Новые пути регуляции функциональной активности лизилоксидазы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Оккельман, Ирина Александровна

• Оккельман, Ирина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Оккельман, Ирина Александровна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Лизилоксидазы — медь-зависимые аминоксидазы, выполняющие разнообразные функции в

организме

1.1 .Семейство генов лизилоксидаз. Анализ аминокислотной последовательности лизилоксидаз

1.2.Каталитическая активность лизилоксидаз

1.2.1 .Структура медь-связывающего сайта лизилоксидаз. Формирование ЬТ(2-кофактора

1.2.2.Пути ингибирования лизилоксидазной активности

1.3.Тканевая специфичность изоформ лизилоксидаз млекопитающих и экспрессия лизилоксидаз на разных этапах онтогенеза

1.4. Роль лизилоксидаз в формирование структуры внеклеточного матрикса

1.5. Внутриклеточная локализация лизилоксидаз и связанная с ней функциональная активность лизилоксидаз 30 1.5.1 .Внутриклеточная локализация ЬОХ и ее функциональная активность 30 1.5.2.Внутриклеточная локализация ЬОХЬ2 и ее функциональная активность 35 1 .б.Роль лизилоксидаз в развитии раковых заболеваний 3 8 ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Филогенетический анализ белков семейства лизилоксидаз

2.1.1. Филогенетический анализ лизилоксидаз беспозвоночных животных

2.1.2.Филогенетический анализ лизилоксидаз вторичноротых животных

2.2.Получение рекомбинантной лизилоксидазы в различных системах продуцентов 56 2.2.1 .Получение растворимой рекомбинантной лизилоксидазы в бактериальной системе 56 2.2.2.Получение рекомбинантной лизилоксидазы в дрожжевой системе продуцента 60 2.3 .Получение поликлональных антител к каталитическому домену лизилоксидазы

2.4. Контроль каталитической активности лизилоксидазы с помощью сайт-специфически дейтерированного лизина

2.5.Исследование локализации эндогенной лизилоксидазы в различных клеточных линиях, тканях и первичной культуре фибробластов

2.6.Поиск белков интеракторов лизилоксидазы методом «молекулярного фишинга». Глицеральдегидфосфатдегидрогеназа - новая субстратная мишень лизилоксидазы

2.7.Поиск новых белковых партнеров зрелой формы лизилоксидазы человека в системе дрожжевого двугибридного скрининга

2.8.Картирование доменов репрессора транскрипции рббр, вовлеченных во взаимодействие с каталитическим доменом лизилоксидазы

2.9.Анализ локализации эндогенных рббр и ЬОХ в клетках млекопитающих. Исследование локализации лизилоксидазы и рббр в клетках при совместной экспрессии

2.10.Гипотеза о функциональной роли комплекса рббр/ЬОХ в клетке 89 2.11 .Составление карты фрагмента интерактома клетки, включающее новые взаимодействия лизилоксидазы 91 2.12.Исследование ядерного транспортного белка ТТС4 в клетке 96 ГЛАВА.З. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1.Материалы

3.2.Получение плазмидных конструкций, использованных в работе 104 3.3 .Методы исследования 105 ВЫВОДЫ 124 БЛАГОДАРНОСТИ 125 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 126 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а.о. - аминокислотный остаток

п.о. - пары оснований (нуклеотидных)

АТФ - аденозин-5'-трифосфат

АТФаза - аденозинтрифосфатаза

дНТФ — смесь дезоксинуклеозидтрифосфатов

ДТТ - дитиотреитол

ИФА - иммуноферментный анализ

ИГПТ - изопропил-Р-О-тиогалактопиранозид

кДНК - комплементарная ДНК (полученная обратной транскрипцией с мРНК)

СПК - сыворотка плода коровы

BAPN -Р-аминопропионитрил

BSA - бычий сывороточный альбумин

ВМР-1 - bone morphogenetic protein 1, протеаза участвующая в активации LOX и LOXL1

BrdU — бромдезоксиуридин

DAPI - 4',6-диамидино-б-фенилиндол

DMEM - Dulbecco's modified Eagle's medium, модифицированная Дульбекко среда Игла CDH1 - кадгерин Е

CHAPS - 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат

EDTA - этилендиаминтетраацетат

ЕМТ - эпителиально-мезенхимальная трансформация

GAPDH - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа

GFP - зеленый флуоресцентный белок

HEPES - Ы-(1^'-гидроксиэтил)пиперазинэтансульфоновая кислота

KLH - keyhole limpet hemocyanin, металлопротеин из гемолимфы моллюска Megathura

crenulata

FAK — киназа фокальной адгезии

LOPP - пропептидный домен LOX изоформы лизилоксидаз LOX - (lysyl oxidase) лизилоксидаза

L0XL1,2,3,4 - lysyl oxidase-like protein 1,2,3,4, лизилоксидаза-подобный белок 1,2,3,4

LTQ — (lysine tyrosylquinone) лизин-тирозил хиноновый кофактор лизилоксидаз

MEMO - mediator of ErbB2-driven cell motility

MMP — металлопротеиназы

mLOX - зрелая форма LOX

мРНК - матричная РНК

ppLOX - препроформа LOX, представляющая собой последовательность каталитического домена лизилоксиды с пропептидным участком и сигнальным пептидом NES - сигнал ядерного экспорта

RAS - V-HA-RAS Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog

RFP - красный флуоресцентный белок

PBS - фосфатно-солевой буферный раствор

SOS2 - Son of sevenless, Drosophila, homolog

Src - V-SRC avian sarcoma (SCHMIDT-RUPPIN A-2) viral oncogene

SRCR - scavenger receptor cysteine-rich, домен SRCR (скавенджер-рецептор богатый цистеином)

SSAO - от англ. semicarbazide-sensitive amine oxidase, семикарбазид-чувствительная аминоксидаза

ТСЕР — трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид ТТС4 - tetratricopeptide repeat protein 4 Tris - трис(гидроксиметил)аминометан

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые пути регуляции функциональной активности лизилоксидазы человека»

ВВЕДЕНИЕ

Взаимодействия между белками лежат в основе выполняемых ими функций, поэтому исследования, направленные на определение белок-белковых взаимодействий, часто играют ключевую роль в поиске путей регуляции функциональной активности белков и белковых комплексов. Совокупность всех биологически значимых белковых взаимодействий в рамках целого протеома носит название интерактом. В широком смысле понятие интерактом также включает в себя совокупность взаимодействий белок-РНК и белок-ДНК, которые также являются важными в регуляции метаболизма. На сегодняшний день все больше внимания уделяется исследованиям как глобальных интерактомов различных организмов, так и интерактомов отдельных белков. Составление карт взаимодействий между биомолекулами (например, белками) позволяет систематизировать и расставить отдельные фрагменты гигантской «интерактомной мозаики» на свои места и прогнозировать возможные пути функционирования и регуляции биологических процессов. Использование подобного подхода имеет ценность не только для фундаментальных биологических исследований, но важно и для развития новых методов диагностики и лечения различных заболеваний. В наши дни для решения этой задачи используют высокопоточные методы анализа взаимодействий биомолекул in vivo и in vitro. Однако, именно в силу гигантского объема информации, получаемой с помощью высокопоточных поисковых методов, их применение оставляет массу «ошибок» и «пробелов» в составляемых интерактомных схемах. Поэтому интерактомные исследования, осуществляемые небольшими коллективами, обычно посвященные отдельному объекту, часто дают более достоверные результаты о молекулярных взаимодействиях и их роли в функционировании организмов.

Если говорить о практическом применении интерактомного подхода для целей медицины, то наиболее ярким примером может служить исследование этиологии и патогенеза онкологических заболеваний. Так, последние исследования в онкологии привели к пересмотру взглядов на причины возникновения и прогрессии опухолей. Если раньше наибольшее внимание уделяли только генетическим особенностям опухолевых клеток, то теперь становится понятным, что формирование и рост онкообразований — это сложный, многоэтапный процесс, одним из движущих факторов которого является взаимодействие опухоли и ее окружения, а также изменение характеристик клеточных интерактомов. Пристальное внимание в этой области исследований в последнее время уделяют белкам, вовлеченным в процессы метастазирования и прогрессии опухоли, особенно семейству лизилоксидаз (LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4) (1). Все представители семейства лизилоксидаз характеризуются высокой консервативностью

аминокислотной последовательности каталитического домена и проявляют похожую субстратную ферментативную активность. Эти белки секретируются различными типами клеток во внеклеточное пространство, где они участвуют в посттрансляционной модификации коллагена и эластина, формируя тем самым структуру внеклеточного матрикса (2). В то же время ряд представителей семейства лизилоксидаз (по крайней мере, LOX и LOXL2) обнаружены в ядрах клеток, где они участвуют в регуляции экспрессии генов, например, гена CDH1 (ген кадгерина Е), чья репрессия приводит к изменению клетками фенотипа с эпителиального на мезенхимальный, характеризующийся большей миграционной активностью клеток (3). Несмотря на успешность функциональных исследований, остаются непонятыми молекулярные механизмы этих процессов и конкретная роль лизилоксидаз в них. С этой точки зрения составление интерактомной карты белковых взаимодействий с участием лизилоксидаз позволило бы проанализировать возможные механизмы работы этих белков, а также установить вклад внеклеточной и внутриклеточной функциональной активности лизилоксидаз в процессы прогрессии опухолей.

Так как лизилоксидазы непосредственно участвуют в метастатической прогрессии опухолей и являются потенциальной мишенью для терапии онкологических заболеваний, остро встает вопрос о возможности специфического воздействия на активность этих ферментов in vivo. Необходимо отметить, что до сих пор не созданы лекарственные препараты, ингибирующие активность этих ферментов, пригодные для применения в медицинской практике. Известные на сегодняшний день ингибиторы лизилоксидаз обладают высокой токсичностью и неспецифичностью действия по отношению к лизилоксидазам и не пригодны для медицинских целей. Кроме того, полное ингибирование лизилоксидазной активности не желательно, так как эти белки крайне необходимы для нормального функционирования тканей. Поэтому наиболее перспективным направлением исследований является поиск возможных альтернативных путей регуляции или модуляции активности лизилоксидаз.

В данной работе с использованием различных поисковых методов (например «молекулярный фишинг» и двугибридный дрожжевой скрининг) определен ряд новых, до этого момента неизвестных белков-партнеров лизилоксидазы человека. Несмотря на то, что подобные работы уже проводились рядом авторов (4, 5), в них не было показано такого широкого спектра белков-партнеров лизилоксидазы. Кроме того, все эти исследования касались исключительно внеклеточной функциональной активности этого белка. Данное исследование не только выявило ряд новых потенциальных внутриядерных интеракторов лизилоксидазы человека, но и позволило выдвинуть

гипотезу, объясняющую механизм регуляции лизилоксидаза-зависимой репрессии гена кадгерина Е. По результатам работы также была составлена карта фрагмента глобального интерактома с участием лизилоксидаз.

Помимо этого, в данной работе был осуществлен не только поиск новых интеракторов лизилоксидазы, позволяющий предположить новые пути регуляции ее функциональной активности в организме, но и предложен уникальный метод модуляции каталитической активности лизилоксидазы, основанный на применении изотопного эффекта. Этот метод может быть использован как новый инструмент для исследований функциональной активности лизилоксидаз.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью данного исследования явился поиск новых путей регуляции функциональной активности лизилоксидазы человека с помощью различных методов и подходов. В связи с этим предполагалось решить следующие задачи:

1. Получить продуценты рекомбинантной лизилоксидазы на основе различных систем экспрессии белков и, по возможности, выделить каталитически активную лизилоксидазу.

2. Охарактеризовать локализацию каталитического домена лизилоксидазы в различных тканях, а также в культурах различных клеточных линий, в том числе в первичной культуре.

3. С помощью дрожжевой двугибридной системы произвести поиск новых белок-белковых взаимодействий каталитического домена лизилоксидазы человека.

4. Подтвердить взаимодействия, идентифицированные в дрожжевой двугибридной системе, с помощью альтернативных методов - связывания in vitro, колокализации в клетке и других.

5. Произвести поиск новых интеракторов лизилоксидазы методом «молекулярного фишинга» («molecular fishing») с последующей идентификацией белков методом масс-спектром етрии. Подтвердить детектированные взаимодействия независимыми методами.

6. Измерить изотопный эффект сайт-специфичного дейтерирования нативных субстратов лизилоксидазы и протестировать возможность регуляции лизилоксидазной активности при помощи данного подхода.

7. Исследовать особенности внутриклеточной локализации предполагаемого онкосупрессора ТТС4.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Оккельман, Ирина Александровна

выводы

1. Получены бактериальные и дрожжевые продуценты рекомбинантного каталитического домена лизилоксидазы. Использование дрожжевого продуцента лизилоксидазы позволяет получить препарат растворимой лизилоксидазы. Оптимизирован процесс рефолдинга денатурированного очищенного каталитического домена лизилоксидазы, продуцированного в Е. coli.

2. Впервые измерен кинетический изотопный эффект с использованием нативных субстратов лизилоксидазы: лизина и лизин-содержащего пептида.

3. Проанализирована локализация эндогенной лизилоксидазы в различных клеточных культурах и тканях. Показано, что в культивируемых клетках лизилоксидаза имеет преимущественно ядерную локализацию, в то время как в тканях наблюдается либо внеклеточная, либо цитозольная локализация. Лизилоксидаза впервые детектирована в зрелых тромбоцитах и лимфоцитах.

4. С использованием различных методологических подходов (дрожжевой двугибридной системы и «молекулярного фишинга») детектированы неизвестные ранее партнеры лизилоксидазы. Показано, что глицеральдегидфосфатдегидрогеназа - новый субстрат лизилоксидазы. Ядерные резиденты MDC1, p66ß и 2G4 являются возможными внутриядерными интеракторами лизилоксидазы. С использованием полученных результатов и литературных данных составлена интерактомные карта лизилоксидазы.

5. Независимыми методами показано взаимодействие p66ß/LOX in vivo и in vitro. Данное взаимодействие осуществляется СЯ2-доменом белка p66ß и каталитическим доменом лизилоксидазы. Белок p66ß определяет локализацию зрелой формы лизилоксидазы в ядре.

6. Исследована зависимость локализации белка ТТС4 от стадии клеточного цикла. Фрагмент белка с координатами 1-185 а.о. содержит предполагаемый сигнал ядерного экспорта белка ТТС4. Совместная продукция белка ТТС4 и хампина приводит к транспорту ТТС4 в ядро и его колокализации с белком хампином.

БЛАГОДАРНОСТИ

Хотелось бы поблагодарить людей, без поддержки и помощи которых проведение данной работы было бы невозможным. Во-первых, хочу поблагодарить всех моих учителей, которые приложили все усилия, чтобы воспитать во мне специалиста по молекулярной биологии, прежде всего преподавательский состав кафедры Биохимии Казанского Государственного Университета, особенно Винтера Виктора Георгиевича, Фатахову А.Н., Темникова Д.А., Невзорову Т.А., а также моих первых наставников по научной деятельности Зиганшину Лилию Евгеньевну и Хромова Игоря Сергеевича. Также хочу поблагодарить всех сотрудников Группы мембранных биоэнергетических систем и Группы кросс-сшивающих ферментов, за неоценимую помощь советом и дружеской поддержкой: Шахпаронова М.И., Корнеенко Т.В., Павлюкова М.С., Сукаеву А., Антипову Н.В., Кутякова С. Отдельное спасибо Клиновой К.И., Кирюхиной Е.В., Зацепиной О.В., Макаровой A.B., Зиганшину Р., Волкову И., Бабакову A.B., Кошкину Ф., Баклаушеву В., Румшу Л.Д., Абдулину Т., Хайдаровой Н.В., Дмитриеву Р.И., ШуваевойТ., Сунцовой М. В., Заболотневой А. А., Дюба А., Щепинову М., Шендер В., Александровой Л. А., Рязанцеву Д., Прохоренко И., Ерошкину Ф.М. Особую благодарность хочу выразить моим родителям и родственникам, а также моему научному руководителю Пестову Николаю Борисовичу за безграничное терпение, помощь и знания. Пусть простят меня те, чьи имена я забыла упомянуть, и знают, что я им тоже очень признательна.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Оккельман, Ирина Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Yang, X., Li, S., Li, W., Chen, J., Xiao, X., Wang, Y., Yan, G., and Chen, L. (2013) Inactivation of lysyl oxidase by beta-aminopropionitrile inhibits hypoxia-induced invasion and migration of cervical cancer cells, Oncol Rep 29, 541-548.

2. Kagan, H. M., and Li, W. (2003) Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell, J Cell Biochem 88,660-672.

3. Schietke, R., Warnecke, C., Wacker, I., Schodel, J., Mole, D. R., Campean, V., Amann, K., Goppelt-Struebe, M., Behrens, J., Eckardt, K. U., and Wiesener, M. S. (2010) The lysyl oxidases LOX and LOXL2 are necessary and sufficient to repress E-cadherin in hypoxia: insights into cellular transformation processes mediated by HIF-1, J Biol Chem 285, 6658-6669.

4. Fogelgren, В., Polgar, N., Szauter, К. M., Ujfaludi, Z., Laczko, R., Fong, K. S., and Csiszar, K. (2005) Cellular fibronectin binds to lysyl oxidase with high affinity and is critical for its proteolytic activation, J Biol Chem 280, 24690-24697.

5. Polgar, N., Fogelgren, В., Shipley, J. M., and Csiszar, K. (2007) Lysyl oxidase interacts with hormone placental lactogen and synergistically promotes breast epithelial cell proliferation and migration, J Biol Chem 282, 3262-3272.

6. Largeron, M. Amine oxidases of the quinoproteins family: their implication in the metabolic oxidation of xenobiotics, Ann Pharm Fr 69,53-61.

7. Dubois, J. L., and Klinman, J. P. (2005) Mechanism of post-translational quinone formation in copper amine oxidases and its relationship to the catalytic turnover, Arch Biochem Biophys 433, 255-265.

8. Brazeau, B. J., Johnson, B. J., and Wilmot, С. M. (2004) Copper-containing amine oxidases. Biogenesis and catalysis; a structural perspective, Arch Biochem Biophys 428,22-31.

9. Thorleifsson, G., Magnusson, K. P., Sulem, P., Walters, G. В., Gudbjartsson, D. F., Stefansson, H., Jonsson, Т., Jonasdottir, A., Stefansdottir, G., Masson, G., Hardarson, G. A., Petursson, H., Arnarsson, A., Motallebipour, M., Wallerman, O., Wadelius, C., Gulcher, J. R., Thorsteinsdottir, U., Kong, A., Jonasson, F., and Stefansson, K. (2007) Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma, Science 317,1397-1400.

10. Papadantonakis, N., Matsuura, S., and Ravid, K. Megakaryocyte pathology and bone marrow fibrosis: the lysyl oxidase connection, Blood 120,1774-1781.

11. Adam, O., Theobald, K., Lavall, D., Grube, M., Kroemer, H. K., Ameling, S., Schafers, H. J., Bohm, M., and Laufs, U. (2011) Increased lysyl oxidase expression and collagen cross-linking during atrial fibrillation, J Mol Cell Cardiol 50, 678-685.

12. Kuivaniemi, H., Peltonen, L., and Kivirikko, К. I. (1985) Type IX Ehlers-Danlos syndrome and Menkes syndrome: the decrease in lysyl oxidase activity is associated with a corresponding deficiency in the enzyme protein, Am J Hum Genet 37,798-808.

13. Payne, S. L., Hendrix, M. J., and Kirschmann, D. A. (2007) Paradoxical roles for lysyl oxidases in cancer-a prospect, J Cell Biochem 101,1338-1354.

14. Hamalainen, E. R., Kemppainen, R., Pihlajaniemi, Т., and Kivirikko, К. I. (1993) Structure of the human lysyl oxidase gene, Genomics 17,544-548.

15. Boyd, C. D., Mariani, T. J., Kim, Y., and Csiszar, K. (1995) The size heterogeneity of human lysyl oxidase mRNA is due to alternate polyadenylation site and not alternate exon usage, Mol Biol Rep 21, 95-103.

16. Trackman, P. C., Bedell-Hogan, D., Tang, J., and Kagan, H. M. (1992) Post-translational glycosylation and proteolytic processing of a lysyl oxidase precursor, J Biol Chem 267, 86668671.

17. Cronshaw, A. D., Fothergill-Gilmore, L. A., and Hulmes, D. J. (1995) The proteolytic processing site of the precursor of lysyl oxidase, Biochem J 306 ( Pt 1), 279-284.

18. Panchenko, M. V., Stetler-Stevenson, W. G., Trubetskoy, О. V., Gacheru, S. N., and Kagan, H. M. (1996) Metalloproteinase activity secreted by fibrogenic cells in the processing of prolysyl oxidase. Potential role of procollagen C-proteinase, J Biol Chem 271,7113-7119.

19. Uzel, M. I., Scott, I. C., Babakhanlou-Chase, H., Palamakumbura, A. H., Pappano, W. N., Hong, H. H., Greenspan, D. S., and Trackman, P. C. (2001) Multiple bone morphogenetic protein 1-related

mammalian metalloproteinases process pro-lysyl oxidase at the correct physiological site and control lysyl oxidase activation in mouse embryo fibroblast cultures, J Biol Chem 276, 2253722543.

20. Atsawasuwan, P., Mochida, Y., Katafuchi, M., Tokutomi, K., Mocanu, V., Parker, C. E., and Yamauchi, M. (2011) A Novel Proteolytic Processing of Prolysyl Oxidase, Connect Tissue Res.

21. Lucero, H. A., and Kagan, H. M. (2006) Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Cell Mol Life Sci 63, 2304-2316.

22. Vora, S. R., Guo, Y., Stephens, D. N., Salih, E., Vu, E. D., Kirsch, K. H., Sonenshein, G. E., and Trackman, P. C. (2010) Characterization of recombinant lysyl oxidase propeptide, Biochemistry 49, 2962-2972.

23. Guo, Y., Pischon, N., Palamakumbura, A. H., and Trackman, P. C. (2007) Intracellular distribution of the lysyl oxidase propeptide in osteoblastic cells, Am J Physiol Cell Physiol 292, C2095-2102.

24. Kim, Y., Boyd, C. D., and Csiszar, K. (1995) A new gene with sequence and structural similarity to the gene encoding human lysyl oxidase, J Biol Chem 270, 7176-7182.

25. Thomassin, L., Werneck, C. C., Broekelmann, T. J., Gleyzal, C., Hornstra, I. K., Mecham, R. P., and Sommer, P. (2005) The Pro-regions of lysyl oxidase and lysyl oxidase-like 1 are required for deposition onto elastic fibers, J Biol Chem 280,42848-42855.

26. Saito, H., Papaconstantinou, J., Sato, H., and Goldstein, S. (1997) Regulation of a novel gene encoding a lysyl oxidase-related protein in cellular adhesion and senescence, J Biol Chem 272, 8157-8160.

27. Jourdan-Le Saux, C., Tronecker, H., Bogie, L., Bryant-Greenwood, G. D., Boyd, C. D., and Csiszar, K. (1999) The LOXL2 gene encodes a new lysyl oxidase-like protein and is expressed at high levels in reproductive tissues, J Biol Chem 274,12939-12944.

28. Maki, J. M., and Kivirikko, K. I. (2001) Cloning and characterization of a fourth human lysyl oxidase isoenzyme, Biochem J 355, 381-387.

29. Maki, J. M., Tikkanen, H., and Kivirikko, K. I. (2001) Cloning and characterization of a fifth human lysyl oxidase isoenzyme: the third member of the lysyl oxidase-related subfamily with four scavenger receptor cysteine-rich domains, Matrix Biol 20,493-496.

30. Borel, A., Eichenberger, D., Farjanel, J., Kessler, E., Gleyzal, C., Hulmes, D. J., Sommer, P., and Font, B. (2001) Lysyl oxidase-like protein from bovine aorta. Isolation and maturation to an active form by bone morphogenetic protein-1, J Biol Chem 276,48944-48949.

31. Molnar, J., Ujfaludi, Z., Fong, S. F., Bollinger, J. A., Waro, G., Fogelgren, B., Dooley, D. M., Mink, M., and Csiszar, K. (2005) Drosophila lysyl oxidases Dmloxl-1 and Dmloxl-2 are differentially expressed and the active DmLOXL-1 influences gene expression and development, J Biol Chem 280, 22977-22985.

32. Trackman, P. C. (2005) Diverse biological functions of extracellular collagen processing enzymes, J Cell Biochem 96, 927-937.

33. Gacheru, S. N., Trackman, P. C., Shah, M. A., O'Gara, C. Y., Spacciapoli, P., Greenaway, F. T., and Kagan, H. M. (1990) Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase, J Biol Chem 265,19022-19027.

34. Krebs, C. J., and Krawetz, S. A. (1993) Lysyl oxidase copper-talon complex: a model, Biochim Biophys Acta 1202,7-12.

35. Ryvkin, F., and Greenaway, F. T. (2004) A peptide model of the copper-binding region of lysyl oxidase, J Inorg Biochem 98,1427-1435.

36. Ryvkin, F., and Greenaway, F. T. Modeling Cu(ll) binding to peptides using the extensible systematic force field, Bioinorg Chem Appl 2010,724210.

37. Kosonen, T., Uriu-Hare, J. Y., Clegg, M. S., Keen, C. L., and Rucker, R. B. (1997) Incorporation of copper into lysyl oxidase, Biochem J 327 (Ptl), 283-289.

38. Prohaska, J. R., and Gybina, A. A. (2004) Intracellular copper transport in mammals, J Nutr 134, 1003-1006.

39. Cui, C. T., Uriu-Adams, J. Y., Tchaparian, E. H., Keen, C. L., and Rucker, R. B. (2004) Metavanadate causes cellular accumulation of copper and decreased lysyl oxidase activity, Toxicol Appl Pharmacol 199,35-43.

40. Rucker, R. B., Kosonen, T., Clegg, M. S., Mitchell, A. E., Rucker, B. R., Uriu-Hare, J. Y., and Keen, C. L. (1998) Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking, Am J Clin Nutr 67, 996S-1002S.

41. Wang, S. X., Mure, M., Medzihradszky, K. F., Burlingame, A. L., Brown, D. E., Dooley, D. M., Smith, A. J., Kagan, H. M., and Klinman, J. P. (1996) A crosslinked cofactor in lysyl oxidase: redox function for amino acid side chains, Science 273,1078-1084.

42. Mure, M., Wang, S. X., and Klinman, J. P. (2003) Synthesis and characterization of model compounds of the lysine tyrosyl quinone cofactor of lysyl oxidase, J Am Chem Soc 125, 61136125.

43. Bollinger, J. A., Brown, D. E., and Dooley, D. M. (2005) The Formation of lysine tyrosylquinone (LTQ) is a self-processing reaction. Expression and characterization of a Drosophila lysyl oxidase, Biochemistry 44,11708-11714.

44. Tang, C., and Klinman, J. P. (2001) The catalytic function of bovine lysyl oxidase in the absence of copper, J Biol Chem 276,30575-30578.

45. Ling, K. Q., Kim, J., and Sayre, L. M. (2001) Catalytic turnover of benzylamine by a model for the lysine tyrosylquinone (LTQ) cofactor of lysyl oxidase, J Am Chem Soc 123,9606-9611.

46. Barker, H. E., Cox, T. R., and Erler, J. T. (2012) The rationale for targeting the LOX family in cancer, Nat Rev Cancer 12,540-552.

47. Cronlund, A. L., and Kagan, H. M. (1986) Comparison of lysyl oxidase from bovine lung and aorta, Connect Tissue Res 15,173-185.

48. Kagan, H. M., Sullivan, K. A., Olsson, T. A., 3rd, and Cronlund, A. L. (1979) Purification and properties of four species of lysyl oxidase from bovine aorta, Biochem J177, 203-214.

49. Rodriguez, H. M., Vaysberg, M., Mikels, A., McCauley, S., Velayo, A. C., Garcia, C., and Smith, V. (2010) Modulation of lysyl oxidase-like 2 enzymatic activity by an allosteric antibody inhibitor, J Biol Chem 285, 20964-20974.

50. Xu, L., Go, E. P., Finney, J., Moon, H., Lantz, M., Rebecchi, K., Desaire, H., and Mure, M. (2013) Post-translational modifications of recombinant human lysyl oxidase-like 2 (rhLOXL2) secreted from Drosophila S2 cells, J Biol Chem 288, 5357-5363.

51. Kagan, H. M., Vaccaro, C. A., Bronson, R. E., Tang, S. S., and Brody, J. S. (1986) Ultrastructural immunolocalization of lysyl oxidase in vascular connective tissue, J Cell Biol 103,1121-1128.

52. Granchi, C., Funaioli, T., Erler, J. T., Giaccia, A. J., Macchia, M., and Minutolo, F. (2009) Bioreductively activated lysyl oxidase inhibitors against hypoxic tumours, ChemMedChem 4, 1590-1594.

53. Liu, G., Nellaiappan, K., and Kagan, H. M. (1997) Irreversible inhibition of lysyl oxidase by homocysteine thiolactone and its selenium and oxygen analogues. Implications for homocystinuria, J Biol Chem 272,32370-32377.

54. Anderson, C., Bartlett, S. J., Gansner, J. M., Wilson, D„ He, L., Gitlin, J. D., Kelsh, R. N., and Dowden, J. (2007) Chemical genetics suggests a critical role for lysyl oxidase in zebrafish notochord morphogenesis, Mol Biosyst 3,51-59.

55. Pan, Q., Kleer, C. G., van Golen, K. L., Irani, J., Bottema, K. M., Bias, C., De Carvalho, M., Mesri, E. A., Robins, D. M., Dick, R. D., Brewer, G. J., and Merajver, S. D. (2002) Copper deficiency induced by tetrathiomolybdate suppresses tumor growth and angiogenesis, Cancer Res 62,4854-4859.

56. Lee, J. E., and Kim, Y. (2006) A tissue-specific variant of the human lysyl oxidase-like protein 3 (LOXL3) functions as an amine oxidase with substrate specificity, J Biol Chem 281,37282-37290.

57. Kim, Y. M., Kim, E. C., and Kim, Y. (2010) The human lysyl oxidase-like 2 protein functions as an amine oxidase toward collagen and elastin, Mol Biol Rep 38,145-149.

58. Ito, H., Akiyama, H., Iguchi, H., lyama, K., Miyamoto, M., Ohsawa, K., and Nakamura, T. (2001) Molecular cloning and biological activity of a novel lysyl oxidase-related gene expressed in cartilage, J Biol Chem 276, 24023-24029.

59. Maki, J. M., Rasanen, J., Tikkanen, H., Sormunen, R., Makikallio, K., Kivirikko, K. I., and Soininen, R. (2002) Inactivation of the lysyl oxidase gene Lox leads to aortic aneurysms, cardiovascular dysfunction, and perinatal death in mice, Circulation 106,2503-2509.

60. Hornstra, I. K., Birge, S., Starcher, B., Bailey, A. J., Mecham, R. P., and Shapiro, S. D. (2003) Lysyl oxidase is required for vascular and diaphragmatic development in mice, J Biol Chem 278, 14387-14393.

61. Noblesse, E., Cenizo, V., Bouez, C., Borel, A., Gleyzal, C., Peyrol, S., Jacob, M. P., Sommer, P., and Damour, O. (2004) Lysyl oxidase-like and lysyl oxidase are present in the dermis and epidermis of a skin equivalent and in human skin and are associated to elastic fibers, J Invest Dermatol 122, 621-630.

62. Kiemer, A. K., Takeuchi, K., and Quinlan, M. P. (2001) Identification of genes involved in epithelial-mesenchymal transition and tumor progression, Oncogene 20,6679-6688.

63. Hayashi, K., Fong, K. S., Mercier, F., Boyd, C. D., Csiszar, K., and Hayashi, M. (2004) Comparative immunocytochemical localization of lysyl oxidase (LOX) and the lysyl oxidase-like (LOXL) proteins: changes in the expression of LOXL during development and growth of mouse tissues, J Mol Histol 35,845-855.

64. Kim, Y., Peyrol, S., So, C. K., Boyd, C. D., and Csiszar, K. (1999) Coexpression of the lysyl oxidase-like gene (LOXL) and the gene encoding type III procollagen in induced liver fibrosis, J Cell Blochem 72,181-188.

65. Liu, X., Zhao, Y., Pawlyk, B., Damaser, M., and Li, T. (2006) Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders, Am J Pathol 168, 519-528.

66. Rodriguez, C., Martinez-Gonzalez, J., Raposo, B., Alcudia, J. F., Guadall, A., and Badimon, L. (2008) Regulation of lysyl oxidase in vascular cells: lysyl oxidase as a new player in cardiovascular diseases, Cardiovasc Res 79,7-13.

67. Maki, J. M. (2009) Lysyl oxidases in mammalian development and certain pathological conditions, Histol Histopathol 24,651-660.

68. Mizobe, Y., Oikawa, D., Tsuyama, S., Akimoto, Y., Hamasu, K., Onitsuka, E., Sato, M., Takahata, Y., Morimatsu, F., and Furuse, M. (2008) mRNA expression of lysyl oxidase and matrix metalloproteinase-12 in mouse skin, Biosci Biotechnol Biochem 72,3067-3070.

69. Casey, M. L., and MacDonald, P. C. (1997) Lysyl oxidase (ras recision gene) expression in human amnion: ontogeny and cellular localization, J Clin Endocrinol Metab 82,167-172.

70. Molnar, J., Fong, K. S., He, Q. P., Hayashi, K., Kim, Y., Fong, S. F., Fogelgren, B., Szauter, K. M., Mink, M., and Csiszar, K. (2003) Structural and functional diversity of lysyl oxidase and the LOX-like proteins, Biochim BiophysActa 1647, 220-224.

71. Aziz-Seible, R. S., and Casey, C. A. (2011) Fibronectin: functional character and role in alcoholic liver disease, World J Gastroenterol 17, 2482-2499.

72. Huang, G., Zhang, Y., Kim, B., Ge, G., Annis, D. S., Mosher, D. F., and Greenspan, D. S. (2009) Fibronectin binds and enhances the activity of bone morphogenetic protein 1, J Biol Chem 284, 25879-25888.

73. Hirai, M., Ohbayashi, T., Horiguchi, M., Okawa, K., Hagiwara, A., Chien, K. R., Kita, T., and Nakamura, T. (2007) Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizer activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo, J Cell Biol 176,1061-1071.

74. Liu, X., Zhao, Y., Gao, J., Pawlyk, B., Starcher, B., Spencer, J. A., Yanagisawa, H., Zuo, J., and Li, T. (2004) Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase-like 1 protein, Nat Genet 36,178-182.

75. Choudhury, R., McGovern, A., Ridley, C., Cain, S. A., Baldwin, A., Wang, M. C., Guo, C., Mironov, A., Jr., Drymoussi, Z., Trump, D., Shuttleworth, A., Baldock, C., and Kielty, C. M. (2009) Differential regulation of elastic fiber formation by fibulin-4 and -5, J Biol Chem 284, 2455324567.

76. Horiguchi, M., Inoue, T., Ohbayashi, T., Hirai, M., Noda, K., Marmorstein, L. Y., Yabe, D., Takagi, K., Akama, T. O., Kita, T., Kimura, T., and Nakamura, T. (2009) Fibulin-4 conducts proper elastogenesis via interaction with cross-linking enzyme lysyl oxidase, Proc Natl Acad Sci USA 106,19029-19034.

77. Yanagisawa, H., Schluterman, M. K., and Brekken, R. A. (2009) Fibulin-5, an integrin-binding matricellular protein: its function in development and disease, J Cell Commun Signal 3,337-347.

78. Choi, J., Bergdahl, A., Zheng, Q., Starcher, B., Yanagisawa, H., and Davis, E. C. (2009) Analysis of dermal elastic fibers in the absence of fibulin-5 reveals potential roles for fibulin-5 in elastic fiber assembly, Matrix Biol 28, 211-220.

79. Freeman, L J., Lomas, A., Hodson, N., Sherratt, M. J., Mellody, K. T., Weiss, A. S., Shuttleworth, A., and Kielty, C. M. (2005) Fibulin-5 interacts with fibrillin-1 molecules and microfibrils, Biochem J 388,1-5.

80. Cain, S. A., McGovern, A., Small, E., Ward, L. J., Baldock, C., Shuttleworth, A., and Kielty, C. M. (2009) Defining elastic fiber interactions by molecular fishing: an affinity purification and mass spectrometry approach, Mol Cell Proteomics 8,2715-2732.

81. Li, W., Nellaiappan, K., Strassmaier, T., Graham, L., Thomas, K. M., and Kagan, H. M. (1997) Localization and activity of lysyl oxidase within nuclei of fibrogenic cells, Proc Natl AcadSci USA 94,12817-12822.

82. Horton, P., Park, K. J., Obayashi, T., Fujita, N., Harada, H., Adams-Collier, C. J., and Nakai, K. (2007) WoLF PSORT: protein localization predictor, Nucleic Acids Res 35, W585-587.

83. Nellaiappan, K., Risitano, A., Liu, G., Nicklas, G., and Kagan, H. M. (2000) Fully processed lysyl oxidase catalyst translocates from the extracellular space into nuclei of aortic smooth-muscle cells, J Cell Biochem 79, 576-582.

84. Palamakumbura, A. H., Jeay, S., Guo, Y., Pischon, N., Sommer, P., Sonenshein, G. E., and Trackman, P. C. (2004) The propeptide domain of lysyl oxidase induces phenotypic reversion of ras-transformed cells, J Biol Chem 279,40593-40600.

85. Belting, M. (2003) Heparan sulfate proteoglycan as a plasma membrane carrier, Trends Biochem Sci 28,145-151.

86. Nakase, I., Niwa, M., Takeuchi, T., Sonomura, K., Kawabata, N., Koike, Y., Takehashi, M., Tanaka, S., Ueda, K., Simpson, J. C., Jones, A. T., Sugiura, Y., and Futaki, S. (2004) Cellular uptake of arginine-rich peptides: roles for macropinocytosis and actin rearrangement, Mol Ther 10, 10111022.

87. Mello, M. L., Contente, S., Vidal, B. C., Planding, W., and Schenck, U. (1995) Modulation of ras transformation affecting chromatin supraorganization as assessed by image analysis, Exp Cell Res 220, 374-382.

88. Mello, M. L., Alvarenga, E. M., Vidal Bde, C., and Di Donato, A. (2011) Chromatin supraorganization, mitotic abnormalities and proliferation in cells with increased or down-regulated lox expression: Indirect evidence of a LOX-histone HI interaction in vivo, Micron 42,816.

89. Kagan, H. M., Williams, M. A., Calaman, S. D., and Berkowitz, E. M. (1983) Histone HI is a substrate for lysyl oxidase and contains endogenous sodium borotritide-reducible residues, Biochem Biophys Res Commun 115,186-192.

90. Giampuzzi, M., Oleggini, R., and Di Donato, A. (2003) Demonstration of in vitro interaction between tumor suppressor lysyl oxidase and histones HI and H2: definition of the regions involved, Biochim Biophys Acta 1647,245-251.

91. Giampuzzi, M., Botti, G., Di Duca, M., Arata, L., Ghiggeri, G., Gusmano, R., Ravazzolo, R., and Di Donato, A. (2000) Lysyl oxidase activates the transcription activity of human collagene III promoter. Possible involvement of Ku antigen, J Biol Chem 275,36341-36349.

92. Oleggini, R., Gastaldo, N., and Di Donato, A. (2007) Regulation of elastin promoter by lysyl oxidase and growth factors: cross control of lysyl oxidase on TGF-betal effects, Matrix Biol 26, 494-505.

93. Giampuzzi, M., Oleggini, R., Albanese, C., Pestell, R., and Di Donato, A. (2005) beta-catenin signaling and regulation of cyclin DI promoter in NRK-49F cells transformed by down-regulation of the tumor suppressor lysyl oxidase, Biochim Biophys Acta 1745,370-381.

94. El-Haibi, C. P., Bell, G. W., Zhang, J., Collmann, A. Y., Wood, D., Scherber, C. M., Csizmadia, E., Mariani, O., Zhu, C., Campagne, A., Toner, M., Bhatia, S. N., Irimia, D., Vincent-Salomon, A., and Karnoub, A. E. (2012) Critical role for lysyl oxidase in mesenchymal stem cell-driven breast cancer malignancy, Proc Natl Acad Sci U S A109,17460-17465.

95. Oleggini, R., and Di Donato, A. (2011) Lysyl oxidase regulates MMTV promoter: indirect evidence of histone HI involvement, Biochem Cell Biol.

96. Wakasaki, H., and Ooshima, A. (1990) Immunohistochemical localization of lysyl oxidase with monoclonal antibodies, Lab Invest 63,377-384.

97. Payne, S. L., Hendrix, M. J., and Kirschmann, D. A. (2006) Lysyl oxidase regulates actin filament formation through the pl30(Cas)/Crk/DOCK180 signaling complex, J Cell Biochem 98,827-837.

98. Payne, S. L., Fogelgren, B., Hess, A. R., Seftor, E. A., Wiley, E. L., Fong, S. F., Csiszar, K., Hendrix, M. J., and Kirschmann, D. A. (2005) Lysyl oxidase regulates breast cancer cell migration and adhesion through a hydrogen peroxide-mediated mechanism, Cancer Res 65,11429-11436.

99. Li, W., Liu, G., Chou, I. N., and Kagan, H. M. (2000) Hydrogen peroxide-mediated, lysyl oxidase-dependent chemotaxis of vascular smooth muscle cells, J Cell Biochem 78,550-557.

100. Laczko, R., Szauter, K. M., Jansen, M. K., Hollosi, P., Muranyi, M., Molnar, J., Fong, K. S., Hinek, A., and Csiszar, K. (2007) Active lysyl oxidase (LOX) correlates with focal adhesion kinase (FAK)/paxillin activation and migration in invasive astrocytes, Neuropathol Appl Neurobiol 33, 631-643.

101. Levental, K. R., Yu, H., Kass, L., Lakins, J. N., Egeblad, M., Erler, J. T., Fong, S. F., Csiszar, K., Giaccia, A., Weninger, W., Yamauchi, M., Gasser, D. L., and Weaver, V. M. (2009) Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling, Cell 139,891-906.

102. Kenyon, K., Contente, S., Trackman, P. C., Tang, J., Kagan, H. M., and Friedman, R. M. (1991) Lysyl oxidase and rrg messenger RNA, Science 253,802.

103. Contente, S., Kenyon, K., Rimoldi, D., and Friedman, R. M. (1990) Expression of gene rrg is associated with reversion of NIH 3T3 transformed by LTR-c-H-ras, Science 249,796-798.

104. Mariani, T. J., Trackman, P. C., Kagan, H. M., Eddy, R. L, Shows, T. B., Boyd, C. D., and Deak, S. B. (1992) The complete derived amino acid sequence of human lysyl oxidase and assignment of the gene to chromosome 5 (extensive sequence homology with the murine ras recision gene). Matrix 12, 242-248.

105. Herranz, N., Dave, N., Millanes-Romero, A., Morey, L., Diaz, V. M., Lorenz-Fonfria, V., Gutierrez-Gallego, R., Jeronimo, C., Di Croce, L., Garcia de Herreros, A., and Peiro, S. (2012) Lysyl Oxidase-like 2 Deaminates Lysine 4 in Histone H3, MolCell.

106. Peinado, H., Del Carmen Iglesias-de la Cruz, M., Olmeda, D., Csiszar, K., Fong, K. S., Vega, S., Nieto, M. A., Cano, A., and Portillo, F. (2005) A molecular role for lysyl oxidase-like 2 enzyme in snail regulation and tumor progression, EMBOJ24,3446-3458.

107. Peinado, H., Portillo, F., and Cano, A. (2005) Switching on-off Snail: LOXL2 versus GSK3beta, Cell Cycle 4,1749-1752.

108. Nishioka, K., Chuikov, S., Sarma, K., Erdjument-Bromage, H., Allis, C. D., Tempst, P., and Reinberg, D. (2002) Set9, a novel histone H3 methyltransferase that facilitates transcription by precluding histone tail modifications required for heterochromatin formation, Genes Dev 16, 479-489.

109. Zhao, Y., Min, C., Vora, S. R., Trackman, P. C., Sonenshein, G. E., and Kirsch, K. H. (2009) The lysyl oxidase pro-peptide attenuates fibronectin-mediated activation of focal adhesion kinase and pl30Cas in breast cancer cells, J Biol Chem 284,1385-1393.

110. Min, C., Yu, Z., Kirsch, K. H., Zhao, Y., Vora, S. R., Trackman, P. C., Spicer, D. B., Rosenberg, L., Palmer, J. R., and Sonenshein, G. E. (2009) A loss-of-function polymorphism in the propeptide domain of the LOX gene and breast cancer, Cancer Res 69,6685-6693.

111. Wu, G., Guo, Z., Chang, X., Kim, M. S., Nagpal, J. K., Liu, J., Maki, J. M., Kivirikko, K. I., Ethier, S. P., Trink, B., and Sidransky, D. (2007) LOXL1 and LOXL4 are epigenetically silenced and can inhibit ras/extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in human bladder cancer, Cancer Res 67,4123-4129.

112. Kirschmann, D. A., Seftor, E. A., Fong, S. F., Nieva, D. R., Sullivan, C. M., Edwards, E. M., Sommer, P., Csiszar, K., and Hendrix, M. J. (2002) A molecular role for lysyl oxidase in breast cancer invasion, Cancer Res 62,4478-4483.

113. Semenza, G. L. (2012) Molecular mechanisms mediating metastasis of hypoxic breast cancer cells, Trends Mol Med 18, 534-543.

114. Erler, J. T., Bennewith, K. L., Nicolau, M., Dornhofer, N., Kong, C., Le, Q. T., Chi, J. T., Jeffrey, S. S., and Giaccia, A. J. (2006) Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis, Nature 440, 1222-1226.

115. Postovit, L. M., Abbott, D. E., Payne, S. L, Wheaton, W. W., Margaryan, N. V., Sullivan, R., Jansen, M. K., Csiszar, K., Hendrix, M. J., and Kirschmann, D. A. (2008) Hypoxia/reoxygenation: a dynamic regulator of lysyl oxidase-facilitated breast cancer migration, J Cell Biochem 103,13691378.

116. Huber, M. A., Kraut, N., and Beug, H. (2005) Molecular requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression, Curr Opin Cell Biol 17,548-558.

117. Gheldof, A., and Berx, G. (2013) Cadherins and epithelial-to-mesenchymal transition, Prog Mol Biol TranslSci 116,317-336.

118. Baker, A. M., Bird, D., Lang, G., Cox, T. R., and Erler, J. T. (2013) Lysyl oxidase enzymatic function increases stiffness to drive colorectal cancer progression through FAK, Oncogene 32,1863-1868.

119. Cox, T. R., Bird, D., Baker, A. M., Barker, H. E., Ho, M. W., Lang, G., and Erler, J. T. (2013) LOX-mediated collagen crosslinking is responsible for fibrosis-enhanced metastasis, Cancer Res 73, 1721-1732.

120. Erler, J. T., Bennewith, K. L., Cox, T. R., Lang, G., Bird, D., Koong, A., Le, Q. T., and Giaccia, A. J. (2009) Hypoxia-induced lysyl oxidase is a critical mediator of bone marrow cell recruitment to form the premetastatic niche, Cancer Cell 15,35-44.

121. Dereeper, A., Guignon, V., Blanc, G., Audic, S., Buffet, S., Chevenet, F., Dufayard, J. F., Guindon, S., Lefort, V., Lescot, M., Claverie, J. M., and Gascuel, O. (2008) Phylogeny.fr: robust phylogenetic analysis for the non-specialist, Nucleic Acids Res 36, W465-469.

122. Page, A. P., McCormack, G., and Birnie, A. J. (2006) Biosynthesis and enzymology of the Caenorhabditis elegans cuticle: identification and characterization of a novel serine protease inhibitor, IntJ Parasitol 36,681-689.

123. Myllyharju, J., and Kivirikko, K. I. (2004) Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms. Trends Genet 20,33-43.

124. Roots, B. I. (2008) The phylogeny of invertebrates and the evolution of myelin, Neuron Gila Biol 4,101-109.

125. Chipman, A. D. (2010) Parallel evolution of segmentation by co-option of ancestral gene regulatory networks, Bioessays 32,60-70.

126. Venkatesh, B. (2003) Evolution and diversity of fish genomes, Curr Opin Genet Dev 13, 588-592.

127. Dunn, C. W., Hejnol, A., Matus, D. Q., Pang, K., Browne, W. E., Smith, S. A., Seaver, E., Rouse, G. W., Obst, M., Edgecombe, G. D., Sorensen, M. V., Haddock, S. H., Schmidt-Rhaesa, A., Okusu, A., Kristensen, R. M., Wheeler, W. C., Martindale, M. Q., and Giribet, G. (2008) Broad phylogenomic sampling improves resolution of the animal tree of life, Nature 452,745-749.

128. Nielsen, C. (2008) Six major steps in animal evolution: are we derived sponge larvae?, Evol Dev 10,241-257.

129. Heino, J., Huhtala, M., Kapyla, J., and Johnson, M. S. (2009) Evolution of collagen-based adhesion systems, IntJ Biochem Cell Biol 41,341-348.

130. Jung, S. T., Kim, M. S., Seo, J. Y., Kim, H. C., and Kim, Y. (2003) Purification of enzymatically active human lysyl oxidase and lysyl oxidase-like protein from Escherichia coli inclusion bodies, Protein Expr Purif31,240-246.

131. Kim, M. S., Kim, S. S., Jung, S. T., Park, J. Y., Yoo, H. W., Ko, J., Csiszar, K., Choi, S. Y., and Kim, Y. (2003) Expression and purification of enzymatically active forms of the human lysyl oxidase-like protein 4, J Biol Chem 278,52071-52074.

132. Lopez, K. M., and Greenaway, F. T. (2010) Identification of the copper-binding ligands of lysyl oxidase, J Neural Transm 118,1101-1109.

133. Ouzzine, M., Boyd, A., and Hulmes, D. J. (1996) Expression of active, human lysyl oxidase in Escherichia coli, FEBS Lett 399,215-219.

134. Palamakumbura, A. H., and Trackman, P. C. (2002) A fluorometric assay for detection of lysyl oxidase enzyme activity in biological samples, Anal Biochem 300,245-251.

135. Porro, D., Gasser, B., Fossati, T., Maurer, M., Branduardi, P., Sauer, M., and Mattanovich, D.

(2011) Production of recombinant proteins and metabolites in yeasts: when are these systems better than bacterial production systems?, Appl Microbiol Biotechnol 89,939-948.

136. Cai, D., and Klinman, J. P. (1994) Copper amine oxidase: heterologous expression, purification, and characterization of an active enzyme in Saccharomyces cerevisiae, Biochemistry 33, 76477653.

137. Kucha, J. A., and Dooley, D. M. (2001) Cloning, sequence analysis, and characterization of the 'lysyl oxidase' from Pichia pastoris, J Inorg Biochem 83,193-204.

138. Kagan, H. M., and Cai, P. (1995) Isolation of active site peptides of lysyl oxidase. Methods Enzymol 258,122-132.

139. Ohkawa, K., Fujii, K., Nishida, A., Yamauchi, T., Ishibashi, H., and Yamamoto, H. (2001) Lysyl oxidase-catalyzed cross-linking and insolubilization reactions of Lys-containing polypeptides and synthetic adhesive proteins, Biomacromolecules 2,773-779.

140. Williamson, P. R., and Kagan, H. M. (1987) Alpha-proton abstraction and carbanion formation in the mechanism of action of lysyl oxidase, J Biol Chem 262,8196-8201.

141. Yu, P. H., Kazakoff, C., Davis, B. A., and Boulton, A. A. (1982) Deuterium isotope effect on the enzymatic oxidation of dopamine and serotonin, Biochem Pharmacol 31,3697-3698.

142. Williamson, P. R., and Kagan, H. M. (1987) Electronegativity of aromatic amines as a basis for the development of ground state inhibitors of lysyl oxidase, J Biol Chem 262,14520-14524.

143. Shah, M. A., Seaman, C. H., Palcic, M. M., and Kagan, H. M. (1993) Kinetics and stereospecificity of the lysyl oxidase reaction, J Biol Chem 268,11573-11579.

144. Nagan, N., and Kagan, H. M. (1994) Modulation of lysyl oxidase activity toward peptidyl lysine by vicinal dicarboxylic amino acid residues. Implications for collagen cross-linking, J Biol Chem 269, 22366-22371.

145. Kagan, H. M., Williams, M. A., Williamson, P. R., and Anderson, J. M. (1984) Influence of sequence and charge on the specificity of lysyl oxidase toward protein and synthetic peptide substrates, J Biol Chem 259,11203-11207.

146. Wang, C., Valtavaara, M., and Myllyla, R. (2000) Lack of collagen type specificity for lysyl hydroxylase isoforms, DNA Cell Biol 19,71-77.

147. Eyre, D. R., Weis, M. A., and Wu, J. J. (2010) Maturation of collagen Ketoimine cross-links by an alternative mechanism to pyridinoline formation in cartilage, J Biol Chem 285,16675-16682.

148. Eliades, A., Papadantonakis, N., Bhupatiraju, A., Burridge, K. A., Johnston-Cox, H. A., Migliaccio, A. R., Crispino, J. D., Lucero, H. A., Trackman, P. C., and Ravid, K. (2011) Control of megakaryocyte expansion and bone marrow fibrosis by lysyl oxidase, J Biol Chem 286, 2763027638.

149. Sirover, M. A. (2012) Subcellular dynamics of multifunctional protein regulation: mechanisms of GAPDH intracellular translocation, J Cell Biochem 113,2193-2200.

150. Tristan, C., Shahani, N., Sedlak, T. W., and Sawa, A. (2011) The diverse functions of GAPDH: views from different subcellular compartments, Cell Signal 23,317-323.

151. Hwang, N. R., Yim, S. H., Kim, Y. M., Jeong, J., Song, E. J., Lee, Y., Lee, J. H., Choi, S., and Lee, K. J. (2009) Oxidative modifications of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase play a key role in its multiple cellular functions, Biochem J 423,253-264.

152. Esteban, L. M., Fernandez-Medarde, A., Lopez, E., Yienger, K., Guerrero, C., Ward, J. M., Tessarollo, L., and Santos, E. (2000) Ras-guanine nucleotide exchange factor sos2 is dispensable for mouse growth and development, Mol Cell Biol 20, 6410-6413.

153. Yuan, C., Bu, Y., Wang, Cv Yi, Fv Yang, Z., Huang, X., Cheng, L., Liu, G., Wang, Y., and Song, F.

(2012) NFBD1/MDC1 is a protein of oncogenic potential in human cervical cancer, Mol Cell Biochem 359,333-346.

154. Yang, Z., Bu, Y., Wang, C., Liu, G., and Song, F. (2010) Growth inhibition, morphology change, and cell cycle alterations in NFBDl-depleted human esophageal cancer cells, Mol Cell Biochem 342,1-6.

155. Kim, C. K., Nguyen, T. L., Joo, K. M., Nam, D. H., Park, J., Lee, K. H., Cho, S. W., and Ahn, J. Y. (2010) Negative regulation of p53 by the long isoform of ErbB3 binding protein Ebpl in brain tumors, Cancer Res 70,9730-9741.

156. Liu, Z., Oh, S. M., Okada, M., Liu, X., Cheng, D., Peng, J., Brat, D. J., Sun, S. Y., Zhou, W., Gu, W., and Ye, K. (2009) Human BRE1 is an E3 ubiquitin ligase for Ebpl tumor suppressor, Mol Biol Cell 20,757-768.

157. Hannafon, B. N., Sebastiani, P., de las Morenas, A., Lu, J., and Rosenberg, C. L. (2011) Expression of microRNA and their gene targets are dysregulated in preinvasive breast cancer, Breast Cancer Res 13, R24.

158. Kalinina, T., Gungor, C., Thieltges, S., Moller-Krull, M., Penas, E. M., Wicklein, D., Streichert, T., Schumacher, U., Kalinin, V., Simon, R., Otto, B., Dierlamm, J., Schwarzenbach, H., Effenberger, K. E., Bockhorn, M., Izbicki, J. R., and Yekebas, E. F. (2010) Establishment and characterization of a new human pancreatic adenocarcinoma cell line with high metastatic potential to the lung, BMC Cancer 10,295.

159. Pestov, N. B., Korneenko, T. V., Radkov, R., Zhao, H., Shakhparonov, M. I., and Modyanov, N. N. (2004) Identification of the beta-subunit for nongastric H-K-ATPase in rat anterior prostate, Am J Physiol Cell Physiol 286, C1229-1237.

160. Feng, Q., Cao, R., Xia, L., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., and Zhang, Y. (2002) Identification and functional characterization of the p66/p68 components of the MeCPl complex, Mol Cell Biol 22,536-546.

161. Brackertz, M., Gong, Z., Leers, J., and Renkawitz, R. (2006) p66alpha and p66beta of the Mi-2/NuRD complex mediate MBD2 and histone interaction, Nucleic Acids Res 34,397-406.

162. Fu, J., Qin, L., He, T., Qin, J., Hong, J., Wong, J., Liao, L., and Xu, J. (2011) The TWIST/Mi2/NuRD protein complex and its essential role in cancer metastasis, Cell Res 21, 275-289.

163. Dhasarathy, A., Kajita, M., and Wade, P. A. (2007) The transcription factor snail mediates epithelial to mesenchymal transitions by repression of estrogen receptor-alpha, Mol Endocrinol 21,2907-2918.

164. Meira, M., Masson, R., Stagljar, I., Lienhard, S., Maurer, F., Boulay, A., and Hynes, N. E. (2009) Memo is a cofilin-interacting protein that influences PLCgammal and cofilin activities, and is essential for maintaining directionality during ErbB2-induced tumor-cell migration, J Cell Sci 122, 787-797.

165. Su, G., Roberts, T., and Cowell, J. K. (1999) TTC4, a novel human gene containing the tetratricopeptide repeat and mapping to the region of chromosome lp31 that is frequently deleted in sporadic breast cancer, Genomics 55,157-163.

166. Su, G., Casey, G., and Cowell, J. K. (2000) Genomic structure of the human tetratricopeptide repeat-containing gene, TTC4, from chromosome region lp31 and mutation analysis in breast cancers, IntJ Mol Med 5,197-200.

167. Irwin, N., Walker, G., and Hayward, N. (2002) Lack of TTC4 mutations in melanoma, J Invest Dermatol 119,186-187.

168. Dmitriev, R. I., Korneenko, T. V., Bessonov, A. A., Shakhparonov, M. I., Modyanov, N. N., and Pestov, N. B. (2007) Characterization of hampin/MSLl as a node in the nuclear interactome, Biochem Biophys Res Commun 355,1051-1057.

169. Fu, S. C., Imai, K., and Horton, P. (2011) Prediction of leucine-rich nuclear export signal containing proteins with NESsential, Nucleic Acids Res 39, elll.

170. Bylund, G. O., Majka, J., and Burgers, P. M. (2006) Overproduction and purification of RFC-related clamp loaders and PCNA-related clamps from Saccharomyces cerevisiae, Methods Enzymol 409,1-11.

171. Vriz, S., Lemaitre, J. M., Leibovici, M., Thierry, N., and Mechali, M. (1992) Comparative analysis of the intracellular localization of c-Myc, c-Fos, and replicative proteins during cell cycle progression, Mol Cell Biol 12,3548-3555.

172. Hayes, M. J., Shao, D., Bailly, M., and Moss, S. E. (2006) Regulation of actin dynamics by annexin 2, EMBOJ 25,1816-1826.

173. Buday, L., Egan, S. E., Rodriguez Viciana, P., Cantrell, D. A., and Downward, J. (1994) A complex of Grb2 adaptor protein, Sos exchange factor, and a 36-kDa membrane-bound tyrosine phosphoprotein is implicated in ras activation in T cells, J Biol Chem 269,9019-9023.

174. Brehme, M., Hantschel, O., Colinge, J., Kaupe, I., Planyavsky, M., Kocher, T., Mechtler, K., Bennett, K. L., and Superti-Furga, G. (2009) Charting the molecular network of the drug target Bcr-Abl, Proc Natl Acad Sci U S A106,7414-7419.

175. Byron, A., Humphries, J. D., Craig, S. E., Knight, D., and Humphries, M. J. (2012) Proteomic analysis of alpha4betal integrin adhesion complexes reveals alpha-subunit-dependent protein recruitment, Proteomics 12,2107-2114.

176. Gerke, V., and Moss, S. E. (2002) Annexins: from structure to function, Physiol Rev 82, 331-371.

177. Hayes, M. J., and Moss, S. E. (2009) Annexin 2 has a dual role as regulator and effector of v-Src in cell transformation, J Biol Chem 284,10202-10210.

178. Moriyama, K., and Yahara, I. (2002) Human CAP1 is a key factor in the recycling of cofilin and actin for rapid actin turnover, J Cell Sci 115,1591-1601.

179. McCullough, B. R., Grintsevich, E. E., Chen, C. K., Kang, H., Hutchison, A. L., Henn, A., Cao, W., Suarez, C., Martiei, J. L., Blanchoin, L., Reisler, E., and De La Cruz, E. M. (2011) Cofilin-linked changes in actin filament flexibility promote severing, BiophysJ 101,151-159.

180. Andersen, M. H., Berglund, L., Petersen, T. E., and Rasmussen, J. T. (2002) Annexin-V binds to the intracellular part of the beta(5) integrin receptor subunit, Biochem Biophys Res Commun 292,550-557.

181. Cardo-Vila, M., Arap, W., and Pasqualini, R. (2003) Alpha v beta 5 integrin-dependent programmed cell death triggered by a peptide mimic of annexin V, Mol Cell 11,1151-1162.

182. Kirsch, T., and Pfaffle, M. (1992) Selective binding of anchorin Cll (annexin V) to type II and X collagen and to chondrocalcin (C-propeptide of type II collagen). Implications for anchoring function between matrix vesicles and matrix proteins, FEBS Lett 310,143-147.

183. Ge, G., and Greenspan, D. S. (2006) BMP1 controls TGFbetal activation via cleavage of latent TGFbeta-binding protein, J Cell Biol 175,111-120.

184. Li, S. W., Sieron, A. L, Fertala, A., Hojima, Y., Arnold, W. V., and Prockop, D. J. (1996) The C-proteinase that processes procollagens to fibrillar collagens is identical to the protein previously identified as bone morphogenic protein-1, Proc Natl Acad Sci U S A 93,5127-5130.

185. McDowall, M. D., Scott, M. S., and Barton, G. J. (2009) PIPs: human protein-protein interaction prediction database, Nucleic Acids Res 37, D651-656.

186. Lapiere, J. C., Chen, J. D., Iwasaki, T., Hu, L, Uitto, J., and Woodley, D. T. (1994) Type VII collagen specifically binds fibronectin via a unique subdomain within the collagenous triple helix, J Invest Dermatol 103, 637-641.

187. Erat, M. C., Sladek, B., Campbell, I. D., and Vakonakis, I. (2013) Structural analysis of collagen type I interactions with human fibronectin reveals a cooperative binding mode, J Biol Chem 288, 17441-17450.

188. Yatim, A., Benne, C., Sobhian, B., Laurent-Chabalier, S., Deas, O., Judde, J. G., Lelievre, J. D., Levy, Y., and Benkirane, M. (2012) NOTCH1 nuclear interactome reveals key regulators of its transcriptional activity and oncogenic function, Mol Cell 48,445-458.

189. Cui, S., Kolodziej, K. E., Obara, N., Amaral-Psarris, A., Demmers, J., Shi, L., Engel, J. D., Grosveld, F., Strouboulis, J., and Tanabe, O. (2011) Nuclear receptors TR2 and TR4 recruit multiple epigenetic transcriptional corepressors that associate specifically with the embryonic beta-type globin promoters in differentiated adult erythroid cells, Mol Cell Biol 31,3298-3311.

190. Ding, J., Xu, H., Faiola, F., Ma'ayan, A., and Wang, J. (2012) Oct4 links multiple epigenetic pathways to the pluripotency network, Cell Res 22,155-167.

191. Rahman, S., Sowa, M. E., Ottinger, M., Smith, J. A., Shi, Y., Harper, J. W., and Howley, P. M. (2011) The Brd4 extraterminal domain confers transcription activation independent of pTEFb by recruiting multiple proteins, including NSD3, Mol Cell Biol 31,2641-2652.

192. Polo, S. E., Kaidi, A., Baskcomb, L, Galanty, Y., and Jack son, S. P. (2010) Regulation of DNA-damage responses and cell-cycle progression by the chromatin remodelling factor CHD4, EMBO J 29,3130-3139.

193. Zhu, Y., Oganesian, A., Keene, D. R., and Sandell, L. J. (1999) Type IIA procollagen containing the cysteine-rich amino propeptide is deposited in the extracellular matrix of prechondrogenic tissue and binds to TGF-betal and BMP-2, J Cell Biol 144,1069-1080.

194. Finnis, M. L., and Gibson, M. A. (1997) Microfibril-associated glycoprotein-1 (MAGP-1) binds to the pepsin-resistant domain of the alpha3(VI) chain of type VI collagen, J Biol Chem 272, 2281722823.

195. Siegel, R. C., Fu, J. C., and Chang, Y. (1976) Collagen cross-linking: the substrate specificity of lysyl oxidase, Adv Exp Med Biol 74,438-446.

196. Innocenti, M., Frittoli, E., Ponzanelli, I., Falck, J. R., Brachmann, S. M., Di Fiore, P. P., and Scita, G. (2003) Phosphoinositide 3-kinase activates Rac by entering in a complex with Eps8, Abil, and Sos-1, J Cell Biol 160,17-23.

197. Offenhauser, N., Borgonovo, A., Disanza, A., Romano, P., Ponzanelli, I., lannolo, G., Di Fiore, P. P., and Scita, G. (2004) The eps8 family of proteins links growth factor stimulation to actin reorganization generating functional redundancy in the Ras/Rac pathway, Mol Biol Cell 15, 9198.

198. Zhang, Y., Woodford, N., Xia, X., and Hamburger, A. W. (2003) Repression of E2Fl-mediated transcription by the ErbB3 binding protein Ebpl involves histone deacetylases, Nucleic Acids Res 31, 2168-2177.

199. Yoo, J. Y„ Wang, X. W., Rishi, A. K., Lessor, T., Xia, X. M., Gustafson, T. A., and Hamburger, A. W. (2000) Interaction of the PA2G4 (EBP1) protein with ErbB-3 and regulation of this binding by heregulin, Br J Cancer 82,683-690.

200. Jensen, S. A., Reinhardt, D. P., Gibson, M. A., and Weiss, A. S. (2001) Protein interaction studies of MAGP-1 with tropoelastin and fibrillin-1, J Biol Chem 276,39661-39666.

201. Kagan, H. M., Simpson, D. E., and Tseng, L. (1981) Substrate-directed modulation of elastin oxidation by lysyl oxidase, Connect Tissue Res 8,213-217.

202. Feracci, M., Pimentel, C., Bornet, O., Roche, P., Salaun, D., Badache, A., and Guerlesquin, F. (2011) MEMO associated with an ErbB2 receptor phosphopeptide reveals a new phosphotyrosine motif, FEBS Lett 585, 2688-2692.

203. Schulze, W. X., Deng, L., and Mann, M. (2005) Phosphotyrosine interactome of the ErbB-receptor kinase family, MolSyst Biol 1, 2005 0008.

204. Jones, R. B., Gordus, A., Krall, J. A., and MacBeath, G. (2006) A quantitative protein interaction network for the ErbB receptors using protein microarrays, Nature 439,168-174.

205. Maegawa, M., Takeuchi, K., Funakoshi, E., Kawasaki, K., Nishio, K., Shimizu, N., and Ito, F. (2007) Growth stimulation of non-small cell lung cancer cell lines by antibody against epidermal growth factor receptor promoting formation of ErbB2/ErbB3 heterodimers, Mol Cancer Res 5,393-401.

206. Le, X. F., Lammayot, A., Gold, D., Lu, Y., Mao, W., Chang, T., Patel, A., Mills, G. B., and Bast, R. C., Jr. (2005) Genes affecting the cell cycle, growth, maintenance, and drug sensitivity are preferentially regulated by anti-HER2 antibody through phosphatidylinositol 3-kinase-AKT signaling, J Biol Chem 280,2092-2104.

207. Tong, Z. T., Cai, M. Y., Wang, X. G., Kong, L. L., Mai, S. J., Liu, Y. H., Zhang, H. B., Liao, Y. J., Zheng, F., Zhu, W., Liu, T. H., Bian, X. W., Guan, X. Y., Lin, M. C., Zeng, M. S., Zeng, Y. X., Kung, H. F., and Xie, D. (2012) EZH2 supports nasopharyngeal carcinoma cell aggressiveness by forming a co-repressor complex with HDAC1/HDAC2 and Snail to inhibit E-cadherin, Oncogene 31,583-594.

208. Martin, C., Cao, R., and Zhang, Y. (2006) Substrate preferences of the EZH2 histone methyltransferase complex, J Biol Chem 281,8365-8370.

209. Kaneko, S., Li, G., Son, J., Xu, C. F., Margueron, R., Neubert, T. A., and Reinberg, D. (2010) Phosphorylation of the PRC2 component Ezh2 is cell cycle-regulated and up-regulates its binding to ncRNA, Genes Dev24,2615-2620.

210. Herranz, N., Pasini, D., Diaz, V. M., Franci, C., Gutierrez, A., Dave, N., Escriva, M., Hernandez-Munoz, I., Di Croce, L., Helin, K., Garcia de Herreros, A., and Peiro, S. (2008) Polycomb complex 2 is required for E-cadherin repression by the Snaill transcription factor, Mol Cell Biol 28, 47724781.

211.

212.

213.

214,

215,

216,

217,

218,

219,

220,

221,

222

223

224,

225,

226,

227.

228,

229

Hirani, R., Hanssen, E., and Gibson, M. A. (2007) LTBP-2 specifically interacts with the amino-terminal region of fibrillin-1 and competes with LTBP-1 for binding to this microfibrillar protein, Matrix Biol 26,213-223.

Jovanovic, J., Iqbal, S., Jensen, S., Mardon, H., and Handford, P. (2008) Fibrillin-integrin interactions in health and disease, Biochem Soc Trans 36,257-262.

Isogai, Z., Ono, R. N., Ushiro, S., Keene, D. R., Chen, Y., Mazzieri, R., Charbonneau, N. L., Reinhardt, D. P., Rifkin, D. В., and Sakai, L. Y. (2003) Latent transforming growth factor beta-binding protein 1 interacts with fibrillin and is a microfibril-associated protein, J Biol Chem 278, 2750-2757.

Yang, S. S., Van Aelst, L., and Bar-Sagi, D. (1995) Differential interactions of human Sosl and Sos2 with Grb2, J Biol Chem 270,18212-18215.

Li, N., Batzer, A., Daly, R., Yajnik, V., Skolnik, E., Chardin, P., Bar-Sagi, D., Margolis, В., and Schlessinger, J. (1993) Guanine-nucleotide-releasing factor hSosl binds to Grb2 and links receptor tyrosine kinases to Ras signalling, Nature 363,85-88.

Scholler, J. K., Perez-Villar, J. J., O'Day, K., and Kanner, S. B. (2000) Engagement of the T lymphocyte antigen receptor regulates association of son-of-sevenless homologues with the SH3 domain of phospholipase Cgammal, Eur J Immunol 30,2378-2387.

Pei, Z., Maloney, J. A., Yang, L., and Williamson, J. R. (1997) A new function for phospholipase C-gammal: coupling to the adaptor protein GRB2, Arch Biochem Biophys 345,103-110. Fixman, E. D., Fournier, Т. M., Kamikura, D. M., Naujokas, M. A., and Park, M. (1996) Pathways downstream of She and Grb2 are required for cell transformation by the tpr-Met oncoprotein, J Biol Chem 271,13116-13122.

Saci, A., Liu, W. Q., Vidal, M., Garbay, C., Rendu, F., and Bachelot-Loza, C. (2002) Differential effect of the inhibition of Grb2-SH3 interactions in platelet activation induced by thrombin and by Fc receptor engagement, Biochem J 363,717-725.

Smit, L., van der Horst, G., and Borst, J. (1996) Formation of Shc/Grb2- and Crk adaptor complexes containing tyrosine phosphorylated Cbl upon stimulation of the B-cell antigen receptor, Oncogene 13,381-389.

Simpson, A., Uitto, J., Rodeck, U., and Mahoney, M. G. (2001) Differential expression and subcellular distribution of the mouse metastasis-associated proteins Mtal and Mta3, Gene 273, 29-39.

Zhou, X., Li, Т. Т., Feng, X., Hsiang, E., Xiong, Y., Guan, K. L., and Lei, Q. Y. (2012) Targeted polyubiquitylation of RASSF1C by the Mule and SCFbeta-TrCP ligases in response to DNA damage, Biochem J 441,227-236.

Ghazaleh, H. A., Chow, R. S., Choo, S. L., Pham, D., Olesen, J. D., Wong, R. X., Onyskiw, C., and Baksh, S. (2010) 14-3-3 mediated regulation of the tumor suppressor protein, RASSF1A, Apoptosis 15,117-127.

Foltz, D. R., Santiago, M. C., Berechid, В. E., and Nye, J. S. (2002) Glycogen synthase kinase-3beta modulates notch signaling and stability, CurrBioll2,1006-1011.

Zhou, B. P., Deng, J., Xia, W., Xu, J., Li, Y. M., Gunduz, M., and Hung, M. C. (2004) Dual regulation of Snail by GSK-3beta-mediated phosphorylation in control of epithelial-mesenchymal transition, Nat Cell Biol 6,931-940.

Choi, J., Kim, H., Kim, K., Lee, В., Lu, W., and An, W. (2011) Selective requirement of H2B N-Terminal tail for pl4ARF-induced chromatin silencing, Nucleic Acids Res 39,9167-9180. Lee, M. G., Wynder, C., Cooch, N., and Shiekhattar, R. (2005) An essential role for CoREST in nucleosomal histone 3 lysine 4 demethylation, Nature 437,432-435.

Shi, Y., Sawada, J., Sui, G., Affar el, В., Whetstine, J. R., Lan, F., Ogawa, H., Luke, M. P., and Nakatani, Y. (2003) Coordinated histone modifications mediated by a CtBP co-repressor complex, Nature 422,735-738.

Peinado, H., Ballestar, E., Esteller, M., and Cano, A. (2004) Snail mediates E-cadherin repression by the recruitment of the Sin3A/histone deacetylase 1 (HDAC1)/HDAC2 complex, Mol Cell Biol 24,306-319.

230. Wang, Y., Zhang, H., Chen, Y., Sun, Y., Yang, F., Yu, W., Liang, J., Sun, L., Yang, X., Shi, L., Li, R., Li, Y., Zhang, Y., Li, Q., Yi, X., and Shang, Y. (2009) LSD1 is a subunit of the NuRD complex and targets the metastasis programs in breast cancer, Cell 138,660-672.

231. Humphrey, G. W., Wang, Y., Russanova, V. R., Hirai, T., Qin, J., Nakatani, Y., and Howard, B. H. (2001) Stable histone deacetylase complexes distinguished by the presence of SANT domain proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-Ll, J Biol Chem 276, 6817-6824.

232. Zhang, Y., Ng, H. H., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., Bird, A., and Reinberg, D. (1999) Analysis of the NuRD subunits reveals a histone deacetylase core complex and a connection with DNA methylation, Genes Dev 13,1924-1935.

233. Zhang, Y., and Dufau, M. L. (2003) Dual mechanisms of regulation of transcription of luteinizing hormone receptor gene by nuclear orphan receptors and histone deacetylase complexes, J Steroid Biochem Mol Biol 85,401-414.

234. Yao, Y. L., and Yang, W. M. (2003) The metastasis-associated proteins 1 and 2 form distinct protein complexes with histone deacetylase activity, J Biol Chem 278,42560-42568.

235. Zhang, Y., and Dufau, M. L. (2002) Silencing of transcription of the human luteinizing hormone receptor gene by histone deacetylase-mSin3A complex, J Biol Chem 277,33431-33438.

236. Joshi, P., Greco, T. M., Guise, A. J., Luo, Y„ Yu, F., Nesvizhskii, A. I., and Cristea, I. M. (2013) The functional interactome landscape of the human histone deacetylase family, MolSyst Biol 9,672.

237. Feng, Q., and Zhang, Y. (2001) The MeCPl complex represses transcription through preferential binding, remodeling, and deacetylating methylated nucleosomes, Genes Dev 15,827-832.

238. Sakai, H., Urano, T., Ookata, K., Kim, M. H., Hirai, Y., Saito, M., Nojima, Y., and Ishikawa, F. (2002) MBD3 and HDAC1, two components of the NuRD complex, are localized at Aurora-A-positive centrosomes in M phase, J Biol Chem 277,48714-48723.

239. Adenuga, D., and Rahman, I. (2010) Protein kinase CK2-mediated phosphorylation of HDAC2 regulates co-repressor formation, deacetylase activity and acetylation of HDAC2 by cigarette smoke and aldehydes, Arch Biochem Biophys 498,62-73.

240. Gano, J. J., and Simon, J. A. (2010) A proteomic investigation of ligand-dependent HSP90 complexes reveals CHORDC1 as a novel ADP-dependent HSP90-interacting protein, Mol Cell Proteomics 9,255-270.

241. Skarra, D. V., Goudreault, M., Choi, H., Mullin, M., Nesvizhskii, A. I., Gingras, A. C., and Honkanen, R. E. (2011) Label-free quantitative proteomics and SAINT analysis enable interactome mapping for the human Ser/Thr protein phosphatase 5, Proteomics 11,1508-1516.

242. Parsi, M. K., Adams, J. R., Whitelock, J., and Gibson, M. A. (2010) LTBP-2 has multiple heparin/heparan sulfate binding sites, Matrix Biol 29,393-401.

243. Sorokin, A. V., and Chen, J. (2012) MEMOl, a new IRSl-interacting protein, induces epithelial-mesenchymal transition in mammary epithelial cells, Oncogene 32,3130-3138.

244. Vossmeyer, D., Hofmann, W., Loster, K., Reutter, W., and Danker, K. (2002) Phospholipase Cgamma binds alphalbetal integrin and modulates alphalbetal integrin-specific adhesion, J Biol Chem 277,4636-4643.

245. Tang, J., Wu, Y. M., Zhao, P., Jiang, J. L., and Chen, Z. N. (2009) Betaig-h3 interacts with alpha3betal integrin to promote adhesion and migration of human hepatoma cells, Exp Biol Med (Maywood) 234,35-39.

246. Atsawasuwan, P., Mochida, Y., Katafuchi, M., Kaku, M., Fong, K. S., Csiszar, K., and Yamauchi, M. (2008) Lysyl oxidase binds transforming growth factor-beta and regulates its signaling via amine oxidase activity, J Biol Chem 283,34229-34240.

247. Weimann, M., Grossmann, A., Woodsmith, J., Ozkan, 1., Birth, P., Meierhofer, D., Benlasfer, N., Valovka, T., Timmermann, B., Wanker, E. E., Sauer, S., and Stelzl, U. (2013) A Y2H-seq approach defines the human protein methyltransferase interactome, Nat Methods 10,339-342.

248. Ferrari-Amorotti, G., Fragliasso, V., Esteki, R., Prudente, Z., Soliera, A. R., Cattelani, S., Manzotti, G., Grisendi, G., Dominici, M., Pieraccioli, M., Raschella, G., Chiodoni, C., Colombo, M. P., and Calabretta, B. (2013) Inhibiting interactions of lysine demethylase LSD1 with snail/slug blocks cancer cell invasion, Cancer Res 73, 235-245.

249. Godmann, M., Auger, V., Ferraroni-Aguiar, V., Di Sauro, A., Sette, C., Behr, R., and Kimmins, S. (2007) Dynamic regulation of histone H3 methylation at lysine 4 in mammalian spermatogenesis, Biol Reprod 77,754-764.

250. Saharinen, J., and Keski-Oja, J. (2000) Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta, Mol Biol Cell 11,2691-2704.

251. Marone, R., Hess, D., Dankort, D., Muller, W. J., Hynes, N. E., and Badache, A. (2004) Memo mediates ErbB2-driven cell motility, Nat Cell Biol 6,515-522.

252. Havugimana, P. C., Hart, G. T., Nepusz, T., Yang, H., Turinsky, A. L., Li, Z., Wang, P. I., Boutz, D. R., Fong, V., Phanse, S., Babu, M., Craig, S. A., Hu, P., Wan, C., Vlasblom, J., Dar, V. U., Bezginov, A., Clark, G. W., Wu, G. C., Wodak, S. J., Tillier, E. R., Paccanaro, A., Marcotte, E. M., and Emili, A. (2012) A census of human soluble protein complexes, Cell 150,1068-1081.

253. Bantscheff, M., Hopf, C., Savitski, M. M., Dittmann, A., Grandi, P., Michon, A. M., Schlegl, J., Abraham, Y., Becher, I., Bergamini, G., Boesche, M., Delling, M., Dumpelfeid, B., Eberhard, D., Huthmacher, C., Mathieson, T., Poeckel, D., Reader, V., Strunk, K., Sweetman, G., Kruse, U., Neubauer, G., Ramsden, N. G., and Drewes, G. (2011) Chemoproteomics profiling of HDAC inhibitors reveals selective targeting of HDAC complexes, Nat Blotechnol 29,255-265.

254. Lim, S. O., Kim, H. S., Quan, X., Ahn, S. M., Kim, H., Hsieh, D., Seong, J. K., and Jung, G. (2011) Notchl binds and induces degradation of Snail in hepatocellular carcinoma, BMC Biol 9,83.

255. Kim, M. J., Chang, J. S., Park, S. K., Hwang, J. I., Ryu, S. H„ and Suh, P. G. (2000) Direct interaction of SOS1 Ras exchange protein with the SH3 domain of phospholipase C-gammal, Biochemistry 39, 8674-8682.

256. Dhar, A., and Shukla, S. D. (1994) Electrotransjection of pp60v-src monoclonal antibody inhibits activation of phospholipase C in platelets. A new mechanism for platelet-activating factor responses, J Biol Chem 269,9123-9127.

257. Zachos, N. C., Lee, L. J., Kovbasnjuk, O., Li, X., and Donowitz, M. (2013) PLC-gamma directly binds activated c-Src which is necessary for carbachol-mediated inhibition of NHE3 activity in Caco-2/BBe cells, Am J Physiol Cell Physiol.

258. Byrne, R. D., Applebee, C., Poccia, D. L., and Larijani, B. (2012) Dynamics of PLCgamma and Src family kinase 1 interactions during nuclear envelope formation revealed by FRET-FLIM, PLoS One 7, e40669.

259. Das, B., Shu, X., Day, G. J., Han, J., Krishna, U. M., Falck, J. R., and Broek, D. (2000) Control of intramolecular interactions between the pleckstrin homology and Dbl homology domains of Vav and Sosl regulates Rae binding, J Biol Chem 275,15074-15081.

260. Nimnual, A., and Bar-Sagi, D. (2002) The two hats of SOS, SeiSTKE 2002, pe36.

261. Liu, B. X., Wei, W., and Broek, D. (1993) The catalytic domain of the mouse sosl gene product activates Ras proteins in vivo and in vitro, Oncogene 8,3081-3084.

262. Rojas, J. M., Oliva, J. L., and Santos, E. (2011) Mammalian son of sevenless Guanine nucleotide exchange factors: old concepts and new perspectives, Genes Cancer 2,298-305.

263. Vos, M. D., Ellis, C. A., Bell, A., Birrer, M. J., and Clark, G. J. (2000) Ras uses the novel tumor suppressor R ASS Fl as an effector to mediate apoptosis, J Biol Chem 275,35669-35672.

264. Oh, S. P., Seki, T., Goss, K. A., Imamura, T., Yi, Y., Donahoe, P. K., Li, L., Miyazono, K., ten Dijke, P., Kim, S., and Li, E. (2000) Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming growth factor-beta 1 signaling in the regulation of angiogenesis, Proc Natl Acad Sei U S A 97,2626-2631.

265. Rotzer, D., Roth, M., Lutz, M., Lindemann, D., Sebald, W., and Knaus, P. (2001) Type III TGF-beta receptor-independent signalling of TGF-beta2 via TbetaRII-B, an alternatively spliced TGF-beta type II receptor, EMBOJ20,480-490.