Непосредственные и отдаленные результаты использования аортальных аллографтов в ортотопической позиции. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Мацонашвили, Теймурази Рафаелович

• Мацонашвили, Теймурази Рафаелович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мацонашвили, Теймурази Рафаелович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Аллографты

1.2. История

1.3. Жизнеспособность, иммунный ответ и дегенерация аллографта

1.4. ABO несовместимость

1.5. Кальцификация аллографтов

1.6. Хирургическая техника имплантации аллографтов

1.7. Замена аллографта

1.8. Результаты использования аллографта при пороках АК

1.9. Факторы риска при использовании аллографта

1.10. Девитализация

1.11. Заключение 28 ГЛАВА II Изготовление аллографтов

2.1. Отбор доноров

2.2. Забор ткани аллографта

2.3. Выделение аллографтов

2.4. Стерилизация аллографтов

2.5. Девитализация

2.6. Криоконсервация

2.7. Подготовка аллографта к имплантации

ГЛАВА III Материал и методы исследования

3.1. Клиническая характеристика пациентов 3

3.2.Методы обследования пациентов 40 3.2.1 .Инструментальные методы обследования

3.3.Хирургическая техника операции

3.3.1. Аортотомия

3.3.2.Подготовка аллографта к имплантации

3.3.3.Имплантация аллографта 44 3.3.3.1 .Техника субкоронарной имплантации

3.3.3.1.1.Методика В.Вагга^ЬоуеБ

3.3.3.1.2.Методика Б.Яозз 49 3.3.3.2.Методика «внутриаортальный цилиндр 50 3.3.3.3 .Протезирование корня аорты

ГЛАВА IV Непосредственные и отдаленные результаты 55 4.1 .Результаты клинических исследований на госпитальном этапе 55 4.2.Результаты клинических исследований в отдаленном периоде

4.2.1.Результаты применения жизнеспособных аллографтов, имплантированных по методике «свободный корень»

4.2.2.Результаты применения девитализированных аллографтов

4.2.3.Результаты использования МСКТ для оценки

работы аллографта

4.2.4.Результаты применения субкоронарной методики

для имплантации аллографта

4.2.5.Результаты применения методики «внутриаортальный цилиндр» для имплантации аллографта

4.2.6.Результаты применения аллографтов

у пациентов с узким ФК АК

ГЛАВА У Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ао - Аорта

ВА - Восходящая аорта

ЛКС/ПКС/НКС-Левая коронарная створка/правая коронарная створка/ некоронарная створка

АК/МК/ТК- Аортальный клапан, митральный клапан, трикуспидальный клапан

ПАК - Протезирование аортального клапана СТС - Сино-тубулярное соединение ГА - Глутаровый альдегид

ВОЛЖ/ВОПЖ -Выводной отдел левого желудочка/Выводной отдел правого желудочка

ДЭ - Диглицидиловый эфир этиленгликоля ДМСО - Диметилсульфоксид ЛЖ - Левый желудочек

МСКТ - Мультисрезовая компьютерная томография П/О - После операции

КДО-конечный диастолический объем левого желудочка

КСО-Конечный систолический объем левого желудочка

КСР-Конечный систолический размер левого желудочка

КДР-Конечный дистолический размер левого желудочка

ФВ-Фракция выброса

ФК - Фиброзное кольцо

ХИВ - Холодное ишемическое время

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - Электрокардиография

ЭХОКГ - Эхокардиография

ЧПЭХОКГ/ТЕЕ - Чрезпищеводная эхокардиография

НЬА-Главный комплекс гистосовместимости человека

(НитапЬеусосугеАп^епе).

RPMI-1640- Питательная среда, разработанная в

RoswellParkMemoriallnstitute.

NYHA- Нью-йорская ассоциация кардиологов

ХПН - Хроническая почечная недостаточность

ОПН - Острая почечная недостаточность

ИЭ-Инфекционный эндокардит

ПЭ-Протезный эндокардит

ФЖ - Фибрилляция желудочков

ЛОБА - Левая общая бедренная артерия

1111 - Правое предсердие

ЛП - Левое предсердие

НПВ - Нижняя полая вена

ЛКА - Левая коронарная артерия

ПКА - Правая коронарная артерия

ЛА - Легочная артерия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИК - Искусственное кровообращение

ИКС - Искусственный клапан сердца

ОСН - Острая сердечная недостаточность

ДМЖП - Дефект межжелудочковой перегородки

ПМС - Передняя митральная створка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Непосредственные и отдаленные результаты использования аортальных аллографтов в ортотопической позиции.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.Несмотря на то, что опыт протезирования аортального клапана стремительно накапливается, на сегодняшний день не существует протеза, идеально подходящего для всех случаев. В настоящее время в арсенале кардиохирурга существует пять вариантов для замены аортальногоклапана. Это механические протезы, каркасные биологические протезы, бескаркасные биологические,аортальные аллографты и легочные аутотрансплантаты (процедура Ross). Для выбора наиболее подходящего протеза индивидуально для каждого пациента необходимо учитывать относительные преимуществаи недостатки этих вариантов. Критерии выбора должны включать долговечность клапанов, их гемодинамические свойства, риск тромбоэмболии, потребность в антикоагулянтной терапии, трудоёмкость имплантации, устойчивость к инфекции и связанный с клапаномшум. По параметру долговечности аортальный аллографт является конкурентоспособным клапаном и может прослужить дольше глютаробработанного ксенопротеза, а по остальным параметрам аллокондуит является бесспорным лидером. Основным недостатком является доступность клапана, в связи с тем, что его донором является человек.

В течение последних 20 лет повысился интерес к применению бескаркасных биопротезов в кардиохирургии. Криосохраненные аортальные аллографты казались наилучшей альтернативой нативному клапану (YacoubM.Etal., 1995) [88]. В литературе появилось много работ, посвященных применению аллографтов, сравнение различных методик имплантации и консервации данных биопротезов, сообщающих об их отличных гемодинамических характеристиках. Однако существует недостаток работ, касающихся отдаленных результатов операций, в частности по применению в аортальной позиции деделлюляризированных/девитализированных аллотрансплантатов.

В нашей стране наибольшим опытом хирургического лечения аортальных пороков сердца располагает НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (В.И. Бураковский, Л.А. Бокерия, 1989) [4,6]. Пионерами исследования методов консервации и клинического использования аллографтов в России также были специалисты института сердечно-сосудистой хирургии имени

A.Н.Бакулева РАМН-профессора: Г.И.Цукерман, В.А.Быкова, Б.А.Фурсов, И.И. Мокачев [6]. В 1990г. по инициативе академика В.И.Бураковского были начаты исследования по созданию банка криосохраненных аллографтов и их клиническому применению. Сформирована группа по изучению аллографтов под руководством В.В.Зайцева, результатом работы явилась имплантация

B.П.Подзолковым в 1992 г. аллографта в качестве экстракардиального кондуита, а профессор Г.И.Цукерман в том же году имплантировал аллографт в аортальную позицию при активном инфекционном эндокардите [6]. В последующем происходило совершенствование методов консервации: в отделе медицинской биотехнологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева под руководством В.Т.Коставарасширилась область клинического применения аллографтов: Профессор И.И.Скопин в 1997г. впервые в России имплантировал митральный аллографт. Академик Л.А.Бокерия в 2001г. первым выполнил операцию Росса с реконструкцией ВОПЖ легочным аллографтом. Профессор Р. М. Муратов в 2001 г. впервые в стране выполнил протезирование корня аорты криосохраненным аллографтом [4].

В период с 1992-2011 г. в НЦССХ им. А.Н.Бакулева на базе отделения приобретенных пороков сердца выполнено 85 операций имплантации аортального аллографта в ортотопическую позицию. Протезирование аортального клапана выполнялась криосохраненными аортальными жизнеспособными и девитализированными аллографтами.

В НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева разработана оригинальная методика криосохранения и девитализации аортальных аллотрансплантатов (используя в качестве девитализирующих веществ - дигитонин и ЭДТА - патент РФ на

изобретение N° 2291675), и начиная с 2004г. у всех пациентов использован криосохраненный девитализированный аллографт [2,3]. Цель исследования:

Основной целью работы является оценить результаты протезирования аортального клапана бескаркасными аллографтами в непосредственном и отдаленном послеоперационном периоде, учитывая методику их имплантации и консервации.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты протезирования аортального клапана аортальными аллографтами в зависимости от методики консервации.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты протезирования аортального клапана аортальными аллографтами в зависимости от методики имплантации.

3. Сравнить субкоронарную методику и методику протезирования корня аорты при имплантации бескаркасных аллографтов в аортальную позицию в непосредственном и отдаленном послеоперационном периоде.

4. Оценить влияние девитализирующей обработки аллоткани.

5. Оценить гемодинамические характеристики биологических бескаркасных аллографтов в отдаленном послеоперационном периоде.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые в России оценены клинико-

гемодинамические характеристики криосохраненных девитализированных

аллографтов, обработанных по принципиально новой методике, которая

разработана в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева совместно с Институтом

Теоретической и Экспериментальной Биофизики РАН. Проведено сравнение

результатов, полученных при помощи клинических исследований, ЭХО

кардиографии и компьютерной томографии, среди биокондуитов-

8

криосохраненный «жизнеспособный» аллографт и криосохраненный «девитализированный» аллографт. Практическая ценность.

Многочисленные исследования, посвященные бескаркасным аллографтам в аортальной позиции показали высокую эффективность их применения. Аллографты имеют компактный размер, высокую тромборезистентность, низкую тенденцию к повторному инфекционному эндокардиту, адекватно корригируют центральную гемодинамику и обладают лучшими гемодинамическими характеристиками по сравнению с другими протезами сердца: меньший градиент и большая площадь эффективного отверстия при одинаковом посадочном диаметре. Также следует отметить, что бескаркасные аллографты менее подвержены дегенеративным изменениям и кальцинозу, а многочисленные исследования, посвященные улучшению методов антикальциевой обработки и хранению бескаркасных биопротезов, делают их более перспективными. Положения, выносимые на защиту.

1. Применение аллоаортальных биокондуитов сопровождается низкой госпитальной и отдаленной летальностью, низкой частотой клапанзависимых осложнений и обеспечивает высокое качество жизни.

2. Криосохранение обеспечивает высокое качество ткани аллографта.

3. При имплантации аллографта в аортальную позицию методом выбора хирургической техники стоит считать «протезирование корня аорты».

4. Девитализирующая антикальциевая обработка Дигитонином и ЭДТА улучшает характеристики криосохраненных аллографтов.

5. При имплантации аллографта в аортальную позицию кондуитом выбора следует считать девитализированный криосохраненный аортальный аллографт.

Работа была выполнена в отделении неотложной хирургии приобретенных пороков сердца (руководитель - профессор, ДМН Р. М. Муратов), лабораторией по экспериментальной разработке новых биоматериалов для сердечно-сосудистой хирургии (руководитель - ДМН Д.В.Бритиков), отделением патологической анатомии (руководитель - ДМН, профессор Серов P.A.) и рентгенодиагностическим отделом (руководитель -ДМН Макаренко В.Н).

Автор выражает глубокую благодарность директору Научного центра сердечно - сосудистой хирургии академику РАН и РАМН J1. А. Бокерия за предоставленную возможность выполнения работы и общее руководство исследованиями, руководителю отделения неотложной хирургии приобретенных пороков сердца профессору, ДМН Р. М. Муратову за постоянную помощь в работе над диссертацией, руководителю лаборатории по экспериментальной разработке новых биоматериалов для сердечнососудистой хирургии ДМН Д.В.Бритикову, а также руководителю рентгенодиагнстичекого отдела ДМН, профессору В.Н.Макаренко и руководителю отделения патологической анатомии ДМН профессору P.A. Серову. Автор также выражает глубокую благодарность всем сотрудникам отделения неотложной хирургии приобретенных пороков сердца и всем сотрудникам НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, принявшим участие в проведении исследований.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аллографты

Это бескаркасные биологические протезы, донорами которых является представитель того же вида, что и реципиент. В связи с тем, что аллографт -это донорский клапан, он максимально повторяет практически все характеристики нативного клапана. С гемодинамической точки зрения аллографт является одним из наиболее предпочтительных протезов для замены аортального клапана. Обеспечение аллографтом низких трансклапанных градиентов может быть незаменимым у пациентов с узким фиброзным кольцом аортального клапана. Гемодинамические свойства имплантируемого клапана играют первостепенную роль при ремоделировании левого желудочка в отдаленные сроки после операции. Аллографты в аортальной позиции приводят к более полному регрессу гипертрофии левого желудочка по сравнению с механическими протезами или каркасными биологическими протезами [87].

При условии отсутствия какой - либо сопутствующей патологии после имплантации аллографтов не требуется применение антикоагулянтной терапии. Аллографт - атромбогенный протез, позволяющий пациентам вести активный образ жизни, свободный от геморрагических и тромбоэмболических осложнений. По разным источникам свобода от тромбоэмболических осложнений у пациентов с аллографтом в позиции аортального клапана составляет 89-100% через 10 лет после операции и 8099% через 20 лет после операции [26,56,76]. Однако вероятнее всего, что уровень клапанзависимых тромбоэмболических осложнений завышен [67], т.к. по принятым рекомендациям после протезирования аортального клапана каждое зарегистрированное васкулярное событие должно расцениваться как клапанзависимое, если не доказана другая причина заболевания [22]. В связи с этим В. Ваггай-Воуезсчитает, что истинный уровень тромбоэмболических

осложнений при применении аллографтов практически равен нулю, т. к. при повторных операциях на аллографтах никогда не обнаруживались тромбы [16].

В настоящее время самым частым показанием для имплантации аллографта является инфекционный эндокардит аортального клапана. Несмотря на использование комбинации хирургического и антибактериального методов лечения больных с инфекционным эндокардитом нативного или искусственного клапана в активной фазе, сохраняется более высокий риск летальности и осложнений, чем после протезирования клапанов с другой этиологией порока [27]. При наличии активной инфекции, особенно при вовлечении в процесс деструкции фиброзного кольца аортального клапана, риск рецидива инфекции и несостоятельности швов, фиксирующих протез, возрастает. Данные литературы свидетельствуют о преимуществах бескаркасных аллографтов в подобных случаях [28,29,35]. По сравнению с механическими протезами и каркасными ксенопротезами аллографты обладают естественной резистентностью к инфекции и тем самым снижают риск рецидива эндокардита [8,35].

Аортальные аллографты также хорошо себя зарекомендовали у пациентов с узким фиброзным кольцом. Шаровые и дисковые протезы в позиции аортального клапана при узком фиброзном кольце приводят к неудовлетворительным гемодинамическим показателям (высокий транспротезный градиент). Современные двухстворчатые протезы более предпочтительны в таких случаях, а бескаркасные биологические протезы на сегодняшний день являются оптимальными для протезирования аортального клапана с узким фиброзным кольцом. А при инфекционной этиологии порока у пациентов с узким фиброзным кольцом аортального клапана аллографт может быть незаменимым клапаном в арсенале кардиохирурга.

1.2. История

Первым, использовавшим аортальный гомографт длялечения патологии аортального клапана, был Gordon Murray [60]. После успешных попытокв экспериментальных работах он имплантировал клапансодержащий аортальный аллокондуит в нисходящую аорту для лечения тотальной недостаточности аортального клапана (с хорошими результатами до 4 летпосле операции) [61]. Впоследствии гемо динамические показатели гетеротопической имплантации аортального аллографта (в нисходящую аорту), с целью коррекции недостаточности аортального клапана были подтверждены в экспериментальных работах С. Beall. Timothy L. Kerwin с коллегами (Торонто) представили клинический опыт имплантации аллографта в гетеротопическую позицию девяти пациентам (с хорошими результатами у шести пациентов до 6 лет после операции)[6]. Почти в то же время Wilfred G. BigelowBMecTe со своими сотрудниками из Торонто сообщили об имплантации аортального гомографта в ортотопическую позицию, нопациент умер от тромбоза коронарных артерий через день после операции[6]. Вскоре были представлены успешные результаты имплантации аортального аллографта в ортотопическую позицию независимо друг от друга и почти одновременно D. Rossb Лондоне [75], и В. Barratt-Boyes вОкленде [15], а несколько месяцев спустя Matthias Paneth и M. О'Впепиз больницы Brompton [6]. В 1964 г. В. Barratt-Boyes опубликовал свои непосредственные результаты протезирования аортального клапана аллографтом у 44 пациентов (схорошими результатами) [15]. С этих пор методы забора и консервации аллографтов для имплантации их в ортотопическую позицию значительно изменились. Первоначально аортальные клапаныимплантировались вскоре после забора [47]. В настоящеевремячаще используется более поздняя имплантация аллографтов. Связано это с разработками методов стерилизации, обработки и консервации

I

клапанов. Изначально забор клапанов производился в стерильных условиях.

Затем клапан подвергался стерилизации бетта-пропиолактоном или 0.02 %

13

хлоргексидином с добавлением оксида этилена [23], или облучения радиацией [68]. После химической стерилизации, клапаны хранились в солевом растворе в течение 4 недель при 4 градусах,а в дальнейшем эти клапаны подвергались заморозке [67]. Однако у протезов с такой обработкой часто развивалась быстрая дисфункция. В связи с этим в 1968 г. В. BarrattBoyes и сотрудники ввели стерилизацию гомографтов антибиотиками, а в 1975 г. (М.О'Впеп)была внедрена криоконсервация в попытке сохранить жизнеспособность клеток аллотрансплантатов [67]. Криоконсервация и в настоящее время остается самым распространенным методом консервации аллотрансплантатов. Этот метод увеличил сроки хранения аллографтов, позволил создать банки с полным размерным рядом аллографтов. 1.3. Жизнеспособность, иммунный ответ и дегенерация аллографта

Криоконсервацияаллотрансплантатов была создана с целью сохранения жизнеспособности аллоткани. Еще совсем недавно считалось, что сохранение жизнеспособности может продлить срок службы аллографта. М. O'Brien показал, что криоконсервация может поддерживать жизнеспособность донорских фибробластов до 9х¡2 лет после имплантации [67]. Другие исследователи обнаруживали жизнеспособные донорские фибробласты в аллографтах в сроки до 70 месяцев [50]. Кроме того, в эксплантированных аллотрансплантатахжизнеспособные фибробласты по происхождению относились как к донору, так и к реципиенту. Другие авторы непродемонстрировали клеточной жизнеспособности клапанов аллотрансплантатапосле лечения антибиотиками [14] или после эксплантации [58]. На сегодняшний день степень, до которой жизнеспособные клеточные элементысохраняются в аллотрансплантатах после криоконсервации, неясна.

Учитываяслучайные результаты, доложенные по обнаружению жизнеспособных клеток, особенно фибробластов,спустя 9 лет после имплантации [67], вероятно, некоторые жизнеспособныеклетки сохраняются

в аллотрансплантатах, по крайней мере, часть времени после имплантации.

14

Кроме того,когда жизнеспособные клетки присутствуют, они, вероятно, могут иметь происхождение и донора, и реципиента [67,50]. Степень, до которой эти жизнеспособные фибробласты остаются функциональнымии способствуют структурной целостностикомпонентов аллотрансплантата,не известна, однако присутствие жизнеспособныхклеток донора может быть вредным, стимулируяреакцию отторжения трансплантата [13]. Некоторые исследования продемонстрировали наличие поколенияопределенных для донора аллоантител, направленных против человеческихлейкоцитарных антигенов(НЬА) класса I (А и В) и II (DR антигены)у реципиентов [38,78]. Развитие групп этих антител со временем увеличивается [78], приближаясь к82% к 6 годам после имплантации аллографтов [81] как у взрослых, так и у детей, и независимо от метода криоконсервации [82].

Связь между антителами HLA и дегенерацией аллографта по данным

ряда авторов на сегодняшний день установлена. У пациентов, у которых

отсутствовали антитела, свобода от дегенерации аллотрансплантанта в

течение 1, 5, и Юлет составляла 100%. У пациентов с группой реактивных

антител <50%свобода от дегенерации клапана в течение 1, 5, и 10 лет была

100,97, и 92%, и 98, 94, и 88%, у более чувствительных к антителам

пациентов [81]. Dignan R. и соавторы сообщили о существенной связи

междунесоответствием антигенов класса II HLA и лихорадкой и

дисфункцией гомографта в послеоперационном периоде у реципиентов с

криосохраненными аллографтами [25]. WeltersM.J. и соавторы обнаружили

присутствие у реципиентов аллографтов в крови PRA

(PanelReactiveAntibody) в 89% случаев (у 31 пациента из 33-х), из них в 77%

случаев обнаружены донорспецифические антитела HLA 1 класса [85].

UmbertoBenedetto с соавторами исследовал 20 пациентов с хронической

почечной недочтаточностью, которым был имплантирован венозный

криосохраненный гомографт для проведения гемодиализа. Через 3 месяца

наблюдений среднее значение PRA составило 84,1%. Как следствие,

пациентам с хронической почечной недостаточностью, которым в

15

перспективе может выполняться пересадка почки, не рекомендуется с целью артерио-венозной фистулы для проведения гемодиализа использовать криосохраненные жизнеспособные аллотрансплантаты [18].Piatosa и соавторы обнаружили, что у 12 из 14 пациентов результаты PRA положительны в сроки 3 месяца после операции. У 6 пациентов обнаружены anti-HLA антитела 1 класса, и у 6 пациентов 2 класса [71]. В экспериментальных работах на крысах, которым был имплантирован аортальный аллографт, обнаружен донор-специфический Т-клеточный и гуморальный ответ [95]. На собаках также была показана стимуляция донор-специфического иммунного ответа по системе HLA при имплантации свежих венозных аллографтов [84]. Кроме того, иммуномодулирующий подход (циклоспорин и др.) к лечению уменьшает повреждение аллографта [53,93].

В аортальной позиции дисфункция жизнеспособного аллографта наступает в среднем через 10 лет после имплантации, некоторые аллографты служат более 20 лет [56,65]. В позиции клапана легочной артерии аллографт может прослужить дольше [21]. Иммунореактивность организма реципиента к антигенам донора долгое время может быть скрыта [81,25]. Ранняя дисфункция, кальцификация аллографта и, как следствие, стеноз неоаортального клапана вследствие сильной воспалительной реакции может быть проявлением иммунного ответа реципиента. Ранняя дисфункция аллографта чаще отмечается у пациентов молодого возраста, возможно, это связано с более агрессивным иммунным статусом молодых людей [56].

На основании экспериментальных данных [30,57] и клинических

исследований!. Zehr[43] полагает, что успешное удаление с аортальных

аллокондуитов донорских антигенов возможно. По его данным с апреля 2002

г. по июль 2003г. выполнено протезирование корня аорты у 22 пациентов

децеллюляризованными аллографтами. Сроки наблюдения пациентов

составили 30.3 ±5.2 месяцев. Аллосенсибилизация оценивалась наличием

PRA (panelreactiveantibody). В результате через 1 месяц после операции

РЯАоказалось отрицательным у 91% пациентов (20 из 22). Через 3 месяца и/о

16

PRA отрицательно у 86% (19 из 22), включая одного пациента с предыдущим положительным результатом. Через год после операции у 95% отрицательные PRA (19 из 20), включая 2 пациентов с изначально положительными результатами. Трансклапанный градиент на госпитальном этапе составил 12 ± 8 mmHg (п = 21), через год п/о 11 ± 7 mmHg (п = 18) (разница не достоверна) [43]. Эти данные предполагают, чтоаллореактивность может быть причинойдисфункции аллотрансплантата и может сохраняться в течение долгого времени.

Клиническое проявление иммунного ответа реципиента пока не до конца ясно. Ряд исследований подтверждает, что иммунная реакция играет роль в возникновении дисфункции аллографтов, другие авторы не находят подтверждения клинической значимости иммунного ответа в дисфункции аллографтов. R. Koolbergen в 2002 году [49] опубликовал результаты исследования 40 эксплантированных аллотрансплантатов: 31 криосохраненных аллографтов и 9 гомографтов влажного хранения, в сроки эксплантации от 14 дней до 16 лет (в среднем 4 года). По данным автора в течение первого года после имплантации происходит резкое уменьшение эндотелиальных клеток донора, почти с полным отсутствием их через год. Трехмерная тканевая архитектура исчезала с той же скоростью. Макрофаги и Т-лимфоциты были обнаружены в 85% и 78% эксплантатов соответственно. Адгезия лейкоцитарных молекул была низкой во всех случаях. Клеточная структура аллографтов главным образом состояла из вросших клеток реципиента, если с момента имплантации прошло больше одного года. Практически во всех случаях был обнаружен воспалительный ответ ткани, однако убедительных данных за влияние иммунного ответа на дисфункцию аллографта получено не было[49]. В то же время Welters с соавторами в своем исследовании у пациента с ранней дисфункцией аллографта обнаружил экстремально высокий титр донорспецифических анти - HLA антител (1:8000) [85].

Клинически возможность отсутствия антигенности

децеллюляризированной ткани, несомненно, обнадеживает. Децеллюляризированная человеческая вена, имплантированная для артериовенозной фистулы с целью проведения гемодиализа, не вызывает появления титра антител у реципиента по сравнению с недецеллюляризированными венозными кондуитами [18].

Также отсутствие иммунореактивности продемонстрировано на большой серии исследований децеллюляризированных криосохраненных легочных аллографтов для протезирования клапана легочной артерии при операциях Росса [30]. У 88% пациентов (43/49) не зафиксировано иммунной реакции организма через 3 месяца. ВесМе1 с коллегами не обнаружили анти -НЬА антител у 24 пациентов, которым был имплантирован децеллюляризированный криосохраненный легочный аллокондуит, по сравнению с 22 пациентами, которым имплантировался недецеллюляризированный аллографт , где присутствовали антитела в 66% случаев [17].

В периодической печати как отечественной, так и зарубежной литературы, мы пока не встречали достаточного количества сообщений об использовании девитализированных аллографтов в аортальной позиции. Децеллюляризация аллогенной ткани без сомнений снижает иммуногенность. Однако значимо ли это клинически? Доказательство превосходства девитализированного аллографта над жизнеспособным должно подождать более отдаленных результатов. Но если эти доказательства будут представлены и обоснованы, то децеллюляризация аллоткани может стать прорывом в производстве аллографтов. Отсутствие аллосенсибилизации может сыграть решающую роль для пациентов, которым впоследствии, возможно, потребуется трансплантация органов. Для этих пациентов уже сегодня девитализированный аллографт должен быть альтернативой стандартному, криосохраненному, жизнеспособному аллографту.

1.4. ABO несовместимость

Несмотря на то, что некоторые авторы показали присутствие выраженной имунной реакции с несовместимыми с ABO криосохраненными аллографтами, [32] в настоящее время эффект влияния на срок службы аллографтов ABO несовместимости все же не ясен. Robert Е. Shaddyet.al. продемонстрировали, что связи с ABO несовместимостью и увеличением степени кальциноза аллоткани и регургитации на аллографте нет. [79]Kadneret.al. также показали, что ABO несовместимость не влияет в значительной степени на структурную дисфункцию аллографта, несмотря на то, что антигены ABO были представлены в слое эндотелиальных клеток аллографтов. [41 ]

1.5. Кальцификация аллографтов

Биопротезы, сформированные из аллогенного материала, подвержены кальцификации в меньшей степени, чем клапаны из ксеноткани [44,70,12]. Обработка аллогенной ткани консервирующими агентами (глутаровый альдегид) приводит к усилению кальцификации по сравнению с необработанными образцами. В связи с этим криосохраненные аллографты являются клапанами, в наименьшей степени подверженными кальцификации, так как большую роль в развитии кальциноза играют погибшие клеточные элементы, выделяющие кислые фосфолипиды на мембранах клеток [54]. Однако кальцификация аллографта все же имеет место. Одной из причин кальцификации аллографта может быть иммунный ответ. Девитализированный аллографт по данным литературы более надежен с позиции кальцификации. Среднее количество кальцификации по компьютерной томографии децеллюляризированного аллографта в сроки наблюдения до 3 лет не превышает 100 HU (Hounsfield units) [33], по другим данным стандартный криосохраненный аллографт кальцифицируется в среднем (в те же сроки) на 1381 HU [31]. FranciscoD. A. daCosta в 2010 г. опубликовал результаты применения децеллюляризированных аллографтов на 41 пациенте с удовлетворительными результатами [33]. У 22 пациентов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мацонашвили, Теймурази Рафаелович, 2014 год

Список литературы.

1. Акатов B.C., Муратов P.M., Рындина Н.И., Бритиков Д.В., Соловьев

B.В., Северьянова М.С., Бокерия J1.A. «Подавление кальциноза аллографтов клапанов сердца». Сб. тезисов III Российского Конгресса по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)»,Москва, 2004, с.218.

2. Акатов B.C., Муратов P.M., Рындина Н.И., Соловьев В.В., Бритиков Д.В. «Способ обработки трансплантатов для сердечно-сосудистой хирургии». Патент РФ на изобретение №2291675. Опубликовано 20.01.2007 Бюллетень №2

3. Акатов B.C., Рындина Н.И., Соловьев В.В., Муратов P.M., Костава В.Т., Бритиков Д.В., Бокерия Л.А.. «Разработка технологии подавления кальциноза в трансплантатах клапанов сердца». Материалы конференции «Фундаментальные науки - медицине». М.: Фирма «Слово», 2004, с. 156.

4. Бокерия Л.А., Муратов P.M., Скопин И.И., Бритиков Д.В., Акатов B.C. «Криосохраненные аллографты в реконструктивной хирургии пороков аортального клапана» НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, 2007. С 75-96.

5. Бритиков Д.В., Сачков A.C., Милованова З.П., Лосева C.B.. Новикова

C.П., Муратов P.M. «Гистологическая и прочностная оценка технологии девитализации аллографтов» Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» т. 7, №5, 2006 , с.287. Материалы 12 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.

6. Муратов P.M. «Криосохраненные аллографты в хирургии пороков аортального клапана». Дисс. докт. мед.наук, 1998.

7. Муратов P.M., Аль-Хаджабед Х.Ф., Бритиков Д.В., Макаренко В.Н., Акатов B.C., Сачков A.C., Бокерия Л.А. «Первый опыт использования бесклеточных бескаркасных аллографтов» Бюллетень НЦССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» т.6 №3, 2005. с.24 Материалы 9 ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых.

8. Муратов P.M., Гренадеров М.А., Бритиков Д.В., Соболева Н.Н., Макаренко В.Н., Чекаева Т.В., Логинова Л.И. «Непосредственные результаты протезирования аортального клапана и корня аорты жизнеспособными и бесклеточными бескаркасными аллографтами» Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» т. 7, №5, 2006 , с.284. Материалы 12 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов

9. Муратов P.M., Скопин И.И., Крестинич И.М., Костава В.Т., Соболева Н.Н., Бритиков Д.В., Бабенко С.И., Бокерия Л.А. «Протезирование аортального клапана и корня аорты бескаркасными биопротезами». Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева «Сердечно-сосудистые заболевания» т.4№11, 2003 г. с. 38. Материалы 9 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.

10. Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., Zusmer N.R., Viamonte M., Jr, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990;15:827-832.

11. Ali Ayyaz, Abu-Omar Yasir, Patel Amit, Sheikh Y.Ahmad, Ali Ziad, Saeed Amber, Akhtar Asim, Athanasiou Thanos, and Pepper John «Propensity analysis of survival after subcoronary or root replacement techniques for homograft aortic valve replacement» J. Thorac. Cardiovasc. Surg., February 2009; 137: 334-341.

12. Angell WW, Angell JD, Oury JH et al. Long-term follow-up of viable frosen aortic homografts (a viable homograft valve bank). J Thorac Cardiovasc Surg, 1987,93,6,815-822

13. Armiger LC: Postimplantation leaflet cellularity of valve allografts: are donor cells beneficial or detrimental? Ann Thorac Surg 1998; 66:S233.

14. Armiger LC: Viability studies of human valves prepared for use as allografts. Ann Thorac Surg 1995; 60:S118; discussion S120.

15. Barratt-Boyes BG: Homograft aortic valve replacement in aortic incompetence and stenosis. Thorax 1964; 19:131.

16. Barratt-Boyes BG, Roche AH, Subramanyan R, Pemberton JR, and Whitlock RM Long-term follow-up of patients with the antibiotic-sterilized aortic homograft valve inserted freehand in the aortic position Circulation, Apr 1987; 75: 768-777

17. Bechtel JF, Muller-Steinhardt M, Schmidtke C, Brunswik A, Stierle U, Sievers HH. Evaluation of the decellularized pulmonary valve homograft (SynerGraft ). J Heart Valve Dis. 2003;12:739-40.

18. Benedetto B, Lipkowitz G, Madden R, Kurbanov A, Hull D, Miller M, et al. Use of cryopreserved cadaveric vein allograft for hemodialysis access precludes kidney transplantation because of allosensitization. J Vase Surg. 2001;34:139-42.

19. Bertiplaglia B, Ortolani F, Petrelli L, et al. Cell characterization of porcine aortic valve and decellularized leaflets repopulated with aortic valve interstitial cells: the VESALIO project (Vitalitate Exornatum Succedaneum Aorticum Labore Ingenioso Obtenibitur). Ann Thorac Surg 2003 ;75:1274-1282

20. Booth C, Korossis SA, Wilcox HE, et al. Tissue engineering of cardiac valve prostheses I: Development and histological characterization of an acellular porcine scaffold. J Heart Valve Dis 2002; 11:457-462

21. Carr-White GS, Kilner PJ, Hon JK, Rutledge T, Edwards S, Burman ED, et al. Incidence, location, pathology and significance of pulmonary homograft stenosis after the Ross operation. Circulation. 2001;104(12 Suppl l):I16-20. Circulation, Apr 1987; 75: 768 - 111.

22. Clarke DR, Campbell DN, Hayward AR, and Bishop DA Degeneration of aortic valve allografts in young recipients J. Thorac. Cardiovasc. Surg., Jul 1993; 105:934-941.

23. Davies H, Lessof MH, Roberts CI, Ross DN: Homograft replacement of the aortic valve. Lancet 1965;926.

24. Dearani JA, Orszulak TA, Schaff HV, et al: Results of allograft aortic valve replacement for complex endocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113:285.

25. Dignan R, O'Brien M, Hogan P, Passage J, Stephens F, Thornton A, et al. Influence of HLA matching and associated factors on aortic valvehomograft function. J Heart Valve Dis. 2000;9:504-11.

26. Doty RJohn, Salazar D.Jorge, Liddicoat R.John, Flores H.Jean, and Doty B. Donald «Aortic Valve Replacement With Cryopreserved Aortic Allograft: Ten-Year Experience» J. Thorac. Cardiovasc. Surg., Feb 1998; 115: 371 -380.

27. Dohmen PM, Duarte D, et al. Immunological and echocardiographic evaluation of decellularized versus cryopreserved allografts during the Ross operation European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2005;27: 572-578

28. Elkins RC, Dawson PE, Goldstein S, et al. Decellularized Human Valve Allografts. Ann Thorac Surg 2001;71:S428-32

29. Elkins RC, Goldstein S, Hewitt CW, Walsh SP, Dawson PE, Ollerenshaw JD, et al. Recellularization of heart valve grafts by a process of adaptive remodeling. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2001;13:87-92.

30. Elkins RC, Lane MM, Capps SB, McCue C, Dawson PE. Humoral immune response to allograft valve tissue pretreated with an antigen reduction process. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2001;13:82-6.

31. El-Hamamsy Ismail, Zaki Mohamed, Stevens Louis M., Clark A.Lucy, Rubens Michael, Melina Giovanni and Yacoub H.Magdi Rate of Progression and Functional Significance of Aortic Root Calcification After Homograft Versus Freestyle Aortic Root ReplacementO'rcw/a/zo« 2009;120;S269-S275

32. Fischlein T, Schu'tz A, Haushofer M, Frey R, Uhlig A, Detter C, Reichart B. Immunologic reaction and viability of cryopreserved allografts. Ann Thorac Surg 1995;60:S122-126.

33. Francisco D.A. da Costa, Ana Claudia B.A. Costa, Roberta Prestes, Ana Carolina Domanski, Eduardo Mendel Balbi, Andreia D.A. Ferreira and Sergio Veiga Lopes The Early and Midterm Function of Decellularized Aortic Valve Allografts^«« Thorac Surg 2010;90:1854-1860

34. Grauss RW, Hazekamp MG, Oppenhuizen F, et al. Histological evaluation of decellularised porcine aortic valves: matrix changes due to different decellularisation methods. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:566-571

35. Grauss RW, Hazekamp MG, van Vliet S, Gittenberger-de Groot AC, de Ruiter MC. Decellularization of rat aortic valve allografts reduces leaflet destruction and extracellular matrix remodelling. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:2003-10.

36. Hasegawa Junichi, MD, Soichiro Kitamura, MD, Shigeki Taniguchi, MD, Tetsuji Kawata, MD, Kazuo Niwaya, MD, Kazumi Mizuguchi, MD, Hiroaki Nishioka, MD, Yoichi Kameda, MD. Comparative Rest and Exercise Hemodynamics of Allograft and Prosthetic Valves in the Aortic Position. Ann Thorac Surg 1997;64:1753-1756.

37. Hasnat K, Birks EJ, Liddicoat J, et al. Patient outcome and valve performance following a second aortic valve homograft replacement Circulation 1999;100:1142-1147.

38. Hoekstra F, Witvliet M, Knoop C, et al: Donor-specific anti-human leukocyte antigen class I antibodies after implantation of cardiac valve allografts. J Heart Lung Transplant 1997; 16:570.

39. Jones L. Ellis MD *, MD Vipul B. Shah, MD Jack S. Shanewise, MD Tomas D. Martin, MD Randolph P. Martin, PhD Jorge A. Coto, RN Ruth Broniec, MS Yannan Shen. Should the freehand allograft be abandoned as a reliable alternative for aortic valve replacement? Ann Thorac Surg 1995;59:1397-1404

40. Johanna J.M. Takkenberg, Loes M.A. Klieverik, Jos A. Bekkers, Arie Pieter

Kappetein, Jolien W. Roos, Marinus J.C. Eijkemans, and Ad J.J.C. Bogers

Allografts for aortic valve or root replacement: insights from an 18-year

116

single-center prospective follow-up study Eur. J. Cardiothorac. Surg., May 2007;31:851 - 859.

41. Kadner A., Chen R.H., Mirchell R.N., et al. Lack of ABO-antigen expression on human cardiac valves. J Heart Valve Dis 2000;9:512-516.

42. Kasimir MT, Rieder E, Seebacher G, et al. Comparison of different decellularization procedures of porcine heart valves. Int J Artif Organs 2003;26:421-427

43. Kenton J. Zehr, Marineh Yagubyan, Heidi M. Connolly, Susan M. Nelson and Hartzell V. Schaff. Aorticroot replacement with a novel decellularized cryopreserved aortic homograft: Postoperative immunoreactivity and early results. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:1010-1015

44. Khanna SK, Ross JK, Monro JL. Homograft aortic valve replacement - seven years'ezperience with antibiotic-treated valves. Thorax, 1981,36,330-337.

45. Kim WG, Park JK, Lee WY. Tissue-engineered heart valve leaflets: An effective method of obtaining acellularized valve xenografts. Int J Artif Organs 2002;25:791-797

46. Kim WG, Park JK, Park YN, et al. Tissue-engineered heart valve leaflets: An effective method for seeding autologous cells on scaffold. Int J Artif Organs 2000;23:624-628

47. Kirklin JW, Barratt-Boyes BG: Cardiac Surgery, 2nd ed. New York, Churchill Livingstone, 1993.

48. Kirklin JK, Smith D, Novick W, Naftel DC, Kirklin JW, Pacifico AD, Nanda NC, Helmcke FR, and Bourge RC Long-term function of cryopreserved aortic homografts. A ten-year studyJ. Thorac. Cardiovasc. Surg., Jul 1993; 106: 154 - 165.

49. Koolbergen DR, Hazekamp MG, de Heer E, Bruggemans EF, Huysmans HA, Dion RA, et al. The pathology of fresh and cryopreserved homograft heart valves: an analysis of forty explanted homograft valves. J Thorac Cardiovasc Surg. 2002;124:689-97.

50. Koolbergen DR, Hazekamp MG, Kurvers M, et al: Tissue chimerism in human cryopreserved homograft valve expiants demonstrated by in situ hybridization. Arm Thorac Surg 1998; 66:S225.

51. Kumar P, Athanasiou T, Ali A, et al. Re-do aortic valve replacement: does a previous homograft influence the operative outcome? J Heart Valve Dis 2004;13:904-913.

52. Langley SM, McGuirk SP, Chaudhry MA, et al: Twenty-year follow-up of aortic valve replacement with antibiotic sterilized homografts in 200 patients. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1999; 11:28.

53. Legare JF, Ross DB, Issekutz TB, et al. Prevention of allograft heart valve failure in a rat model. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:310-317.

54. Levy RJ, Schoen FJ, Howard SL, Levy TJ, Oshry L, Hawley M. Host and implant factors, calcium in biological system. In: Rubin RP, Weiss GB, Putney RW (eds.). Calcification of cardiac valves bioprostheses. Pergamon Press, New York, 1985:661-668

55. Leyh RG, Wilhelmi M, Rebe P, et al. In Vivo Repopulation of Xenogeneic and Allogeneic Acellular Valve Matrix Conduits in the Pulmonary Circulation. Ann Thorac Surg 2003;75:1457- 63

56. Lund O, Chandrasekaran V, Grocott-Mason R, Elwidaa H, Mazhar R, Khaghani A, et al. Primary aortic valve replacement with allografts over twenty-five years: valve-related and procedure-related determinants of outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:77-91.

57. Madden R, Lipkowitz G, Benedetto B, Kurbanov A, Miller M, Bow L.Decellularized cadaver vein allografts used for hemodialysis access donot cause allosensitization or preclude kidney transplantation. Am JKidney Dis. 2002;40:1240-3.

58. Mitchell RN, Jonas RA, Schoen FJ: Pathology of explanted cryopreserved allograft heart valves: comparison with aortic valves from orthotopic heart transplants. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:118.

59. Muratov R., Britikov D., Sachkov A., Akatov V., Soloviev V., Fadeeva I., and Bockeria L.. New approach to reduce allograft tissue immunogenicity. Experimental data Interact CardioVasc Thorac Surg, March 1, 2010; 10(3): 408-412.

60. Murray G, Roschlau W, Lougheed W: Homologous aortic-valve-segment transplants as surgical treatment for aortic and mitral insufficiency. Angiology 1956; 7:466.

61. Murray G: Aortic valve transplants. Angiology 1960; 11:99.[Free Full Text]

62. Niwaya K, Knott-Craig CJ, Santangelo K, et al: Advantage of autograft and homograft valve replacement for complex aortic valve endocarditis. Ann Thorac Surg 1999; 67:1603.

63. Nowicki R.Edward, Pettersson B.Gôsta, Smedira G.Nicholas, Roselli E.Eric, Blackstone H.Eugene and Lytle W.Bruce Aortic Allograft ValveReoperation: Surgical Challenges and Patient Risks^nn Thorac Surg 2008;86:761-768

64. O'Brian MF, Goldstein S, Walsh SP, Black KS, Elkins R, Clarke D. The Synergraft valve: A new acellular (nonglutaraldehyde-fixed) tissue heart valve for autologous recellularization; first experimental studies before clinical implantation. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1999;ll(Suppl.l):194-200

65. O'Brien MF, Harrocks S, Stafford EG, Gardner MA, Pohlner PG, Tesar PJ, et al. The homograft aortic valve: a 29-year, 99.3% follow up of 1,022 valve replacements. J Heart Valve Dis. 2001;10:334-45.

66. O'Brien MF, McGiffin DC, and Stafford EG Allograft aortic valve implantation: techniques for all types of aortic valve and root pathology Ann. Thorac. Surg., Jul 1989; 48: 600 - 609.

67. O'Brien MF, Stafford EG, Gardner MA, et al: A comparison of aortic valve replacement with viable cryopreserved and fresh allograft valves, with a note on chromosomal studies. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94:812.

68. Pacifico AD, Karp RB, Kirklin JW: Homografts for replacement of the aortic valve. Circulation 1972; 45/46:1-36.

69. Palka P., Harrocks S., Lange A., Burstow D. J., and O'Brien M. F.. Primary Aortic Valve Replacement With Cryopreserved Aortic Allograft: An Echocardiographic Foliow-Up Study of 570 Patients Circulation, January 1, 2002; 105(1): 61-66

70. Penta A, Qureshi S,Radley-Smith R, Yacoub MH. Patient sttus 10 or more years after "fresh" homograft replacement of the aortic valve.Circulation,1984(suppi I), I 182-1 186.

71. Piatosa B, Birbach M, Fedorowicz M, Maruszewski B. Presence of IgG anti-HLA antibodies in fourteen patients after cryopreserved allogenic heart valve implantation. Transplant Proc. 2002;34:643-4.

72. Prager R.L., MD, Fischer Carl R., MD, Bobby Kong, et al. TheAorticHomograft: Evolution of Indications, Techniques, and Results in 107 Patients Ann Thorac Surg 1997;64:659-663

73. Rao V, Jamieson WRE, Ivanov J, Armstrong S, David TE. Prosthesis-patient mismatch affects survival following aortic valve replacement. Circulation. 2000; 102:111-5-111-9

74. Ross Donald N. Evolution of the Homograft Valve Ann. Thorac. Surg., Mar 1995; 59: 565 - 567.

75. Ross DN: Homograft replacement of the aortic valve. Lancet 1962; 2:487.

76. Sadowski Jerzy, Kapelak Boguslaw, Bartus Krzysztof, Podolec, Rudzinski Piotr Pawel, Myrdko Tomasz, Wierzbicki Karol, and Dziatkowiak Antoni Reoperation after fresh homograft replacement: 23 years' experience with 655 patients Eur. J. Cardiothorac. Surg., Jun 2003; 23: 996 - 1001.

77. Samouillan V, Dandurand-Lods J, Lamure A, et al. Thermal analysis characterization of aortic tissues for cardiac valve bioprosthesis. J Biomed Mater Res 1999;46:531-538

78. Shaddy RE, Hunter DD, Osborn KA, et al: Prospective analysis of HLA immunogenicity of cryopreserved valved allografts used in pediatric heart surgery. Circulation 1996; 94:1063.

79. Shaddy RE, Thompson DD, Osborne KA, et al. Persistence of human leukocyte antigen (HLA) antibodies after one year in children receiving cryopreserved valved allografts. Am J Cardiol 1997;80:358-359.

80. Simon P, Kasimir MT, Seebacher G, et al. Early failure of the tissue engineered porcine heart valve SYNERGRAFT in pediatric patients. Eur J Cardiothorac Surg 2003 ;23:1002-1006

81. Smith JD, Hornick PI, Rasmi N, Rose ML, Yacoub MH. Effect of HLA mismatching and antibody status on "homovital" aortic valve homograft performance.^«« Thorac Surg. 1998;66(6 Suppl):S212-5.

82. Smith JD, Ogino H, Hunt D, et al: Humoral immune response to human aortic valve homografts. Ann Thorac Surg 1995; 60:S127.

83. Steinhoff G, Stock U, Karim N, Mertsching H, Timke A, Meliss RR, Pethig K, Haverich A, Bader A. Tissue engineering of pulmonary heart valves on allogenic acellular matrix conduits: in vivo restoration of valve tissue. Circulation 2000; 102(19 Suppl 3):III50-III55.

84. Wagner E, Roy R, Marois Y, et al. Posttransplant antibodies and fresh venous allograft failure in dogs. Transplantation 1994;58:537-542.

85. Welters MJ, Oei FB, Witvliet MD, Vaessen LM, Cromme-Dijkhuis AH, Bogers AJ, et al. A broad and strong humoral immune response to donor HLA after implantation of cryopreserved human heart valve allografts. Hum Immunol. 2002;63:1019-25.

86. Willems T.P., Takkenberg J.J., Steyerberg E.W., Kleyburg-Linkers V.E., Roelandt J.R., Bos E., van Herwerden L.A. Human tissue valves in aortic position: determinants of reoperation and valve regurgitation. Circulation 2001;103:1515-1521.

87. Xu Y. Jin, Zhong-Ming Zhang, Derek G. Gibson, Magdi H. Yacoub, and John R. Pepper Effects of Valve Substitute on Changes in Left Ventricular Function and Hypertrophy After Aortic Valve Replacement Ann Thorac Surg 1996;62:683-690

88. Yacoub Magdi, Rasmi R. H.Nasser, Sundt M.Thoralf, Lund Ole, Boyland Eileen, Radley-Smith Rosemary, Khaghani Asghar, and Mitchell Andrew Fourteen-year experience with homovital homografis for aortic valve replacement J. Thorac. Cardiovasc. Surg., Jul 1995; 110: 186 - 194.

89. Yankah AC, Hetzer R, Miller DC, Ross DN, Somerville J, Yacoub MH. Cardiac valve allografts 1962-1987. Darmstadt: Steinkopff, 1987.

90. Yankah AC, Klose H, Musci M, Siniawski H, Hetzer R. Geometric mismatch between homograft (allograft) and native aortic root: a 14-year clinical experience. Eur J Cardio-thorac Surg 2001;20:835-41.

91. Yankah AC, Klose H, Petzina R, et al: Surgical management of acute aortic root endocarditis with viable homograft: 13-year experience. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21:260.

92. Yankah AC, Pasic M, Klose H, Siniawski H, Weng Y, Hetzer R. Homograft reconstruction of the aortic root for endocarditis with periannular abscess: a 17-year study Eur J Cardiothorac Surg 2005;28:69-75.

93. Yankah AC, Wottge HU, Muller-Ruchholtz W. Short-course cyclosporin A therapy for definite allograft valve survival immunosuppression in allograft valve operations. Ann Thorac Surg 1995;60(Suppl):S146.

94. Zeltinger J, Landeen LK, Alexander HG, Kidd ID, Sibanda B. Development and characterization of tissue-engineered aortic valves. Tissue Eng 2001 ;7:9-

95. Zhao XM, Green M, Frazer IH, et al. Donor-specific immune response after aortic valve allografting in the rat. Ann Thorac Surg 1994;57:1158-1163.

22