\nЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ \nИ ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯХ \n( экспериментально – клиническое исследование )\n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук НГУЕН ЗАНЬ ХАНЬ

• НГУЕН ЗАНЬ ХАНЬ
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук НГУЕН ЗАНЬ ХАНЬ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез сахарного диабета и сосудистых осложнений

1.1.1. Этиология сахарного диабета

1.1.2. Патогенез сахарного диабета

1.1.3. Патогенез диабетических ангиопатий

1.2. Нарушение обмена веществ при СД

1.2.1. Нарушение обмена липидов при сахарном диабете

1.2.2. Патогенез нарушений липидного обмена при СД 2 типа

1.3. Нарушение обмена жирных кислот при сахарном диабете зо

1.4. Механизмы образования свободных радикалов

1.5. Система антиоксидантной защиты организма 36 1.5.1. Ферментативное звено антиоксидантной системы 37 1.5.2 Неферментативное звено антиоксидантной системы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследований

2.2. Характеристика групп больных

2.3. Приготовление проб для исследования

2.4. Методы исследований

2.4.1. Продукты ПОЛ 53 2.4.1.1 Определение содержания малонового диальдегида (МДА)

игидроперекисей (ГП)

2.4.1.2. Определение количества диеновых конъюгатов (ДК) в эритроцитах

2.4.1.3. Определение ТБК - активных продуктов в сыворотке крови

2.4.2. Показатели энергетического обмена

2.4.2.1. Определение концентрации глюкозы крови

2.4.2.2. Определение концентрации гликозилированного гемоглобина (ИЬЛ1с)

2.4.2.3. Определение степени утилизации глюкозы эритроцитами

крови

2.4.3. Антиоксидантная система 57 2.4.3.1. Определение общей антиоксидантной защиты организма

Л 2.4.3.2. Определение активности глутатионпероксидазы (ГПО)

2.4.3.3. Определение активности супероксиддисмутазы (СОД)

2.4.3.4. Определение активности каталазы (КТ)

2.4.4. Показатели липидного спектра крови

2.4.4.1. Определение холестерина в сыворотке крови

2.4.4.2. Определение триацилглицеридов в сыворотке крови

2.4.4.3. Определение конценрации липопротеинов высокой плотности

в сыворотке крови (ЛПВП)

2.4.4.4. Определение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови

2.4.4.5. Коэффициент атерогенности (КА) крови

2.4.4.6. Условия анализа жирных кислот 60 2.5. Экспериментальные методы исследования и моделирование

стрептозоцинового диабета у крыс

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЙ 63 3.1. Оценка процессов пероксидации липидов, антиоксидантной системы и состава жирных кислот крови у больных сахарным

диабетом 1 типа и его осложнениях

3.1.1. Изменение липидного и липопротеидного состава крови при

СД 1 типа и его осложнениях

3.1.2. Оценка процессов перекисного окисления липидов у больных

СД 1 типа и его осложнениях

3.1.3. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах и общий антиоксидантный статус сыворотки крови больных СД

1 типа и его осложнениях

3.1.4. Сравнительная характеристика показателей жирных кислот в плазме крови и эритроцитах у больных сахарнымдиабетом

типа

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТАВА ЖИРНЫХ КИСЛОТ КРОВИ ПРИ ОЖИРЕНИИ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА У ЖЕНЩИН С ИНСУЛИНРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 77 4.1 Клинико-метаболические параметры у пациентов с ожирением

и сахарным диабетом 2 типа

4.2. Состояние метаболизма жирных кислот у различных групп женщин

4.3. Сравнительная характеристика показателей жирных кислот в плазме крови и эритроцитах у больных сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В МЕМБРАНАХ ЭРИТРОЦИТОВ И ГОМОГЕНАТАХ ПЕЧЕНОЧНОЙ ТКАНИ, СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ И КОЖИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 90 Заключение 114 ВЫВОДЫ 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

3-ОП 3-оксипиридин

ОБИ Восстановленный глутатион

ОББО Окисленный глутатион

ИЬЛ1С Гликированный гемоглобин

АД Артериальное давление

АДА Американская Диабетическая Ассоциация

АДФ Аденозиндифосфат

АКМ Активные кислородные метаболиты

АОА Антиокислительной активности

АОЗ Антиоксидантная защита

АОС Антиоксидантная система

АТФ Аденозинтрифосфат

АФК Активные формы кислорода

Г6ФДГ Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Г-БИ Глутатион

ГИ Гиперинсулинемия

ГП Гидроперекиси

ГПО Глутатионпероксидаза

ГПП-1 Глюкагоноподобный пептид-1

ГР Глутатионредуктаза

ГТ Глутатионтрансфераза

ДАГ Диацилглицерол

ДГК Докозагексаеновой кислоты

ДК Диеновые конъюгаты

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПН Диабетическая полиневропатия

ДТНБК 5,5'-дитио-бис-2-нитробензойной кислота

ДЦ-КоА Длинноцепочечный ацил-КоА

ЕАИД Европейской Ассоциации по изучению диабета

ЖК Жирные кислоты

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИЗСД Инсулинзависимый сахарный диабет

ИМТ Индекс массы тела

ИНСД Инсулиннезависимый сахарный диабет

ИР Инсулинорезистентность

ИСА Инсулинсвязывающая активность

КА Коэффициент атерогенности

КМ Клеточная мембрана

КПГ Конечные продукты гликирования

КТ Каталаза

ЛАЧ Лейкоцитарные антигены человека

ЛП Липопротеин

ЛПВП Липопротеины высокой плотности

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ЛПОНП Липопротеины очень низкой плотности

МДА Малоновый диальдегид

МННЖК Мононенасыщенные жирные кислоты

НАДФ+ Никотинамиддинуклеозидфосфат

НЖК Насыщенные жирные кислоты

ННЖК Ненасыщенные жирные кислоты

НЭЖК Неэстерифицированные жирные кислоты

О Ожирение

ОС Оксидативный стресс

ОХ Общий холестерин

ПКС Протеинкиназы С

ПННЖК Полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ Перекисное окисление липидов

ПФП Пентозофосфатный путь

РНК Рибонуклеиновая кислота

СД Сахарный диабет

сдг Сукцинатдегидрогеназы

СЖК Свободные жирные кислоты

СОД Супероксиддисмутаза

СРО Свободно-радикальное окисление

ТАГ Триацилглицеролы

ТБК Тиобарбитуровая кислота

ТГ Триацилглицериды

ТХУ Трихлоруксусная кислота

УГ Утилизация глюкозы

ФОН-а Фактор некроза опухоли-альфа

ХДНБ 1 -хлор-2,4-динитробензол

ХС Холестерин

цГМФ Циклический гуанозинмонофосфат

ЦТК Цикл трикарбоновых кислот

ЦХО Цитохромоксидаза

ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПК Эйкозапентаеновой кислоты

Эр Эритроцит

ЭФЛ Эссенциальные фосфолипиды

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «\nЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ \nИ ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯХ \n( экспериментально – клиническое исследование )\n»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сахарный диабет (СД) является одной из самых важнейших не только медицинских, но и социальных проблем. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания, самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой их смертностью (третье место после сердечно - сосудистой патологии и злокачественных новообразований), ранним выходом на инвалидность лиц молодого, трудоспособного возраста, а также большими экономическими затратами, связанными с заболеванием [13,57,194]. Широкое применение высококачественных препаратов инсулина и других сахароснижающих препаратов, существенно продлевающих жизнь больных, не обеспечивает полной компенсации нарушенного обмена веществ, и не предотвращает развитие многочисленных осложнений, среди которых основное место занимают поражения сердечно - сосудистой системы.

Показано, что диабетические ангиопатии во многом определяют клиническое течение заболевания, его прогноз, являются основной причиной инвалидизации и смертности в промышленно- развитых странах.

Большое число публикаций по вопросам патогенеза Сосудистых поражений у больных СД до настоящего времени не дает целостного представления об этой сложной проблеме. На основании исследований отечественных и зарубежных диабетологов сформировалось представление о значительности роли нарушений обмена липидов в патогенезе диабета, в частности, диабетических осложнений. Поскольку основной причиной инвалидизации больных и летальности являются сосудистые осложнения СД, то усилия многочисленных научных лабораторий и учёных направлены на выяснение механизмов патогенеза этих нарушений [13].

Многочисленные исследования в этой области свидетельствуют о том, что повреждающее действие гипергликемии на сосудистую стенку опосредуется свободными радикалами. В связи с этим, в настоящее время широко ведутся исследования по изучению процессов свободнорадикального

окисления (СРО) при СД. При этом установлено, что в механизмах повышения окислительного стресса (ОС) при диабете участвует не только гипергликемия, но и гипоинсулинемия. Доказано, что хроническая гипергликемия через повышение скорости аутоокисления глюкозы увеличивает образование свободных радикалов, увеличивая процессы гликозилирования, приводит к избыточному образованию окисленных белков, а повышенная активность полиолового пути обмена глюкозы способствует истощению запасов НАДФН. Гиперинсулинемия активирует симпатическую нервную систему и опосредованное катехоламинами образование свободных радикалов, а через вызванное катехоламинами повышение уровня ненасыщенных жирных кислот дополнительно увеличивает образование свободных радикалов, и снижает уровень глутатиона (одного из важных водорастворимых антиоксидантов) [7,13,30,127,138,150, 190].

Таким образом, основной причиной повышенной смертности являются сосудистые осложнения СД. Однако патофизиологические механизмы, определяющие взаимосвязь между дислипидемией и развитием диабетических ангиопатий, окончательно не ясны. Хроническая гипергликемия через повышения скорости аутоокисления глюкозы увеличивает образование свободных радикалов, усиливая процессы гликозилирования, повышает уровни насыщенных жирных кислот, эти вопросы не до конца изучены. Имеющиеся литературные данные, посвященные изучению состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) у больных с диабетом очень противоречивы и касаются лишь некоторых показателей системы «ПОЛ - АОС». Однако, несмотря на многочисленные исследования в области изучения обменных процессов при сахарном диабете, многие вопросы, связанные с особенностями нарушения липидного обмена, в том числе,обмена жирных кислот в эритроцитах, печени, сердечной мышце и коже у диабетических больных, остаются нерешенными.

Целью исследования являлось исследование патогенетических механизмов нарушения липидного обмена при сахарном диабете и его

осложнениях в эксперименте (на модели стрептозотоцинового диабета) и клинике (при ишемической болезни сердца и других диабетических ангиопатиях).

Для реализации цели поставлены следующие задачи:

1. Провести комплексное изучение углеводного и липидного статуса в эритроцитах, печени и коже у крыс на модели стрептозотоцинового диабета.

2. Изучить структурно - функциональные изменения в мембранах эритроцитов и гомогенатах сердечной мышцы, кожи и печени в разные сроки после введения стрептозотоцина в эксперименте.

3. Выявить особенности нарушения липидного обмена у диабетических больных с ангиопатиями по спектру жирных кислот крови и по изменению активности липопероксидации и антиокислительной защиты клеток.

4. Выявить взаимосвязи между нарушением обмена углеводов, изменением соотношения ПОЛ - АОЗ и развитием дислипидемии у больных с ангиопатиями, а также у пациентов без нарушений углеводного обмена, входящих группу риска по сахарному диабету (н.п. при ожирении).

СТЕПЕНЬ НАУЧНОЙ НОВИЗНЫ.

Проведен анализ клинических, лабораторных и экспериментальных данных с целью выявления взаимосвязи развития диабетических осложнений от степени развития окислительного стресса, от дислипидемии и нарушения обмена жирных кислот.

Впервые проведено комплексное изучение углеводного и липидного статуса в эритроцитах, сердечной мышце, печени и коже у крыс на модели стрептозотоцинового диабета. Впервые проведено исследование параметров ПОЛ и системы антиоксидантной защиты в эритроцитах, гомогенатах кожи, печени и сердечной мышцы при экспериментальном стрептозотоциновом сахарном диабете и дана оценка роли жирных кислот в развитии перекисного окисления липидов.

Впервые показано, что по мере нарастания степени гипергликемии при стрептозотоциновом диабете в эксперименте и снижения транспорта глюкозы в

клетки, гиперлипосинтетическая направленность метаболизма липидов играет важную роль в патогенезе формирования диабетических осложнений.

Впервые проведено комплексное исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной системы у больных СД, включающих определение первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, изучение различных звеньев АОС, обладающих как внутриклеточной, так и внеклеточной направленностью действия. При этом обнаружено, что не только СД протекает с активацией процессов ПОЛ и нарушениями в системе антиоксидантной защиты, но отмечаются аналогичные нарушения и у пациентов с ожирением. Впервые проведено определение спектра жирных кислот у здоровых пациентов, пациентов с ожирением, больных сахарным диабетом типа 1 и СД типа 2 и дана развернутая хроматограмма жирных кислот.

Впервые проведен анализ взаимосвязи нарушений спектра жирных кислот, процессов перекисного окисления липидов и утилизации глюкозы эритроцитами в зависимости от степени развития окислительного стресса у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов и у пациентов с ожирением, сопровождающимся инсулинрезистентностью. Установлено, что нарушения в спектре жирных кислот может привести к увеличению концентрации метаболитов ПОЛ и снижению утилизации глюкозы тканями и эти нарушения особенно выражены при СД 1 типа с осложнениями.

Впервые установлено, что у больных женщин с ожирением сопровождающимся инсулинорезистентностью, а так же, как и при СД2 отмечаются качественно однотипные нарушения липидного, липопротеидного и углеводного обменов (повышение уровня ОХ, ТГ, ЛПНП, холестерина ЛПОНП, постпрандиальной глюкозы и др.). Дислипидемия при ожирении и СД2 имеет атерогенный характер. СД 2 обусловленный дисбалансом ПОЛ-АОА сопровождается более высокой концентрацией переокисленных липопродуктов, снижением параметров антиоксидантных систем и утилизации глюкозы клетками. Ожирение и СД 2 сопровождаются модификацией состава

свободных и эетерифицированных ЖК плазмы крови, что может привести к изменению функциональной активности мембран клеток, следовательно, и понижению функциональной активности инсулин - зависимых транспортеров глюкозы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные данные могут иметь научно-практическое значение, так как дислипидемия и нарушения в обмене жирных кислот и антиоксидантной защитыв эритроцитах могут отражать метаболическую ситуацию во всем организме, что может быть использовано с целью своевременной диагностики и предупреждении диабетических осложнений. Полученные результаты исследования убедительно свидетельствуют о важной роли ЖК и их метаболитов в развитии окислительного стресса при СД 2, что необходимо учитывать при разработке и выборе соответствующих профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение или устранение выявленных нарушений.

Изучение механизмов нарушения липидного обмена, модификации состава жирных кислот и дисбаланса в процессах перекисного окисления липидови АОС при СД повышает возможности профилактики осложнений заболевания и позволяет предложить новый подход к коррекции нарушений липидного обмена у больных. Выявленные изменения позволят выделить группу больных высокого риска по развитию сахарного диабета и сосудистых осложнений, в которой необходимо проводить профилактические мероприятия для предупреждения развития данных осложнений (нормализация веса, снижение активности свободнорадикальных процессов и др.), что может способствовать снижению затрат на лечение осложнений сахарного диабета.

ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В экспериментев динамике показано, что метаболические нарушения, усиление процессов ПОЛ, изменения структурно-функциональных свойств

эритроцитарных мембрани других тканей, а также нарушения в системе антиоксидантной защиты, происходят уже в дебюте стрептозотоцинового диабета и остаются таковыми на протяжении всего периода исследования.

2. При СД 2 типа наблюдается более выраженное нарушение в липидном спектре крови и обмене жирных кислот, увеличение уровня первичных продуктов ПОЛ, снижение содержания активности всех исследуемых ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, кроме глутатионпероксидазы) и в результате этого снижение утилизации глюкозы клетками, по сравнению с группой с ожирением и контролем. Развитие осложнений при СД 1 и СД 2 сопровождается более выраженным нарушением в обмене жирных кислот с повышением суммарного содержания НЖК, плазменного уровня МДА и снижением активности СОД, по сравнению с соответствующими показателями без осложнений.

3. Ожирение и СД 2 сопровождаются модификацией состава свободных и эстерифицированных ЖК плазмы крови, что может привести к изменению функциональной активности мембран клеток, следовательно, и понижению функциональной активности инсулиновых рецепторов и других инсулин -зависимых транспортеров глюкозы. Полученные результаты исследования убедительно свидетельствуют о важной роли ЖК и их метаболитов в развитии окислительного стресса при ожирении СД 1 типа и СД 2 типа, что необходимо учитывать при разработке и выборе соответствующих профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение или устранение выявленных нарушений.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения работы доложены и обсуждены на конференции "Научная молодежь на пороге XXI века", Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Научная молодежь на пороге XXI века".

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации опубликованы в 8 печатных работах, из которых 5 по перечню ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 150 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, изложения и обсуждения результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы (228 источников, в том числе 112 иностранных). Работа содержит 15 таблиц и проиллюстрирована 21 рисунками и хроматограммами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез сахарного диабета и сосудистых осложнений

1.1.1. Этиология сахарного диабета

Сахарный диабет - заболевание, обусловленное относительным или абсолютным дефицитом гормона поджелудочной железы - инсулина в организме. Различают генетически и не генетически обусловленные формы сахарного диабета. Наследственный диабет в зависимости от патогенеза может быть разделен условно на две группы: инсулинзависимый (типа 1) и инсулиннезависимый (типа 2). При СД типа 1 существует главная генетическая система, называемая лейкоцитарным антигеном человека (ЛАЧ) (В8, В18, ВW15, DW3, DW4, DRW3 и т.д.)[220].

Генетическая предрасположенность бета - клеток к повреждению реализуется с участием факторов внешней среды. Под влиянием некоторых вирусов (краснухи, эпидемического паротита, коксаки) может происходить избирательное повреждение бета - клеток островков Лангерганса. Существует мнение, что вирусы поражают носителей определенных ЛАЧ-антигенов, находящихся на мембране органов-мишеней, или в результате сходства структур их молекул, или вследствие того, что ЛАЧ выступают в роли рецепторов для вирусов [68,101]. У большинства больных СД типа 1 на ранних этапах его развития (до 1 года) обнаруживают изменения в островках Лангерганса - "инсулиты" (инфильтрация лимфоцитами). Предполагают, что "инсулиты" обусловлены предшествующей вирусной инфекцией + аутоиммунным процесом в железе. СД типа 1 развивается наиболее часто в критические периоды максимального роста, гормональной, иммунологической и других видов перестройки организма, которые соответствуют возрастным периодам жизни. Основной пик заболевания приходится на 11 лет, несколько меньше пики в 5-7 лет и 21-23 года [114].

В отличие от СД типа 1 при инсулиннезависимом сахарном диабете (СД типа 2) более отчетлива генетическая предрасположенность. При СД типа 2 все

монозиготные близнецы являются конкордантными. На повышенный риск развития СД типа 2 указывают следующие факторы:наличие СД типа 2 у родителей; рождение ребенка с массой более 4 кг; ожирение; подверженность стрессам и вирусным инфекциям [114].

Наблюдения показывают, что далеко не всегда генетическая предрасположенность трансформируется в клиническую форму сахарного диабета. Благоприятные социальные условия могут предотвратить заболевание даже при отягощенной по диабету наследственности. Сахарный диабет возникает также вследствие заболеваний поджелудочной железы: острые и хронические панкреатиты, опухоли, кистовидное перерождение, кальцинирующий фиброз, панкреатоэктомии и т.д.

У лиц, предрасположенных к сахарному диабету, его развитию могут способствовать эндокринные заболевания (диффузный токсический зоб, болезнь Иценко-Кушинга, стероидный сахарный диабет); длительный прием лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен (диуретики, кортикостероиды, пероральные контрацептивы и др.); употребление продуктов, содержащих токсические вещества, непосредственно поражающие бета -клетки поджелудочной железы (алкоголь), а также белковое голодание [114].

1.1.2. Патогенез сахарного диабета

1.1.2.1. Патогенез сахарного диабета типа 1

Отправным моментом в развитии СД типа 1 является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови [80]. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против в - клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет).

У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности ß- клеток [80].

В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т- киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами.

Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения[80].

1.1.2.2. Патогенез сахарного диабета 2-го типа

Самым важным пусковым внешним фактором (триггером), который реализует генетическую склонность к СД 2-го типа, является нарушение пищевого поведения с избыточным употреблением насыщенных жиров, преимущественно класса омега-6 и омега-9 свободных жирных кислот (СЖК). По своей сути СД 2-го типа - болезнь, развивающаяся вследствие неправильного питания (образажизни) на фоне генетической предрасположенности. Известно огромное количество генов, которые кодируют СД 2-го типа (например, HNFs (hepatocyte nuclear factor), PPARG (Peroxisome proliferator activated receptor gamma), IPF-1, IB1 (islet-brain-1), TIEG2/KLF11 (transforming growth factor-beta-inducible early gene/Krueppel-like factor 11) и предопределяют склонность и к дислипидемиям [149]. Так, HHEX (hematopoietically expressed homeobox) контролирует деятельность

панкреатических структур [187], SLC30A8 (solute carrier family 30, member 8) — транспорт цинка в островковых в - клетках; активация FSADS1 и PPARG приводит к изменению метаболизма жиров, IGF2BP2 (insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 2) и FTO (fat mass and obesity associated) - к ожирению и инсулинрезистентности [218], TCF7L2 (transcription factor 7 like 2) - к общему снижению секреторного ответа; DGKB (Diacylglycerol kinase beta), FADS1 (Fatty Acid Desaturase 1), ГКК (Глюкокиназа), MTNR1B (Melatonin receptor 1B) мешают осуществлению 1-й фазы секреции инсулина; WFS1(Wolfram syndrome 1) отвечает за апоптоз в - клеток [210].

По утверждению Американской диабетической ассоциации (АДА) и Европейской ассоциации по изучению диабета (ЕАИД) по стратегии лечения СД 2-го типа, увеличение уровня гликемии обусловлено преобладанием поступления глюкозы в плазму крови над ее высвобождением [173].

При этом гипергликемия натощак, особенно утренняя, обусловлена избыточным образованием глюкозы в печени, а постпрандиальная гипергликемия - преимущественно недостаточным угнетением образования глюкозы и слабым секреторным ответом, т.е. дисфункцией панкреатических бета-клеток. Таким образом, в основе СД 2-го типа лежат несколько важных нарушений, главными из которых являются:

1) Избыточное образование глюкозы в печени.

2) Дефект секреции инсулина (базальная компенсаторная гиперинсулинемия и снижение выброса инсулина после приема пищи).

3) Инсулинорезистентность на фоне гипертриглицеридемии.

Известными механизмами нарушения утилизации глюкозы являются:

1) Увеличение уровня глюкагона.

2) Повышение уровня глюкозозависимого инсулинотропного полипептида.

3) Постпрандиальный дефицит глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), которые также требуют медикаментозной коррекции.

Продукция глюкозы печенью (глюконеогенез) преимущественно происходит в ночное время суток за счет съеденных за день жиров - свободных

жирных кислот, их накопления и окисления в печени. В самом начале развития СД 2-го типа СЖК активируют глюконеогенез, затем стимулируют позднюю секрецию инсулина, которая ингибирует эндогенную продукцию глюкозы. Компенсаторными механизмами, которые сдерживают влияние повышенных уровней СЖК, являются гиперинсулинемия и, сама гипергликемия, направленные на поддержание утилизации глюкозы в чувствительных к инсулину тканях (мышцы, печень, жировая ткань). Однако длительное существование избытка СЖК приводит к усилению инсулинорезистентности, истощению инсулярного ответа и, в конечном счете, к стойкой гипергликемии. Еще одним эффектом, опосредованным СЖК, является ингибирование окисления углеводов, т.е. снижение утилизации глюкозы и увеличение ее концентрации в крови [163].

На ранних стадиях заболевания образование проинсулина, образующихся из него инсулина и С-пептида не нарушено или даже увеличено. Одновременно наблюдается два процесса - базальная гиперинсулинемия (за счет избытка СЖК) и слабый инсулярный ответ на пищевые стимуляторы, нарушены как первая (быстрая) фаза секреции инсулина, так и вторая (поздняя). Появились данные о том, что в основе Р-клеточной дисфункции также лежит исходный генетический дефект [163].

Секреторный инсулиновый дефект усиливается как из-за токсического воздействия свободных жирных кислот (липотоксичности) на панкреатические Р-клетки, так и из-за развития гипергликемии (глюкозотоксичности), поэтому коррекция таких нарушений способствует эффективному восстановлению или сохранению эндокринной функции поджелудочной железы [164].

1.1.3. Патогенез диабетических ангиопатий

Распространенность заболеваемости сахарным диабетом (СД) прогрессивно увеличивается во всех странах мира. По данным ВОЗ, на январь 2010 г. насчитывалось 285 млн пациентов с СД, и, к 2030 г. это число достигнет 438 млн, при этом более 90% составят лица с СД 2 типа [172]. В России в 2010 г., по данным регистра, зарегистрировано 2 822634 пациента с СД 2 типа. В

настоящее время СД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно - сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий в результате развития атеросклеротических процессов) [35].

Одним из главных веществ, синтезируемых эндотелием, является оксид азота (N0), который является основным фактором, определяющим сосудистый тонус [192] за счет стимуляции гуанилатциклазы и увеличения внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), и снижения внутриклеточной концентрации Са2+, и тем самым вызывая вазодилатацию [206]. При СД гипергликемия, инсулинорезистентность, окислительный стресс, дислипидемия приводят к развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза [179]. Усиленное разрушение оксида азота свободными радикалами кислорода в эндотелии сосудов, нарушение реологических свойств крови, гемостаза, приводят к повышению функции вазоконстрикторов [174].

При СД происходит процесс гликозилирования белков - это способность глюкозы взаимодействовать с аминогруппами с образованием веществ, которые, вступая в химические реакции, образуют необратимые соединения. Количество конечных продуктов гликирования (КПГ) прямо пропорционально уровню глюкозы в крови, и даже умеренное повышение гликемии (7-8 ммоль/л) приводит к достоверному их увеличению. КПГ взаимодействуют с белками базальной мембраны, что приводит к ее утолщению и нарушению функции (снижению эластичности сосудистой стенки, уменьшению ответа на действие оксида азота). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс. КПГ в плазме способствуют формированию окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые с легкостью проходят в субэндотелий и участвуют в атерогенезе [126,167]. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для

интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (ФОН-а) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [167].

Еще одним механизмом формирования сосудистых осложнений на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. В норме этот фермент инактивирует токсические альдегиды алкоголя. В результате этого глюкоза под воздействием альдозоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH. NADPH - коэнзим, который играет важную роль в регенерации антиоксидантных молекул (глутатиона, токоферола) и, кроме того, является необходимым компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза NO [5].

Истощение NADPH приводит к ослаблению антиоксидантной защиты, образовавшийся сорбитол, в свою очередь, медленно метаболизируется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе [5].

Увеличение превращения сорбитола во фруктозу под действием сорбитолдегидрогеназы приводит к повышению синтеза диацилглицерола (ДАГ).

В настоящее время многие авторы рассматривают окислительный стресс, индуцированный гипергликемией, основным механизмом повреждения Р-клеток ипрогрессированием СД [135,199,201]. Окисление глюкозы при этом приводит к образованию частиц активного кислорода (ROS): супероксида (Ю2-), гидропероксила (•HRO^), гидроксил радикала (•OH), пероксид радикала(^02). Также образуются частицы активного азота: окись азота (•NO), нитроген диоксид (^NO2-), пероксинитрит (ONOO-) [11].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук НГУЕН ЗАНЬ ХАНЬ, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агарков А.А., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Сущенко Е.А. Исследование влияние некоторых органических кислот на активность глутатионредуктазы при введении тиоктовой кислоты и сстановленного глутатиона при токсическом гепатите у крыс. BioScience Blog - Научный Биологический блог. 10 ноября 2009.

2. Акимов М.Г., Безуглов В.В., Бобров М.Ю. и др. Липиды и рак. Очерки липидологии онкологического процесса. СПб., 2009.

3. Александров А.А.. Статины и сахарный диабет: стабилизация «распадающихся» бляшек. Consilium medicum. 2003;9:515-519.

4. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2-го типа и их коррекция. Русский МедицинскийЖурнал. 2009; 24: с1586.

5. Аметов А.С., Соловьева О.Л..Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции. Проблемы эндокринологии. 2011; 6: 52-56.

6. Антонеева И. И., Система перекисное окисление липидов-антиоксиданты в норме и патологии - 2008.

7. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И., и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеинов низкой плотности и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2. Проблемы эндокринологии. 2003; 49(2): 51 - 54.

8. Афанасьев С.А., Кондратьева Д.С., Попов С.В. Разработка модели сочетанной патологии сердечной недостаточности и сахарного диабета 1 -го типа в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; 153(4): 523-526.

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль инсулинрезистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2.Тер. архив. 2003;1: 72-77.

10. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая нейропатия. Учебное пособие. М., 2003.

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). М.: Медицина. 2005; с. 512.

12. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2002; 4: 8-16.

13. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Проблемы эндокринологии. 2000; 46(6): 29 -34.

14. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете - 2000. Кардиология. 2000; 40(10): 74-87.

15. Бизунок Н.А., Дубовик Б.В. Влияние адренергических средств на НАДФ-оксидазную продукцию активных форм кислорода в макрофагах. Экспериментальная и клиническая фармакология.2008;71(1):43-46.

16. Бизенкова М.Н., Романцов М.Г., Чеснокова Н.П. Метаболические эффекты антиоксидантов в условиях острой гипоксической гипоксии. Фундаментальные исследования. 2006; №1: 17-22.

17. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. Соросовский образовательный журнал. 2001; 4(7): 21-28.

18. Бондарь И.А., Климентов В.В. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета. Сахарный диабет. 2001;1: 46-49.

19. Ботова С.Н. Диагностика и прогностическое значение кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарных диабетом 2-го типа в сочетании с хронической сердечной недостаточностью. автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. код спец. 14.00.05 - 2009.

20. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий. 1994; 384 с.

21. Вартанян Л.С.. Супероксиддисмутаза. Белки и пептиды: В 2-х т. М.:Наука. 1995; T.1: 89-95.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестн. РАМН. 1998; 7: 43 - 51.

23. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: диагностическое, превентивное и терапевтическое значения. Биохимия. 2004; 69(1): 1-3.

24. Владимиров Ю.А, Арчаков А.И.. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Издательство: Наука. 1972

25. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Инсулинпотенцирующее действие антиоксидантов при экспериментальном сахарном диабете. Экспериментальная эндокринология. 2010; 2: 27-35.

26. Галиева О.Р., Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение диабетической нейропатии. Русский медицинский журнал. 2005; 10: 648-654.

27. Галеев И. В. Роль метаболических нарушений в развитии дистальной диабетической полинейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. дис. на соиск.учен. степ. канд. мед. наук. код спец. 14.00.03 - 2003.

28. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. Лабораторное дело. 1983; 3: 33-35.

29. Гаврилов, В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль М.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопр. мед. химии. 1987; 1: 118-21

30. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. Издательство: Бином. 2010.

31. Гершкорон Ф.А. Особенности состояния системы глутатиона, перекисного окисления липидов и метаболизма лимфоцитов крови в патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета. Иркутск. 2005.

32. Горбенко Н.И. Полторак В.В., Гладких А.И., Иванова О.В. Влияние сочетанного применения витаминов Е и С на липидный профиль и активность параоксоназы в сыворотке крови кроликов с дитизоновым диабетом. Вопр. Биол., мед. И фарм. Химии. 2002; 4: 41-44.

33. Горожанская Э.Г., Свободнорадикальное окисление и основные механизмы антиоксидантной защиты в норме и при злокачественной патологии. Клиническая лабораторная диагностика. 2010; 6: 28-44.

34. Гузенко В.Е., Макарова Л.М., Погорелый В.Е. Окислительный стресс при сахарном диабете и его фармакологическая коррекция. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 42-50.

35. Данилова Л.А., Лопатина Н.И. Колориметрический метод определения гликозилированных гемоглобинов. Лаб. Дело. 1986; 5: 281-283.

36. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция). Сахарный диабет. 2010; 3 (48): 6-13.

37. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика. Медицинское информационное агентство. 2011; С.808.

38. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и др. Роль окислительного стресса, апоптоза, инсулиновой резистентности и нарушении липидного обмена в патогенезе сахарного диабета и его сосудистых осложнений: Пособие для врачей. М: ГУ ЭНЦ. 2005; 73 с

39. Дедов И.И. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс (пособие для врачей) - М.: МЗРФ, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН. 2003; 86с.

40. Деримедведь Л. В., Антиоксиданты в терапии сахарного диабета. Провизор. 2007; 24: 40-43.

41. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции. РМЖ. 2008; 16(11): 1561-66.

42. Добрынина И. Ю., Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты в мембранах тромбоцитов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с САГ 1. 2000; Секция 1-3. Ч. 1. С. 242-244.

43. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. Вопросы медицинской химии. 2001; 47(6): 561-581.

44. Егорова М.В., Афанасьев С.А., Попов С.В. Состояние митохондрий и гипертрофия сердца при развитии стрептозотоцин-индуцированного диабета на фоне экспериментального инфаркта. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011; 26(3): 119-124.

45. Жукова О.Ю. Патогенетическая значимость активации свободнорадикальных процессов в печени при алкоголизации на фоне сахарного диабета. Дис. к.м.н. г. Омск. 2008

46. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Роль глутатионпероксидазы в системе защиты эритроцитов от повреждающего действия экзогенных прооксидантов. Научн. наследие акад. П.К.Анохина и его развитие в трудах волгоградск. ученых. Мат. областн. научно-практ. конф., посвященной 100-летию со дня рождения акад. П.К.Анохина. Т.1. Волгоград: ВМА. 1998; 45-46.

47. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Вестник Волгоградской медицинской академии (ВМА; Тр., т.54, вып.4)— Волгоград, 1998; 49-53.

48. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. Издательство. ЭЛБИ-СПб. 2001; 688с.

49. Занозина О.В. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2 типа. Возможности антиоксидантной терапии. Дис. На соисконие уч.ст. доктора мед. Наук. По спец. 14.01.04. Нижний Новгород. 2010

50. Занозина О.В., Рунов Г.П., Беляков К. М.. Роль свободнорадикально опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии. Сахарный диабет. 2004; №3: 22-26.

51. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика». 2001; 343с.

52. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск: СО РАМН. 2003. С. 328.

53. Иванов В.В., Шахристова Е.В., Степова Е.А. и др. Адипоциты Сахарный диабет. Окислительный стрес. Томск. 2003; 110 с.

54. Каган В.Е., Орлов С. Н., Прилипко Л. Л.. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. М.: 1986; 238с.

55. Казимирко В. К. и др. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека. Здоровье Украины. 2004; 98с.

56. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И.. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. Киев: Морион. 2004; 160 с.

57. Карлова Н.Г. Генетические механизмы клиническая картина сахарного диабета I типа у больных бурятской популяции. Автореферат диссертации на соискание уч. ст. к.м.н. по спец. 14.00.16-патологическая физиология, 14.00.03-эндокринология. Иркутск. 2005; 21 с.

58. Касаткина Э.П., Сичинава И.Г. Профилактика поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков. Пути оптимизации диспансерной службы. Сахарный диабет. 1999; 1: 18-22.

59. Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Сивоус Г.И., Сичинава И.Г. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков. Клиническая диабетология. 1999; 2: 16-20.

60. Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей, больныхсахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет. 2001; 1: 6-9.

61. Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Марьяновский А.А.. Эффективность влияния комплексных антигомотоксических препаратов на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту и углеводный обмен у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом. Рос. педиатр., журн. 2002; №2: 52 - 55.

62. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность:ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции. Лечащий врач. 2005; 5: 16-20.

63. Колосова М.В., Кудряшов A.M., Титова Н.М. Изменение активности глутатион-8-трансферазы эритроцитов, продуцированных в условиях напряженного эритропоэза. Сборник научных работ: Актуальные проблемы биологии. Томск. 2004; c.81-82.

64. Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В.. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Проблемы эндокринологии. 2002; 48(2): 33 - 37.

65. Конь И.Я., Шилина Н.Н.М., Вольфсон С.Б. Омега-3 жирные кислоты в профилактике и лечении болезней детей и взрослых. Лечащий врач. 2006; 6: 55-9.

66. Корчин В.И. Перекисное окисление липидов и его роль в патогенезе сахарного диабета. Материалы Всерос. науч. - практ. конф. Сургут. 2000; С.251.

67. Кулинский В.И., Леонова З.А., Колиснеченко Л. С и др. Система глутатиона в эритроцитах и плазме при вирусном гепатите. Биомедицинская химия. 2007; 53(1): 91-98.

68. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы. Успехи соврем биол. 1993; 113(1): 107-123.

69. Леонкин Владислав Владимирович- Книга: "Кулинарная книга диабетика". 2006; 34c.

70. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы: Пер. с англ.Отв. ред. Л.Лилли. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003; 598с.

71. Мамедова И.Н. Коррекция окислительного стресса в течении диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа. 2003. с.19.

72. Матвеева И. В. Патобиохимия. Учебное. пособие для мед. Вузов. 2002; 215с.

73. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. 2009; Т.2: С.415.

74. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. М.:Медицина; 2008; 284с.

75. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. Успехи современной биологии. 1993; 113 (3): 286-96.

76. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и оксиданты. М.: Слово. 2006; 553с.

77. Микаелян Н.П., Потёмкин В.В., Францева Е.Ю., Кулаева И.О. Функциональное состояние мембранорецепторного аппарата клеток крови при впервые выявленном сахарном диабете типа 2. Проблемы эндокринол. 2012; 4(2):40-41.

78. Микаелян Н.П., Терентьев А.А.,Гурина А.Е., Смирнов В.В. Нарушений функций мембрано - мембранорецепторного аппарата клеток крови детей, больных сахарным диабетом. Биомедицинская химия. 2012; 57(6): 642-649

79. Микаелян Н.П., Князев Ю.А., Петрухин В.А. и др. Состояние системы «ПОЛ - антиоксиданты» у беременных, больных сахарным диабетом типа 1, и их плодов. Сахарный диабет. 2002; 2: 30 - 34.

80. Микаелян Н.П., Максина А.Г., Петрухин В.А. и др. Окислительный стресс у беременных, больных сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии. 2002; 48(5): 33-36.

81. Михайлов В. В., Сагалович Б. М.. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей. Медицина. 2001; С. 120-121. 704 с.

82. Мкртумян А.М.. Инсулин - в норме и при патологии. Актуальные вопросы медицины. Издательство: ГЭОТАР-Медиа. 2008; с.64.

83. Нелаева А.А., Александрова Е.А., Нелаева Ю.В.. Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах тромбоцитов у больных СД 1 типа, осложненного диабетической нефропатией (ДН). Сахарный диабет и его осложнения: Материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов 1-5 июня 2001г. СПб., 2001; С. 145.

84. Нелаева А.А., Александрова Е.А., Нелаева Ю.В. Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах тромбоцитов у больных СД1 типа, осложненного диабетической нефропатией (ДН). Сахарный диабет и его осложнения: Материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов 1-5 июня 2001г. - СПб., 2001; С. 145.

85. Новицкий В.В., Кравец Е.Б.,Колосова М.В. и др. Липидный спектр мембран эритроцитов при сахарном диабете у детей. Пробл. эндокринологии. 2006;4:3-6

86. Панкин В.З.,Беленков Ю.Н.,Тихазе А.К.. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология.2004; 2: 72-81.

87. Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н..Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно - сосудистой системы. Кардиология. 2000; 7: 45 - 50.

88. Паранич Л.И., Паранич А.В., Василенко Н.М., Бугай Е.В. Действие нитробензола и его хлорпроизводных на некоторые показатели антиокислительного гомеостаза в тканях крыс. Бюлл. эксперим.биол. и мед. 1993; 10: 402-405.

89. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях. Вестник интенсивной терапии. 2001; 4: 3-9.

90. Пекарева Е.В., Никонова Т.В., Горелышева В.А. и др. Маркеры апоптоза у больных сахарным диатетом 1 типа в дебюте заболевания. Сахарный диабет.2009; 4: 86-89.

91. Погожева А.В. Сердечно-сосудистые заболевания, диета и ПНЖК со-3. М.: Институт питания РАМН, 2000; 320 с.

92. Подберезкина Н.Б., Осинская Л.Ф. Активность супер- оксиддисмутазы в сыворотке крови и тканях человека. Ук- раин. биохим. журн. 1989; 61: 14-27.

93. Рахимова Г. Н., Акбаров З.С., Туракулов Я.Х. Значение исследования гликированного фибриногена при сахарном диабете. Клин. лаб. Диагностика. 1999; 2: 18- 21.

94. Родбард Х.Е. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете: современные концепции и лечение. Сахарный диабет. 2004; 2: 14-20.

95. Северин Е.С.. Биологическая химия. М.: Медицина; 2005.

96. Серебрякова О.В., Говорин А.В., Просяник В.И., Бакшеева Е.В. Жирнокислотный состав крови и липидов мембран эритроцитов у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка. Клин. Медицина. 2008; 2: 40-43.

97. Сидорова Л.Д., Бондарь И.А., Климонтов В.В., Пупышев А.Б., Поршенников И.А. Окислительный стресс при сахарном диабете и его коррекция тиоктовой кислотой. Бюллетень СО РАМН. 2000; 1(95): 94-98.

98. Смирнова О.М. Никонова Т.В.. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей. Под ред. И.И. Дедов. М.: Медицина. 2003; 40 с.

99. Смирнова О.М., Горелышева В.А.. Показатели перкисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД. Сахарный диабет. 1999; 2: 22-28.

100. Соколов Е.И., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Взаимосвязь агрегации тромбоцитов с дислипидемиями и полиненасыщенными жирными кислотами. Кардиоваск. тер. и проф. 2006; 5: 87-93.

101. Соколов Е.И. Патология сердечно - сосудистой системы при сахарном диабете. В кн.: Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.: Медицина; 2002.

102. Старкова Н.Т.. Клиническая эндокринология. Руководство. издание 3-е, переработанное и дополненное. Санкт-Петербург:Питер,2002; С. 213-16.

103. Стаценко М. Е., Винникова А. А., Ронская А. М., Шилина Н. Н.Таурин в терапии хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа: влияние на микроциркуляцию и эластические свойства магистральных сосудов. Журнал Сердечная Недостаточность. 2013; Том 14, № 6 (80): 347-353.

104. Старостина Е.Г. Острая декомпенсация обмена веществ при сахарном диабете (лекция). Пробл. эндокринологии. 1998; 6: 32-39.

105. Сторожук П.Г., Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток. Вестн. интенсив. терапии. 2000; 3: 8-13; 4: 39-43.

106. Суханова Г. А., Серебров В. Ю. Биохимия клетки. Издательство. Томск, Чародей. 2000. C.184.

107. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Иные представления об образовании кетоновых тел, кинетике ß - окисления жирных кислот и патогенезе кетоацидоза. Клин. Лаб. диагн. 2005; 3: 3-9.

108. Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я., Коростелева М.М., Шилина Н.М. и др. Методические рекомендации «Оптимизация жирнокислотного состава рационов питания дошкольных образовательных учреждений г. Москвы (МР 2.4.5.015-09, М., 2009 г.) Утв. Главным государственным санитарным врачом по г. Москве, август, 2009.

109. Хавинсон В.Х. и др.. Свободнорадикальное окисление и старение-СПб/Наука, 2003.-327с.

110. Хвойницкая Л. Г., Дубинина Гормонально-метаболические изменения у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Общая патология. 2001 C. 211-213.

111. Храмилин, В., Демидова И., Игнатова О. Распространенность диабетической полинейропатии при впервые выявленном сахарном диабете типа 2. Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. 2009; 5: 40-44.

112. Черницкий Е.А., Воробей A.B. Структура и функции эритроцитарных мембран. Минск: Наука и техника. 1981; 215с.

113. Шахристова Е.В., Иванов В.В., Степная Е.А., Новицкий В.В.. Влияние суперосидного анион-раикала и глутатиона на липолиз в адипоцитах крыс при окислительом стрессе, индуцированом аллоксаном. Вестник науки Сибири. 2012; 4 (5): 269-277.

114. Шепелев А.П. Шовкун Л.А. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантов в норме и при патологии. Ростов-на-Дону: РостГМУ. 2012; 363 с.

115. Шепелев А.П. и др. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней. Вопросы медицинской химии. 2000; 2: 110-116.

116. Сайт http://www.medicinae.ru/230/ "Этиология сахарного диабета"

117. Abdul Salam A. Al-Abrash, Faizeh A. Al-Quobaili, Ghada N. Al-Akhras. Catalase evaluation in different human diseases associated with oxidative stress. Saudi Medical Journal. 2000; 21 (9): 826-830.

118. Abiaka C, Al-Awadi F., Olusi S. Effect of storage on the activities of superoxide dismutase, glutathione reductase and glutathione peroxidase. Clin Chem. 2000; 46: 566-567.

119. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproductionof very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thomb Vasc Biol. 2008; 28: 1225-36.

120. Adiels M, Taskinen MR, Packard C, Caslake MJ, Soro-Paavonen A, Westerbacka J, et al. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia. 2006; 49: 755-65.

121. Adilson Guilherme, Joseph V. Virbasius, Vishwajeet Puri, and Michael P. Czech. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9(5): 367-377.

122. American Diabetes Association Nutrition Recommendations and Interventions for Diabetes: A position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007; 30(1): 48 - 65.

123. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes (position statement). Diabetes Care. 2002; 25: 74-77.

124. Arnalich F. et al. Intracellular glutathione deficiency is associated with enhanced nuclear factor-kappa B activation in older non-insulin dependent diabetic patients. Free Radic Res. 2001; 35(6): 873-884.

125. Anderson M.E. Determination of glutathione and glutathione disulfide in biological samples. Methods in Enzymology. 1985; 113: 548-555.

126. Asakava T., Matsushita E. Tiobarbiture Heid Test for Detecting Lipid Peroxides. Lipids. 1979; 14: 401-406.

127. Augustyniak A, Bartosz G, Cipak A, Duburs G, Horakova L, Luczaj W, Majekova M, Odysseos AD, Rackova L, Skrzydlewska E, Stefek M, Strosova M, Tirzitis G, Venskutonis PR, Viskupicova J, Vraka PS, Zarkovic N. Natural and synthetic antioxidants: an updated overview. Free Radic Res. 2010; 44(10): 1216-62.

128. Basta G., Schmidt A. M., De Caterina R. Advanced glycation endproducts: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res. 2004; 63 (4): 582-592.

129. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes. 1999; 48(1): 1-9.

130. Beckman, K. B. and Ames, B.N. Oxidants, Antioxidants, and Aging. In: Oxidative Stress and the Molecular Biology of Antioxidant Defenses, J. Scandalios, ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY). 1997; 201-246.

131. Blaak EE; Fatty acid metabolism in obesity and type 2 diabetes mellitus. Proceedings of the Nutrition Society. 2003; 62: 753-760.

132. Belfiore F, Mogensen CE: New Concepts in Diabetes and Its Treatment. 2000; Chapter I: P.3-19.

133. Boden G, Chen X, Iqbal N. Acute lo wering of plasma fatty acids lowers basal insulin secretion in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes.1998; 47(11): 1609-1612.

134. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest. 2002; 32(3):14-23.

135. Bono A., Caimi G., Catania A. et al. Red cell peroxide metabolism in diabetes mellitus. Horm.Metab.Res. 1987; 19: 264-266.

136. Bonnefont-Rousselot D., Bastard J.P., Jaudon M.C. Conseguences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance. Diabetic. Metab. 2000; 26(3):163 - 176.

137. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813- 820.

138. Bruno Verges. Type 1 Diabetes - Complications, Pathogenesis, and Alternative Treatments. Chapter 3: Lipid Disorders in Type 1 Diabetes. Edited by Chih-Pin Liu, ISBN 978-953-307-756-7, 470 pages, Publisher: InTech, Chapters published November 2011.

139. Cavalca V. et al. Oxidative Stress and Homocysteine in Coronary. Clinical Chemistry. 2001; 47(5): 887-892.

140. Ceriello A. Oxidative stress and glycemic regulation. Metabolism. 2000;49: 27-29.

141. Choudhuri S, Dutta D, Chowdhury IH, Mitra B, Sen A, Mandal LK, Mukhopadhyay S, Bhattacharya B. Association of hyperglycemia mediated increased advanced glycation and erythrocyte antioxidant enzyme activity in different stages of diabetic retinopathy. Diabetes Res Clin Pract. 2013; 100(3):376-84.

142. Cuzzocrea S., Riley D.P., Caputi A.P. Salvemini D. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury. Pharmacol. Rev. 2001; 53: 135-159.

143. Davies K.J.A, Delsignor M.E. Protein damage and degradation by oxygen radicals: III. Modification of secondary and tertiary structure. J Biol Chem. 1987; 262(20): 9908-13.

144. Davison G.W., George L., Jackson S.K. et al. Exercise, free radicals, and lipid peroxidation in type 1 diabetes mellitus. Free Radic. Biol. Med.2002; 33(11): 1543-51.

145. Deeney JT, Gromada J, Hoy M, Olsen HL, Rhodes CJ, Prentki M, Berggren PO, Corkey BE: Acute stimulation with long chain acyl-CoA enhances exocytosis in insulin-secreting cells (HIT T-15 and NMRI beta-cells). J Biol Chem. 2000; 275: 9363- 9368.

146. Despres I.P. - The insulin resistance-dislipidemic syndrome of visceral obesity effect on patients risk. Obes.Res.1998; 6(1): 8S-17S.

147. Durrington PN, Newton RS & Weinstein DB. Effects of Insulin and Glucose on Very Low Density Lipoprotein Triglyceride Secretion by Cultured Rat Hepatocytes. J Clin Invest. 1982; 70(1): 63-73.

148. Dierckx N., Horvath G., Van Gils C.. Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet. Eur J Clin Nutr. 2003; 57(8): 999 -1008.

149. Donath M.Y. et al. Inflammatory mediators and islet beta-cell failure: a link between type 1 and type 2 diabetes. J. Mol. Med. 2003; 81: 455-470.

150. Dhalla NS, Temsah RM and Netticadan T. Role of oxidative stress in cardiovascular diseases. JHypertens. 2000; 18(6): 655-673.

151. Dizdaroglu M, Jaruga P, Birincioglu M, et al. Free-radical-induced damage to DNA: mechanisms and measurement. Free Rad Bio Med. 2002; 32: 1102-15.

152. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiological Reviews.2002; 82: 47 - 95.

153. Eleanor Wheeler and Ines Barroso. Genome-wide association studies and type 2 diabetes. Brief Funct. Genomics. 2011; 10(2): 52-60.

154. Engelen W. Effects of long-term supplementation with moderate pharmacologic doses of vitamin E are saturable and reversible in patients with type 1 diabetes. Am J Clin Nutr. 2000; 72: 1142-1149.

155. Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J Biol Chem. 1957; 226(1): 497-509.

156. Folden D.V. Gupta A., Sharma A.C. Malondialdegyde inhibits cardiac contractile function in ventricular myocytes via a p38 mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism. British J. Pharmacol. 2003; 139: 1310 -16.

157. Forman HJ, Torres M. Redox signaling in macrophages. Mol Aspects Med. 2001; 22(4-5): 189-216.

158. Freidovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen. Ann NY Acad Sci.1999; 893: 13-18.

159. Furukawa S., Fujita T., Shimabucuro M. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. Clin. Invest. 2004; 114 (12). 1752-1761.

160. Goth L., Lenkey A., Bigler W.N. Blood catalase deficiency and diabetes in Hungary. Diabetes Care. 2001; 24: 1839-1840.

161. Green K., Brand M.D., Murphy M.P. Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes. Diabetes. 2004; 53(1): 110-118.

162. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J. Clin. Invest. 2000; 106: 453-458.

163. Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch. Med. Res.2005; 36: 232-40.

164. Grune T., Davies K.J.A. Breakdown of oxidized proteins as a part of secondary antioxidant defenses in mammalian cells. BioFactors.1997; 6: 165- 72.

165. Goth L., Lenkey A., Bigler W.N. Blood catalase deficiency and diabetes in Hungary. Diabetes Care. 2001; 24: 1839-1840.

166. Haber EP, Ximenes HM, Procopio J, Carvalho CR, Curi R, Carpinelli AR. Pleiotropic effects of fatty acids on pancreatic beta-cells. J Cell Physiol. 2003; 194: 1-12.

167. Halimi S., Schweizer A., Minic B. et al.. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. Vascular Health and Risk Management. 2008; 4(3): 481-492.

168. Harrison L.B., B. Adams-Huet, Ph. Raskin, I. Lingvay. b-Cell Function Preservation After 3.5 Years of Intensive Diabetes Therapy. Diabetes Care. 2012; 35(7): 1406-1412.

169. Helbock H.J., Beckman K.B., Ames B.N. 8-Hydroxydeoxyguanosine and 8-hydroxyguanine as biomarkers of oxidative DNA damage. Methods Enzymol. 1999; 300: 156-166.

170. Hi Bahl Lee, Hunjoo Ha and George L. King. Reactive Oxygen Species and Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 209 -210.

171. Hink U., Tsilimingas N., Wendt M. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications. Endocrinol. 2003; 2(5): 293-304.

172. Hoidal J.R. Reactive oxyden specils and cell signaling. Am.J.Respir. Cell. Mol. Biol. 2001; 25(6): 661 -663.

173. Ho J.E., Paultre F., Mosca L. Is diabetes mellitus a cardiovascular disease risk equivalent for fatal stroke in women? Data from the Women's Pooling Project. Stroke. 2003; 34: 2812-2816.

174. Hsu W.T., Tsai L.Y., Lin S.K. et al. Effects of diabetes duration and glycemic control on free radicals in children with type 1 diabetes mellitus. Ann.Clin.Lab.Sci. 2006; 36: 174-178.

175. 1ванов А. В. Вшова динамша концентрацп n^K03i в KpoBi rnypiB при дiабетi, шдукованому стрептозотоцином. Загалъна патологгя та патологгчна фгзгологгя. 2011; 4: 66 - 69.

176. IDF Diabetes Atlas, 4th Edition. 2009.

177. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; 35(6):1364-1379.

178. Jeng-Jiann Chiu and Shu Chien. Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives. Physiol Rev. 2011; 91(1): 327-87.

179. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia. 2003; 46: 3-19.

180. Kaji H., Kurasaki M., Ito K. et al. Increased lipoperoxide value and glutathione peroxidase activity in blood of type 2 diabetic women. Klin Wochenschr. 1985; 63(16): 765-8.

181. Kaviarasan R., Arjunan M.M., Pugalendi K.V. Lipid profile, oxidant-antioxidant status and glycoprotein components in hyperlipedemic patients with/without diabetes. Clin.Chim.Acta.2005; 362: 49-56.

182. Ken'ichi Ichihara and Yumeto Fukubayashi. Preparation of fatty acid methyl esters for gas-liquid chromatography. J. Lipid Res. 2010; 51(3): 635-640.

183. Kinlay S., Libby P., Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 2001; 12(4): 383-389.

184. Klein-Platat C, Drai J, Oujaa M, Schlienger JL, Simon C. Plasma fatty acid composition is associated with the metabolic syndrome and low-grade inflammation in overweight adolescents. Am J Clin Nutr. 2005; 82(6): 1178-84.

185. Kohen R, Nyska A. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions and methods for their quantification. Toxicol Pathol. 2002; 30(6):58-62.

186. Komosinska-Vassev K., Olczyk P., Winsz-Szczotka K. Effects of metabolic contol and vascular complications on indices of oxidative stress in type 2 diabetic patients. Diabetes Res. Clin. Pract.2005; 68: 207-216.

187. Kocic R, Ciric V. New aspects about the impact of oxidative stress on development of chronic diabetic complications. MedPregl. 2009; 62(3):70-4.

188. Lankin VZ, Konovalova GG, Tikhaze AK, Nedosugova LV. The influence of natural dicarbonils on the antioxidant enzymes activity in vitro and in vivo. BiomedKhim. 2012; 58(6): 727-36.

189. Lankin V. The enzymatic systems in the regulation of free redical lipid peroxidation. In: Free Radicals, Nitric Oxide, and mflanjmation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects / V. Lankin. - Amsterdam: IOS Press. 2003; 23p.

190. Lee A.Y., Chung S.S. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. The FASEB J. 1999; 13(1): 23-30.

191. Lindgren C.M., McCarthy M.I. Mechanisms of disease: genetic insights into the etiology of type 2 diabetes and obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2008; 4(3): 156-163.

192. Liu LL, Yan L, Chen YH, Zeng GH, Zhou Y, Chen HP, Peng WJ, He M, Huang QR. A role for diallyl trisulfide in mitochondrial antioxidative stress contributes to its protective effects against vascular endothelial impairment. Eur J Pharmacol. 2014; 725: 23-31.

193. Majchrzak A., Zozulinska D.,Wierasz -Wysocka B.. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes. Pol Merkuriusz Lek. 2001; 10(57): 150 -152.

194. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes. Biochem Pharmacol. 2003; 66: 1433-1440.

195. Mark A. Creager M.D., et al; Review: Clinical Cardiology: New Frontiers; Diabetes and Vascular Disease Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy: Part I. 2003; 108: 1527-1532.

196. Martin-Gallan P., Carrascosa A., Gussinye M., Dominguez C. Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical complications. Free Radic. Biol. Med.2003; 34: 1563-1574.

197. Matteucci E., Giampietro O.. Oxidative stress in families of type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2000; 23(8): 1182-1186.

198. McGarry JD. Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes. 2002; 51(1):7-18.

199. Miriam Cnop, Nils Welsh, Jean-Christophe Jonas, et al. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities. Diabetes. 2005; 54(2): S97-107.

200. Moriscot C, Richard MJ, Favrot M C, Benhamou PY. Protection of insulin-secreting INS-1 cells against oxidativ e stress through adenoviral-mediated glutathione peroxidase overexpression. Diabetes Metab. 2003; 29: 145-51.

201. Mylona-Karayanni C., Gourgiotis D., Bossions A., Kamper E. Oxidative stress and abhesion molecules in children with type I diabetes mellitus: a possibl link. Pediatr. Diabetes. 2006; 7: 52-59.

202. Poitout V, Robertson RP. Minireview: Secondary beta-cell failure in type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology. 2002; 143(2): 339-342.

203. Praveen Krishnamurthy and Ashish Wadhwani. Chapter 1: Antioxidant Enzymes and Human Health; Antioxidant Enzyme: Edited by Mohammed Amr El-Missiry. 2012; 3-18.

204. Prentki M., Nolan C.J. Islet P cell failure in type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation. 2006; 116(7): 1802-1812.

205. Quagliaro L., Piconi L., Assaloni R. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction. Diabete Metab Res Rev. 2006; 22: 198-203.

206. Ramana K.V., Friedrich B., Tammali R., West M.B., Bhatnagar A.,Srivastava S.K. Requirement of aldose reductase for the hyperglycemic activation of protein kinase C and formation of diacylglycerol in vascular smooth muscle cells. Diabetes. 2005; 54(3): 818-29.

207. Randle, P. J., Garland P. B., Hales C. N., and Newsholme E. A.. The glucose-fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet : 1963; 1(7285): 785-789.

208. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset and its complications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the Germam Diabetes Society. Deabetes Metab. Res. Rev. 2001;17(3): 189-212.

209. Rodríguez-Carrizalez AD, Castellanos-González JA, Martínez-Romero EC, Miller-Arrevillaga G, Villa-Hernández D, Hernández-Godínez PP, Ortiz GG, Pacheco-Moisés FP, Cardona-Muñoz EG, Miranda-Díaz AG. Oxidants, antioxidants and mitochondrial function in non-proliferative diabetic retinopathy. J Diabetes. 2014; 6(2): 167-75.

210. Rorsman P, Renstrom E. Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia. 2003; 46: 1029-1045.

211. Sandhu M.S., Weedon M.N., Fawcett K.A. et al. Common variants in WFS1 confer risk of type 2 diabetes. Nat. Genet. 2007; 39(8): 951-953.

212. Seghrouchni I., Drai J., Bannier E et al. Oxidative stress parameters in type I, type II and insulin-treated type II diabetes mellitus; insulin treatment efficiency. 0m.Chim.Acta.2002; 321: H.89-96.

213. Slatter DA, Bolton CH, Bailey AJ. The importance of lipid-derived malondialdehyde in diabetes mellitus. Diabetologia.2000; 43(5): 550-7.

214. Singh B.M., Holland M.R., Bascar V.. Is microalbuminuria a reliable indicator of underlying renal reserve in diabetes. Diabetologia. 2004; 47: 393.

215. S. O. Olofsson, P. Stillemark, et al. Intracellular assembly of VLDL: two major steps in separate cell compartments. Trends Cardiovasc Med. 2000; 10: 338- 45.

216. Steinberg HO, Paradisi G, Hook G, Crowder K, Cronin J, Baron AD. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production. Diabetes. 2000; 49(7): 1231-8.

217. Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I., Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond). 2001; 101: 671- 679.

218. Uauy R. Dietary fat quality for optimal health and well-being: overview of recommendations. Ann Nutr Metab. 2009;54(1): 2-7.

219. Ukkola O., Sun G., Bouchard C.. Insulin-like growth factor 2 (IGF2) and IGF-binding protein 1 (IGFBP1) gene variants are associated with overfeeding-induced metabolic changes. Diabetologia. 2001; 44(12):2231-6.

220. Unger RH, Zhou YT. Lipotoxicity of beta-cells in obesity and in other causes of fatty acid spillover. Diabetes. 2001; 50(1): S118-S121.

221. Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Endocr. Rev.2008; 29(3): 254-64.

222. Winiarska K., Drozak J.. Glutathione in therapy Article in Polish. Postepy Hig MedDosw. 2002; 56(4):521 - 536.

223. Wood L.G. Improved antioxidant and fatty acid status of patients with cystic fibrosis after antioxidant supplementation in linked to improved lung function. Am. J. Clinical Nutrition. 2003; 77: 150 - 159.

224. Yagi K. A simple fluorometric assay for lipoperoxide in blood plasma. Biochem Med. 1976; 15(2): 212-216.

225. Yaney GC, Korchak HM, Corkey BE. Long-chain acyl CoA regulation of protein kinase C and fatty acid potentiation of glucose-stimulated insulin secretion in clonal beta-cells. Endocrinology. 2000; 141: 1989-1998.

226. Yessoufou A., Moutairou K., Girard A. et. al. Antioxidant status in alcohol-related diabetes mellitus in Beninese subjects. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005; 51 Suppl:OL849-58.

227. Yun - Zhong Fang, Sheng Yang, and Guoyao Wu, PhD. Free Radicals, Antioxidants, and Nutrition. Nutrition. 2002; 18(10): 872- 879.

228. Zieglci D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24(1): 52-57.