Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии по схеме FLEP и хирургического лечения у больных раком грудного отдела пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Сулейманов, Эльхан Абдулла оглы

• Сулейманов, Эльхан Абдулла оглы
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сулейманов, Эльхан Абдулла оглы

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ СПЕЦИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Предоперационная лучевая терапия.

Предоперационная химиотерапия.

Предоперационная химиолучевая терапия.

Методы диагностики первичной распространенности и эффекта предоперационного лечения у больных раком грудного отдела пищевода.

Недостатки завершенных клинических испытаний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии по схеме FLEP и хирургического лечения у больных раком грудного отдела пищевода»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Современный уровень развития хирургии и анестезиологии позволяет осуществить радикальное лечение местнораспространенных и осложненных форм рака пищевода, успешно решая задачи профилактики летальных осложнений заболевания и лечения и улучшения качества жизни пациентов.

Однако отдаленные результаты хирургического лечения и сегодня не удовлетворяют клиницистов. Во многом это связано с высоким потенциалом раннего лимфогенного и гематогенного метастазирования рака этой локализации. Один из путей решения данной проблемы некоторые авторы видят в комбинации различных методов лечения. Именно комбинированное лечение в режиме неоадъювантной либо адъювантной химио- или химиолучевой терапии может привести к желаемому результату [Ilson D.H. et al.,2002]. Для этого каждую из составляющих комбинированного лечения необходимо использовать в полном объеме, постоянно развивать и совершенствовать [Стилиди И.С. и соавторы, 2003].

В ряде публикаций химиотерапия рассматривается как обязательный компонент в программе эффективного комбинированного лечения, так как рак пищевода является наиболее химиочувствительной опухолью желудочно-кишечного тракта [Enzinger Р.С. et al., 1998].

Адьювантная химиолучевая терапия [Ando N. etal., 1997] не привела к улучшению показателей выживаемости в рандомизированных исследованиях. В работах по предоперационной и послеоперационной лучевой терапии показано уменьшение частоты локо-регионарного рецидивирования, в основном, у больных без метастатического поражения лимфоузлов [Nygaard К. et al., 1992; Arnott S.J. et al., 1998]. С другой стороны, известно, что при прорастании опухолью мышечного слоя (Т2) в 80% случаев наблюдается поражение регионарных лимфоколлекторов.

Таким образом, положительный эффект комбинированного лечения с пред-или послеоперационной лучевой терапией, возможно прогнозировать лишь у очень ограниченного числа больных. После расширения объема лимфодиссекции до уровня двух- и трехзональной, по сравнению со стандартной, частота локорегионарного рецидивирования значительно снизилась [Давыдов М.И., Стилиди И.С. и соавт., 1998], однако это практически не сказалось на показателях выживаемости. Основной причиной смерти у таких больных остаются гематогенные метастазы. Следовательно, на современном этапе актуальным является поиск путей улучшения показателей выживаемости на основе комбинации системного лекарственного лечения и адекватного хирургического вмешательства.

Вопрос о целесообразности планового проведения предоперационной химиотерапии остается открытым. Основной целью неоадьювантной химиотерапии как изолированно, так и в сочетании с лучевой терапией, является увеличение количества радикальных резекций, подавление субклинических метастазов, уменьшение риска развития отдаленных метастазов и, как следствие, увеличение продолжительности жизни и улучшение результатов лечения в целом.

В значительном числе публикаций по II фазе клинических исследований и нескольких по III фазе, цисплатин использовался как основной компонент предоперационной химиотерапии (в комбинации цисплатин/5-фторурацил, цисплатин/этопозид +/- другие препараты) [Bleiberg Н. et al., 1991; Kelsen D. et al., 1983; Kelsen D.P. et al., 1990; Kies M.S. et al., 1987]. В основном лечение проводилось пациентам с клинически резектабельным раком пищевода. После предоперационной химиотерапии частота эффективности составила 40-75%, полная резорбция опухоли была отмечена в 10% случаев [Ajani J.А. et al., 1994; Carey R.W. et al., 1986; Forastiere A.A. et al., 1987; Roth J.A. et al., 1988].

Было показано, что схема PELF весьма результативна в лечении рака пищевода, особенно при локализованном поражении, - частота эффективности составила 45%. Из вышесказанного можно сделать вывод, что неоадьювантная химиотерапия в сочетании с операцией может приводить к улучшению результатов хирургического лечения и увеличивать продолжительность жизни пациентов. В рандомизированном исследовании, проведенном в Великобритании и включающем 802 наблюдения, показано достоверное увеличение 2-х летней выживаемости при сравнении результатов неоадъювантной химиотерапии и оперативного вмешательства с результатами только хирургического лечения - 35% и 25% соответственно. В клинических исследованиях второй фазы не было выявлено увеличения показателей послеоперационной летальности и осложнений при проведении неоадъювантной химиотерапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных резектабельным раком пищевода в стадии T3-4N0-1M0 и T1-2N1M0 за счет использования предоперационной химиотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить эффективность предоперационной химиотерапии по схеме FLEP (частота объективной регрессии, степень лечебного патоморфоза);

2. Оценить токсичность предоперационной химиотерапии по схеме FLEP;

3. Показать соотношение радикальных и нерадикальных резекций у больных получивших только хирургическое или комбинированное лечение;

4. Провести сравнительный анализ частоты внутри- и послеоперационных осложнений в группах больных с комбинированным и только хирургическим лечением.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России на клиническом материале были изучены непосредственная эффективность и влияние предоперационной химиотерапии по схеме FLEP на течение послеоперационного периода у больных раком грудного отдела пищевода. Был проведен сравнительный анализ непосредственных результатов только хирургического и комбинированного лечения, включавшего предоперационную химиотерапию и операцию. Объём хирургического вмешательства - одномоментная субтотальная резекция и пластика пищевода широким желудочным стеблем комбинированным лапаротомным и правосторонним торакотомным доступом с расширенной (2F и 3F) лимфодиссекцией по М.И.Давыдову.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основе изучения эффективности и ближайших результатов обоснована целесообразность применения комбинированного лечения рака пищевода с использованием предоперационной химиотерапии по схеме FLEP.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сулейманов, Эльхан Абдулла оглы

выводы

1. Полихимиотерапия по схеме FLEP в предоперационном периоде удовлетворительно переносится больными и не приводит к увеличению интервала между окончанием химиотерапии и хирургическим вмешательством. Частота осложнений, ассоциированных с химиотерапией, составила 62,5%: гематологическая токсичность IV степени наблюдалась в единичных случаях, летальные исходы отсутствовали.

2. Эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме FLEP устанавливаемого на основании комплекса диагностических исследований составила 80,6% (в том числе, полный эффект достигнут в 6,5%, частичный -в 74,1% случаев наблюдений), обратно коррелирует со стадией рака пищевода и не зависит от особенностей гистологического типа, формы роста и локализации опухоли в пищеводе.

3. У больных раком пищевода предоперационная химиотерапия по схеме FLEP приводит к достоверному уменьшению глубины инвазии, протяженности первичной опухоли и частоты поражения метастазами регионарных лимфоколлекторов.

4. Неоадъювантная химиотерапия достоверно повышает возможность выполнения радикальных резекций пищевода (86,7%) против 63,6% в контроле, при р<0,05), достоверно снижает частоты выполнения резекции через опухоль (0%> против 18,2%) в контроле, при р<0,05 ), эффективно влияет на пораженные метастазами регионарные лимфоколлекторы (45,2% против 78,8%о в контроле, при р<0,05), повышает тем самым показатель резектабельности и радикализм хирургического лечения рака пищевода.

5. В клинической работе и при проведении клинических исследований с выделением в качестве сравниваемых групп анализа наблюдений случаев комбинированного (неоадъювантная химиотерапия + операция) и хирургического лечения окончательное формирование вывода о распространенности опухолей должно основываться на критериях cTcNcM в случаях комбинированного лечения и на критериях pTpNpM в случаях хирургического в самостоятельном варианте лечения.

6. Сопоставимые показатели частоты осложнений и летальности в послеоперационном периоде у больных контрольной (54,6% и 9,1%>) и основной группы (60%о и 9,7%>) создают предпосылки для более широкого использования предоперационной химиотерапии в лечении больных раком грудного отдела пищевода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общепринятым методом радикального лечения рака пищевода, на сегодняшний день, является хирургический. При этом хирургическое лечение ранних стадий рака пищевода сопровождается увеличением показателя пятилетней выживаемости до 40% [Stilidi I. et al., 2003; Roder J.D. et al., 1994; Hermanek P. et al., 1992]. Так, например, пятилетняя выживаемость больных при раке пищевода I стадии после адекватного хирургического лечения составляет 80 - 94% [Visbal A.L. et al., 2001].

К сожалению, в большинстве случаев (60 - 80%) медицинским работникам приходится иметь дело с местно распространенными и диссеминированными формами рака пищевода ([Earlam R. et al., 1980]. Это связано с тем, что основной симптом рака пищевода, дисфагия, развивается при вовлечении в процесс около 75% периметра стенки пищевода [Schrump D. et al., 2001]. Результаты лечения местно распространенного рака пищевода мало утешительны: пятилетняя выживаемость больных раком пищевода III стадии колеблется в пределах от 10 до 14%> [Ellis F.H., 1999].

Неблагоприятные результаты хирургического лечения местно распространенных форм рака пищевода, заставляют онкологов искать пути повышения эффективности проводимого лечения.

В качестве первого шага на пути повышения эффективности лечения больных раком пищевода можно оправданным является изучение влияние новых схем неоадъювантного лечения на изменение распространенности опухолевого поражения (её уменьшение), с тем, чтобы повысить показатели резектабельности опухолей и расширить число больных, в лечение которых можно поставить целью радикальное излечение.

Это та задача, которую без участия неоадъювантной химиотерапии, насколько можно судить по результатам клинических испытаний, решить невозможно. Высокая частота достигаемых полных и частичных клинических эффектов после предоперационной химиотерапии, позволяет улучшить результаты хирургического лечения.

Актуальность этой проблемы обусловлена высоким злокачественным потенциалом рака пищевода: большинство пациентов с местно распространенным раком пищевода, даже после адекватного хирургического вмешательства, погибают в результате возникновения отдаленных и локорегионарных рецидивов. В настоящее время в мире завершено и проводится около 40 рандомизированных клинических испытаний, посвященных оценке роли предоперационной химио или радиохимиотерапии. Недостатки большинства из этих исследований анализированы в первой главе диссертации.

Наша работа посвящена оценке роли предоперационной химиотерапии в лечении местно распространенных форм раком пищевода, при этом мы попытались избежать тех недостатков завершенных рандомизированных клинических испытаний, о которых говорилось ранее. Использование нами химиотерапии до операции обусловлено тем фактом, что как после индукционной химиотерапии, так и после чисто химиолучевого лечения частота развития локорегионарных рецидивов примерно одинакова и колеблется от 34% до 39% [Urba S.G. et al., 2001, Ancona E. et al., 2001]. Кроме того, причиной прогрессирования у более чем 50% пациентов является развитие отдаленных метастазов [Keresztes R.S. et al., 2003]. С этих позиций, мы считаем, что добавление лучевой терапии к химиотерапии в предоперационном периоде не обосновано. Во многих исследованиях показано, что наиболее благоприятные результаты лечения достигаются у пациентов с частичным и, особенно, полным эффектом, достигнутым в результате неоадъювантного лечения [Law S. et al., 1997; Imdahl A. et al., 2002; Archer V.R. et al., 2001; Gaspar L.E. et al., 2000].

Другая задача, которую мы поставили перед собой - объективно доказать, путём исследования операционных препаратов, влияние предоперационной химиотерапии на уменьшение опухолевого поражения пищевода и регионарного лимфоколлектора к моменту выполнения хирургического вмешательства. К сожалению, проведение химиотерапии с использованием только 5-фторурацила и цисплатины приводит к получению полного эффекта только у 3% пациентов, хотя частота частичной регрессии может достигать 70% [Kelsen D.P. et al., 1998]. Поэтому дальнейшее улучшение результатов возможно при использовании других схем или добавлении к уже апробированным схемам новых более активных химиопрепаратов с улучшенным терапевтическим индексом. Особый интерес в последнее время представляют схемы цисплатин + 5-фторурацил + вепезид + лейковорин [Chiappori A. et al., 1996], а также таксаны + цисплатин [Ajani J.A. et al., 1994, Weiner L.M., 1999].

И, наконец, третья задача - доказать, что неоадъювантная химиотерапия не сказывается на исходах операции и не ухудшает течение послеоперационного периода.

В основу исследования положен анализ 64 пациентов раком грудного отдела пищевода, находившихся на лечении в хирургическом отделении торакоабдоминальной онкологии и отделении клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и включенных в клиническое исследование с марта 2001 года по май 2004 года. До этого пациенты не подвергались какому-либо терапевтическому воздействию.

Больные, включенные в исследование, получили либо чисто хирургическое лечение (контрольная группа - 33 пациента), либо комбинированное в объёме неоадъювантной химиотерапии + оперативное вмешательство (основная группа - 31 пациент). Выявленные различия в распределении пациентов по возрасту, полу, сопутствующей патологии статистически не достоверны (р>0,05).

Больше всего было больных с III стадией заболевания - 46 (71,9%), II стадия диагностирована у 18 (28,1%) больных. Поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 56 пациентов (87,5%). Изучаемые группы сопоставимы по признакам Т и N (р>0,05). У большинства пациентов (62/64) пациентов выявлен плоскоклеточный рак пищевода, и только у двух пациентов - аденокарцинома.

Преимущественной локализацией опухоли являлся среднегрудной отдел пищевода - 40,6% пациентов, у 26,6% пациентов выявлено поражение нижнегрудного отдела, у 9,4% - верхнегрудного и у 23,4% - средне-нижнегрудного отделов пищевода.

Распределение в исследуемых группах по полу, возрасту, распространенности, локализации, степени дисфагии и гистологическому строению опухолей было примерно одинаковым.

В основной группе, состоящей из 31 (48,4%) больного, перед выполнением оперативного вмешательства на первом этапе проводилось два курса полихимиотерапии препаратами: 5-фторурацил, этопозид, цисплатин, лейковорин. Химиотерапия проводилась в отделении клинической фармакологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Частота осложнений, ассоциированных с полихимиотерапией, составила 62,5%. Чаще всего мы наблюдали токсичность I и II степени, легко купирующуюся при адекватной терапевтической коррекции. Лишь у 1 пациентки выраженность токсических проявлений химиотерапии послужила причиной отказа от проведения второго курса полихимиотерапии. У второго больного причиной отказа от продолжения химиотерапии было нарастание дисфагии до полной.

Частота полной и частичной регрессии опухоли на основании обследования проведенного до оперативного вмешательства после 2-х курсов химиотерапии составила 80,65%: у 6,5% пациентов мы наблюдали полый клинический ответ, у остальных 74,2% - частичный. Частота негативных (стабилизация опухолевого процесса или прогрессирование) эффектов составила 19,35%.

Мы проанализировали факторы, влияющие на выраженность клинического эффекта проведенного предоперационного лечения. Оказалось, что опухоли с меньшей глубиной инвазии, а также пациенты с меньшей выраженностью дисфагии отвечали на предоперационную химиотерапию лучше. Полученные различия клинического эффекта лекарственного лечения лишь едва не достигли статистической значимости (р=0,06). Такие факторы, как символ N, локализация опухоли, гистологический тип, форма роста опухоли не влияли на эффективность предоперационного лечения. Единственным фактором, влияние которого обусловило статистически достоверные различия в эффективности лечения (р<0,05), оказалась стадия опухолевого процесса: пациенты с меньшей распространенностью рака пищевода (IIA и IIB стадии) реагировали на полихимиотерапию лучше, чем пациенты с III стадией опухоли.

Для того чтобы оценить роль различных методов исследования в интерпретации произошедших изменений в результате проведения химиотерапии, до начала лечения и после предоперационного лечения перед оперативным вмешательством, всем пациентам основной группы выполнялись эндосонография, эндоскопия, рентгенконтрастное исследование пищевода и желудка, а также КТ органов грудной клетки.

Среди 29 пациентов, которым до начала предоперационной химиотерапии и перед оперативным вмешательством (после химиотерапии) выполнена эндосонография пищевода, точность исследования для опухолей с символом Т2 и меньше составила 72,4%, чувствительность - 64,7%о, специфичность - 83,3%), точность положительных результатов - 84,6%), точность отрицательных результатов - 62,5%. Для опухолей с глубиной инвазии ТЗ и Т4 точность исследования составила 69%, чувствительность -81,8%о, специфичность - 61,1%), точность положительных результатов -56,3%, точность отрицательных результатов - 84,6%. Итак, эндосонография имела меньшую чувствительность при опухолях с меньшей инвазией стенки пищевода.

Полученные нами показатели точности, чувствительности и специфичности метода несколько ниже цифр приведенных в литературе, особенно по данным исследований последних лет [Das A. et al., 2003; Romagnuolo J. et al., 2002]. В большинстве из этих клинических исследований оценивалось значение эндосонографии в определении глубины инвазии опухоли до проведения какого-либо лечения. Снижение точности метода после проведения химиотерапии логично и обусловлено схожими ультразвуковыми характеристиками опухолевой ткани и фиброзного компонента, развивающегося в опухоли в ответ на проведение лекарственного лечения.

Эффективность клинического стадирования статуса регионарных лимфатических узлов проводилось путём сравнения клинического и патологического символа N (до и после операции). Точность метода составила 62,1%, чувствительность - 76,9%, специфичность - 50%, точность положительных результатов - 55,6%, точность отрицательных результатов -72,7%.

Таким образом, эндосонографическое исследование пищевода, выполненное с целью оценки динамических изменений опухолевого поражения под влиянием предоперационной химиотерапии, обладает более низкой чувствительностью, специфичностью, точностью и предсказательной ценностью положительных и отрицательных результатов по сравнению с этим же методом, выполненным для первичной оценки распространенности рака пищевода. Очевидно, развивающиеся в первичной опухоли воспалительные изменения и фиброз затрудняют интерпретацию эндосонографической картины после проведения предоперационной химиотерапии. Однако, несмотря на некоторое снижение эффективности метода для оценки распространенности, всё же эндосонография на сегодняшний день единственное исследование, позволяющее определить глубину инвазии опухолью стенки пищевода и оценить состояние регионарных лимфатических узлов как до проведения химиотерапии и / или лучевой терапии, так и после проведения специального предоперационного лечения.

В нашем исследовании при оценке роли эндоскопии с прицельной биопсией в выявлении эффекта лекарственного лечения, выявлена низкая корреляция между полным патогистологически контролируемым эффектом при исследовании операционных препаратов и результатами гистологического исследования биоптатов, полученных при эндоскопическом исследовании: у 36,8%(7/19) больных с доказанной частичной регрессией опухоли при гистологическом исследовании биопсийного материала не было выявлено опухолевых клеток.

Частота позитивных клинических ответов на основании рентгеноконтрастного исследования составила 64,5%: из них у 25% больных констатирован полный, у 75% - частичный эффект. Однако из 5 пациентов с полным рентгенологическим эффектом у 3 пациентов при гистологическом исследовании выявлена инвазия слизистой оболочки (рТ1). Частота негативных клинических эффектов составила 35,5%: стабилизация документирована у 8 пациентов, прогрессирование - у 2 пациентов. У больных с прогрессированием на основании бариевого исследования при гистологическом исследовании выявлена инвазия мышечной оболочки (рТ2).

Таким образом, эндоскопическое и рентгеноконтрастное исследование пищевода не обладает достаточной информативностью для стадирования опухоли до начала лечения, и тем более, их роль незначительна в оценке эффективности проведенного лечения [Botet JF et al, 1992].

С целью оценки эффекта химиотерапии, всем пациента выполняли КТ исследование грудной клетки. Точность исследования для опухолей с символом Т2 и меньше составила 55,2%», чувствительность - 56,3%», специфичность - 50%, точность положительных результатов - 56,3%», точность отрицательных результатов - 56,8%>. Для опухолей с глубиной инвазии ТЗ и Т4 точность исследования составила 55,2%, чувствительность -58,8%, специфичность - 42,9%», точность положительных результатов -55,6%, точность отрицательных результатов - 46,2%».

Таким образом, компьютерная томография имеет меньшую диагностическую ценность по сравнению с эндоскопическим ультразвуковым исследованием пищевода в оценке эффекта после проведенного неоадъювантного лечения, что согласуется с данными других авторов [Dialer HJ et al, 1991].

Комплекс диагностических мероприятий, выполненных пациентам после проведения неоадъювантного лечения, свидетельствует об уменьшении распространенности процесса. Обоснованиями проведения химиотерапии до операции, как отмечено выше, являются уменьшение распространенности опухолевого процесса, увеличение резектабельности, устранение потенциальных системных микрометастазов, что в конечном итоге должно привести к увеличению показателей безрецидивной и общей выживаемости.

Учитывая относительно большую точность эндоскопического ультразвукового исследования в оценке первичной распространенности опухолевого процесса и эффекта от проведенного лечения, для суждения о достоверности произошедших изменений глубины инвазии, статуса лимфатических узлов, мы воспользовались данными, полученными именно в результате выполнения этого исследования. Для анализа изменений признаков Т и N мы воспользовались критерием Мак-Нимара.

До начала лечения у 16,1% больных определялась инвазия мышечной оболочки, у 83,9% - инвазия адвентиции либо переход на окружающие органы, при повторном исследовании опухоли менее или равные символу Т2 выявлены у 41,9%о, инвазия ТЗ или более - 58,1%> пациентов. Изменения являются статистически значимыми (р=0,01).

При первичной эндосонографии только у (9,7%) пациентов лимфатические узлы не имели признаков метастатического поражения, при повторном исследовании лимфатические узлы не имели метастатических изменений у 35,5% больных (р=0,01). Обнаруженные изменения являются статистически достоверными.

Для вычисления достоверности изменений протяженности опухоли по стенке пищевода, произошедших в результате проведения неоадъювантного лечения, мы воспользовались критерием Уилкоксона. У 67,7% пациента на основании повторного обследования установлено уменьшение протяженности опухолевого процесса (р=0,0004).

При сравнении стадии опухолевого процесса по системе AJCC до и после применения химиотерапии перед хирургическим вмешательством, уменьшение распространенности зафиксировано у 48,4% пациентов основной группы. Изменения также носят статистически достоверный характер (р=0,03).

Таким образом, химиотерапия до оперативного лечения приводит к уменьшению первичной распространенности опухоли.

Хирургическое вмешательство выполнялось в отделении торакоабдоминальной онкологии в среднем через 4 недели после 2-х курсов полихимиотерапии или не позднее 4-х недель после рандомизации в группе с чисто хирургическим лечением. Операция Льюиса с трехзональной лимфодиссекцией выполнена 4 (6,3%) пациентам: 2 (6,7%) пациентам в группе с предоперационной химиотерапией и 2 (6,1%) в группе с чисто хирургическим лечением.

Общая резектабельность составила 96,7% (30/31) и 96,9% (32/33) в основной и контрольной группах, соответственно. Различия в общей резектабельности между сравниваемыми группами статистически не достоверны (р=0,9).

R0 резектабельность составила 86,7% (26/31) в основной группе и 63,6% (21/33) в контрольной группе. Выявленные различия между группами хирургического и комбинированного лечения оказались статистически значимыми (р=0,034). Достоверно выше и частота R1 (6/33) резекций в контрольной группе (р=0,016), в то время как частоты R2 (4/31 для основной, 6/33 - для контрольной группы) резекций в исследуемых группах достоверно не различаются (р=0,4).

Различия в объёме интраоперационной кровопотери и в длительности операции в сравниваемых группах больных оказались статистически не достоверными (р>0,05). Распределение изучаемого признака (длительности операции) в обеих группах гомогенно (р>0,05).

Необходимость переливания компонентов крови чаще возникала в основной группе, однако выявленное различие статистически не достоверно (р=0,21).

Хирургом, участвовавшим в операции, проводилась вырезка из моноблочно удаленных операционных препаратов лимфатических узлов. Различия в количестве удаленных лимфатических узлов в сравниваемых группах статистически не достоверны (р=0,3). При патогистологическом исследовании удаленных лимфатических узлов в основной группе метастазы обнаружены, в среднем, в 1,8±3,5 узлах (интервал: 0 - 15), в контрольной -4,3±4,1 узлах (интервал: 0 - 14). Выявленное различие оказалось статистически достоверным (р=0,018).

При гистологическом исследовании удаленного препарата патоморфоз IV степени выявлен в 9,7% случаев, патоморфоз III степени - в 6 19,3%, II степени - в 22,6% и патоморфоз I степени документирован в 32,3% случаев основной группы. У 1 пациента признаков лечебного патоморфоза не было выявлено. Таким образом, полный патогистологически контролируемый эффект неоадъювантного лечения выявлен у 9,7% пациентов.

При исходном обследовании пациентов контрольной и основной группы до начала лечения, распределение больных в зависимости от распространенности опухолевого процесса было одинаковым в обеих группах. Однако при анализе данных по распространенности процесса на основании патогистологического исследования удаленного препарата, оказалось, что различия между контрольной и основной группой в отношении глубины инвазии являются статистически достоверными (р=0,012): в группе с предоперационной химиотерапией опухоли с символом Т2 и менее встречались более чем в 2 раза чаще, чем в группе с чисто хирургическим лечением.

При сравнении частоты метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, выявленные различия также статистически достоверны (р=0,007): в группе скомбинированным лечением символ pNl на основании патогистологического исследования установлен 14 пациентам, в контрольной группе - 26 пациентам.

Мы также сравнили протяженность опухолевого процесса в макропрепарате в основной и контролируемых группах. Средняя протяженность опухоли в основной группе составила 2,8±1,7 см, в контрольной группе - 4,5±1,8 см. Различия между изучаемыми группами статистически достоверны (р=0,0006).

Таким образом, предоперационная лекарственная терапия препаратами 5-фторурацил, цисплатин, лейковорин и этопозид привела к статистически достоверному уменьшению распространенности рака пищевода в основной группе к моменту выполнения операции. Переносимость химиотерапии была удовлетворительной: не отмечено ни одного летального исхода во время проведения химиотерапии. Радикальные резекции чаще были возможны в основной группе, при гистологическом исследовании опухоли в основной группе характеризовались меньшей глубиной инвазии и меньшей частотой поражения регионарных лимфатических узлов в сравнении с наблюдениями в контрольной группе.

Обзор литературы, посвященной хирургическому лечению рака пищевода, показывает, что, несмотря на достижения анестезиологического и оперативного пособия, реанимации, фармакологии, технологического и технического обеспечения, частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных оперативных вмешательств с выполнением двухзональной, а тем более трехзональной лимфодиссекции, остаются высокими, достигая до 57% и 18%), соответственно [Kane JM et al, 1997; Lerut Т et al, 1994; Doty JR et al, 2002; Van Raemdonck T et al, 1997]. Вместе с тем, в литературе достаточно мало освещены вопросы влияния предоперационного лечения на течение послеоперационного периода. На самом деле, очень трудно судить о влиянии химиотерапии на частоту осложнений в послеоперационном периоде [Eguchi R et al, 1999; Giri PGS et al, 1985].

С одной стороны, такие факторы, как длительность операции, длительность однолёгочной вентиляции, объём кровопотери приобретают большее значение у пациентов с комбинированным лечением вследствие фиброза и отёка тканей [Hagry О et al, 2001; Van der Maase et al, 1986]. С другой стороны, уменьшение распространенности процесса может облегчить процесс выделения и удаления опухоли [Hagry О et al, 2003]. На настоящий момент, в литературе мы обнаружили лишь одну статью, в которой изучена корреляция индукционной химиотерапии с возникающими в послеоперационном периоде осложнениями [Swisher et al, 1996].

В нашем исследовании, мы попытались выяснить, увеличивается ли частота послеоперационных осложнений и летальности в основной группе, где до выполнения оперативного вмешательства больным проводилась лекарственная терапия по схеме FLEP.

В основной группе частота терапевтических осложнений составила 60%, в контрольной группе - 54,6%. Частота терапевтических осложнений несколько ниже в группе с хирургическим лечением в самостоятельном варианте, однако выявленное различие оказалось статистически не достоверным (р>0,05).

В структуре терапевтических осложнений чаще встречались респираторные осложнения: частота осложнений в основной группе составила 53,3%, в контрольной - 51,5%). Незначительное преобладание респираторных осложнений в группе комбинированного лечения не достигло статистической значимости (р>0,05).

Частота кардиоваскулярных осложнений в группе хирургического лечения составила 24,2%> (8/33), в основной группе - 33,3% (10/30). Несмотря на несколько большую частоту кардиоваскулярных осложнений в основной группе, различие является статистически не достоверным (р>0,05).

Септические осложнения в основной группе отмечались у 7 (23,3%), в контрольной группе - у 6 (18,2%) пациентов (р>0,05).

Такие осложнения, как послеоперационный панкреатит, почечная недостаточность, повышение печеночных ферментов встречались реже, чаще они возникали в основной группе, однако различия являются статистически не достоверными.

Хирургические осложнения встречались чаще в группе хирургического лечения - в 12,1%, реже в основной группе - 6,5% (р>0,05). Необходимость выполнения повторных операций возникла у 1 (3,2%) больного основной и 4 (12,1%>) пациентов контрольной группы (р=0,2).

Односторонний и двухсторонний парез возвратного нерва выявлен у 10 пациентов контрольной и основной группы. Распределение пациентов в зависимости от наличия этого осложнения одинаково в исследуемых группах, что на наш взгляд свидетельствует об одинаковом объёме лимфодиссекции.

Госпитальная летальность составила 9,7% в основной группе и 9,1% в контрольной (р>0,05). В группе с комбинированным лечением один больной умер в результате развития почечной недостаточности, второй - в результате двусторонней пневмонии, сепсиса с последующей полиорганной недостаточностью, и, наконец, причиной смерти третьей больной была сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность на фоне постреанимационной болезни. В контрольной группе, причинами летального исхода были: несостоятельность швов анастомоза, эмпиема плевры - у 1 больного; сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность на фоне двусторонней пневмонии и сепсиса - у 2 пациентов.

Статистический анализ не выявил достоверных различий в длительности искусственной вентиляции легких и пребывания в реанимации у пациентов контрольной и основной групп (р>0,05).

Таким образом, оценивая частоту осложнений и летальность, следует отметить, что применение химиотерапии в неоадъювантном режиме до хирургического вмешательства не вызывает ухудшения течения послеоперационного периода, и, напротив, несколько выше частота хирургических осложнений в контрольной группе. В то же время можно наметить перспективы дальнейшего улучшения послеоперационного течения в группе с комбинированным лечением - это оптимизация предоперационной подготовки и послеоперационного ведения таких пациентов.

Детальная оценка отдаленных результатов предоперационной химиотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством будет предметом отдельного исследования. Нами проведен лишь предварительный анализ выживаемости исследуемых групп. Выживаемость рассчитана актуриальным методом по Kaplan-Meier.

Рисунок 8. Выживаемость больных контрольной и основной групп.

Кумулятивная доля выживших (Kaplan-Meier) • Полные о Цензурированные

1.0

0,5

0,9

0,8

0,7

0,6 о-о

0,4

0,3 ■

•-оооо о

0,2

- Основная группа 0 6

12 18 24 30

Месяцы

- Контрольная группа

Двухлетняя выживаемость составила 63,3% в группе с комбинированным лечением (предоперационная химиотерапия + операция) и 37,3%о в группе с хирургическим в самостоятельном варианте лечением (критерий Кокса F=l,68; р=0,08). Для окончательного суждения об отдаленных результатах лечения в исследуемых группах необходимы большие сроки наблюдения.

В заключение, хотелось бы остановиться на принципиальных отличиях нашего исследования от опубликованных ранее. В исследовании, проведенном американской группой [Kelsen D et al, 1998], 40% пациентов основной группы не были оперированы, в то время как доля, не оперированных пациентов в группе хирургического лечения в самостоятельном варианте, составила 15%.

Возможным объяснением этому служит высокая токсичность трёх курсов полихимиотерапии, что привело к тому, что даже среди оперированных больных средний интервал времени от окончания последнего курса химиотерапии до хирургического вмешательства составил 93 сутки. Такой перерыв на наш взгляд является неприемлемым и приводит к прогрессированию процесса.

В исследовании MRC, при патогистологическом исследовании удаленного препарата оказалось, что в основной группе опухоли были меньших размеров, частота поражения лимфатических узлов ниже, чем в группе хирургического лечения. Однако остается неясным, связаны ли эти находки с применением химиотерапии. Дело в том, что в клиническом испытании MRC мало места уделено обследованию пациентов обеих групп до проведения какого-либо лечения.

Оба вышеназванных клинических исследования не были стратифицированы по типу выполняемого хирургического вмешательства: выполнялись как трансторакальные, так и трансхиатальные оперативные вмешательства.

Пациенты обеих групп в нашем исследовании подвергались тщательному обследованию до проведения лечения, распространенность опухолевого процесса была одинаковой в исследуемых группах. Хирургическое вмешательство, в объёме субтотальной резекции пищевода с пластикой широким стеблем из желудка, выполнялось в среднем через 31 сутки от окончания второго курса химиотерапии. Все пациенты контрольной группы и 30 из 31 пациента основной группы были оперированы. Переносимость химиотерапии была удовлетворительной, не отмечено ни одного летального исхода. Возникшие осложнения в результате химиотерапии не привели к увеличению сроков от окончания химиотерапии до оперативного вмешательства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сулейманов, Эльхан Абдулла оглы, 2004 год

1. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода. // Дисс. докт. мед. наук.— М., 1988.

2. Давыдов М.И., Стилиди И.С., Сатыбалдиев Т.Д., Шамилов А.З., Доляр Д.Г., Бейшембаев М.И., Макишев А.К. Оценка эффективности химиолучевой терапии неоперабельного рака пищевода. // Тезисы I Съезда онкологов стран СНГ.— М., декабрь 1996.— Ч. 1.— С. 288.

3. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ,—М., 1996.

4. Кухаренко В.М. Сравнительная оценка хирургического и комбинированного лечения рака грудного отдела пищевода. // Дисс. . докт. мед. наук.— М., 1989.

5. Мамонтов А.С., Верещагин В.Г. Результаты хирургического лечения рака грудного отдела пищевода. // Хирургия.— 1986.— № 7.— С. 93-98.

6. Мамонтов А.С., Симанчев В.Н. Хирургическое, лучевое и комбинированное лечение местнораспространенного рака пищевода. // Хирургия.— 1975,— № 9.— С. 40-43.

7. Мацнева H.JI. Комплексная диагностика рака пищевода до и после лечения. // Дисс. канд. мед. наук.— М., 1991.

8. Плесков А.П., Стилиди И.С., Мазурина О.С., Ломидзе С.В. Структура ранних послеоперационных осложнений у больных раком пищевода. // Анналы Московского онкологического общества.— 1997.— № 2.— С. 47.

9. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями.— М.: Медицина.— 1989.— С. 290-310.

10. Adelstein D.J., Шее T.W., Becker M., Larto M.A., Kirby Т.J., Кока A. et al. Use of concurrent chemotherapy, accelerated fractionation radiation and surgery for patients with esophageal carcinoma. // Cancer.— 1997.— V. 80.— P. 1011-1020.

11. Aibe Т., Ito Т., Yoshita T. et al. Endoscopic ultrasonography of lymph nodes surrounding the upper GI tract. // Scand. J. Gastroenterol.— 1986.— Suppl. 123.— V. 21,—P. 164.

12. Ajani J.A., Ilson D.H., Daugherty K., et al. Activity of taxol in patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus. // J. Natl. Cancer Inst.— 1994.—V. 86.—P. 1086-1091.

13. Ajani J.A., Roth J.A., Ryan В., et al. Evaluation of pre- and post-operative chemotherapy for resectable adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction.//J. Clin. Oncol.— 1990.—V. 8.—P. 1231-1238.

14. Altorki N., Kent M., Ferrara C., Port J. Three-field lymph node dissection for squamous cell and adenocarcinoma of the oesophagus. // Ann. Surg.— 2002.— V. 236.—P. 177-183.

15. Altorki N., Skinner D. Should en bloc esophagectomy be the standard of care for esophageal carcinoma? // Ann. Surg. — 2001.— V. 234.— P. 581-587.

16. Altorki N.K., Girardi L., Skinner D.B. En bloc esophagectomy improves survival for stage III esophageal cancer. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 1997.— V. 114.—P. 948-956.

17. Amar D., Burt M.E., Bains M.S., Leung D.H. Symptomatic tachydysrhythmias of oesophagectomy: incidence and outcome measures. // Ann. Thorac. Surg.— 1996,—V. 61,—P. 1506-1509.

18. American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging handbook. // 6th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2002 — P. 3-8.

19. Andersen A.P., Berdal P., Hagen S., Hatlevoll R. Irradiation, chemotherapy and surgery in esophageal cancer: a randomized clinical study. The first Scandinavian trial in esophageal cancer. // Radiother. Oncol.— 1984.— V. 2,— P. 179-188.

20. Ando N., Ozawa S., Miki H., Suwa Т., Kitajima M. Neoadjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy in the treatment of esophageal cancer. // Gan. Kagaku Ryoho. — 1995.— V. 22.— P. 1878-1885 (in Japanese).

21. Apinop C., Puttisak P., Preecha N. A prospective study of combined therapy in esophageal cancer. // Hepatogastroenterology.— 1994.— V. 41.— P. 391-3.

22. Araujo C.M., Souhami L., Gil R.A. et al. A randomized trial comparing radiation therapy versus concomitant radiation therapy and chemotherapy in carcinoma of the thoracic esophagus. // Cancer.— 1991.— V. 67.— P. 2258-2261.

23. Archer V.R., Mulholland P.J., Stocken D.D. et al. Combined results from three phase II trials of neoadjuvant chemotherapy in operable adenocarcinoma of the oesophagus. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.).— 2001,— V. 13,— P. 164-169.

24. Arnott S.J., Duncan W., Gignoux M., et al. Preoperative radiotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis using individual patient data (Oesophageal Cancer Collaborative Group). // Int. J. Radiation. One. Biol. Phys.— 1998.— V. 41.—P. 579-583.

25. Avendano C.E., Flume P.A., Silvestri G.A., King L.B. Pulmonary complications afteroesophagectomy. //Ann. Thorac. Surg.—2002.—V. 73—P. 922-926.

26. Bains M.S., Stojadinovic A., Minsky B. et al. A phase II trial of preoperative combined-modality therapy for localized esophageal carcinoma: initial results. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2002.— V. 124,— P. 270-277.

27. Bates B.A., Detterbeck F.C., Bernard S.A., et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by esophagectomy for localized esophageal carcinoma. //J. Clin. Oncol.— 1996.—V. 14,—P. 156-163.

28. Beahrs O.H., Henson D.E., Hutter R.V.P. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging cancer. 4th ed. Philadelphia.— JB Lippincott, 1992.

29. Bedenne L., Faivre J., Boutron M-C., et al. Le cancer de l'oesophage dans le departement de la Cote-d'Or. // Bull. Cancer.— 1986.— V. 73.— P. 526-34.

30. Begg C., Cho M., Eastwood S., Horton R., Moher D., Olkin I. et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT Statement. // JAMA.— 1996.— V. 276.— P. 637-639.

31. Beseth B.D., Bedford R., Isacoff W.H. et al. Endoscopic ultrasound does not accurately assess pathologic stage of esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. // Am. Surg.— 2000.— V. 66.— P. 827-831.

32. Binmoeller K.F., Seifert H., Soehendra N. Endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration biopsy of lymph nodes. // Endoscopy.— 1994.— V. 26 (9).—P. 780-783.

33. Bleiberg H., Jacob J.H., Bedenne I. et al. Randomized phase II trial of 5-fluouracil (5FU) and cisplatin (DDP) vs. DDP alone in advanced esophageal cancer (abstract). // Proc. ASCO.— 1991.— V. 10.— A447.

34. Block M.I., Patterson G.A., Sundaresan R.S., et al. Improvement in staging of esophageal cancer with the addition of positron emission tomography. // Ann. Thorac. Surg.— 1997,— V. 64.—P. 770-777.

35. Blot W.J., Devesa S.S., Kneller R.W., Fraumeni J.F. Jr. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. // JAMA.— 1991.— V. 265.—P. 1287-1289.

36. Bosset J-F., Gignoux M., Triboulet J-P., et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell carcinoma of the esophagus. //N. Engl. J. Med.— 1997,—V. 337.—P. 161-167.

37. Bosset J-F., Mercier M., Triboulet J.P., Conroy Т., Seitz J.F. Surgical resection with and without chemotherapy in oesophageal cancer. // The Lancet.— 2002.— V. 360.— V. 1173-1174.

38. Botet J.F., Lightdale C.J., Zauber A.G., et al. Preoperative staging of esophageal cancer: comparison of endoscopic and dynamic CT. // Radiology.— 1991.—V. 181.—P. 419-425.

39. Calament G., Cauvin J-M., Robaszkiewicz M., et al. Traitement et survie du cancer epidermoide de l'oesophage dans le departement du Finistere entre 1984 et 1988 (716 cas). // Gastroenterol. Clin. Biol.— 1993.—V. 17.—P. 9-16.

40. Campbell W.R. Jr, Taylor S.A., Pierce G.E., Hermreck A.S., Thomas J.H. Therapeutic alternatives in patients with esophageal cancer. // Am. J. Surg.— 1985.—V. 150.—P. 665-668.

41. Carey R.W., Hilgenberg A.D., Grillo H.C., et al. Esophageal cancer: long-term follow-up of patients treated by neoadjuvant chemotherapy, surgery and possible postoperative radiation and/or chemotherapy. // Proc. ASCO.— 1990.— V. 9.— P. 105.

42. Catalano M.F., Sivac M.J., Rice Т., Gragg L.A., Van D.J. Endosonographic features predictive of lymph node metastasis. // Gastrointest. Endosc.— 1994.— V. 40 (4).—P. 442-446.

43. Catalano M.F., Van D.J., Sivac M.J. Malignant esophageal strictures: staging accuracy of endoscopic ultrasonography. // Gastrointest. Endosc.— 1995.—V. 41 (6).—P. 535-539.

44. Chak A., Canto M.I., Cooper G.S., et al. Endosonographic assessment of multimodality therapy predicts survival of esophageal carcinoma patients. // Cancer.—2000.—V. 88.—P. 1788-1795.

45. Cherie-Challine L., Pottier D., Gignoux M. Epidemiologie descriptive du cancer de l'oesophage dans le departement du Calvados: 520 cas (1978-1982). // Gastroenterol. Clin. Biol.— 1988,—V. 12.—P. 126-32.

46. Coia L.R., Engstrom P.F., Paul A.R. et al. Long-term results of infusional 5-FU, mitomycin-C and radiation as primary management of esophageal carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1991,— V. 20.— P. 29-36.

47. Coia L.R., Soffen E.M., Schultheiss Т.Е., Martin E.E., Hanks G.E. Swallowing function in patients with esophageal cancer treated with concurrent radiation and chemotherapy. // Cancer.— 1993.— V. 71.— P. 281-286.

48. Cooper J.S., Guo M.D., Herskovic A. et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. // JAMA.— 1999.— V. 281,—P. 1623-1627.

49. Corley D.A., Levin T.R., Habel L.A. et al. Surveillance and survival in Barrett's adenocarcinomas: a population-based study. // Gastroenterology.—2002.—V. 122.—P. 633-640.

50. Couper G.W., McAteer D., Wallis F., et al. Detection of response to chemotherapy using positron emission tomography in patients with oesophageal and gastric cancer. // Br. J. Surg.— 1998.— V. 85.— P. 1403-6.

51. Daly J.M., Karnell L.H., Menck H.R. National Cancer Data Base report on esophageal carcinoma. //Cancer.— 1996.—V. 78,—P. 1820-1828.

52. Daly J.M. Esophageal cancer: results of an American College of Surgeons Patient Care Evaluation Study. // J. Am. Coll. Surg — 2002.— V. 190,— P. 562-572.

53. DeCamp M.M., Swanson S.J., Jaklitsch M.T. Esophagectomy After Induction Chemoradiation. 11 CHEST.— 1999.— V. 116,— P. 466-469.

54. DeMeester T.R. Clinical biology of the Barrett's metaplasia, dysplasia to carcinoma sequence. // Surg. Oncol.— 2001.— V. 10.— P. 91-102.

55. Dialer H.J., Bollschweiler E., Siewert J.R. Was leistet die Endosonographie im praoperativen Staging des Osophaguskarzinoms? // Dtsch. Med. Wschr.— 1991.—V. 116.—P. 561-566.

56. Dittler H.J., Bollschweiller E., Siewart J.R. Was leistet die Endosonographie im praoperativen Staging des Osophaguscarcinomas? // Dtsch. Med. Wochenschr.— 1991.—V. 116.—P. 561.

57. Donington J.S., Miller D.L., Allen M.S., Deschamps C., Francis C., Pairolero P.C. Tumor response to induction chemoradiation: influence on survival after esophagectomy. // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2003.— V. 24,— P. 631-637.

58. Doty J.R, Salazar J.D., Forastiere A., Heath E.I., Kleinberg L., Heitmiller R.F. Postoesophagectomy morbidity, mortality, and length of hospital stay after preoperative chemoradiation therapy. // Ann. Thorac. Surg — 2002 — V. 74.— P. 227-231.

59. Earlam R., Cuhna-Melo J.R. Oesophageal squamous cell carcinoma. A critical review of radiotherapy. // Br. J. Surg.— 1980,— V. 67.— P. 457-461.

60. Earlam R., Cunha-Melo J.R. Oesophageal squamous cell carcinoma. A critical review of surgery. // Br. J. Surg.— 1980,— V. 67.— P. 381-390.

61. Endo M., Ide H., Yoshino K., et al. Diagnosis and treatment of early esophageal cancer. In Diseases of the Esophagus, J.R. Siewart, A.H. Holscher, editors. // Tokyo, Springer-Verlag.— 1988,— P. 275-280.

62. Enzinger P.C., Ilson D.H., Saltz L.B. et al. Irinotecan and cisplatin for upper gastrointestinal malignancies. // Oncology (Huntingt) 1998.— V. 12(suppl 6).— P. 110-113.

63. Fayers P.M., Ashby D., Parmar M.K. Bayesian data monitoring in clinical trials. //Stat. Med.— 1997,— V. 16,—P. 1413-1430.

64. Ferguson M., Durkin A. Long-term survival after esophagectomy for Barrett's adenocarcinoma in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients. // J. Gastrointest. Surg .— 2002.— V. 6.— P. 29-35.

65. Fisher В., Gunduz N., Coyle J. Presence of a growth stimulating factor in serum following primary tumor removal in mice. // Cancer Res.— 1989.— V. 49.— P. 1996-2001.

66. Fisher В., Gunduz N., Saffer E.A. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases. // Cancer Res.— 1983.—V. 43.—P. 1488-1492.

67. Fisher В., Saffer E.A. Deutsch M. Influence of irradiation of a primary tumor on labeling index and estrogen receptor index in a distant tumor focus. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1986.— V. 12.— P. 879-885.

68. Fitzgerald R.C., Saeed I.T., Khoo D. et al. Rigorous surveillance protocol increases detection of curable cancers associated with Barrett's esophagus. // Dig. Dis. Sci.— 2001.— V. 46.— P. 1892-1898.

69. Flamen P., Lerut A., Van Cutsem E., et al. Utility of positron emission tomography for the staging of patients with potentially operable esophageal carcinoma. //J. Clin. Oncol.—2000.—V. 18.—P. 3202-3210.

70. Fockens P., Kisman K., Merkus M.P., van Lanschot J.J., Obertop H., Tytgat G.N. The prognosis of esophageal carcinoma staged irresectable (T4) by endosonography. //J. Am. Coll. Surg.— 1998,—V. 186.—P. 17-23.

71. Fok M., Sham J.S., Choy D. et al. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the esophagus: a prospective, randomized controlled study. // Surgery.— 1993.—V. 113.—P. 138-147.

72. Fok M., McShane J., Law S., Wong J. Prospective randomized study of radiotherapy and surgery in the treatment of oesophageal carcinoma. // Asian Journal of Surgery.— 1994.— V. 17.— P. 223-229.

73. Forastiere A., Urba S. Combined modality therapy for cancer of the esophagus. //Princ. Pract. Oncol. Updates — 1996.—V. 10.— P. 11-15.

74. Forastiere A.A., Gennis M., Orringer M.B., Agha F.P. Cisplatin, vinblastine and mitoguazone chemotherapy for epidermoid and adenocarcinoma of the esophagus. //J. Clin. Oncol.— 1987.—V. 5.—P. 1143-1149.

75. Forastiere A.A., Heitmiller R., Kleinberg L., et al. Long follow-up of patients with esophageal cancer treated with preoperative cisplatin/5-FU and concurrent radiation. // Proc. ASCO.— 1999,— V. 18.— 270a.

76. Franklin R., Steiger Z., Vaishampayan G., Asfaw I., Rosenberg J., Loh J. et al. Combined modality therapy for esophageal squamous cell carcinoma. // Cancer.— 1983.—V. 51.—P. 1062-1071.

77. Geh J.I., Bond S.J., Bentzen S.M., Glynne-Jones R. Preoperative chemoradi other ару in esophageal cancer: evidence of dose response. // Proc. ASCO.—2000.—V. 19,—247a.

78. Geh J.I., Crellin A.M., Glynne-Jones R. Preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy in oesophageal cancer. // Br. J. Surg.— 2001.— V. 88.— P. 338-356.

79. Giedl J., Dworak O. Anatomische Grenzen der Endosonographie im Gastrointestinal trakt aus der Sicht des Pathologen. // Endoskopie heute.— 1989.— V. 3.— P. 44-48.

80. Gignoux M., Roussel A., Paillot В., et al. The value of preoperative radiotherapy in esophageal cancer: results of a study of the E.O.R.T.C. // World J. Surg.— 1987,—V. 11,—P. 426-432.

81. Giri P.G.S., Kimler B.F., Giri U.P., Cox G.G., Reddy E.K. Comparison of single, fractionated and hyperfractionated irradiation on the development of normal tissue damage in rat lung. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1985.— V. 11.— P. 527-534.

82. Goldie J.H., Coldman A.J. A mathematical model for relating drug sensitivity of tumors and their spontaneous mutation rate. // Cancer Treat. Rep.— 1979.—V. 63.—P. 1727-1730.

83. Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. // New York, Springer 2002.— P. 101-118.

84. Grimm H., Binmoeller K.F., Hamper K., Koch J., Henne-Bruns D., Sohendra N. Endosonography for preoperative locoregional staging of esophageal and gastric cancer. // Endoscopy.— 1993.— V. 25.— P. 224.

85. Grimm H., Soehemtra N., Hamper K. et al. Beitrag der Endosonographie zum praoperativen Staging bei Oesophagus and Magencarcinom. // Chirurg.— 1989,—V. 60.—P. 684-689.

86. Grimm H., Sollano J., Hamper K., et al. Endoscopic ultrasound (EUS) of esophagogastric cancer: a new requirement for preoperative staging abstract.?// Gastrointest. Endosc.— 1988.—V. 34.— 176A.

87. Guillem P., Fabre S., Mariette C. and Triboulet J. P. Surgery after induction chemoradiotherapy for oesophageal cancer. // EJSO.— 2003.— V. 29.— P. 158-165.

88. Gunduz N., Fisher В., Saffer E.A. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor. // Cancer Res.— 1979.— V. 39.— P. 3861-3865.

89. Hadzijahic N., Wallace M.B., Hawes R.H., et al. CT or EUS for the initial staging of esophageal cancer? A cost minimization analysis. // Gastrointest. Endosc.— 2000,—V. 52.—P. 715-720.

90. Hagen J.A., DeMeester S.R., Peters J.H. et al. Curative resection for esophageal adenocarcinoma: analysis of 100 en bloc esophagectomies. // Ann. Surg.—2001.— V. 234,—P. 520-530.

91. Hagry O., Bernard В., Cheynel N., Benoit L., Rat P., Favre J.P. Influence of neoadjuvant chemoradiotherapy on postoperative morbidity and mortality of oesophageal cancer resection. //J. Chir. Thorac. Cardio-Vasc.— 2001.— V. 3.— P. 153-157.

92. Harris D.T., Mastrangelo M.I. Theory and application of early systemic therapy. // Semin. Oncol.— 1991.—V. 18.—P. 498-503.

93. Heath E.I., Burtness B.A., Heitmiller R.F. Phase II evaluation of preoperative chemoradiation and postoperative adjuvant chemotherapy for squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. // J. Clin. Oncol.— 2000.— V. 18,—P. 868-876.

94. Heath E.I., Limburg P. J., Hawk E.T. et al. Adenocarcinoma of the esophagus: risk factors and prevention. // Oncology.— 2000.— V. 14.— P. 507-514.

95. Heidecke C., Weighardt H., Feith M., Fink U., Zimmermann F., Stein H.J., Siewert J.R., Holzmann B. Neoadjuvant treatment of esophageal cancer: Immunosuppression following combined radiochemotherapy. // Surgery.— 2002.—V. 132,—P. 495-501.

96. Heidemann J., Schilling M.K., Schmassmann A. et al. Accuracy of endoscopic ultrasonography in preoperative staging of esophageal carcinoma. // Dig. Surg.—2000,—V. 17,—P. 219-224.

97. Heintz A., Mildenberger P., Georg M., Braunstein S., Junginger Th. Endoscopic ultrasonography in the diagnosis of regional lymph nodes in esophageal and gastric cancer results of studies in vitro. // Endoscopy.— 1993.— V. 25 (3).—P. 231-235.

98. Hermanek P., Sobin L.H., eds. UICC TNM Classification of Malignant Tumors, 5th revised edition.— Berlin, Springer Verlag, 1992.

99. Hermanek P. Magenkarzinom-Prakanzerosen, Klassifikation und Prognose. // In Magenarzinom, J Hotz, HJ Meyer, HJ Schmoll, editors.— Berlin, Springer-Verlag, 1989.—P. 16-27.

100. Herskovic A., Martz K., al-Sarraf M. et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. //N. Engl. J. Med.— 1992.—V. 326.—P. 1593-1598.

101. Hildebrandt U., Feifel G.— P. Endosonography in the diagnosis of lymph nodes. //Endoscopy.— 1993.—V. 25.—P. 243.

102. Holscher A.H., Bollschweiler E., Bumm R. et al. Prognostic factors of resected adenocarcinoma of the esophagus. // Surgery.— 1995.— V. 118.— P. 845-855.

103. Hordijk M.L., Zander H., Van B.M., Tilanus H.W. Influence of tumor stenosis on the accuracy of endosonography in preoperative T staging of esophageal cancer. // Endoscopy.— 1993,— V. 25 (2).— P. 171-175.

104. Hosch S.B., Stoecklein N.H., Pichlmeier U. et al. Esophageal cancer: the mode of lymphatic tumor cell spread and its prognostic significance. // J. Clin. Oncol.—2001.—V. 19,—P. 1970-1975.

105. Huang G.J., Gu X.Z., Wang L.J. et al. Combined preoperative radiation and surgery for esophageal carcinoma. // In: Delarue NC, ed. International Trends in General Thoracic Surgery. St Louis, MO: C.V. Mosby, 1988.—P. 315.

106. Hulscher J.B.F., Tijssen J.G.P., Obertop H., Van Lanschot J.J.B. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the oesophagus: a metaanalysis. // Ann. Thorac. Surg.— 2001.— V. 72.— P. 306-313.

107. Iizuka Т., Ide H., Kakegawa Т., Sasaki K., Takagi I., Ando N. et al. Preoperative radioactive therapy for esophageal carcinoma. Randomized evaluation trial in eight institutions. // Chest.— 1988.— V. 93.— P. 1054-1058.

108. Ilson D.H. New developments in the treatment of esophageal cancer. // Curr. Oncol. Rep.— 2002,— V. 4.—P. 213-221.

109. Imdahl A., Bognar G., Schulte-Monting J., Schoffel U., Farthmann E.H., Ihling C. Predictive factors for response to neoadjuvant therapy in patients with oesophageal cancer. // Eur. J. Cardio-thorac. Surg .— 2002.— V. 21.— P. 657-663.

110. Imdahl A., Jenkner J., Ihling C., Ru'ckauer K.D., Farthmann E.H. Is MIB-1 proliferation index a predictor for response of neoadjuvant therapy in patients with esophageal cancer?// Am J Surg 2000.— V. 179.— P. 514-520.

111. Izbicki J.R., Hosch S.B., Pichlmeier U. et al. Prognostic value of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer. // N. Engl. J. Med.— 1997.— V. 337.— P. 1188-1194.

112. Jacques Van Dam. Endosonographie Evaluation of the Patient With Esophageal Cancer. // CHEST.— 1997.— V. 112.— 184S-190S.

113. Japanese Esophageal Oncology Group. A comparison of chemotherapy and radiotherapy as adjuvant treatment to surgery for esophageal carcinoma. // Chest.— 1993,—V. 104.—P. 203-207.

114. Japanese Society for Esophageal Diseases Guide Lines for the Clinical and Pathologic Studies on Carcinoma of the Esophagus. // Tokyo: Kanehara (in Japanese), 1999.

115. Jemal A., Thomas A., Murray Т., et al. Cancer statistics 1999. // CA Cancer J. Clin.— 2002.— V. 52,— P. 23-47.

116. John M.J., Flam M.S., Mowry P.A., Podolsky W.J., Xavier A.M., Wittlinger P.S. et al. Radiotherapy alone and chemoradiation for nonmetastatic esophageal carcinoma. A critical review of chemoradiation. // Cancer.— 1989.— V. 63,—P. 2397-2403.

117. John W.C., Melvyn Goldberg, Multimodality therapy for resectable cancer of the thoracic esophagus. // Ann. Thorac. Surg.— 2002.— V. 73,— P. 1009-1015.

118. Jones D.R., Detterbeck F.C., Egan T.M., Parker L.A. Jr, Bernard S.A., Tepper J.E. Induction chemoradiotherapy followed by esophagectomy in patients with carcinoma of the esophagus. //Ann. Thorac. Surg.— 1997.— V. 64.— P. 185-192.

119. Jones D.R., Parker L.A. Jr, Detterbeck F.C., Egan T.M. Inadequacy of computed tomography in assessing patients with esophageal carcinoma after induction chemoradiotherapy. // Cancer.— 1999.— V. 85 — P. 1026-1032.

120. Karl R.C., Schreiber R., Boulware D., Baker S., Coppola D. Factors affecting morbidity, mortality, and survival in patients undergoing Ivor Lewis esophagogastrectomy. // Ann. Surg.— 2000.— V. 231.— P. 635-643.

121. Kato H., Kuwano H., Nakajima M. et al. Comparison between positron emission tomography and computed tomography in the use of the assessment of esophageal carcinoma. // Cancer.— 2002.— V. 94.— P. 921-928.

122. Kato H., Kuwano H., Nakajima M. et al. Usefulness of positron emission tomography for assessing the response of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with esophageal cancer. // Am. J. Surg.— 2002.— V. 184.— P. 279-283.

123. Keane T.J., Harwood A.R., Elhakim T. et al. Radical radiation therapy with 5-fluorouracil infusion and mitomycin С for oesophageal squamous carcinoma. //Radiother. Oncol.— 1985,—V. 4.—P. 205-210.

124. Kelsen D., Hilaris В., Coonley C., et al. Cisplatin, Vindesin and Bleomycin chemotherapy of local-regional and advanced esophageal carcinoma. // Am. J. Med.— 1983,— V. 75.— P. 645-652.

125. Kelsen D.P., Ginsberg R., Pajak T.F., et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. // N. Engl. J. Med.— 1998,—V. 339.—P. 1979-1984.

126. Kelsen D.P., Hilaris В., Martini N. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. // Semin. Surg. Oncol.— 1986.— V. 2.— P. 170-6.

127. Kelsen D.P., Minsky В., Smith M., Beitler J., Niedzwiecki D., Chapman D. Preoperative therapy for esophageal cancer: a randomized comparison of chemotherapy versus radiation therapy. // J. Clin. Oncol.— 1990.— V. 8.— P. 1352-1361.

128. Keresztes R.S., Port J.L., Pasmantier M.W., Korst RJ., Altorki N.K. Preoperative chemotherapy for esophageal cancer with paclitaxel and carboplatin: Results of a phase II trial. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg.—2003,—V. 126.—P. 1603-1608.

129. Khushalani N.I., Leichman C.G., Proulx G. et al. Oxaliplatin in combination with protracted-infusion fluorouracil and radiation: report of a clinical trial for patients with esophageal cancer. // J. Clin. Oncol — 2002 — V. 20.— P. 2844-2850.

130. Kies M.S., Rosen S.T., Tsang Т.К. et al. Cisplatin and 5-fluorouracilin the primary management of squamous esophageal cancer. // Cancer.— 1987.— V. 60,— P. 2156-2160.

131. Kim K., Park S.J., Kim B-T., Lee K.S., Shim Y.M. Evaluation of lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the esophagus with positron emission tomography. // Ann. Thorac. Surg.— 2001.— V. 71.— P. 290-294.

132. Kimura K., Yamanaka T. Endoscopic ultrasonography in the assessment of depth of invasion of gastric cancer. In: Takemoto T, Kawai К (eds.): Recent Topics of Digestive Endoscopy. Amsterdam, Princeton, 1987.— P. 70-76.

133. Кок T.C., von Lanschot J., Siersema P.D., von Overhagen H., Talanus H.V. Neoadjuvant chemotherapy in operable esophageal squamous cell cancer: final report of a phase III multicenter randomized controlled trial. // Proc. ASCO.— 1997.— V. 16.—277a.

134. Koshy M., Esiashvilli N., Landry J.C., Thomas C.R., Matthews R.H. Epidemiology, Presentation and Progression, Work-up, and Surgical Approaches. // The Oncologist.— 2004,— V. 9.— P. 137-146.

135. Koshy M., Esiashvilli N., Landry J.C., Thomas C.R., Matthews. Multiple Management Modalities in Esophageal Cancer: Combined Modality Management Approaches. // The Oncologist.— 2004,— V. 9,— P. 147-159.

136. Kouzu Т., Ogino Y., Isono K. Endoscopic ultrasonography in esophageal disease. In: Takemoto T, Kawai К (eds.): Recent Topics of Digestive Endoscopy. //Amsterdam, Princeton, 1987.—P. 54-60.

137. Krasna M.J., Reed C.E., Hollis D.R., et al. The feasibility of thoracoscopy/laparoscopy in the staging of esophageal cancer: results of a prospective multicenter phase II trial (CALGB 9380). // Proc. ASCO.— 2000.— V. 19,— 239a.

138. Laterza E., Manzoni G., Tedesco P., Guglielmi A., Verlato G., Cordiano C. Induction Chemo-Radiotherapy for Squamous Cell Carcinoma of the Thoracic

139. Esophagus.— P. Long-Term Results of a Phase II Study. // Ann. Surg. Oncol.— 1999.—V. 6.—№8.

140. Launois В., Delarue D., Campion J.P., Kerbaol M. Preoperative radiotherapy for carcinoma of the esophagus. // Surg. Gynecol. Obstet.— 1981.— V. 153.—P. 690-692.

141. Law S., Fok M., Chow S., et al. Preoperative chemotherapy versus surgical therapy alone for squamous cell carcinoma of the esophagus: a prospective randomized trial. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 1997.— V. 114,— P. 210-217.

142. Law S., Kwong D.L.W., Tung H.M., et al. Preoperative chemoradiation for squamous cell esophageal cancer: a prospective randomized trial. // Can. J. Gastroenterol.— 1998.— V. 12(Suppl В).— 56B.

143. Law S., Wong J. Changing disease burden and management issues for esophageal cancer in the Asia-Pacific region. // J. Gastroenterol. Hepatol.— 2002.—V. 17.—P. 374-381.

144. Le Prise E., Etienne P.L., Meunier В., et al. A randomized study of chemotherapy, radiation therapy, and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. // Cancer.— 1994.— V. 73.— P. 1779-1784.

145. Lehnert T. Multimodal therapy for squamous carcinoma of the oesophagus. // British J. Surg.— 1999.— V. 86.— V. 6.— V. 727-732.

146. Leichman L., Pendyala L., and Leichman C.G. Definitive and Neoadjuvant Therapies for Esophageal and Gastroesophageal Junction Tumors: A Look Back and Toward the Future. // Semin. Oncol.— 2003.— V. 30.— № 4,— S. 11.— P. 11-18.

147. Lerut Т., Coosemans W., De Leyn P., Deneffe G., Topal В., Van de Ven

148. C., Van Raemdonck D. Reflections on three field lymphadenectomy in carcinoma of oesophageal and gastroesophageal junction. // Hepatogastroenterology.— 1999.— V. 46(26).—P. 717-725.

149. Lerut Т., Flamen P., Ectors N., Van Cutsem E., Peeters M., Hiele M., De Wever W., Coosemans W., Decker G., De Leyn P., Deneffe G., Van Raemdonck

150. D., Mortelmans L. Histopathologic validation of lymph node staging with FDG

151. PET scan in cancer of the oesophagus and gastroesophageal junction: a prospective study based on primary surgery with extensive lymphadenectomy. // Ann. Surg.— 2000.— V. 232.— P. 743-752.

152. Lightdale C.J., Botet J.F. Esophageal carcinoma: preoperative staging and evaluation of anastomotic recurrence. // Gastrointest. Endosc.— 1990.— V. 36.— P. 11.

153. Lightdale C.J. Positron emission tomography: Another useful test for staging esophageal cancer. // J. Clin. Oncol.— 2000,— V. 18,— P. 3199-3201.

154. Luketich J.D., Friedman D.M., Weigel T.L., et al. Evaluation of distant metastases in esophageal cancer: 100 consecutive positron emission tomography scans. // Ann. Thorac. Surg.— 1999.— V. 68,— P. 1133-1136.

155. Luketich L.D., Schauer P.R., Landreneau R., et al. Minimally invasive surgical staging is superior to endoscopic ultrasound in detecting lymph node metastases in esophageal cancer. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 1997.— V. 114.—P. 817-823.

156. Luketich LD, Schauer PR, Meltzer CC, et al. Role of positron emission tomography in staging esophageal cancer. // Ann. Thorac. Surg.— 1997.— V. 64,—P. 765-769.

157. Maipang Т., Vasinanukorn P., Petpichetchian C., et al. Induction chemotherapy in the treatment of patients with carcinoma of the esophagus. // J. Surg. Oncol.— 1994.—V. 56.—P. 191-197.

158. Mariette C., Castel В., Toursel H., Fabre S., Balon J.M., Triboulet J.P. Surgical management of and long-term survival after adenocarcinoma of the cardia. // Br. J. Surg.— 2002,— V. 89,— P. 1156-1163.

159. Mariette С., Balon J.M., Maunoury V., Taillier G., Van Seuningen I. and Triboulet J.P. Value of endoscopic ultrasonography as a predictor of long-term survival in oesophageal carcinoma. // Br. J. Surg.— 2003.— V. 90.— P. 1367-1372.

160. Mc Donald J.S., Smalley S.R., Benedetti J., et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of esophagus or gastro esophageal junction. // N. Engl. J. Med.— 2001.— V. 345.— V. 725-730.

161. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomized controlled trial. // Lancet.— 2002,— P. 359.— V. 1727-1733.

162. Mei W., Xian-Zhi G., Weibo Y. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of esophageal carcinoma: report on 206 patients. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1989.— V. 16.—P. 325-327.

163. Montravade R., Ladd Т., Briele H., et al. Carcinoma of the esophagus: Sites of failure. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1982,— V. 8.— P. 1897-1902.

164. Muller J.M., Erasmi H., Stelzner M., Zieren U., Pichlmaier H. Surgical therapy of oesophageal carcinoma. // Br. J. Surg.— 1990.— V. 77.— P. 845-857.

165. Murata Y., Muroi M., Yoshida M. et al. Endoscopic ultrasonography in the diagnosis of esophageal carcinoma. // Surg. Endosc.— 1987.— V. 1.— P. 11.

166. Murata Y., Suzuku S., Hashimoto H. Endoscopic ultrasonography of the upper gastrointestinal tract. // Surg. Endosc.— . 1988.— V. 2.— P. 180-183.

167. Nakayama K., Orihata H., Yamaguchi K. Surgical treatment combined with preoperative concentrated irradiation for esophageal cancer. // Cancer.— 1967.— V. 20.—P. 778-788.

168. Nishimaki Т., Tanaki O., Ando N., et al.— P. Evaluation of the accuracy of preoperative staging in thoracic esophageal cancer. // Ann. Thor. Surg.— 1999,—V. 68,—P. 2059-2064.

169. Nousbaum J.B., Robaszkiewicz M., Cauvin J.M., Calament G., Gouerou H. Endosonography can detect residual tumour infiltration after medical treatment of oesophageal cancer in the absence of endoscopic lesions. // Gut.— 1992.— V. 33.—P. 1459-1461.

170. Okawa Т., Kita M. et al. Results of radiotherapy for inoperable locally advanced esophageal cancer. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1989.— V. 17.—P. 49-54.

171. Parmar M.K., Torri V., Stewart L. Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints. // Stat. Med.— 1998.—V. 17.—P. 2815-2834.

172. Pedersen Т., Eliasen K., Henriksen H. A prospective study of risk factors and cardiopulmonaiy complications associated with anesthesia and surgeiy: risk indicators of pulmonary morbidity. //Acta Anesthes. Scand.— 1990.— V. 34.— P. 144-155.

173. Pera M., Cameron A.J., Trastek V.F., et al. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction. // Gastroenterology.— 1993.— V. 104.— P. 510-513.

174. Pfau P.R., Ginsberg G.G., Lew R.J., Brensinger C.M., Kochman M.L. EUS predictors of long-term survival in esophageal carcinoma. // Gastrointest. Endosc.— 2001.— V. 53.—P. 463-469.

175. Pouliquen X., Levard H., Hay J.M., McGee K., Fingerhut A., Langlois-Zantin O. 5-Fluorouracil and cisplatin therapy after palliative surgical resection of squamous cell carcinoma of the esophagus. // Ann. Surg.— 1996.— V. 223.— P. 127-133.

176. Reed C.E. Cancer of the esophagus: clinical presentation and stricture management. // In Roth JA, Ruckdeschel JC, Weisenburger TH, eds. 2 ed. Thoracic oncology. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 1995.

177. Refaely Y., Krasna M.J. Multimodality therapy for esophageal cancer. // Surg. Clin. North Am.— 2002,— V. 82,— P. 729-746.

178. Rice T.W., Blackstone E.H., Goldblum J.R., DeCamp M.M., Murthy S.C., Falk G.W., et al. Superficial adenocarcinoma of the esophagus. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.—2001,—V. 122,—P. 1077-1090.

179. Roder J.D., Busch R., Stein H.J. et al. Ratio of invaded to removed lymph nodes as a predictor of survival in squamous cell carcinoma of the oesophagus. // Br. J. Surg.— 1994,—V. 81.—P. 410-413.

180. Romagnuolo J., Scott J., Hawes R.H., et al. Helical CT versus EUS with fine needle aspiration for celiac nodal assessment in patients with esophageal cancer. // Gastrointest. Endosc.— 2002,— V. 55.— P. 648-654.

181. Roussel A., Haegele P., Paillot B. et al. Results of the EORTC-GTCCG Phase III trial of irradiation vs irradiation and CDDP in inoperable esophageal cancer. //Proc. ASCO.— 1994.—V. 13.—P. 30.

182. Sampliner R.E. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus. // Am. J. Gastroenterol.— 2002.— V. 97.— P. 1888-1895.

183. Schlag P.M. Randomized trial of preoperative chemotherapy for squamous cell cancer of the esophagus. // Arch. Surg.— 1992,— V. 127,— P. 1446-1450.

184. Shields T.W., Rosen S.T., Hellerstein S.M., Tsang Т., Ujiki G.T., Kies M.S. Multimodality approach to treatment of carcinoma of the esophagus. // Arch. Surg.— 1984,— V. 119.—P. 558-562.

185. Siewart J.R., Roder J.D. Chirurgische Therapie des Plattenepithelcarcinoms des Oesophagus—erweiterte Radikalitat. // Langebecks Arch. Chir.— 1987.—V. 372.—P. 129.

186. Siewert J.R., Stein H.J., Fink U. Multimodality Therapy for Esophageal Cancer. // The Oncologist.— 1996.—V. 1.—P. 210-218.

187. Siewert J.R., Fink U., Beckurts K.T.E., Roder J.D. Surgery of squamous cell carcinoma of the esophagus. // Ann. Oncol.— 1994.— V. 5.— S. 3.— P. 1-7.

188. Skinner D.B., Fergusson M.K., Soriano A., et al. Selection of operation for esophageal cancer based on staging. // Ann. Surg.— 1986.— V. 204.— P. 391.

189. Slater M.S., Holland J., Faigel D.O. et al. Does neoadjuvant chemoradiation downstage esophageal carcinoma?// Am. J. Surg.— 2001.— V. 181.— P. 440-444.

190. Sobin L.H., Wittekind C., editors. TNM: classification of malignant tumours. 6th ed. New York, Wiley-Liss, 2002.— P. 60-64.

191. Standards of Reporting Trials Group. A proposal for structured reporting of randomized controlled trials. // JAMA.— 1994,— V. 272, 1926-1931.

192. Stilidi I., Davydov M., Bokhyan V., Suleymanov E. Subtotal esophagectomy with extended 2-field lymph node dissection for thoracic esophageal cancer. // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2003.— V. 23— P. 415-420.

193. Sugimachi K., Ohno S., Fujishima H. et al. Endoscopic ultrasonographic detection of carcinomatous invasion and of lymph nodes in the thoracic esophagus. // Surgery.— 1990,— V. 107,—P. 366.

194. Sumiyama K., Suzuki N., Kakutani H., et al. A novel 3-dimensional EUS technique for real-time visualization of the volume data reconstruction process. // Gastrointest. Endosc.— 2002,— V. 55,—P. 723-728.

195. Sun D.R. Ten-year follow-up of esophageal cancer treated by radical radiation therapy: analysis of 869 patients. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1989.—V. 16,—P. 329-334.

196. Sutton P., Clark P. Neo-adjuvant treatment for oesophageal cancer. // GI Cancer.— 2000.—V. 3,—P. 231-238.

197. Swisher S., Holmes E., Hunt K., Doty J., Zinner M., McFadden D. The role of neoadjuvant therapy in surgically respectable oesophageal cancer. // Arch. Surg.— 1996.—V. 131,—P. 819-825.

198. Sykes A.J., Burt P.A., Slevin N.J. et al. Radical radiotherapy for carcinoma of the oesophagus: an effective alternative to surgery. // Radiother. Oncol.— 1998.—V. 48,—P. 15-21.

199. Tio T.L., Coene P.P., Den Hartog Jager, Tytgat G.N. Preoperative classification of esophageal carcinoma by endosonography. // Hepatogastroenterology.— 1990.— V. 37.— P. 376.

200. Tio T.L., Coene P.P. et al. Esophagogastric carcinoma: preoperative TNM classification with endosonography. // Radiology 1989.— V. 173.— P. 411.

201. Tio T.L., Coene P.P., Tytgat G.N. Endosonography in the clinical staging of esophageal carcinoma. // Gastrointest. Endosc.— 1990.— V. 36.— P. 2.

202. Tio T.L., Tytgat G.N.J. Atlas of Transintestinal Ultrasonography. Aalsmeer, // The Netherlands, Drukkerij Mur. Kosteur loren, 1986.

203. Tio T.L., Tytgat G.N.J. Endoscopic ultrasonography in the assessment of intra-and transmural infiltration of tumors in the esophagus, stomach, papilla of Vater in the detection of extra-oesophageal lesions. // Endoscopy.— 1984.— V. 16.— P. 203.

204. To T.L., Cohen P., Coene P.P. et al. Endosonography and computed tomography of esophageal carcinoma. // Gastroenterology.— 1989.— V. 96.— P. 1478-1486.

205. Triboulet J.P., Amrouni H., Guillem P., Vandenhaute В., Lecomte-Houcke M., Adenis A. Long term results of esophageal epidermoid cancer with complete remission to preoperative chemo-radiotherapy. // Ann. Chir.— 1998.— V. 52.— P. 503-508.

206. Tsurumaru M., Kajiyama Y., Udagawa H., Akiyama H. Outcomes of extended lymph node dissection for squamous cell carcinoma of the thoracic oesophagus. // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2001.— V. 7.— P. 325-329.

207. Union Internacional Contra la Cancrum. TNM Classification. // 5th edn. Heidelberg. Springer, 1997.

208. Urba S.G., Orringer M.B., Perez-Tamayo C., et al. Concurrent preoperative chemotherapy and radiation therapy in localized esophageal adenocarcinoma. // Cancer.— 1992.— V. 69.— P. 285-291.

209. Urba S.G., Orringer M.B., Turrisi A., et al. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. // J. Clin. Oncol.— 2001.— V. 19.— P. 303-313.

210. Urschel J.D., Vasan H., Blewett C.J. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for respectable esophageal cancer. // Am. J. Surg.— 2002 — V. 183 — P. 274-279.

211. Van der Maase J., Overgaard J., Vaerth M. Effect of cancer chemotherapeutic drug on radiation-induced lung damage in mice. // Radiother. Oncol.— 1986,—V. 5,—P. 245-257.

212. Van D.J., Rice T.W., Catalano M.F., Kirby Т., Sivac M.J. High grade malignant stricture is predictive of esophageal tumor stage.— P. risks of Endosonographie evaluation. // Cancer.— 1993.— V. 71 (10).— P. 2910-2917.

213. Van Raemdonck D., Van Cutsem E., Menten J. et al. Induction therapy for clinical T4 oesophageal carcinoma; a plea for continued surgical exploration. // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 1997.—V. 11.—P. 828-837.

214. Vazquez-Sequeiros E., Wiersema M.J. High-frequency US catheter-based staging of early esophageal tumors. // Gastrointest. Endosc.— 2002.— V. 55.— P. 95-99.

215. Vermund H., Pories W.J., Hillard J. et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy in patients with surgically treated esophageal cancer. // Acta Oncol.— 2001.—V. 40.—P. 558-565.

216. Visbal A.L., Allen M.S., Miller D.L. et al. Ivor Lewis esophagogastrectomy for esophageal cancer. // Ann. Thorac. Surg.— 2001.— V. 71.—P. 1803-1808.

217. Vogel S.B., Mendenhall W.M., Sombeck M.D., Marsh R., Woodward E.R. Downstaging of esophageal cancer after preoperative radiation and chemotherapy. //Ann. Surg.— 1995.—V. 221.—P. 685-695.

218. Walsh T.N., Noonan N., Hollywood D. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. // N. Engl. J. Med.— 1996.— V. 335.—P. 462-467.

219. Wan J., Guo B.Z., Gao S.Z. Accelerated hyperfractionation radiotherapy in esophageal cancer. An analysis of 172 cases. // Chin Med J (Engl).— 1991.— V. 104.—P. 228-229.

220. Wang C., Ding Т., Chang L. A randomized clinical study: preoperative chemotherapy for esophageal carcinoma. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.— 2001.— V. 23.—P. 254-255.

221. Weber W.A., Ott K., Becker K. et al. Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging. // J. Clin. Oncol.— 2001,— V. 19.— P. 3058-3065.1. Г ©

222. Weiner L.M. Paclitaxel in the treatment of esophageal cancer. // Semin. Oncol.— 1999.—V. 26(Suppl 2).—P. 106-108.

223. Willis J., Cooper G.S., Isenberg G., et al. Correlation of EUS measurement with pathologic assessment of neoadjuvant therapy response in esophageal carcinoma. // Gastrointest. Endosc.— 2002.— V. 55.— P. 655-661.

224. Wu Y.K., Guo J.H. Surgical treatment In Carcinoma of the Esophagus and Gastric Cardia. // J.H. Guo, J.K. Wu, editors. Tokyo Springer Verlag, 1984,— P. 276-84.

225. Xiao Z.F., Yang Z.Y, Liang J., Miao Y.J., Yin W.B., Xian Z.G., Zhang D.C., Wang L.J. Value of Radiotherapy After Radical Surgery for Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients. // Ann. Thorac. Surg.— 2003.— V. 75.— P. 331- 336.

226. Ziegler K., Sanft C., Zeitz M. et al. Evaluation of endosonography in TN staging of esophageal cancer. // Gut.— 1991.— V. 32.— P. 16-20.