with polyunsaturated fatty acids to augment risk of insulin resistance and metabolic syndrome in adults // J. Nutr. - 2010. - Vol.140. - №2. - P.238-244.

114. Pillas D., Hoggart C.J, Evans D.M., O'Reilly P.F., Sipila K. et al. Genome-wide association study reveals multiple loci associated with primary tooth development during infancy. // PLoS Genet. - 2010. - Vol.6. - №2. :e1000856. doi: 10.1371/journal.pgen.l000856.

115. Pozo P. Longitudinal analysis of metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and clinical parameters in gingival crevicular fluid from periodontitis-affected patients / P. Pozo [et al.] // J. Periodontal Res. - 2005. - Vol. 40.-P. 199-207

116. Priya D., Xiaoti G., Rashidul H., Kristine M. Peterson S. R., Dinesh M., Faisal A., Zannatun N., Hans P. V. et. al. A mutation in the leptin receptor is associated with Entamoeba histolytica infection in children. // J. Clin. Invest. — 2011.-Vol. 121. №3. -P. 1191-1198.

117. Pun Y.L., Moskowitz R.W., Lie S, Sundstrom W.R., Block S.R, McEwen C, Williams HJ., Bleasel J.F, Holderbaum D, Haqqi T.M. Clinical correlations of osteoarthritis associated with a single-base mutation (Arg519Cys) in type II procollagen gene. A newly defined pathogenesis. // Arthritis Rheum. - 1994. -Vol.37.-№2.-P.264-269

118. Rai B. Biomarkers of periodontitis in oral fluids / B. Rai [et al.] // J. Oral Science.- 2008. - Vol. 50. - № 1. - P. 53-56

119. Ranney R. R. Classification of periodontal diseases. // Periodontology 2000. - 1993.-Vol. 2.-P. 13-25,

120. Saadi-Thiers K., Huck O., Simonis P., Tilly P., Fabre J.E., Tenenbaum H., Davideau J.L. Periodontal and systemic responses in various mice models of experimental periodontitis: respective roles of inflammation duration and Porphyromonas gingivalis infection // J. Periodontal. - 2013. - Vol.84. - №3. - P. 396-406

121. Sadowski T., Dietrich S., Koschinsky F., Ludwig A., Proksch E., Titz B., Sedlacek R. Matrix metalloproteinase 19 processes the laminin 5 gamma 2 chain and induces epithelial cell migration. // Cell Mol. Life Sei. - 2005. - Vol. 62. -№7-8. - P.870-880.

122. Sadowski T., Dietrich S., Muller M., Havlickova B., Schunck M., Proksch E., Muller M.S., Sedlacek R. Matrix metalloproteinase-19 expression in normal and diseased skin: dysregulation by epidermal proliferation. // J. Invest Dermatol. -2003. - Vol. 121. -№5. - P.989-996.

123. Sakowicz A., Fendler W., Lelonek M., Sakowicz B., Pietrucha T. Genetic Polymorphisms and the Risk of Myocardial Infarction in Patients Under 45 Years of Age. // Biochem. Genet. - 2012. - Dec 30.

124. Saygin N.E., Giannobile W.V., Somerman MJ. Molecular and cell biology of cementum. // Periodontol 2000. - 2000. -Vol. 24. -P. 73-98.;

125. Schroeder H.E. Handbook of microscopic anatomy. // The periodontium. Berlin: Springer. - 1986.- Vol. 5.- P.23-119

126. Schroeder H. E. Ultrastructure of junctional epithelium of the human gingiva. // Helv. Odontol. Acta. -1969. -Vol.13. - P. 65,

127. Seguier S. Is collagen breakdown during periodontitis linked to inflammatory cells and expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human gingival tissue / S. Seguier [et al.] // J. Periodontol. 2001. - Vol. 72. - P. 1398-1406.

128. Shapiro S.D., Robert M. S. Matrix Metalloproteinases Matrix Degradation and More. // American journal of respiratory cell and molecular biology. -1999. -Vol. 20

129. Shipley J.M., Wesselschmidt R.L., Kobayashi D.K., Ley T.J., Shapiro S.D. Metalloelastase is required for macrophage-mediated proteolysis and matrix invasion in mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996. -Vol.93. - №9. -P.3942-3946.

130. Siqiao L., Xuan W., Chen G., Jinmei W., Zhangrong C, Deng J. A disintegrin and metalloprotease 33 (ADAM33) gene polymorphisms and the risk of asthma: A meta-analysis. // Hum Immunol. - 2013

131. Skoog T., Ahokas K., Orsmark C., Jeskanen L., Isaka K., Saarialho-Kere U. MMP-21 is expressed by macrophages and fibroblasts in vivo and in culture. // Exp. Dermatol. -2006. -Vol.15. - №10. -P.775-783

132. Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P., Rafnar T., Gudmundsson J., Gudjonsson S.A., Masson G., Jakobsdottir M. et. al. Common variants on chromosomes 2q35 and 16ql2 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer. // Genet. - 2007. - Vol.39. - №7. -P 865-869

133. Stern I. B., Current concepts of dentogingival junction: the epithelial and connective tissue attachments to the tooth. // J. Periodontol. 1981. - Vol.52. -P.465

134. Stracke J.O., Hutton M., Stewart M, Pendas AM, Smith B., Lopez-Otin C., Murphy G., Knauper V. Biochemical characterization of the catalytic domain of human matrix metalloproteinase 19 - Evidence for a role as a potent basement membrane degrading enzyme. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275. -№ 20. -P.14809-14816

135. Suzuki A., Ji G., Numabe Y., Muramatsu M., Gomi K., Kanazashi M., Ogata Y., Shimizu E., Shibukawa Y., Ito A., Ito T., Sugaya A., Arai T., Yamada S., Deguchi S., Kamoi K. Single nucleotide polymorphisms associated with aggressive periodontitis and severe chronic periodontitis in Japanese.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol.317. - №3. -P.887-92

136. Tanner R.M., Lynch A.I., Brophy V.H., Eckfeldt J.H., Davis B.R, Ford C.E, Boerwinkle E., Arnett D.K. Pharmacogenetic associations of MMP9 and MMP12 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension. // PLoS One. -2011.- Vol.6. -№ 8. DOI: 10.1371/journal.pone.0023609.

137. Teles R.P., Gursky L.C., Faveri M., Rosa E.A., Teles F.R., Feres M., Socransky S.S., Haffajee AD. Relationships between subgingival microbiota and GCF biomarkers in generalized aggressive periodontitis.// J. Clin. Periodontol. -2010. - Vol.37. - №4. -P.313-23

138. Teng Y. T. Gingival crevicular fluid gelatinase and its relationship to periodontal disease in human subjects / Y. T. Teng, J. Sodek, C. A. McCulloch // J. Periodontal Res. - 1992. - Vol. 27.

139. Tervahartiala T. The in vivo expression of the collagenolytic matrix metalloproteinases I / (MMP-2, -8,-13, and -14) and matrilysin (MMP-7) in adult and localized juvenile periodontitis / T. Tervahartiala [et al.] // J. Dent. Res. - 2000. -Vol. 79.-P. 1969-1977.,

140. Tiiter G. Effects of phase I periodontal treatment on gingival crevicular fluid levels of matrix of metalloproteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 / G.Tiiter [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32. - P. 1011-1015.

141. Toker H., Poyraz O., Eren K. Effect of periodontal treatment on IL-lbeta, IL-lra, and IL-10 levels in gingival crevicular fluid in patients with aggressive periodontitis. // J Clin Periodontol. - 2008. - Vol. 35. - №6. -P.507-13.

142. Uitto V. J. Matrilysin (matrix metalloproteinase-7) expression in human junctional epithelium / V. J. Uitto [et al.] // J. Dent. Res. - 2002. - Vol. 81. - P. 241-246.

143. Uitto V. J. Proteolytic host cell enzymes in gingival crevice fluid / V. J. Uitto, CM. Overall, C. McCulloch // J. Periodontol. 2000. - 2003. - Vol. 31. - P. 77-104.

144. Van Dyke T. E. Resolution of inflammation: a new paradigm for the pathogenesis of periodontal diseases / T. E. Van Dyke, C. N. Serhan // J. Dent. Res. - 2003. - Vol. 82. - № 2. - P. 82-90.

145. Vater C.A., Mainardi C.L., Harris E.D. Jr. Inhibitor of human collagenase from cultures of human tendon. // J. Biol. Chem. - 1979. -Vol.254. - №8. -P.3045-3053

146. Veli-Jukka U., Hannu L. Extracellular Matrix Molecules and their Receptors: An Overview with Special Emphasis on Periodontal Tissues. // Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. - 1991. - Vol. 2. - №2. -P.323-354

147. Verstappen J. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs): Their Biological Functions and Involvement in Oral Disease / J. Verstappen, J.W. Von den Hoff// J. Dent. Res. - 2006. - Vol. 85. - № 12. - P. 1074-1084.

148. Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases : structure, function, and biochemitry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. - 2003. - № 2. - P. 827-839

149. Wang L.Q., Shen W., Xu L., Chen M.B., Gong T., Lu P.H, Tao G.Q. The association between polymorphisms in the leptin receptor gene and risk of breast, cancer: a systematic review and pooled analysis // Breast Cancer Res. Treat. -2012. - Vol. 136. - №1. - P..231-239

150. Williamson R.A., Marston F., Angal S., Koklitis P., Panico M., Morris H.R., Carne A.F., Smith B J., Harris T.JR., Freedman R.B. Disulphide bond assignment in human tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP). // Biochem J. - 1990. -Vol.268. - №2. -P.267-274

151. Yucel O.O., Berker E., Mescil L., Eratalay K., Tepe E., Tezcan I. Association of interleukin-1 beta (+3954) gene polymorphism and gingival crevicular fluid levels in patients with aggressive and chronic periodontitis. // Genet Couns. - 2013. - Vol.24. -№1. -P 21-35.

152. Yurchenco P. and Schittny, J. C., Molecular architecture of basement membranes. // FASEB J. - 1990. - Vol.4. - P. 1577