Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Муравьева, Анна Борисовна

• Муравьева, Анна Борисовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Муравьева, Анна Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РАЗВИТИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета

1.2. Роль окислительного стресса в патогенезе

сахарного диабета

1.3. Роль микро- и макроэлементов в клинической картине сахарного диабета

1.4. Антиоксидантная терапия сахарного диабета

1.5. Лечебные возможности препаратов растительного происхождения при сахарном диабете

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Определение содержания химических

макро- (Ка+, К+, Са2+) и микро- Ре3+, Си2+) элементов

2.2. Определение содержания гликозилированного

гемоглобина

2.3. Определение концентрации глюкозы в сыворотке

и плазме крови глюкооксидазным методом

2.4. Определение холестерина в сыворотке или плазме крови энзиматическим колориметрическим методом набором реагентов «Холестерин-витал 12/22/32»

2.5. Определение активности супероксоддисмутазы

2.6. Определение активности каталазы

2.7. Методы статистической обработки результатов исследований

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И ЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ КРОВИ

3.1. Биохимическое моделирование аллоксан-индуцированного

сахарного диабета

3.2. Влияние мелатонина и тонизида на метаболические

процессы, состояние про- и антиоксидантной системы и элементный гомеостаз

Глава 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕЛАТОНИНА И ТОНИЗИДА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

4.1. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита

4.2. Минеральный обмен

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Сахарный диабет является полигенным заболеванием, в патогенезе которого значительное место отводится как наследственным, так и внешним, средовым факторам. Распространённость и заболеваемость сахарным диабетом продолжают увеличиваться (Кудрякова C.B. и др., 2001), и, по уточнённым данным экспертов ВОЗ, к 2025 году в мире будет насчитываться более чем 380 млн. больных сахарным диабетом (IDF, 2011; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2005).

По определению ВОЗ, сахарный диабет (СД) - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов.

Хроническая гипергликемия, являющаяся основным и объективным признаком наличия сахарного диабета, осуществляется инициацией нескольких биохимических процессов, к которым относят: окислительный стресс (Giugliano D., 1996; Tappia P.S., 2006; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2003; Недосугова Л.В., 2006; Джериева И.С., 2012), избыточное образование конечных продуктов гликирования (Ahmed N., 2005; Kasradze D., 2010) и нарушение обмена липопротеинов (Lee A. Y., 1999, Kozakiewicz M., 2009).

Нарушение гомеостаза при сахарном диабете сопровождается изменением и в обмене микроэлементов (Джукенова A.M., 2007), которые являются важными участниками обменных процессов.

Снижение чувствительности тканей к избыточному действию инсулина и/или торможение процессов его секреции можно рассматривать как проявление адаптации организма к изменившимся внутренним условиям.

В последние годы внимание исследователей привлекают адаптогенные свойства целого ряда натуральных веществ. Как известно, к адаптогенам относят биологически активные вещества естественного (в основном, растительного) происхождения, стимулирующие способность организма

противостоять внешним и внутренним неблагоприятным факторам среды (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2012; Сейфулла Р.Д., Кондрашин И.М., 2011). И сегодня по-прежнему остро стоит проблема поиска такого рода средств с целью повышения адаптивных возможностей организма человека в разных ситуациях.

Действующие начала некоторых лекарственных растений, относимых к разряду адаптогенов (женьшень, радиола, элеутерококк и др.), обладают широким спектром фармакологической активности. Помимо центральных (антистрессорных, психотонизирующих, ноотропных) свойств, они влияют на деятельность различных внутренних органов (Арушанян Э.Б., 2006), проявляя, в том числе, и отчётливую противодиабетическую активность.

За последние годы в медицинской науке резко возрос интерес к изучению лечебных возможностей гормона мозговой железы эпифиза - мелатонина. В круг его терапевтических возможностей входят разного рода патологии: органические поражения головного мозга (Арушанян Э.Б., 2012), заболевания желудочно-кишечного тракта (Рапопорт С.И, 2012; Рахимова О.Ю., 2012), сердечно-сосудистые заболевания (Джериева И.С., 2012). Эпифизарный гормон мелатонин обладает и универсальными адаптогенными свойствами (Mertz W., 1987; Huang Y.C., 2005; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2012 ), которые реализуются на самых разных функциональных уровнях и затрагивают большинство органов и систем. Будучи естественным хронобиотиком, мелатонин оказывает ритморганизующее влияние на патологически изменённые колебания любых физиологических функций (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2009; Джериева И.С., 2012).

Все вышеизложенное в совокупности определило цель и основные задачи настоящего исследования.

Цель работы. Экспериментальное изучение фармакологической активности мелатонина и тонизида на модели декомпенсированного сахарного диабета, а также сравнительная оценка их антидиабетических свойств.

Задачи исследования:

1. Изучить дозозависимые эффекты диабетогена аллоксана в отношении:

- показателей, характеризующих клиническую картину заболевания (летальность животных; масса тела, потребление воды, диурез);

- уровня содержания глюкозы и длительности гипергликемического периода;

- процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ);

- содержания макро- и микроэлементов.

2. На модели аллоксанового диабета оценить влияние адаптогенов на углеводный и липидный обмены.

3. Оценить влияние мелатонина и тонизида на антиоксидантный статус лабораторных животных с аллоксановым диабетом.

4. Изучить состояние элементного гомеостаза животных с аллоксан-индуцированным сахарным диабетом при использовании мелатонина и тонизида.

5. Сопоставить фармакологические эффекты адаптогенов животного (мелатонина) и растительного (тонизид) происхождения.

Научная новизна.

1. Впервые проведена комплексная оценка эффективности использования препаратов мелатонина и тонизида в условиях экспериментального декомпенсированного СД. Установлено, что изученные адаптогены оказывают нормализующее влияние на патологические изменения углеводного и липидного обменов, процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему защиты организма у аллоксан-индуцированных животных, причем более выраженное влияние оказывает мелатонин.

2. Впервые установлено, что введение мелатонина и тонизида способствует коррекции минерального обмена в условиях модели декомпенсированного СД.

3. В условиях экспериментальной модели СД впервые установлена достоверная положительная корреляция между уровнем гликированного гемоглобина, липопротеинов низкой плотности и нарушениями в микроэлементном составе сыворотки крови (по уровню меди и цинка).

Практическая значимость работы.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о перспективности использования препаратов антиоксидантно-метаболического действия (мелатонина и тонизида) в комплексной терапии СД.

Количественные изменения макро- и микроэлементов и их корреляционные связи с про- и антиоксидантным статусом могут стать дополнительным признаком декомпенсированного СД.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная модель аллоксан-индуцированного СД позволяет воспроизвести состояние, проявляющееся гипергликемией, нарушением липидного обмена, развитием окислительного стресса и декомпенсацией элементного статуса, и может быть использована для изучения фармакологической активности препаратов.

2. При введении мелатонина и тонизида аллоксан-индуцированным животным отмечается выраженный антигипергликемический эффект, который характеризуется снижением уровня глюкозы и НЬА^. Мелатонин, обладая менее выраженным антигипергликемическим действием, в сравнении с тонизидом, значительно превосходит его по степени корригирующего воздействия на состояние липидного обмена.

3. Мелатонин и тонизид вызывают достоверное снижение содержания малонового диальдегида у аллоксан-индуцированных животных, которое

сопровождается значимым увеличением активности ферментов супероксиддисмутазы и каталазы.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования использованы в подготовке краевой программы «Развитие здравоохранения Ставропольского края: меры социальной поддержки по бесплатному обеспечению лекарственными препаратами граждан, страдающих сахарным диабетом».

Результаты и выводы диссертационной работы внедрены в курс лекций и практических занятий на 6 кафедрах Ставропольского государственного медицинского университета: общей и биологической химии, эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии, физиологии, патофизиологии.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); конкурсе «У.М.Н.И.К Ставропольского края 2011», по результатам которого автор исследования признан победителем (Ставрополь, 2011); Международной конференции студентов и молодых учёных, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2012); Международной научно-практической конференции «Инновации молодых ученых» (Ставрополь, 2012);

III Международной конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии» (Казань, 2012); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики» (Казань, 2013); II Международной научной интернет-конференции «Физико-химическая биология» (Ставрополь, 2013);

IV Международной научно-практической дистанционной конференции «Наука и образование» (Мюнхен, 2013); Международной научной конференции «Образование и наука без границ» (Мюнхен, 2013); XV международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2013).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 13 научных работах, в том числе в 5 статьях в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Общий объем публикаций составляет 1,4 п.л., личный вклад автора составил 50-85%.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 49 отечественных и 106 иностранных источников. Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного текста и иллюстрирована 8 рисунками и 13 таблицами.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РАЗВИТИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета

Сахарный диабет является одним из наиболее распространённых заболеваний, который вышел за рамки обычной медицинской проблемы, и сегодня относится к числу актуальных и социально значимых проблем человечества. (Балаболкин М.И., 2005; Зилов A.B., 2008). Так, по оценкам экспертов ВОЗ, число больных на нашей планете в 2000 году составляло более 160 млн. человек, а к 2010 году возросло до 215 млн. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2030 году ожидается увеличение числа больных СД до 552 млн. человек (International Diabetes Federation, 2011). В Российской Федерации количество больных СД составляет 3 млн 121 тыс. человек, но реальное число, по данным эпидемиологических исследований, в 2-3 раза больше (Дедов И.И.,2005).

СД считается гетерогенным заболеванием. Различают 2 основных типа СД- тип 1 и тип 2, которые отличаются рядом особенностей.

В последнее десятилетие отмечается тенденция к увеличению заболеваемости СД 2 в более молодом возрасте. Если раньше заболевание регистрировали в основном в 45-50 лет, то сейчас - моложе 30 лет, и даже в детской и подростковой возрастной группах. С учётом роста распространённости ожирения, гиподинамии у молодых людей риск развития СД 2 возрастает во много раз, что неизбежно приведёт к более раннему развитию микро- и макрососудистых осложнений, а вследствие этого - к снижению трудоспособности и большим экономическим потерям (Brownlee М, 2001).

По мнению экспертов ВОЗ, причиной развития СД может являться либо преобладающая инсулинорезистентность с относительным дефицитом инсулина, либо секреторный дефект с инсулинорезистентностью или без неё.

Первый тип нарушений характерен для диабета 1-го типа (устаревшее название - инсулинозависимый диабет ИЗСД). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против (3-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета в подавляющем большинстве случаев характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности р-клеток.

В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т-киллеров, что в свою очередь приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высоко углеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности островковых клеток и в перспективе к их

гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения (Михайлов В.В., 2001).

Для диабета 2-го типа (инсулиннезависимый диабет ИНЗСД) характерны нарушения взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органеллам клетки. При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинорезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80% больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением пожилой возраст, курение, употребление алкоголя, артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет (Михайлов В.В., 2001).

При сахарном диабете 2-го типа часто наблюдается нарушение циркадных ритмов синтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы.

Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинозависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.

Эпидемиологические исследования показывают, что у подавляющего большинства больных СД 2 типа не достигается компенсация углеводного обмена, но при этом общее самочувствие пациентов может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии развитием сосудистых осложнений и тяжёлой инвалидностью (Мкртумян A.M., 2007).

Характерной особенностью существующих концепций, касающихся этиологий и патогенеза сахарного диабета, является то, что все они исходят из понятия первичного нарушения деятельности инсулярного аппарата вследствие сочетания генетических, иммунологических, инфекционных и других патологических факторов, приводящих к снижению секреции (или биологического действия) инсулина и развитию всего симптома комплекса заболевания, ведущим из которых является повышение содержания глюкозы в крови. Последнее в условиях абсолютной или относительной инсулинной недостаточности обусловлено, с одной стороны, снижением утилизации тканями, а с другой - увеличением ее продукции в кровь за счет активации механизмов гликогенолиза и глюконеогенеза. Исходя из этого, традиционно проводимое лечение направлено главным образом на компенсацию эндогенной инсулинной недостаточности с восстановлением нормогликемии, что считается мерой профилактики различных осложнений сахарного диабета.

Так вкратце можно сформулировать современное состояние вопроса о причинах и принципах лечения сахарного диабета. Основное внимание сфокусировано на оценке функционального состояния островкового аппарата поджелудочной железы, анализе динамики гликемии и глюкозурии в течение суток и разработке методов, способствующих нормализации углеводного и других видов обмена.

Однако в настоящее время не вызывает сомнения факт, что в патогенезе СД 2 типа ожирение является ведущим этиологическим фактором. Так, риск заболеть СД 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1 степени, в 5 раз - при ожирении 2 степени и более чем в 10 раз - при наличии тяжелой,

III-IV степени ожирения. Кроме того, хорошо известно, что более 80% пациентов с СД 2 типа имеют ожирение различной степени (Аметов A.C., 2005).

При СД 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать не только содержание глюкозы в плазме крови, но и показатели липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета. Основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени, что сопряжено с большими трудностями. Это связано с тем, что лечение СД обычно назначается не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого только с помощью проведения различных нагрузочных тестов (глюкозотолерантный и др.), а лишь при появлении выраженных клинических признаков диабета, свидетельствующих о развитии сосудистых и других изменений в тканях и органах. Поэтому профилактика поздних сосудистых осложнений диабета непосредственно зависит от ранней диагностики заболевания и компенсации углеводного обмена у больных диабетом.

1.2. Роль окислительного стресса в патогенезе сахарного диабета

В последние годы среди механизмов развития поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа особое значение придаётся окислительному стрессу. Окислительный стресс (ОС) - широко распространённый и хорошо изученный клеточный феномен. В здоровом организме он обеспечивает целый ряд жизненно важных клеточных функций, таких как: поддержание иммунитета в борьбе с инфекциями, регуляция синтеза лейкотриенов, простоциклинов, окислительное разрушение ксенобиотиков, в метаболизме белков, липидов, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов, в регуляции проницаемости плазматической мембраны клеток и функции транспортеров и рецепторной передачи сигнала (Балаболкин М.И., 2005). Смысл ОС состоит в том, что в обменных реакциях, протекающих

с участием кислорода, в организме образуются более активные и более агрессивные окислители, чем сам кислород, т.е. свободные радикалы, частицы, имеющие на внешней орбите неспаренный электрон, что придаёт им повышенную реакционную способность. Свободные радикалы стремятся получить второй электрон от других молекул, приводя к нарушению их структуры и функции (Балаболкин М.И., 2005).

Однако в патологических условиях создаются предпосылки для чрезмерного усиления ОС, что ведёт к усилению реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ). Выраженное окисление липидов в составе клеточных мембран запускает целый каскад реакций. Образующиеся высокотоксичные гидроперекиси являются катализатором следующего процесса, в результате чего число свободных радикалов возрастает лавинообразно. Накапливаясь в больших количествах, они способствуют повреждению нуклеиновых кислот, митохондриальных мембран с разобщением процессов сопряженного окислительного фосфорилирования и нарушением энергетического обмена.

Ещё одним следствием действия активных форм кислорода является повреждение различных белков, в том числе и ферментов. Беспредельное увеличение числа свободных радикалов и гидроперекисей липидов казалось должно обернуться гибелью различных по функциям клеточных элементов. Но в нормальных условиях этого не происходит, поскольку в организме существует многокомпонентная система антиоксидантной защиты, которая поддерживает баланс между продукцией и дезактивацией свободных радикалов и других активированных продуктов кислорода. Природные антиоксиданты, составляющие биохимическую систему защиты от ОС, включают ряд ферментов и низкомолекулярных веществ небелковой природы.

При СД возникают «идеальные» условия для формирования окислительного стресса: увеличивается содержание субстратов окисления (глюкоза и липиды) и уменьшается образование, снижается активность

естественных антиоксидантных систем, таких как глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионовая пероксидаза (Tappia P.S., 2006; Brownlee М., 2001).

Многие авторы рассматривают окислительный стресс как «универсальную основу» развития всех осложнений при СД, обусловленных, в частности, нарушением эндотелиальной функции. Более того, окислительный стресс, индуцированный гипергликемией, запускает механизмы повреждения ß-клеток и тем самым ускоряет прогрессирование СД (Prentki М., 2006).

На фоне гипергликемии активируются многие метаболические пути, ответственные за увеличение образования и тем самым за формирование окислительного стресса через активацию полиолового пути окисления глюкозы, при котором глюкоза превращается в сорбитол, что приводит к истощению НАДФН. Уменьшение уровня НАДФН приводит к снижению активности глутатиона и усилению окислительного стресса (Lee A.Y.,1999).

Усиленное превращение сорбитола во фруктозу под действием сорбитол-дегидрогеназы приводит к увеличению уровня диацилглицерола, который в свою очередь активирует протеинкиназу (Ramana K.V., 2005), под действием которой происходит индукция фермента, образующего супероксид НАДФ-оксидазы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках.

Дыхательная цепь митохондрии также является важным местом гиперпродукции реактивных форм кислорода. В нормальных условиях практически весь кислород используется в митохондриях для синтеза АТФ и только 1-2% идут на синтез активных форм кислорода. В условиях СД это соотношение смещается в сторону синтеза супероксида (Ramachandran А., 2002; Brand M.D., 2004).

Супероксидный радикал в норме удаляется системой антиоксидантной защиты. В митохондриях он с помощью фермента СОД конвертируется в Н202, затем расщепляется до Н20 и 02 глутатионпероксидазой (в митохондриях) или диффундирует в цитоплазму, где детоксицируется каталазой в пероксисомах (Шишкин Н.С., 2005).

Однако Н2О2 в присутствии металлов (Fe, Си) может разлагаться с образованием гидроксил-радикала (реакция Фентона) (Evans J.L., 2002). Ферментативные антиоксид анты являются высокоспецифичными. СОД -семейство металлоферментов с различной внутриклеточной локализацией и гетерогенностью. СОД катализирует реакцию дисмутации супероксидного радикала с образованием перекиси водорода и молекулярного кислорода со скоростью в 10 ООО раз выше, чем спонтанная дисмутация в физиологических условиях. Существует две изоформы этого фермента - марганец-содержащая и медь-цинк-содержащая. Последняя содержится в высоких концентрациях в островках поджелудочной железы, что, вероятно, обеспечивает гомеостаз, а марганец-содержащая форма содержится в митохондриях (Evans J.L., 2002).

Вторым ферментом, ускоряющим нейтрализацию Н202 до воды и кислорода, является каталаза. Она относится к ферментам, которые наиболее длительно сохраняют свою высокую активность, локализуется внутриклеточно, а во внеклеточных жидкостях быстро теряет свою активность. Каталаза менее активна в отношении перекиси водорода, чем глутатионпероксидаза, и неактивна в отношении липопероксидов, однако при ОС начинает играть важную роль в разложении перекиси водорода.

В механизмах повышения ОС при диабете участвует и гиперинсулинемия, которая активирует симпатическую нервную систему.

Результатом этого является увеличение образования свободных радикалов как непосредственно, так и через повышение продукции неэстерифицированных жирных кислот. Это усиливает неблагоприятные эффекты гипергликемии (Evans J.L., 2002; Балаболкин М.И., 2005).

Однако при СД происходит одновременно истощение антиоксидантов (Giugliano D., 1996; Wen Y., 2000; Uptitchard J.E., 2000), и генерация глутатиона задерживается в присутствии высокого уровня глюкозы (Baynes J.W., 1991).

Вследствие нарушения концентрации ионов некоторых металлов и гликозилирования изменяется активность СОД. Немаловажное значение

имеют истощение или гликирование ЛПВП, что значимо изменяет их функцию (Rea С., 2000).

В последнее время все больше внимания уделяется окислительной модификации белковых молекул. Считается, что в условиях ОС атаке АФК подвергаются не липиды, а в первую очередь белки плазматических мембран.

Установлено, что окисленные модифицированные белки продуцируют свободные радикалы, истощая клеточные антиоксиданты. Карбонильные интермедиаты (глиоксаль, метилглиоксаль, 3-деоксиглюкозон) обеспечивают окислительное гликирование белков, формируя конечные продукты не ферментативного гликозилирования, которые, в свою очередь, могут быть источниками АФК (Недосугова J1.B., 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муравьева, Анна Борисовна, 2014 год

Список используемой литературы.

1. Аметов, A.C. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа / A.C. Аметов, Т. Ю. Демидова // Медицинские науки. - 2005. - № 28. -С. 1933-1937.

2. Арушанян, Э.Б. Лечебные возможности препаратов корня женьшеня при сахарном диабете / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клин.фармакология. - 2009. - № 6. - С. 52-56.

3. Арушанян, Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет / Э.Б. Арушанян // Мелатонин: перспективы применения в клинике. - Москва, 2012. - С. 30-40.

4. Арушанян, Э.Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клин.фармакология. - 2012. - № 5. - С. 44-49.

5. Арушанян, Э.Б. Уникальный мелатонин / Э.Б. Арушанян. -Ставрополь, 2006. - 400 с.

6. Арушанян, Э.Б. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Эксперим. и клин.фармакология. -2002.-№65.-С. 73-80.

7. Арушанян, Э.Б. Гормон мозговой железы эпифиза универсальный естественный адаптоген / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Успехи физиологических наук.- 2012.- Т.43, №3.- С. 82-100.

8. Арушанян, Э.Б. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.С. Эльбекьян // Успехи физиол. наук. - 1993. - № 24. - С. 73-79.

9. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека / А.П. Авцын // М.: Медицина.

10. Бабенко, Г. А. Микроэлементы в экспериментальной и клинической медицине / Г.А. Бабенко. - Киев: Здоровья, 1965. - 184 с.

11. Балаболкин, М.И. Эндокринология / М. И. Балаболкин. - Москва: Универсум паблишинг, 1998. - 582 с.

12. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: рук. для врачей / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. -Москва: Медицина, 2005. - 512 с.

13. Баринов, А.Н. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению / А.Н. Баринов, М.В. Новосадова, И.А. Строков // Неврол. журн. - 2002. - № 4. - С. 53-61.

14. Беспятых, А.Ю. Мелатонин как антиоксидант: основные функции и свойства / А.Ю. Беспятых, О.В. Бурлакова, В.А. Голиченков // Успехи соврем.биологии. - 2010. - № 5. - С. 487-496.

15. Суточная динамика артериального давления у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, Е.А. Королева, Л.И. Желтова // Пробл. эндокринологии. - 2003. - Т. 49, № 5. - С. 5-10.

16. Брехман, И.И. Жень-шень / И.И. Брехман. - Ленинград: Медгиз, 1957. - 182с.

17. Дебсин, Б. Хром в питании человека / Б. Дебсин, М.Гралак // Микроэлементы в медицине. - 2001.- Т. 2, Вып. 4 - С. 12-16.

18. Дедов, И.И. Состояние и развитие диабетологической службы в Российской Федерации / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. -2005.-№3.-С. 3-6.

19. Дедов, И.И. Сахарный диабет : рук.для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - Москва: Универсум Паблишинг. - 2003. - 455 с.

20. Дедов, И.И. Сахарный диабет:ретинопатия, нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. - Москва: Медицина, 2001. -175 с.

21. Дедов, И.И. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс / Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г // Пособие для врачей.-МГУ Эндокринологический научный центр РАМН.-2003.- С.86.

22. Джериева, И. С. Дисбаланс секреции мелатонина и антиоксидантной системы / И.С. Джериева, С.И. Рапопорт //Валеология.-2012. - №2.- С.91-97.

23. Джериева, И.С. Циркадные ритмы и факторы развития сердечнососудистых катастроф / И.С. Джериева, Н.И. Волкова // Мелатонин: перспективы применения в клиники. - Москва, 2012.- С. 119-124.

24. Джериева, И.С. Углеводный обмен при нарушенной секреции мелатонина / И.С.Джериева, Н.И.Волкова, В.Н.Кивва // Астрахарский медицинский журнал. - 2012 - Т.7, №1.- С.47-50.

25. Джукенова, A.M. Содержание микроэлементов и состояние про-и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом в зависимости от длительности заболевания. Автореферат. -Новосибирск, 2007.

26. Результаты скрининга жителей Красноярска на сахарный диабет / С. А. До гадин, Е.В. Крижановская, C.B. Виноградова и др. // Сахарный диабет. - 2004. -№ 1. - С. 8-11.

27. Зилов, A.C. Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета / A.C. Зилов, A.B. Терехова // Врач. - 2008. - № 11. - С. 33-38.

28. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы испособы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - № 9. - С. 244-254.

29. Антонова К.В.,Арзамасцева Н.Е., Коновалова Г.Г. Влияние метформина на выраженность окислительного стресса у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / Антонова К.В., Н.Е. Арзамасцева, Г.Г. Коновалова // Пробл. эндокринологии. - 2007. - № 1. - С. 3-6.

30. Коненков, В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / В.И. Коненков, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. - С. 1727.

31. Динамика эпидемиологических показателей сахарного диабета в Центральном административном округе Москвы по данным

Государственного регистра / C.B. Кудрякова, Ю.И. Сунцов, И.С. Нечаева и др. // Пробл. эндокринологии. - 2001. - № 4. - С. 14-17.

32. Мелатонин: теория и практика / под ред. С.И. Рапопорт,

B.А. Голиченко. - Москва, 2009. - 99 с.

33. Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии : рук.для врачей / В.В. Михайлов, Б.М. Сагалович. - Москва: Медицина, 2001.-

C. 121-122.

34. Мкртумян, A.M. Сахарный диабет типа 2 с метаболическим синдромом: способы коррекции основных метаболических и гемодинамических нарушений / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Справ.поликлин. врача. - 2007. - № 6. - С. 36-41.

35. Недосугова,Л.В. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии / Л.В. Недосугова // Междунар. эндокринол. журнал. - 2007. - № 8. - С. 49-51.

36. Недосугова,Л.В. Окислительный стресс при сахарном диабете типа 2 и возможности его медикаментозной коррекции: мед.наук / Л.В.Недосугова. - Москва, 2006. - 375с.

37. Диабетические поражения органов зрения / Л.В. Недосугова, В.З. Ланкин, С.М. Резник и др. // Пробл. эндокринологии. - 1997. - № 3. - С. 1619.

38. Один, В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И. Один. -Санкт-Петербург, 2003. - 343 с.

39. Панченко, Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. - Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. -363с.

40. Райхлин, Н.Т. APUD-система (общебиологические и онкологические аспекты) / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, М.А.Осадчук. -Обнинск, 1993. - Ч. 1,- 126 е, 95с.

41. Рапопорт С.И. Мелатонин в органах желудочно-кишечного тракта и его роль в развитии заболеваний нарушений обмена мелатонина

96

/С.И. Рапопорт // Мелатонин: перспективы применения в клиники. - Москва, 2012.- С.57-61

42. Рахимова О.Ю. Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки / О.Ю. Рахимова // Мелатонин: перспективы применения в клиники. - Москва, 2012.- С.62-87.

43. Савина, J1.B. Применение «Спирулина Сочи-хром» в комплексном лечении сахарного диабета 2-го типа / J1.B. Савина, Т.П. Карпачева, Т.А. Розевина, Г.В. Кадыгроб // Микроэлементы в медицине. -2002 - Т.З, Вып. 4. - С. 31-35.

44. Скальный, А.В. Биоэлементы в медицине / А.В. Скальный, И.А. Рудаков. - Москва: Мир, 2004. - 254 с.

45. Сусликов, B.JI. Геохимическая экология болезней: в 4 т. / В.Л. Сусликов. - Москва: Гелиос АРВ, 2000. - 672 с.

46. Сейфулла Р.Д. Адаптогены в спорте высших достижений / Р.Д. Сейфулла, И.М. Кондрашин // Спортивная медицина: Наука и практика, 2011.- №1 - С. 54-55

47. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / В.А Тутельян, В.Г. Кукес, В.П. Фисенко и др. - Москва: Палея-М, 2001. -489с.

48. Шатило, В.Б. Метаболические нарушения у пожилых больных с гипертонической болезнью и их коррекция мелатонином / В.Б. Шатило, Е.В. Бондаренко, И.А. Антонюк-Щеглова // Успехи геронтологии. - 2012. -№25(1).-С. 84-89.

49. Распространенность сахарного диабета 2 типа (по данным скрининга) / Н.С. Шишкина, Ю.И. Сунцов, Л.Л. Болотская и др. // Сахарный диабет. - 2005. - № 2. - С. 7-8.

50. Melatonin ameliorates low-grade inflammation and oxidative stress in young Zucker diabetic fatty rats / A. Agil, R. J. Reiter, A. Jiménez-Aranda, M. Navarro-Alarcón, G. Fernández-Vázquez // J. Pineal. Res. - 2012. -54(4):381-8.

51. Agrawal, R. Effect of insulin and melatonin on acetylcholinesterase activity in the brain of amnesic mice / R. Agrawal, E. Tyangi, R. Shukla // Behav. Brain. Res. - 2008. - 189(2):381-6

52. Agrawal, R. Insulin receptor signaling in rat hippocampus: a study in STZ (ICV)-induced memory deficit model / R. Agrawal, E. Tyangi, R. Shukla // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol. 21. - P. 261-273.

53. Akmali, M. Pre- and post-treatment of streptozotocin administrated rats with melatonin: effects on some hepatic enzymes of carbohydrate metabolism /M. Akmali, R. Ahmadi., M. Vessal // Arch. Iran. Med. -2010. - Vol. 13. -P. 105-110.

54. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species / M. Allegra, R. J. Reiter, D. X. Tan et al. // J. Pineal. Res. - 2003. - Vol. 34. - P. 1-10.

55. Anwar, M. M. Oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats: effects of garlic oil and melatonin / M. M. Anwar, A. R. Meki // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2003. - Vol. 135, № 4. - P. 539-547.

56. Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component/ A. S.Attele, Y. P. Zhou, J. T. Xie6et. al. // Diabetes. - 2002. - Vol 51. - P. 1851-1858.

57. Bach, A. G. Adrenoreceptor expression and diurnal rhythms of melatonin and its precursors in the pineal gland of types 2 diabetes Goto-Kakizaki rats / A. G. Bach, E. Muhlbauer, E. Peschke // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. -P. 83-93.

58. Melatonin stimulates glucagon secretion in vitro and in vivo /1. Bahr, E. Muhlbauer, H. Schulte, E. Peschke // J. Pineal. Res. - 2011. - Vol. 50. - P. 336344.

59. Nutrition and aging: a consensus statement / C. J. Bates, D. Benton, H. K. Biesalski et al. // J. Nutr. Health. Aging. - 2002. - Vol. 6, № 2. - P. 103-16.

60. Earlychanges in glialreactivity and lipidperoxidation in diabeticratretina: effects of melatonin / G. Baydas, M. Tuzcu, A. Yasar, B. Baydas // Acta Diabetol. - 2004. - Vol. 41, № 3. - P. 123-128.

61. Baynes, J. W. Role of oxidative stress in development ofcomplications in diabetes / J. W. Baynes // Diabetes. - 1991. - Vol. 40. - P. 405-412.

62. Prolonged melatonin administration in 6-month-old Sprague-Dawley rats: metabolic alterations / B. Bojkova, P. Orendas, L. Friedmanova et al. // Acta Physiol. Hung. - 2008. - Vol. 95. - P. 65-76.

63. Chromium intake and urinary chromium excretion of trauma patients / J. S. Borel, T. C. Majerus, M. M Polansky et al. - 1984. - Vol. 6, № 4. - P. 317326.

64. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncouplingproteins / M. D. Brand, C. Affourtit, T. C. Esteves et al. // Free RadicBiolMed. - 2004. - Vol. 37. - P. 755-767.

65. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.

66. Bubenik, G. A. Thirty four years since the discovery of gastrointestinal melatonin / G. A. Bubenik // J. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 59.-P. 33-51.

67. Bunner, S. P. Chromium-induced hypoglycemia / S. P. Bunner, R. McGinnis // Psychosomatics. - 1998. - Vol. 39, № 3. - P. 298-299.

68. Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopausal women / A. Cagnacci, S. Arangino, A. Renzi et al. // Clin Endocrinol. - 2001. - Vol. 54. -P. 339-346.

69. Blood pressure response to melatonin in type 1 diabetes. Blood pressure response to melatonin in type 1 diabetes / A. Cavallo, S. R. Daniels, L. M. Dolan et al. // Pediatr Diabetes. - 2004. - Vol. 5, № 1. - P. 26-31.

70. Chandra, R. Neural and hormonal regulation of pancreatic secretion /R. Chandra, R. A. Liddle // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 25. -P. 441-446.

71. Chesters, J. K. Effects of growth, food intake, and dietary zinc on diadenosine tetraphosphate concentrations in rats. / J. K. Chesters, R. Boyne, L. Petrie // J. Nutr. Biochem. - 1990. - Vol. 1, № 2. - P. 107-110.

72. Chesters, J. K. Trace element-gene interactions. Division of Biochemical Sciences, Rowett Research Institute, Bucksburg, Aberdeen, U.K. -1992. - Vol. 50 № 8. - P. 217-223.

73. Conteras-Alcantara, S. Removal of melatonin receptor type 1 induces insulin resistance in the mouse / S. Conteras-Alcantara, K. Baba, G. Tosini // Obesity. - 2010. - Vol. 16. - P. 1861-1863.

74. Darul, K. Effect of melatonin on biochemical variables of the blood in dairy cows / K. Darul, H. Kruczynska // Acta Vet Hung. - 2004. - Vol. 52. -P. 361-367.

75. Davis, C.M. Synthetic multinuclear chromium assembly activates insulin receptor kinas activity: functional model for low molecular - weight chromium - binding substrance / C.M. Davis, J.B. Vincent // Lnorg. 1997. - Vol. 36-P. 5316-5320.

76. Metabolic disorders and adipose tissue insulin responsiveness in neonatally STZ-induced diabetic rats are improved by long-term melatonintreatment / A. C. de Oliveira, S. Andreotti, S. Farias Tda er al. // Endocrinology. - 2012. - Vol. 153, № 5. _ p. 2178-2188.

77. Del Castillo-Vaguero, A. Melatonin induces calcium release from CCK-8 and thapsigargin-sensitive cytosolic stores in pancreatic AR 421 cells / A. Del Castillo-Vaguero, G. M. Salido, A. Gonzalez // J. Pineal. Res. - 2010. -Vol. 49.-P. 256-263.

78. Dipaolo, R. V. Copper deficiency and the central nervous system. Myelination in the rat: morphological and biochemical studies / R. V. Dipaolo, J. N. Kanfer, P. M. Newberne // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1974. - Vol. 33, № 2. - P. 226-236.

79. Dodson, R. A. Effects of calcium and A23187 on deformability and volume of human red blood cells / R. A. Dodson, T. R. Hinds, F. F. Vincenzi // Blood Cells. - 1987. - Vol. 12. - P. 324

80. Recommended micronutrient supplementation for institutionalized elderly / Y. Dror, F. Stern, Y. N. Berner et al. // Nutr. Health. Aging. - 2002. -Vol. 6, №5.-P. 295-300.

81. Oxidativestress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes / J. L. Evans, D. Goldfinel, B. A. Maddux, G. M. Grodsky // Endocrine Reviews. - 2002. - Vol. 23, № 5. - P. 599-622.

82. Modulatory role of melatonin on superoxide release by spleen macrophages isolated from alloxan-induced diabetic rats / E. L. Franca, N. D. Feticano, K. A. Silva et al. // Bratisl Lek Listy. - 2009. - Vol. 110. - P. 517-522.

83. Pineal melatonin synthesis is decreased in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats / T. Frese, A. G. Bach, E. Muhlbauer et al. // Life Sci. - 2009. -Vol. 85.-P. 526-533.

84. Giugliano, D. Oxidative stress anddiabetic vascular complication / D. Giugliano, A. Ceriello, G. Paolisso // Diabetes Care. - 1996. - Vol. 19. - P. 257267.

85. Differential antioxidant status among indoasians compared with Caucasians with and without diabetes / Y. Wen, A. Sahni, C. Rea et al.//Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23(2)- 254p.

86. Guven, A. Central nervous system complications of diabetes in streptozotocin-induced diabetic rats: a histophatological and immunohistochemical examination / A. Guven, O. Yavus, M. Cam // Int. J. Neurosci. - 2009. - Vol. 119. -P. 1156-1169.

87. Ha, H. Melatonin and taurine reduce early glomerulopathy in diabetic rats / H. Ha, M. R. Yu, K. H. Kim // Free Radic Biol Med. - 1999. - Vol. 26, № 78. - P. 944-950.

88. A natural compound (ginsenoside Re) isolated from Panax ginseng as a novel angiogenic agent for tissue regeneration/ Y. C. Huang, C. N. Chen, S. C. Chen et. al. // Pharr. Res. - 2005. - Vol. 22. - P. 636-646.

89. Pharmacological sequential trials for the fractionation of components with hypoglycemic activity in alloxan diabetic mice from ginseng radix/ M.

Kimura, I. Waki, O. Tanaka et al. // J. Pharracobiodyn. - 1981. - Vol. 4. - P. 402409.

90. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. - 5th ed. - 2011. -

532 p.

91. Depression of glucose levels and partial restoration of pancreatic beta-cell damage by melatonin in streptozotocin-induced diabetic rats / M.Kanter, H. Uysal, T. Karaca, H. O. Sagmanligil // Arch Toxicol. - Vol. 80, № 6. - P. 362-369.

92. Kasradze, D. The study of melatonin protective activity on pancreatic beta-cells under the condition of alloxan-induced diabetes during aging / D. Kasradze, A. Tavartkiladze, M. Kasradze // Georgian Med News. - 2010. -Vol. 189.-P. 56-63.

93. Melatonin improves oxidative stress parameters measured in the blood of elderly type 2 diabetic patients / Kedziora-Kornatowska, K. Szewczyk-Golec, M. Kozakiewicz et al. // J. Pineal. Res. - 2009. - Vol. 46. - P. 333-337.

94. Kelly, D. Warning methods for quality control in determinations of serum calcium / D. Kelly, D. C. Heilbron, J. W. Eastman // Clin. Chem. - 1974. -Vol. 20, № 11.-P. 1416-1421.

95. Kiefer, D.Panax ginseng - American Family Physician / D. Kiefer, T. Pantuso // Am. FaT. Physician. - 2003. - Vol. 68. - P. 1539-1542.

96. Sotaniemi, A.Ginseng therapy in non-insulin-dependent diabetic patients // A. Sotaniemi, E. Hapakoski, A. Rautio // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18.-P. 1373-1375.

97. Laborda, R. / Nephrotoxic and hepatotoxic effects of chromium compounds in rats // R. Laborda, J. Diaz- Mayans, A. Nunez // Bull Environ Conam Toxicol, 1986. 36(3): 332-6.

98. Lee, A. Y. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract / A. Y. Lee, S. S. Chung // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 2330.

99. Melatonin prolongs islet graft survival in diabetic NOD mice / G. J. Lin, S. H. Huang, Y. W. Chen et al. // J. Pineal. Res. - 2009. - Vol. 47, № 3. -P. 284-292.

100. Maldonado, M. D. The role of melatonin in the immuno-neuro-psychology of mental disorders / M. D. Maldonado, M. A. Perez-San-Gregorio, R. J. Reiter // Recent Pat. CNS Drug Dis. - 2009. - Vol. 4. - P. 61-69.

101. Mazepa, R. C. Melatonin increases muscle and liver glycogen in nonexercised and excercised rats / R. C. Mazepa, M. J. Cuevas, P. S. Collado // Life Sci. - 2000. - Vol. 66. - P. 153-160.

102. McMillan, D. E. Reduced erythrocyte deformability in diabetes / D. E. McMillan, N. G. Utterback, J. La Puma // Diabetes. - 1978. - Vol. 27, № 9. -P. 895-901.

103. Mertz, W. Use and misuse of balance studies / W. Mertz // J. Nutr. 1987.-Vol. 117. № 11.-P. 1811-1813.

104. Loss of melatonin signallig and its impact on circadian rhythms in mouse organ regulating blood glucose / E. Muhlbauer, E. Gross, K. Labucay et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 606. - P. 61-71.

105. Mulder, H. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene / H. Mulder, C. L. Nagorny, V. Lyssenko // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 1240-1249.

106. Genetic variations in MTNR1B affecting insulin secretion / K. Mussig, H. Staiger, F. Machicao et al. // Ann. Med. - 2010. - Vol. 42. - P. 387393.

107. Distribution of melatonin receptors in murine pancreatic islets / C. L. Nagorny, R. Sathanoori, U. Voss et al. // J. Pineal. Res. - 2011. - Vol. 50. -P. 412-417.

108. Nduhirabandi, F. Melatonin and the metabolic syndrome: a tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities / F. Nduhirabandi, E. F. du Toit, A. Lochner // Acta Physiol (Oxf). - 2012. - Vol. 205, № 2. - P. 209-223.

109. Chronic melatonin consumption prevents obesity-related metabolic abnormalities and protects the heart against myocardial ischemic and reperfusion injury in a prediabetic model of diet-induced obesity / F. Nduhirabandi, E. F. Du Toit, D. Blackhurst et al. // J. Pineal. Res. - 2011. - Vol. 50. - P. 171-182.

110. Ng, T. B.Effects of pineal indoles and arginine vasotocin on lipolysis and lipogenesis in isolated adipocytes / T. B Ng, C. M Wong // J. Pineal. Res. -1986.-Vol. 3, № 1. - P. 55-66.

111. Effect of ginseng radix on GLUT2 protein content in mouse liver in normal and epinephrineinduced hyperglycemic mice text/ Y. Ohnishi, S. Takagi, T. Miuraet al. // Biol. Pharm. Boll. - 1996. - Vol. 19. - P. 1238-1240.

112. Melatonin reduces urinary excretion of N-acetyl-beta-D-glucosaminidase, albumin and renal oxidative markers in diabetic rats / F. Oktem, F. Ozguner, H. R. Yilmaz, E. Uz et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006. -Vol. 33, № 1-2.-P. 95.

113. Insulin temporal sensitivity and its signaling pathway in the pineal gland / R. A. Peliciart-Garcia, A. C. Marcal, J. A. Silva et al. // Life Sci. - 2010. -Vol. 87.-P. 169-174.

114. The insulin-melatonin antagonism: studies in the LEW.lARl-iddm rat (an animal model of human type 1 diabetes mellitus) / E. Peschke, K. Hofmann, I. Bahr et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, № 7. - P. 1831-1840.

115. Peschke E.New evidence for a role of melatonin in glucose regulation / E. Peschke, E. Muhlbauer // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. -2010. -Vol. 243, №5.-P. 829-841.

116. Peschke, E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes / E. Peschke // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 44. - P. 26-40.

117. Peschke, E. Parallel signaling pathways of melatonin in the pancreatic beta-cells / E. Peschke, A. G. Bach, E. Muhlbauer // J. Pineal. Res. - 2006. -Vol. 40.-P. 184-191.

118. Diabetic Goto Kakizaki rats as well type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-

receptor status / E. Peschke, T. Frese, E. Chankiewitz et al. // J. Pineal. Res. -2006.-Vol. 40.-P. 135-143.

119. Peschke, E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation / E. Peschke, E. Mulhbauer // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. -2010.-Vol. 24.-P. 892-941.

120. Increased melatonin synthesis in pineal gland of rats in streptozotocin-induced type 1 diabetes / E. Peschke, S. Wolgast, I. Bazwinsky et al. // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 45. - P. 439-448.

121. Activation of insulin and IGF-1 signaling pathways by melatonin through MT1 receptor in isolated rat pancreatic islets / M. C. Picinato, A. E. Hirata, J. Cipolla-Neto et al. // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 44. - P. 88-94.

122. Prasad AS., Clinical, biochemical, and pharmacological role of zinc. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1979;19:393-426. Review. No abstract available.Prentki, M., Islet (3cellfailureintype 2 diabetes. 2006.

123. Mobilisation of endothelial progenitor cells: one of the possible mechanisms involved in the chronic administration of melatonin preventing erectile dysfunction in diabetic rats / X. F. Qiu, X. X. Li, Y. Chen et al. // Asian J. Androl. - 2012. - Vol. 14, № 3. - P. 481-486.

124. Mitochondria,nitric oxide, and cardiovascular dysfunction / A. Ramachandran, A. L. Levonen, P. S. Brookes et al. // Free RadicBiol. Med. -2002. - Vol. 33. - P. 1465-1474.

125. Requirement of aldose reductase for the hyperglycemicactivation of protein kinase Cand formation of diacylglycerolin vascular smooth muscle cells / K. V. Ramana, B. Friedrich, R. Tammali et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. -P. 818-829.

126. Function and expression of melatonin receptors on human pancreatic islets / R. D. Ramracheya, D. S. Muller, P. E. Squires et al. // J. Pineal. Res. -2008. - Vol. 44. - P. 273-279.

127. Tappia, P.S., Dent M.R., DhallaN.S. Oxidative stress and redox regulation of phospholipase D in myocardial disease // Free RadicBiol Med. -2006.-Vol. 41.-P. 349-361.

128. Relationship between MTNR1B (melatonin receptor IB gene) polymorphism rs 10830963 and glucose levels in overweight children and adolescents / T. Reinehr, A. Scherag, Y. Wang et al. // Pediat Diabet. - 2011. -Vol. 10.-P. 1399-1444.

129. Reiter, R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and its physiological interactions / R. J. Reiter // Endocrinol. Rev. - 1991. - Vol. 12. -P. 151-180.

130. Melatonin restores endothelium-dependent relaxation in aortic rings of pancreatectomized rats / C. F. Reyes-Toso, L. M. Linares, C. R. Ricci et al. // J. Pineal. Res. - 2005. - Vol. 39, № 4. - P. 386-391.

131. Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol in normal and high fat-fed rats / M. J. Rios-Lugo, P. Cano, V. Jimenez-Ortega et al. // J. Pineal. Res. - 2010. - Vol. 49. - P. 342-348.

132. Robeva, R. Melatonin-insulin interactions in patients with metabolic syndrome/ R. Robeva, G. Kiriliv, A. Tomova // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 44. -P. 52-56.

133. Growth assessment of diabetic rat fetuses under the influence of insulin and melatonin: a morphologic study/ A. H. Salem, N. G. Nosseir, M. G. El Bardawi et al. // Antropol Anz. - 2010. - Vol. 68. - P. 129-138.

134. Therapeutic efficacy of melatonin in reducing retinal damage in an experimental model of early type 2 diabetes in rats / E. M. Salido, M. Bordone, A. De Laurentiis et al. // J. Pineal. Res. - 2013. - Vol. 54, № 2. - P.179-189.

135. Melatonin improve glucose homeostasis and endothelial vascular function in high-fat diet-fed insulin-resistant mice / C. Sartori, P. Dessen, C. Mathieu et al. // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - P. 5311-5317.

136. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment / F. A. Scheer, M. F. Hilton, C. S. Mantzoros, S. A. Shea // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - Vol. 106, № 11. - P. 4453-4458.

137. Shieh, J. M. Melatonin ameliorates high fat diet-induced diabetes and stimulates glycogen synthesis via a PKCzeta-Akt-Gsk3-beta pathway in hepatic cells / J. M. Shieh, H. T. Wu, K. C.Cheng // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47. -P. 339-344.

138. Sievenpiper, J. L.Variable effects of American ginseng: a batch of American ginseng (Panax quinquefolius L.) with a depressed ginsenoside profile does not affect postprandial glycemia/ J. L. Sievenpiper, J. T. Arnason, L. A. Leiter // Eur. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 57. - P. 243-248.

139. Sievenpiper, J. L.Decreasing, null and increasing effects of eight popular types of ginseng on acute postprandial glycemic indices in healthy humans: the role of ginsenosides / J. L. Sievenpiper, J. T. Arnason, L. A. Leiter // J. Amer. Coll. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 248-258.

140. Sivakumar, V. Role of glutamate and its receptors and hypoxia-induced periventricular white matter injury / V. Sivakumar, E. A. Ling, J.Lu // Glia. - 2010. - Vol. 58. - P. 507-523.

141. Melatonin, immune function and aging / V. Srinivasan, G. J. Maestroni, D. P. Cardinali et al. // Immun. Aging. - 2005. - Vol. 2. - P. 17-27.

142. Srivastava, R. K. Melatonin modulates glucose homeostasis during winter dormancy in a vespertillionid bat Scotophilus heathi / R. K Srivastava, A. Krishna // Comp Biochem Physiol Mol Int Physiol. - 2010. - Vol. 155. -P. 392-400.

143. Stebelova, K. Diabetes induces changes in melatonin concentrations in peripheral tissues of rat / K. Stebelova, I. Herichova, M. Zeman // Neuro Endocrinol. Lett. - 2007. - Vol. 28. - P. 459-465.

144. Stumpf, I. Modulation of the cGMP signaling pathway by melatonin in pancreatic beta-cells / I. Stumpf, I. Bazwinsky, E. Peschke // J. Pineal. Res. -2009. - Vol. 46. - P. 140-147.

145. Stumpf, I. Involvement of the cGMP pathway in mediating the insulin-inhibitory effect of melatonin in pancreatic beta-cells / I. Stumpf, E. Muhlbauer, E. Peschke // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 45. - P. 318-327.

146. Melatonin attenuates metabolic disorders due to streptozotocin-induced diabetes in rat / E. J. Sudnikovich, K. J. Maksimchnik, S. V. Zabrodskaya et al. // Eur. J. Phrmacol. - 2007. - Vol. 569. - P. 180-187.

147. Suzuki, K. Evidence that insulin causes translocation of glucose transport activity to the plasma membrane from an intracellular storage site / K. Suzuki, T. Kono // Proc. Natl. Acad Sci U.S.A. - 1980 - Vol. 77. - P. 2542-2545.

148. Uptitchard, J. E. Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes / J. E. Uptitchard, W. H. Sutherland, J. I. Mann // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23.-P. 733 738.

149. Vriend, J. Melatonin increases serum insulin-like growth factor-I in male Syrian hamsters / J. Vriend, M. S. Sheppard, R. M. Bala // Endocrinology. -1988. - Vol. 122. - № 6. -P. 2558-2561.

150. Waki, I. Effects of a hypoglycemic component of ginseng radix on insulin biosynthesis in normal and diabetic animals/ I.Waki, H. Kyo, M. Yasuda // J. Pharmacobiodyn. - 1982. - Vol. 3. - P. 547-554.

151. Wang, H. Ginseng extract inhibits lipolysis in rat adipocytes in vitro by activating phosphodiesterase 4 / H. Wang, L. A. Reaves, N. K. Edens // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136, № 2. - P. 337-342.

152. Heme regulation of HeLa cell transferrin receptor number / J. H Ward, I. Jordan, J. P. Kushner, J. Kaplan // J. Biol. Chem. Heme regulation of HeLa cell transferrin receptor number. - 1984. - Vol. 259, № 21. - P. 13235-13240.

153. Zawilska, J. B. Physiology and pharmacology of melatonin in relation of biological rhythms / J. B. Zawilska, D. J. Skene, J. Arendt // Pharmacol Rep. -2009.-Vol. 61.-P. 383-410.

154. American ginseng leaf: ginsenoside analysis and hypoglycemic activity/ J. T. Xie, S. R. Mehendale, A. Wang, et al. // Pharmacol. Res. - 2004. -Vol. 49.-P. 113-117.

155. Antioxidant effects of ginsenoside Re in cardiomyocytes/ J. T. Xie, Z. H. Shao, T. Vanden Hoek et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 532. - P. 201207.

«УТВЕРЖДАЮ» эач ГБУЗСК «Краевой рический диспансер» медицинских наук, "_СлавицкаяЕ.С.

2013г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ в лечебный процесс

О внедрении результатов диссертационной работы на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете»

Результаты диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата биологических наук Муравьевой Анны Борисовны могут быть использованы при лечении больных сахарным диабетом. Диссертантом рекомендовано включить в схему комплексного лечения препарат антиоксидантного действия-мелатонин для достижения стойкого терапевтического эффекта, что заслуживает положительной оценки и может быть использовано в практике врача - эндокринолога.

Заместитель главного врача

Е.Е.Красильникова

В диссертационный совет Д 212.208.07 при Южном федеральном университете

АКТ

О внедрении результатов диссертационной работы на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете»

Результаты диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата биологических наук использованы в подготовке краевой целевой программы «Развитие здравоохранения Ставропольского края мероприятие-меры социальной поддержки по бесплатному обеспечению лекарственными препаратами граждан страдающих сахарным диабетом».

Материалы исследования доложены Муравьевой А.Б. на конференциях Министерства Здравоохранения края (Неделя медицины: обмен знаниями и опытом; Актуальные проблемы сахарного диабета) в 2012-2013 гг. для терапевтов, эндокринологов, фармакологов по проблеме влияния адаптогенов на сахарный диабет и методах диагностики этого заболевания на ранних стадиях.

Заместитель министра

О.А. Дроздецкая

«УТВЕРЖДАЮ»

Проректор Ставропольского

государственного медицинского

АКТ

о внедрении в учебный процесс

Основные положения и выводы диссертационного исследования

Анны Борисовны Муравьевой на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете» введены в учебный процесс на кафедре фармакологии Ставропольского государственного медицинского университета.

Члены комиссии: Заведующий кафедрой

фармакологии, д.м.н., профессор

Э.Б.Арушанян

Доцент кафедры фармакологии, д.м.н

Э.В.Бейер

«УТВЕРЖДАЮ» Проректор Ставропольского

государствеэногб медицинского универсюгБ'Щ-по учебноц работе

Ходжаян А.Б.

2013г

АКТ

о внедрении в учебный процесс

Основные положения и выводы диссертационного исследования

Анны Борисовны Муравьевой на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете» введены в курс лекций и практических занятий на кафедре общей и биологической химии Ставропольского государственного медицинского университета.

Члены комиссии: Заведующий кафедрой

общей и биологической химии, д.б.н., профессор

К.С.Эльбекьян

Доцент кафедры

общей и биологической химии, д.х.н

Е.В.Белик

«УТВЕРЖДАЮ» Проректор Ставропольского государственного медицинского универсуетато учебноц работе д.м.яГГпрЬ^ёЬсо^

Ходжаян А.Б.

2013г

АКТ

о внедрении в учебный процесс

Основные положения и выводы диссертационного исследования Анны Борисовны Муравьевой на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете» введены в лекционный курс кафедры эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии Ставропольского государственного медицинского университета.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии, к.м.н., доцент

Доцент кафедры эндокринологии, детской

эндокринологии и диабетологии, к.м.н. ' Ш.Андреева

1л-

Г.А.Александрович

«УТВЕРЖДАЮ» Проректор Ставропольского государственного медицинского универо^тшо учебной работе

1 л Ходжаян Л.Б.

2013г/

АКТ

о внедрении в учебный процесс

Основные положения и выводы диссертационного исследования Анны Борисовны Муравьевой на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете» введены в курс лекций и практических занятий на кафедре нормальной физиологии Ставропольского государственного медицинского университета.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой нормальной физиологии,

д.м.н., профессор Д.Цатурян

Р

Доцент кафедры

патологической физиологии, д.м.н Е.В.Елисеева

г.

с

«УТВЕРЖДАЮ» Проректор Ставропольского государстве**яЪг6 медицинского универс^^по учебноц работе

.Ходжаян А.Б.

2013г.

д.м

АКТ

о внедрении в учебный процесс

Основные положения и выводы диссертационного исследования Анны Борисовны Муравьевой на тему «Коррекция естественными адаптогенами метаболических расстройств при экспериментальном сахарном диабете» введены в курс лекций и практических занятий на кафедре патологической физиологии Ставропольского государственного медицинского университета.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой патологической физиологии, д.м.н., профессор

Е.В.Щетинин

Доцент кафедры

патологической физиологии, к.м.н

V Г.7.4 у-7 /

М.Ю.Вафиади