Некоторые превращения итаконимидов с образованием новых пиридинсодержащих гетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Куличихина Яна Юрьевна

• Куличихина Яна Юрьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Куличихина Яна Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значимость имидов итаконовой кислоты

1.2 Сопряжённое присоединение мононуклеофилов

1.3 Итаконимиды в реакциях циклоприсоединения

1.4 Итаконимиды в роли нуколеофилов

1.5 Взаимодействие итаконимидов с различными бинуклеофилами

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез исходных соединений

2.1.1 Синтез К-арилитаконимидов

2.1.2 Синтез 3-амино-пропен-2-овых эфиров и 5-ЯД'-3-аминоциклогексен-2-онов

2.1.3 Синтез 1-К1,3-К,4-К3-1И-пиразол-5-аминов

2.1.4 Синтез 4-аминохинолин-2(1Н)-она и 4-амино-2И-хромен-2-она

2.1.5 Синтез 2-(1И-бензо^]имидазол-2-ил)ацетонитрила

2.1.6 Синтез алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетатов и 3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиденметилацетата

2.2 К-арилитаконимиды в реакциях с 3-амино-пропен-2-овыми эфирами

2.3 Взаимодействие ^арилитаконимидов и 3-аминоциклогексен-2-онов

2.4 К-арилитаконимиды в реакциях с аминопиримидинонами

2.5 Взаимодействие ^арилитаконимидов с 5-аминопиразолами

2.6 Взаимодействие с 4-аминохинолин-2-оном и 4-амино-2И-хромен-2-оном

2.7 Взаимодействие ^арилитаконимидов с алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетатами, метил-2-(3-оксоморфолин-2-илиден)ацетатом и 3-оксо-

3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 Н)-илиденметилацетатом

2.7.1 Квантово-механические расчеты исходных молекул

2.8 Взаимодействие ^арилитаконимидов и 2-(1Н-бензо^]имидазол-2-

ил)ацетонитрила

2.9 Имидокислоты в реакциях с С,К-бинуклеофилами

2.10 Получение гетарилуксусных кислот

2.10.1 Этерификация гетарилуксусных кислот

2. 11 Практическое применение синтезированных соединений

2.11.1 Влияние на рост и развитие растений винограда

2.11.2 Влияние на рост сахарной свеклы

2.11.3 Исследование антикоррозионной способности полученных соединений

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИTЕРАTУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Значительное количество используемых в настоящее время биологически активных веществ -фармпрепаратов, пестицидов, модуляторов и регуляторов роста относятся к гетероциклическим соединениям. При этом эффективный целенаправленный поиск новых препаратов с гетероциклическим каркасом, а также биомиметика, молекулярная биология требуют развития инструментов тонкого органического синтеза. В этом плане исследование перспективных прекурсоров, равно как и открытие новых реакций важно для создания органических молекул с необходимыми свойствами. Одними из привлекательных субстратов для синтеза широко круга азотсодержащих гетероциклических систем являются производные итаконовой кислоты. Несмотря на то, что они давно привлекают внимание исследователей, многие аспекты, связанные с их использованием в реакциях гетероциклизаций, остаются открытыми. В частности, не полностью освещены проблемы разработки методов направленного синтеза новых пиридинсодержащих гетероциклических систем на основе каскадных реакций рециклизации итаконимидов.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета в рамках государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2022-2024 годы, проект № FZGU-2022-0003.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке и исследовании путей превращения арилитаконимидов в гетарилацетанилиды рядов тетрагидропиридина, октагидрохинолина, дигидропиразолопиридина, пиримидопиридина, основанных на рециклизации имидов соответствующими С,К-бинуклеофилами.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести исследование взаимодействия К-арилитаконимидов с 6-амино-2-(Я)пиримидин-4(3Н)-онами, 3-аминоциклогекс-2-енонами, 3-амино-пропен-2-овыми эфирами, 4-аминохинолин-2-оном, 4-аминохромен-2-оном, алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетатами, метил-2-(2-оксоморфолин-3-

цианометиленбензимидазолом.

2. Подтвердить структуры полученных гетероциклических ансамблей с помощью общепринятых физико-химических методов анализа.

3. Предложить вероятные схемы протекания изучаемых процессов на основе структур выделенных соединений и квантово-механических расчетов.

Научная новизна.

1. Впервые проведены и детально изучены с помощью ВЭЖХ-МС мониторинга, реакции К-арилитаконимидов с 3-амино-пропен-2-овыми эфирами, алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетат, 3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиденметилацетатом и 5-аминопиразолами.

2. Исследована хемоселективность взаимодецствия К-арилитаконимидов с замещенными 5-аминопиразолами.

3. Обоснована при помощи квантовохимических расчетов специфика взаимодействия К-арилитаконимидов с алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетатами, 3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиденметилацетатом.

4. Выявлены особенности взаимодействия цианометиленбензимидазола с К-арилитаконимидами.

5. Установлено, что взаимодействие арилитаконимидов с 6-аминопиримидин-4-онами приводит к образованию К-(арил)-2-(2-Я-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетамидов.

6. Разработан универсальный и эффективный однореакторный способ получения гетарилуксусных кислот на основе рециклицации итаконового ангидрида С,К-бинуклеофилами.

илиден)ацетатом, илиденметилацетатом,

3 -оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-5-аминопиразолами и

2-

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработаны эффективные препаративные методы синтеза новых не изученных ранее R-5-(2-ариламино-2-оксоэтил)-2-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-3-карбоксилатов, 2-(2,5-диоксо-7КД'-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-3-ил)-ацетамидов, 2-(2-(Я)-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-

гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-арилацетамидов, 2-(1,3-

диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов, 2-(6-оксо-1-Я-3-К'-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-

пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-арилацетамидов, 2-(3-R1-2-R-5-OKCO-

4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов, 2-(2,5-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[Ц[1,6]нафтиридин-3-ил)-Ы-арилацетамидов, 2-(2,5-диоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-хромено[4,3-

Ь]пиридин-3-ил)-Ы-арилацетамидов, 7-{2-[(Я-фенил)амино]-2-оксоэтил}-1,6-диоксо-1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-9-карбоксилатов, метил-1,6-диоксо-7-(2-оксо-2-(ариламино)этил)-1,3,4,6,7,8-гексагидропиридо[2,1-с][1,4]оксазин-9-карбоксилатов, метил-3-(2,5-диоксо-1-арилпирролидин-3-ил)-2-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)пропаноатов и №(арил)-2-(4-циано-3-оксо-2,5-дигидропиридо[1,2-а]бензимидазол-2-ил)ацетамидов.

Обнаружено влияние ряда синтезированных соединений на рост и развитие растений.

Выполненные исследования расширяют возможности синтетического использования N-арилитаконимидов, как билдинг-блоков для создания новых полизамещенных гетероциклических систем с потенциально полезными свойствами.

Методология и методы исследования. Для установления структуры полученных в ходе работы соединений использованы современные физико-химические методы исследования - ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия 1Н, 13C, двумерные эксперименты (1Н-1Н COSY, 1Н-13С HSQC, 1Н-13С HMBC, 1Н-1Н NOESY), высокоэффективная хромато-масс-спектрометрия

(ВЭЖХ-МС), рентгеноструктурный анализ. Контроль за ходом реакций осуществлялся методами тонкослойной хроматографии на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254 (элюент - хлороформ, метанол, этилацетат, и их смеси в различных соотношениях), проявление хроматограмм - в УФ-свете, парах йода. Для оценки антикоррозионной активности некоторых соединений использовали комплекс электрохимических и натурных коррозионных методов. Оценку биологической активности осуществляли путем сравнения средних значений признаков «длина проростка», «масса 100 проростков», энергия прорастания и всхожесть семян.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синтез новых производных тетрагидропиримидин-3-карбоксилатов и гидрохинолин-3-ил-ацетамидов на основе рециклизации итаконимидов аминопропеновыми эфирами и аминоциклогексенонами соответственно.

2. Метод синтеза пиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов основанный на каскадном взаимодействии 6-амино-2-^)пиримидин-4(3Щ-онов и итаконимидов.

3. Использование 4-аминохинолин-2-она и 4-аминохромен-2-она в качестве 1,3-бинуклеофильных соединений в реакциях с N-арилитаконимидами для синтеза бензонафтиридинацетамидов и хроменопиридинацетамидов соответственно.

4. Вариации каскадных процессов с участием алкил-2-(3-оксопиперазин-2-илиден)ацетатов, метил-2-(2-оксоморфолин-3-илиден)ацетата, 2-цианометиленбензимидазола, позволяют получать разнообразные пиридинсодержащие гибридные молекулы.

5. Хемоселективный синтез замещенных октагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-ацетамидов и тетрагидропиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамидов.

6. Синтез гетарилуксусных кислот путем рециклизации итаконового ангидрида и дальнейшие трансформации полученных веществ.

Степень достоверности результатов. Достоверность методик синтеза новых соединений подтверждается многократным воспроизведением. Доказательства строения полученных продуктов обеспечена тщательностью проведения экспериментов, также использованием современных физико-химических методов анализа для подтверждения структуры синтезированных соединений (ЯМР-спектроскопия, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, ВЭЖХ МС, РСА).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые превращения итаконимидов с образованием новых пиридинсодержащих гетероциклических систем»

Апробация работы.

Основные результаты диссертации были доложены на российских и международных конференциях: XXVII Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (Нижний Новгород, 2024); Всероссийской конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии» (Санкт-Петербург, 2023); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти д.х.н. В.В. Лукова (Ростов-на-Дону, 2022); Весенней школы конференции с международным участием ХимРар по медицинской химии (МедХимРар-21), (Москва, 2021); VII междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Москва. 2021); XXIII Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (Нижний Новгород, 2020); Всероссийской молодежной конференции достижения молодых ученых (Уфа, 2018).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 15 научных работ, из которых 8 статей в ведущих международных и российских журналах, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 7 тезисов докладов и материалов конференций.

Личный вклад автора. состоит в непосредственном участии во всех этапах научно-исследовательского процесса, включая поиск, анализ и обобщение научной литературы по теме диссертации и участии в разработке плана исследования. Лично автором осуществлены все синтетические эксперименты, включая выделение и очистку продуктов; проведения ряда

биологических испытаний; обобщение, обработку и интерпретацию всех полученных данных. Обсуждение результатов и подготовка публикаций осуществлены совместно с научным руководителем.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы (158 источников). Работа изложена на 160 страницах, содержит 54 рисунка и 49 таблиц.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Значимость имидов итаконовой кислоты

Используемые в нашем исследовании в качестве прекурсоров N-замещенные итаконимиды сами по себе проявляют широкий спектр биологической активности. В частности они, являются селективными ингибиторами чувствительности Кворума [1]. Также производные итаконимидов проявляют антипролиферативный эффект и могут использоваться для борьбы с раковыми клетками человека [2]. Некоторые соединения были идентифицированы как ингибиторы лейкоцитарной антиген-родственной фосфатазы, что определяет их перспективность в терапии неврологических заболеваний [3].

Более существенно, что сукцинимидный фрагмент является неотъемлемой частью многих природных продуктов, клинических лекарственных препаратов и фармакофоров. Применяющиеся в терапии фенсуксимид PTS, метсуксимид MTS и этосуксимид ETS, являются антиэпилептическими препаратами AED первого поколения, одобренными FDA [4] Наряду с ними существует несколько одобренных FDA препаратов с сукцинимидными фрагментами, таких как тандоспирон, тековиримат, луразидон и пероспирон [5-6] (Рис. 1.1).

о

.Ме

/Д-К!

м/

ин

Я = Н, РЬеп$ихшш1е И = Ме, МЫЬвихишде

Ме^ ^Ме О РЬ о

О

ЕДовихншде

ЖЬ-озрогеизшев А

к>

он

Ме/

Шгс^еИопе С

Hatenшlaimide А

н

Ме

СЫогоиззосПшиде = Я2 = Н) СЫогоНввоспНгшёе = Я2 = С1) СЫогоНззоспНгшёе = Н, Я2 = С1)

Рис. 1.1. Ряд биологически активных соединний содержащих сукцинимидный фрагмент.

Кроме того, соединения, содержащие сукцинимидный фрагмент, также проявляют несколько видов биологической активности, такие как антибактериальная, противосудорожная, противовоспалительная, и используются в качестве лигандов 5НТ-рецепторов, ингибиторов ферментов, противомикробных, противоопухолевых и противовирусных агентов [7].

В некоторых работах указано, что итаконимидный цикл является флуорофором, вводимым в биологически активные молекулы для того, чтобы вызвать флюоресценцию, что облегчает исследование метаболизма и фармакофорных свойств [8, 9]. Важно также отметить, что итаконимиды также могут служить надежным синтоном для синтеза пирролидинов, пирролидонов (а-лактамов), содержащих биоактивные компоненты [10].

Кроме того, итаконимиды, применяются в качестве сополимеров в производстве синтетических волокон (улучшители окрашиваемости) [11],

используются при производстве модификаторов и пластификаторов, регулирующих структурно-механические и пластические свойства получаемых полимеров, синтетических присадок [12] и т.д. Они были исследованы в качестве органических термостабилизаторов для пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ) и показали достойные результаты в этой области [13-15]. Арилитаконимиды улучшают смешиваемость гомополимеров с сополимерами и помогают улучшить устойчивость полимеров к деградации [16, 17]. Кроме того, их широкое использование в качестве инициаторов в радикальной сополимеризации приводит к улучшению показателей термостойкости полимерных волокон, что продемонстрировано в работе [18] на примере 3-бромпроизводного фенилитаконимида (Схема 1).

Помимо практической значимости самих замещенных итаконимидов для препаративной органической химии важно то обстоятельство, что итаконимиды и их производные - а-алкилиденсукцинимиды являются универсальными синтонами для синтеза различных сложнопостроенных

гетероциклической природы, с разнообразными полезными свойствами, в том числе биологической активностью. В последнее время они привлекают все больше внимания химиков синтетиков из-за их многочисленных реакционных центров. Доступность предшественников и лёгкость получения К-замещенных итаконимидов открывает широкие возможности для

Схема 1:

полифункциональных органических структур, в основном

построения комбинаторных библиотек органических соединений на их основе.

Первичное рассмотрение структуры итаконимидов позволяет выделить несколько реакционных центров, включая активированную двойную углерод-углеродную связь, амидный фрагмент, а также несопряжённую карбонильную группу (способную к енолизации). Это позволяет итаконимидам выступать в роли электрофилов или нуклеофилов для получения производных сукцинимида. Кроме того, итаконимиды могут проявляют свойства, определяемые комбинацией функциональных групп [19]. Наиболее характерные реакции итаконимидов можно классифицировать как указано на Рис. 1.2.

.О

О

Рис 1.2. Реакционная способность итаконимидов.

1.2 Сопряжённое присоединение мононуклеофилов

Реакции нуклеофильного присоединения играют большую роль в органической химии, поскольку это универсальный и простой метод построения С-С связей.

Авторы работы [20] использовали итаконимиды в межмолекулярной реакции Штеттера с ароматическими альдегидами, с использованием производных тиазолилиденовых солей в качестве органокатализатора. Образующийся из карбонильного соединения ацильный анион, выступая нуклеофильным центром, присоединяется по двойной связи итаконимида с образованием производных сукцинимида 6. Авторы отметили, что низкие выходы реакции объясняются способностью итаконимидов изомеризоваться. Баланс между реакцией Штеттера и конкурирующей изомеризацией итаконимидной двойной связи был достигнут, за счет варьирования условий проведения реакций (температура, растворители, концентрация реагентов и природа катализатора), авторам удалось подавить образование побочного продукта (Схема 2).

Схема 2:

о

о

N—R

+

R'

Н

Catalyst (10mol%)

ТЩ 60°С

О

О

R

О

А

Ar = p-F-C6H4, 44% Аг = р-СООМе-С6Н4, 63%

О

Аг = p-CN-C6H4, 91% Аг = р-ОМе-С6Н4, 40% Аг = 1-naphthyl, 41% Аг = 3-pyridyl, 81%

R = Ph, 80%

R = р-ОМе-С6Н4) 53% R = p-N02-C6H4, 38% R = p-Br-C6H4, 80% R = Bn, 41% R = p-CN-C6H4, 83% R = Cyclohexyl, 20%

В качестве атакующего центра нуклеофильного присоединения к экзо-двойной связи итаконимида может выступать и гетероатом, например сера. Так сообщалось о присоединении тиоацеталевой кислоты к N арилитаконимидам в присутствии триэтиламина [21]. Аналогичным образом в качестве С-нуклеофила вступает восстановленный глутатион, при комнатной температуре в ДМСО, образуя глутатионзамещенные сукцинимиды с выходом 93% [22] (Схема 3).

Схема 3:

А) Ас8Н

Е13К (10то1%) 14—Аг СН2С12, й

В)

ОкйагЫопе ЮМБО, тЛ,

Г~\ »

Аг = РЬ, 94% Аг = р-Ас-С6Н4, 99% Аг = р-ОМе-С6Н4, 91% Аг = 3,4-сНС1-С6Н3, 61%

Группа ученных [23] представила эффективный метод синтеза хиральных циклических имидов, содержащих оксиды фосфина, с использованием а качестве катализатора бициклического гуанидина. Реакции протонирования итаконимидов окисями вторичных фосфинов с высокой энантиоселективностью, протекают при низких температурах (от 0 до -50 °С). Авторы отмечают, что скорость реакции была выше для фосфиноксидов с электроноакцепторными заместителями. Позднее, в 2009 году, та же научная группа сообщила о тандемном присоединении по типу реакции Михаэля тиолов к К-замещенным итаконимидам. Электронные эффекты заместителей в имиде имеют решающее значение для энантиоселективности

процесса. При введении метильных групп в 2, 4, 6 положения бензольного кольца значительно увеличивалась селективность, при этом также росла и реакционная способность итаконимида. В случае алифатических заместителей, умеренную энантиоселективность удалось достичь путем увеличения времени реакции [24] (Схема 4).

Схема 4:

R

R-p=o

I

н

Catalyst (10mol%)

toluene, 0-50°С

R-SH Catalyst n_r. (10mol%)

CH2C12, r.t.

О 10 R'

R = o-Et-C6H4, 94% R = p-F-C6H4, 79% R = m-Cl-C6H4, 95% R = m-CF3-C6H4) 88% [ R = naphth-l-yl, 95%

/

R

R' = Ph, R = tBu, 90% R' = Bn, R = tBu, 92%

R' = tBu, R = tBu, 40% ./^O

R' = o,m,p-Me3-C6H2, R = tBu, 99% R' = o,m,p-Me3-C6H2, R = 1-adm, 95% R' = o,m,p-Me3-C6H2, R = naphth-l-yl, 88%

N

\

R'

tBu

111 tBu

Catalyst

В работе [25] К-тетрагидроизохинолины и ^арилитаконимиды в присутствии хромофора, производного дицианопиразина фР7), и видимого света (3 Вт синий светодиод) вступают в реакцию присоединения по Михаэлю (Схема 5).

R = p-F-C6H4,51% О

R = р-Ме-С6Н4, 72% R = p-CF3-C6H4, 57% R = p-OMe-C6H4, 77% R = o-Br-C6H4, 52%

о

N—R о

— — — — — — — N

о :

Ar = p-F-C6H4, 51%

Ar = p-Me-C6H4, 72% Ar = o-Br-C6H4, 52% Ar = p-OMe-C6H4, 77% Ar = Ph, 61%

DPZ (2 mol) K3PO4 (2 equiv),

3W blue LEDs, air, CH2C2; -40°C

\ « \ «

Научная группа Цзяна [26] описала диастерео-расходящийся подход к асимметричной реакции 5H-оксазол-4-онов 13 и N-итаконимидов 1, которая катализируется производными Ь-трет-лейцина. Продукт присоединения-протонирования 14 был получен с выходом 62-92% и высокой оптической чистотой с диастереомерным соотношением 3:1, с использованием са1а1ус1-а. Использование другого варианта, катализатора-Ь, позволило улучшить как энантиоселективность, так и диастереоселективность процесса. Однако, катализатор^ также оказался эффективен и для [4+2]-циклоприсоединение, соответствующие спиросоединения 15 были получены с хорошими выходами и отличной энантио- и диастереоселективностью. Интересно, что [4+2] циклический аддукт успешно превращался в (продукт присоединения) в присутствии основного кремнезема (Схема 6).

Аг = ш-Ме-С6Н4, Я = Ме, Я' = РЬ, 72% (81%) Аг = т-Ме-С6Н4, Я = Вп, Я' = РЬ, 93% (72) Аг = т-Ме-С6Н4, Я = Вп, Я' = Вп, 72% Аг = РЬ, Я = Ме, Я' = р-Р-С6Н4, 74% (88) Аг = РЬ, Я = Ме, Я' = РЬ, 83% (80) Аг = т-Вг-С6Н4, Я = Ме, Я' = РЬ, 80% (70) Аг = т-Вг-С6Н4, Я = Ме, Я' = р-С1-С6Н4,92% Аг = т-Вг-С6Н4, Я = Ме, Я' = р-Вг-С6Н4, 87% Аг = т-Вг-С6Н4, Я = Е^ Я' = РЬ, 78% (68)

°Гз

Позднее в 2017 году была описана асимметричная каскадная реакция Михаэля азлактона 16 и итаконимида 1. Используя бифункциональный катализатор на основе L-mерm-лейцина были получены ценные хиральные у-третичные аминозамещенные сукцинимиды 17 (Схема 7), содержащие несмежные стереоцентры. Авторы изучили влияние различных заместителей в обоих реагентах, было отмечено, что заместители в бензольном кольце N арилитаконимидов не оказывают существенного влияния на результат

реакции [27].

Са1а1уз1 (10шо1%)

СаС1

1Ч-Аг

2,

(1.5еяшу) 0 СН2С12, тЛ.

Я! = РЬ, Я2 = Ме, Аг = РЬ, 68%

Я! = РЬ, Я2 = Ме, Аг = о-Ме-С6Н4, 57%

Я! = РЬ, Я2 = Ме, Аг = р-СР3-С6Н4, 75%

Я! = Е^ Я2 = РЬ, Аг = РЬ, 54%

Я! = Вп, Я2 = РЬ, Аг = РЬ, 73%

Я! = РЬ, Я2 = 1-парЬШу1, Аг = РЬ, 54%

1.3 Итаконимиды в реакциях циклоприсоединения

Экзоциклическая кратная связь молекулы итаконимида доступна для присоединения целого ряда реагентов. Вводя имиды 1 во взаимодействие с 1,3-диполями, или диенами в реакциях типа Дильса-Альдера, можно получать ряды спиросочленённых систем, включающих пирролдионовый фрагмент.

Авторы работы [28], изучая региохимические особенности, связанные с циклоприсоединением нескольких замещенных бензонитрилоксидов к итаконимидам (присоединение протекало гладко при 0°С, давая исключительно спиро-изоксазолины 19 с выходами 62-95% (Схема 8)), пришли к выводу, что углерод-углеродная двойная связь, является превосходным реакционноспособным диполярофилом.

+ N. *

\

18

Аг

С1

Аг = р-Ме-С6Н4, 83% Аг = т,р-сИС1-С6Н3, 81% Аг = о-Ж)2-С6Н4, 62% Аг = о-С1-С6Н4, 92% Аг = о-Р-С6Н4, 62% Аг = т-К02-С6Н4, 95% Аг = р-С1-С6Н4, 90% Аг = о-Вг-С6Н4, 88% Аг = р-Ж)2-С6Н4, 71 %

Диполярные циклоприсоединения [3+2] чаще всего служили одним из широко используемых методов синтеза N/O/S -гетероциклов. 1,3-Диполярное циклоприсоединение кето- и альдонитронов 20 к К-арилитаконимидам протекает региоселективно с образованием только 5-пироизоксазолидинов 21 (Схема 9). В случае альдонитронов реакция протекает с высокой диастереоселективностью [29].

Схема 9:

.14,

20 Кз + 0

О

гЛ.

N—К

СН2С12

о

о 21

МеООС СООМе.Р

N.

К

Я = РЬ, Ы3 = РЬ, 74% Я = РЬ, Я3 = р-Ме-С6Н4, 66% Я = РЬ, Я3 = р-Вг-С6Н4, 80% Я = РЬ, Я3 = р-ОМе-С6Н4, 76% Я = р-С1-С6Н4, Ы3 = р-Вг-С6Н4, 64%;

Я = РЬ, Я3 = р-Ме-С6Н4, Я4 = р-С1-С6Н4, 64% Я = РЬ, Я3 = р-Ме-С6Н4, Я4 = р-Ме-С6Н4, 64% Я = РЬ, Я3 = РЬ, Ы4 = РЬ, 80% Я = р-Вг-С6Н4, Ы3 = РЬ, Ы4 = РЬ, 88% Я = р-Вг-С6Н4, Ы3 = р-Ме-С6Н4, Ы4 = р-С1-С6Н4, 88% Я = р-Вг-С6Н4, Ы3 = р-Ме-С6Н4, Ы4 = р-С1-РЬ, 84%

Аналогичным образом иминоэфиры 22 вступают в реакцию с Р-замещенными итаконимидами 1', катализируемую соединениями меди (Схема 10). В ходе энантиоселективного циклоприсоединения было получено множество производных диспиропирролидина со спиро-четвертичными стереогенными центрами с высоким уровнем диастереоселективности и энантиоселективности. Было доказано, что Р-арилитаконимиды (Яд = арил/гетероарил) проявляют большую активность в циклизации по сравнению с алифатическими соединениями (Я4 = алкил/алкенил) [30]. Использование Cu(CHзCN)4BF4 в качестве катализатора [31] позволило увеличить выходы и упростить порядок разделения смесей диастереомеров, однако этот метод ограничен только для Р-арилзамещенных итаконимидов и иминоэфиров.

Схема 10:

о

Си(СН3СК)4ВР4 1 = 5 (шо!%)

Е13К (20 шо1%) ТИБ, тЛ.

РГ, Я4 = о-Ж>2-С6Н4, 97%

МеООС

Я! = р-С1-С6Н4, Я2 = Ме, 85% л Я, = р-С1-С6Н4, Я2 = Ег, 72% Я! = РЬ, Я2 = Ме, 83% Я! = о-С1-С6Н4, Я2 = Ме, 81% 1 Я! - т-С1-С6Н4, Я2 - Ме, 80% Ях = 2-парЬЙ1у1, Я2 = Ме, 74%

соок2

11 =

Си(0Ас)2*Н20

5 (то1%) 2 едшу К2С03

ТИБ, г.1

Учитывая постоянно растущую потребность фотокатализа в синтезе сложных гетероциклических систем, Zhiyong и его коллеги изучили индуцированную видимым светом реакцию а-аминокарбоновых кислот и N

итаконимидов. Маршрут их взаимодействия начинается с присоединения образующегося через механизм БЕТ а-аминорадикала 25, по Михаэлю к кратной связи итаконимида с образованем а-карбонильного радикала 26. Молекулярный кислород захватывает 26 и образует пероксирадикал 27. Наконец внутримолекулярное нуклеофильное замыкание кольца приводило к образованию 28 (Схема 11). Таким образом, реакция итаконимидов с аминокислотами в присутствии 10 моль % фотокатализатора DBZ, 3 Вт синего светодиода на открытом воздухе позволила получить ценные производные изоксазолидина [32].

Схема 11:

о

Разработанно простое катализируемое ЕеС12-4Н20 радикальное [3+2] циклоприсоединение К-арилциклопропиламинов 29 к итаконимидам 1 открывающее доступ к серии спиро-циклопентан-сукцинимидов 30 [33] (Схема 12). Важной особенностью этого метода является отсутствие дополнительного окисления кислородом воздуха, мягкие условия проведение реакции и доступность используемого катализатора.

Д. .,* fi. -.Q^f0

N" EtOH, 25°C Y *

29 H 1 O 30

\ R = Me, Ar = Ph, 62% R = m-Br-C6H4, Ar = Ph, 62% R = Ph, Ar = m-Cl-C6H4, 59% ; ; R = Bn, Ar = Ph, 62% R = Ph, Ar = m-Me-C6H4, 55% R = Ph, Ar = p-Et-C6H4, 79% I i R = Ph, Ar = Ph, 62% R = ph, Ar = m-OMe-C6H4, 44% R = Ph, Ar = p-Me-C6H4, 52% j

Новые диспиропирролидины были получены посредством [3+2]-диполярного циклоприсоединения азометинилида, образующегося in situ в результате конденсации изатина 32, саркозина и у#-арилитаконимида 1' [34]. Эта многокомпонентная реакция была распространена на другие производные аминокислот - а-аминоэфиры [35] (Схема 13). Интересно, что взаимодействие оказалось высокостереоселективным, приводящим во всех случаях к образованию единственного диастереомера. Образующиеся продукты обладают хорошей антибактериальной активностью, в частности, в отношении Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Pseudomonada eruginosa, Proteus vulgaris.

Позже в 2020 году в продолжение исследования данной реакции были опубликованы работы [36, 37]. Авторы также сообщают о получении с высокой регио- и диастереоселективностью сукцинимидзамещенных производных диспиропирролидина 34 (Схема 13).

! СОО^ ОКг 34

Я = Н, Аг = РЬ, 87% Я = Н, Аг =р-Ме-С6Н4, 88% Я = Н, Аг =р-С1-С6Н4, 80% н N Я = Вг, Аг =р-Ме-С6Н4, 83% Я = Вг, Аг = р-ОМе-СбН4, 87%^' Я = Ы02, Аг = р-Ме-С6Н4, 88% Я = N02, Аг = РЬ, 80%

М-РИ

СООМе

Учитывая важность диспирроло[2,1-а]изохинолиновых производных в области медицинской химии, в эту трехкомпонентную реакцию был введен дигидроизохинолин 35. Использование в качестве циклических дикетонов, помимо изатина и его производных, аценафтенхинона, позволило авторам [38] значительно расширить ряд полученных спирановых аддуктов (Схема 14).

Схема 14:

Более того, в продолжении разработки новых противотуберкулезных средств эту стратегию синтеза применили для получения биоактивных диспирролотиазолов 43, используя 1,3-тиазолан-4-карбоновую кислоту 40 вместо алифатических аминокислот [39] (Схема 15).

Схема 15:

Аг = РЬ, 87% Аг = р-ОМе-С6Н4, 90% Аг = р-С1-С6Н4, 80% Аг = р-Ме-С6Н4, 88% Аг4 Аг = р-Р-С6Н4, 82% 0

Аг = РЬ, 89% Аг = р-ОМе-С6Н4, 86% Аг = р-С1-С6Н4, 91% Н N ,

Аг = р-Ме-С6Н4, 83% ^ м

°<

Аг = р-Р-С6Н4, 80%

В работе [40] исследована эффективная органокаталитическая реакция асимметричного [3+2] - циклоприсоединения изоцианоацетатов 44 с ^арил-или алкилзамещенными итаконимидами 1 (Схема 16). Этот метод позволил синтезировать различные производные спиропирролин сукцинимида 45 с высокой энантиоселективностью, несмотря на умеренную диастереоселективность. Наличие электроноакцепторных заместителей в арильном фрагменте ^1-замещенная арильная группа) способствует более быстрому формированию целевого аддукта с хорошим выходом и селективностью, в сравнении с электронодонорными заместителями. Таким образом, данная реакция обеспечивает эффективный доступ к широкому спектру замещенных диазаспиро[4.4]нонов.

см

+

Ил' СООМе 44

Дса1а1ув1 (20то1%) о ; Г

СНС13> 50°С '

1 ' Р2ОС

О

О Кх = РЬ, 80% ' Я^ р-Р-СбН4, 78% . N = р-ОМе-С6Н4, 55%

РЬ р-Вг-С6Н4, 82%

0 Я2 = Вп, 60%

Я2= р-Р-С6Н4, 66% N. Я2 = р-ОМе-С6Н4, 70% 2 Я2= р-С1-С6Н4, 76%

Р3С

Аналогичным образом Чжонг и его коллеги разработали метод [3+2] -циклоприсоединения, катализируемый трифенилфосфином, для синтеза производных спиропирролинсукцинимида с высокой регио- и диастереоселективностью на основе соответствующих ^итаконимидов 1 и электронодефицитных у-замещенных алленов 46 (Схема 17) [41].

Схема 17:

РЬ

1 с +

46^1

А

.N-1*2

РРЬ3 (10 то1%) СНС13гЛ.

1 О

N—К2

: Я! = СООЕ^ Я2 = РЬ, 70% Я! = ССХШ, Я2 = Ме, 96%

Я! = СООЕ1:, Я2 = р-Р-С6Н4, 96% Я1 = СООЕ1, Я2 = Вп, 65%

Я! = СООЕ1:, Я2 = т-ГГО2-С6Н4, 71 % Я, = СОМе, Я2 = РЬ 70%

Я! = СООЕ1:, Я2 = р-ОМе-С6Н4, 87% Я1 = СОСИВи, Я2 = РЬ, 50% »_________________________________________________________..

[42] Действие диазометана на имид итаконовой кислоты получаются

спиросоединения 48 (Схема 18).

Аг сн21Ч2 Аг

СН2С12; (Е1)20

гЛ.

о

1 о

о

48

; Аг = РЬ 75% I Аг = р-Ме-С6Н4, 71% : Аг = р-С1-С6Н4, 76%

Аг = р-Вг-С6Н4, 78% Аг = р-Р-С6Н4, 75% Аг = р-ОЕ1-С6Н4, 88%

у#-Ариллированные итаконимиды 1' более активно вступают в реакцию [3+2] циклоприсоединения с диазосоединениями 49. Так Иаша& и его коллеги [43] сообщили о диастереоспецифичном синтезе спироциклических пиразолинов 50 (Схема 19), которые были получены с высокими выходами.

Посредством [4+2] циклоприсоединения итаконимида к замещенному диметиламинопропенону 51 был получен ряд биологически интересных аза-спиро а-тетралонов 52 (Схема 20). Авторы отмечают отличную региоселективность реакции и высокие выходы целевых продуктов [44].

Схема 19:

Я = РЬ, Аг = РЬ, 80% Я = РЬ, Аг = р-Ме-С6Н4, 70% Я = р-Ме-С6Н4, Аг = РЬ , 75% Я = р-Ме-С6Н4, Аг = р-Ме-С6Н4, 60%

О [ЯЬСр*С12]2

N Си(0Ас)2*Н20 СэОАс ащ 90°С

Я = р-Ме; 90% Я = р-ОМе; 84% Я = р-Вг; 85% Я = р-РЬ; 76%

Я = о-Вг; 90% Я = о-Б; 86% Я = о-ОМе; 82% Я = р-Б; 82%

Реакция [4+2]-циклоприсоединения ^итаконимидов с 1,3-дифенилизобензофураном 53 была изучена Степаковым с соавторами [45] для синтеза циклоаддукта 54 (Схема 21).

Схема 21:

Аг = р-ОМе-С6Н5; 48% Аг = РЬ; 64%

Аг = р-Р-С6Н5; 53% Аг = т-Ж)2-С6Н5; 75%

Авторы работы [46] установили, что полученные ими 6,6,7-замещенные тиопирано[2,3-ё][1,3]тиазолы 56 проявляют противотрипаносомную активность. В представленной на схеме 22 реакции Дильса-Альдера, имиды 1 выступают в качестве диенофилов, а 5-арилиден-4-тиоксо-2-тиазолидиноны 55 - в роли гетеродиенов. Оптимальным условием для синтеза целевых продуктов является кипячение в уксусной кислоте в течение 2 часов с добавлением небольшого количества гидрохинона для предотвращения процесса полимеризации.

АсОН reflux

Аг = РЬ; Аг' = 4-Вп,3-ОМе-С6Н3; 55% Аг = РЬ; Аг' = 4-ОМе-С6Н4; 44% Аг = РЬ; Аг' = 4,3-с1ЮМе-С6Н3; 54% Аг = 4-С1-С6Н4; Аг' = РЬ; 45% Аг = 4-С1-С6Н4; Аг' = РЬ; 32% Аг = 3-Ме-С6Н4; Аг' = РЬ; 60%

Взаимодействие К-арилитаконимидов и 5Н-тиазол-4-она 57 (или 5Н-оксазол-4-онов 13) приводит к спироциклическим продуктам 58 (15), содержащим мостиковый гетероатом (Схема 23). В качестве катализатора использовали хиральное основание Брёнстеда, что привело к хемо-, энантио-, и диастереоселективному [4+2]-циклоприсоединению. Реакция показывает высокие выходы продуктов (до 98%), а также отличную энантио- и диастереоселективность [47, 26].

Схема 23 :

о

о

N

R +

Аг'

13

X

ог 57

N-Ar

О 1

catalyst (10 mol %)

СНС13 -10°С аг-

15 ог 58 0

HN

I

Аг' = Ph, R = Me, Аг = Ph, 68% Аг' = Ph, R = Me, Аг = o-Me-C6H4, 57% Аг' = Ph, R = Me, Аг = p-CF3-C6H4, 75% x = S Аг* = Et, R = Ph, Ar = Ph, 54% Ar' = Bn, R = Ph, Ar = Ph, 73% Ar' = Ph, R = 1-naphthyl, Ar = Ph, 54%

Ar = m-Me-C6H4, R - Me, Ar' - Ph, 72% Ar = m-Me-C6H4, R = Bn, Ar' = Ph, 93% Ar = m-Me-C6H4, R = Bn, Ar' = Bn, 72% Ar = Ph, R = Me, Ar — p-F-C6H4, 74% Ar = Ph, R = Me, Ar' = Ph, 83% Ar = m-Br-C6H4, R = Me, Ar' = Ph, 80%

1.4 Итаконимиды в роли нуколеофилов

В современной химии существует несколько методов синтеза энантиочистых у-функционализированных ^-ненасыщенных карбонильных соединений. Однако а-функционализация диенолятов остается малоизученной областью.

Групп Уиапа [48] проиллюстрировала эффективный асимметричный тандемный метод а-функционализации производных итаконимида [48]. Этот подход обеспечивает доступ к синтезу хиральных соединений 60, с отличной энантиоселективностью. Согласно предложенному механизму, бензилиденсукцинимиды подвергаются депротонированию в присутствии катализатора - третичного амина, с образованием диенолятов. Нуклеофильный центр диенолята атакует енон по типу реакции Михаэля с образованием промежуточного 61. Последующая основная 1,3-протонная перегруппировка приводит к желаемым продуктам (Схема 24). В 2016 году Эй и его коллеги сообщили о подобной асимметричной реакции с участием а-алкилиденсукцинимидов в качестве нуклеофила и нитростирена 62 [49] (Схема 24).

Схема 24:

Я = РЪ, Аг = о-С1-С6Н4, 68% я = 0-Ме-С6Н4„ Аг = РЬ, 70%

Асимметрический синтез различных аллильных и спиро-соединений с использованием аллильной реакции Морита-Бейлиса-Хиллмана (МВН) является одним из выдающихся синтетических путей в органической химии. Так, в 2012 году группа ученых под руководством Yang разработала метод алкилирования с использования N-итаконимидов в качестве нуклеофилов. Ряд полизамещенных хиральных эфиров а-метилен-у#-малеимида 65 полученных в ходе данной реакции c хорошими выходами [50] (Схема 25).

Реакция прямого асимметричного аллильного присоединения к N арилитаконимидам осуществляется в присутствии гуанидина и характеризуется высокими показателями регио- и энантиоселективности (Схема 26). Данное взаимодействие позволяет получать аза-гетероциклы с различными хиральными центрами 67 [51].

Схема 25:

О

Ar = p-N02-C6H4;; R = p-tBu-C6H4; 85% Ar = p-CF3-C6H4;; R = p-tBu-C6H4; 75% Ar = p-Cl-C6H4;; R = p-tBu-C6H4; 67%

Ar = Ph; R = p-Me-C6H4; 97% Ar = Ph; R = m-F-C6H4; 99% Ar = Ph; R = 2-nafhthyl; 72%

Схема 26:

О

О

catalyst

10 mol% СНСЬ, rt

H I N-Ar О Ar' 0 67

Ar = m-Me-C6H4, Ar' = Ph, 72% Ar = m-Me-C6H4, Ar' = Ph, 93% Ar = m-Me-C6H4, Ar' = Bn, 72%

¡vcat

tBu

| Ar = Ph, Ar — p-F-C6H4, 74% •1 И | tBu ! Ar = Ph, Ar' = Ph, 83%

; Ar = m-Br-C6H4, Ar' = Ph, 80%

1.5 Взаимодействие итаконимидов с различными

бинуклеофилами

Лабильность пирролдионовой системы позволяет проводить рециклизацию имидного цикла в другие гетеросистемы при взаимодействии итаконимидов с бинуклеофилами. Большинство исследователей сколоняется к мнению, что первой стадией такого домино-процесса является присоединение реагента по экзо-двойной связи электрофила. В отдельных случаях это подтверждают идентифицированные промежуточные соединения.

Так, Zhiyong и его коллеги [32] обнаружили, что в синтезированном ими изоксазолидине 28 легко разрывается связь N-0 (путем восстановления цинком в уксусной кислоте), после чего происходит внутримолекулярная рециклизация пиррольного кольца, приводящая к у-лактаму 68 (Схема 27).

Конденсация 1,2-диаминобензимидазола 69 и ^арилитаконимидов 1 приводит к 2-(10-амино-Ы-арил-2-оксо-2,3,4,10-тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазол-3-ил)ацетамидам 70 (Схема 28). Реакция протекает в течение 1 -2 часов при нагревании смеси в 2-пропаноле в присутствии каталитического количества уксусной кислоты [52].

Схема 27:

о

РЬ

РЬ

N—РЬ

N11,

/ ^

N

>-ин2

N 69

+

Аг 1-РгОН, АсОН геАих

Аг = 4-Ме-С6Н4, 62%; Аг = 4-Е1-С6Н4, 60% Аг = 3-С1-С6Н4;70%, Аг = 3,4-сЦМе-С6Н3; 65% Аг = 3,5-сИМе-С6Н3; 67%; Аг = 3,4-сНС1-С6Н3, 66%

Также, во взаимодействие с ^арилитаконимидами 1 был введён ряд 3-

амино-1,2,4-триазолов 71 (Схема 29). Процесс проводили в аналогичных

условиях [53].

Схема 29:

1-РгОН

АсОН гейих

"Аг

Я = Н; Аг = 4-Е1-С6Н4; 60%; Я = Н; Аг = 2-Ме,3-С1-С6Н3; 50% Я = МеОСН2; Аг = 4-Е1-С6Н4; 45%; Я = МеОСН2; Аг = 3,4-<НС1-С6Н3; 60% Я = Руп(Ипе-4-у1; Аг = 4-Ме-С6Н4; 65%; Я = РупсИпе-4-у1; Аг = 3,4-сИС1-С6Н3; 65%; Я = Ме(СН2)28; Аг = 4-Е^С6Н4; 40%; Я = Ме(СН2)28; Аг = 3,4-сИС1-С6Н3; 45%

Рециклизация N-арилитаконимидов гидразином в диоксане при комнатной температуре, избирательно приводит к производным 2-(3-оксопиразолидин-4-ил)ацетанилида 75 (Схема 30). Взаимодействие с фенилгидразином протекает с одновременным образованием изомерных 3- и 5-оксо-1-фенилпиразолидинсодержащих ацетанилидов [54].

Схема 30:

I

Я

73

+

О

1Ш

о

Аг = РЬ; 35% ^Аг Аг = 4-Ме-С6Н4;40% Аг = 4-ОЕ1-С6Н4; 42% Аг = 4-С1-С6Н4; 38%

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куличихина Яна Юрьевна, 2024 год

— !

■ > 1

* ■

Э 1

у г Л О ■ 1

; н н >

- см 1е

1 * •■

• • 1

-' • в

— ■

■ ■

■

1 ■ • >

......1..

11 10

о Вт ли,::!, ;! хин:

рта

20

30

40

50

60

70

30

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

0 рс:п

Рис. 2.8. Спектр НМВС Щ-С для соединения 32а.

Таблица 15. Корреляции и координаты кросс-пиков в спектре НМВС 1Н-13С для соединения 28а.

Протоны (5, м.д.) Атомы 13С (5, м.д.)

эндо-СН2 (2.15) С-4а (87),

экзо-СИ2 (2.35) С=О(170), эндо-СИ (22),

эндо-СИ (2.72) С=О (173), С-8а(156), С-4а (87) экзо-СИ2 (37),

СИ (2.76) экзо-СИ2 (37), С-4а (87), С-8а(156) С=О-7 (173)

экзо-СИ2 (2.8) С=О(170),

2СИ2 (3,35) СЩ70)

СИ3-О (3.45) СИ2-СИ2(59)

]]И С-4а (87) экзо-СИ2 (37)

]]И-С=О (9.88) С=О(170)а 2СИ-Лг (120)

При введении в реакцию с КЫ-арилитаконимидами 4к,г 6-амино-2-[(3-фурилметил)амино]пиримидин-4(1Н)-она 33, вместо ожидаемых соединений 34 были получены №(арил)-2(2-амино-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетамиды 35а-Ь (Схема 11).

Схема 11:

35а-Ь: а: Аг = 3-С1,4-Ме-С6Н3; Ь: Аг = 3-С1,4-Р-С6Н3;

Вероятно, при условии кипячения 6-амино-2-[(3-фурилметил)амино]пиримидин-4(1Н)-она 33 в уксусной кислоте, в течение 2 часов, фурилметиленовый фрагмент отщепляется, что подтверждается данные масс- и 1Н-ЯМР спектроскопии. Физико-химические константы и выходы образованных соединений преведены в таблице 16.

+ESI Scan (1.349-1.598 min, 16 Scans) Frag=191.0V LCMS_4358.d Subtract 3fifi1?ft1

42.1794 .1,, ,

iL' ...... i

».^-t.b.É-1!. l.h— ..r . — .| I I I I I I

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100

Counts vs. Mass-to-Charge (m/z)

Рис. 2.9. Масс-спектр соединения 31b.

Таблица 16. Данные спектрального анализа 2-(2-(Я)-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов 32a-g и 35a.

Соединение Химический сдвиг 5, м.д., I, Гц (ДМСО^)

32a 1Н ЯМР: 2.18 (1Н, дд, З = 15.5, З2 = 12.2, СН2СО), 2.26 (3Н, с, СНз), 2.40 (1Н, д. д. З1 = 16.8, З2 = 9.3, СН2СО), 2.74 (1Н, дд, З1 = 15.3, З2 = 6.3, СШ-5), 2.83 (2Н, м, СН2-5+СН-6), 3.28 (3Н, с, СН3О), 3.43 (4Н, м, ОСШ-СШК), 6.49 (1Н, с, уш, 1ЧН), 7.26 - 7.79 (3Н м, СН-Лг), 10.02 (1Н, с, 1ЧН),10.06 (1Н, с, 1ЧН), 10.42 (1Н, с, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1643, 1604 (С=О, амид I), 1514 (С=О, амид II).

32b 1Н ЯМР: 1.15 (3Н, м, СН2СН3), 2.17 (1Н, дд. З1 = 15.5, З2 = 12.4, СН2СО), 2.38 (1Н, дд. З1 = 16.3, З2 = 9.4, СН2СО), 2.54 (2Н, м, СН2-СН3), 2,74 (1Н, дд, З1= 15.6, З2 = 6,9, СН2-5), 2.84 (2Н, м, СН2-5+СН-6), 3.28 (3Н, с, СН3О), 3.41 (4Н, м, ОСШ-СШК), 6.51 (1Н, с, уш, 1ЧН), 7.12 - 7.49 (4Н, м, СН- Лг), 9.87 (1Н, с, 1КН), 10.01 (1Н, с, 1ЧН), 10.43 (1Н, с, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1641, 1600 (С=О, амид I), 1512 (С=0, амид II).

32c 1Н ЯМР: 2.15 (3Н, с. СН3), 2.17 (1Н, дд, З1 = 15.5, З2 = 12.1, СН2СО), 2.18 (3Н, с, СН3), 2.37 (1Н, дд, З1 = 16.6, З2 = 9.6, СН2СО), 2,73 (1Н, дд, З= 15.5, З2 = 6,9, СШ-5), 2.82 (2Н, м, СН2-5 + СН-6), 3.28 (3Н, с, СН3О), 3.43 (4Н, м, ОСН2-СНгК), 6.49 (1Н, с, уш, 1КН), 77.0 - 2.37 (3Н, м, СН- Лг), 9.79 (1Н, с, 1ЧН), 10.01 (1Н, с, 1ЧН), 10.41 (1Н, с, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1645, 1606 (С=О, амид I), 1512 (С=0, амид II).

32d !Н ЯМР: 2.20 (1Н, дд. З1 = 15.6, З2 = 12.5, СН2СО), 2.42 (1Н, дд. З1 = 16.4, З2 = 9.2, СН2СО), 2,76 (1Н, дд, З1= 15.6, З2 = 7.1, СШ-5), 2.82 (2Н, м, СШ-5+СН-6), 3.28 (3Н, с, СН3О), 3.43 (4Н, м, ОСШ-СШК), 6.51 (1Н, с, уш, 1ЧН), 7.01-7.60 (5Н, м, СН- Лг), 9.97 (1Н, с, 1ЧН), 10.03 (1Н, с, 1ЧН), 10.43 (1Н, с, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1695, 1618 (С=0, амид I), 1512 (С=0, амид II).

32e 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, с, СН3), 2.28 (1Н, дд, З1 = 15.4, З2 = 12.3, СН2СО), 2.45 (1Н, дд. З1 = 15.1, З2 = 7.5, СН2СО), 2.87 (3Н, м, СШ-5 + СН-6), 3.88 (3Н, с, СН3О), 7.00 - 8.57 (8Н, м, СН - Лг + 1ЧН), 10.05 (1Н, с, 1ЧН), 10.28 (1Н, с, КН), 11.06 (1Н, с, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1643, 1600 (С=О, амид I), 1514 (С=0, амид II).

32f 1Н ЯМР: 0.90 (3Н, с, СН3), 0.91 (3Н, с, СН3), 1.52 (2Н, м, СН2), 1.68 (1Н, м, СН), 2,23 (1Н, с, СН3), 2.35 (1Н, м, СН2СО), 2.54 (1Н, м, СН2СО), 2.87 (3Н, м, СШ-5 + СН-6), 3.11 (2Н, м, ССН2), 7.17 - 7.32 (3Н, м, СН- Лг), 9.62 (1Н, с, 1ЧН), 10.44 (1Н, с, 1ЧН), 12.48 (1Н, с. уш, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1699, 1623 (С=О, амид I), 1517 (С=0, амид II).

32g Щ ЯМР: 0.90 (3Н, с, СН3), 0.92 (3Н, с, СН3), 1.52 (2Н, м, СН2), 1.67 (1Н, м, СН), 2.35 (1Н, дд, З1 = 16.0, З2 = 12.6, СН2СО), 2.47 (1Н, дд, З1 = 15.3, З2 = 7.9, СН2СО), 2.88 (3Н, м, СН2-5 + СН-6), 3.12 (2Н, м, ССШ), 7.60 - 7. 01 (5Н, м, СН-Лг), 9.99 (1Н, с, 1ЧН), 10.44 (1Н, с, 1ЧН), 12.39 (1Н, с. уш, 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1662, 1612 (С=0, амид I), 1487 (С=0, амид II).

35а 1Н ЯМР: 10.41 (1Н, с, ЫН), 10.06 (1Н, с, ЫН), 10.02 (1Н, с, ЫН), 7.80 - 7.25 (3Н,

м, СН- Аг), ), 6.43 (2Н, с, уш, ЫН), 2.84 (2Н, м, СШ-5 + 2СН-6), 2,73 (1Н, дд, 11= 14.21, 12 = 15.49, СН2-5), ), 2.43(1Н, м, СН2СО), 2.39(3Н, с.СНз).

Таблица 17. Физико-химические константы и выходы 2-(2-(Я)-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-ё]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов 28a-g и 31а-Ь.

Соединение. Брутто-формула [М+Н]+ найдено, м/7 [М+Н]+ вычислено, м/7 Т С Т пл^ С Выход, %

32а С19Н22 С1Ы5 О4 420.1433 420.1439 349-350 65

32Ь С20Н25Ы5О4 400.1978 400.1986 358-359 70

32с С20Н25Ы5О4 400.1978 400.1986 349-350 65

32а С18Н20Ы5О4 372.1668 372.1672 333-334 65

32е С23Н23 С1Ы5 О4 468.1433 468.1439 364-365 65

32Г С21Н25СШ4О3С 449.1408 449.1415 316-317 70

32е С20Н24Ы4О3С 401.1643 401.1649 313-314 75

32а С16Н16Ы5О3С1 361.1533 361.1538 343-348 55

35а С16Н16Ы5О3С1 361.0961 366.0942 350-351 55

35Ь С15Н13Ы5О3С1Б 366.1281 366.1279 347-348 60

Было изучено взаимодействие Ы-арилитаконимидов со структурным аналогом 6-амино-2-(Я)-пиримидин-4(3Н)-онов 31a-g - 6-амино-1,3-диметилурацилом 36. Показано, что кипячение реагентов в уксусной кислоте в течение 2-3 часов ожидаемо приводит к образованию 2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов 37а-Г с выходами 50-65% (Схема 12).

Схема 12:

ш—Аг

АсОН

геАих, 2-3 Ъ

ВД ^^ ^О 50-65%

36 4Ь,е,^,к,о

37а-£ а: Аг = 3,4-(Ше-С6Н3; Ь: Аг = 4-Ме-С6Н4; с: Аг = РЬ; (1: Аг = 4-Е^С6Н4; е: Аг = 2,3-сИС1-С6Н3; £ Аг = 3-С1,4-Ме-С6Н3;

Химические сдвиги характеристических протонов и тонкая структура спектров ЯМР-1Н аналогичны таковым для 2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)-Ы-фенилацетамидов. Полная расшифровка ЯМР-1Н спектров представленна в таблице 18. Вещества представляют собой пластинчатые кристаллы белого цвета, которые выпадают из реакционной массе в чистом виде, по мере образования. Физико-химические константы и выходы приведены в таблице 19.

Таблица 18. Данные спектрального анализа 2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3 -ё]пиримидин-6-ил)-Ы-арилацетамидов 37а-£

Соединение Химические сдвиги, 5, м.д.

37а 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, с, СН3), 2.31 (1Н, дд, З1 = 15.6, З2 = 13.4, СН2СО), 2.40 (1Н, дд, З1 = 15.6, З2 = 7.2, Ш2СО), 2.51 (3Н, с, СН3), 2.86 (2Н, м, CH2-5), 2.96 (Щ, м, СН-6), 3.16 (3Н, с, NCHз), 3.32 (3H, с, N№3), 7.79 - 7.25 (3Н, м, СН-Aг), 10.09 (1H, с, N^1, 10.47 (1Н, с, NH). ИК спектр, V, см-1: 1668, 1615 (С=0, амид I), 1512 (С=0, амид II).

37Ь !Н ЯМР: 2.24 (3Н, с, СН3), 2.30 (Щ, дд, 3: = 15.6, З2 = 13.4, CH2СО), 2.46 (Щ, дд, З1 = 15.5, З2 = 7.5, CH2СО), 2.51 (3Н, с, СН3), 2.85 (2Н, м, CH2-5), 2.96 (1H, м, СН-6), 3.16 (3H, с, N№3), 3.32 (3H, с, N№3), 7.47 - 7.08 (4H, м, СН- Aг), 9.89 (1H, с, NH), 10.46 (1Н, с, N^1. ИК спектр, V, см-1: 1664, 1621 (С=0, амид I), 1512 (С=0, амид II).

37с 1Н ЯМР: 2.31 (Щ, дд. 31 = 15.4, З2 = 13.6, Ш2СО), 2.49 (1H, дд, 31 = 15.6, З2 = 7.3, Ш2СО), 2.87 (2H, м, Ш2-5), 2.97 (1H, м, СН-6), 3.16 (3H, с, NCHз), 3.32 (3Н, с, NCHз), 7.59 - 7.01 (4Н, м, СН- Аг), 9.99 (1H, с, NH), 10.47 (1Н, с, NH). ИК спектр, V, см-1: 1664, 1621 (С=0, амид I), 1512 (С=0, амид II).

37а 1Н ЯМР: 1.15 (3Н, с, СН2СН3), 2.31 (1Н, дд, 31 = 15.4, З2 = 13.6, СН2СО), 2.47 (1Н, дд, 31 = 15.6, З2 = 7.5, СН2СО), 2.55 (2Н, м, СН2 СН3), 2.85 (2Н, м, СН2-5), 2.96 (1Н, м, СН-6), 3.16 (3Н, с, N№3), 3.32 (3Н, с, ^Щ, 7.49 - 7.11 (4Н, м, СН- Аг), 9.91 (1Н, с, ИН), 10.47 (1Н, с, NH). ИК спектр, V, см-1: 1676, 1640 (С=0, амид I), 1517 (С=0, амид II).

37е !Н ЯМР: 2.24 (3Н, с, СН3), 2.34 (1Н, дд. З1 = 15.3, З2 = 13.4, СН2СО), 2.51 (3Н, с, СН3), 2.53 (1Н, дд, З1 = 15.6, З2 = 6.9, СН2СО), 2.88 (2Н, м, СН2-5), 2.97 (1Н, м,

СН-6), 3.17 (3Н, с, 1ЧСШ), 3.32 (3Н, с, 1ЧСШ), 7.31 - 7.17 (3Н, м, СН- Лг), 9.64 (1Н, с, 1ЧН), 10.49 (1Н, с. 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1676, 1640 (С=0, амид I), 1517 (С=0, амид II).

37Г !Н ЯМР: 2.26 (3Н, с, СН3), 2.31 (1Н, дд. I: = 15.60, I = 13.43, СН2СО), 2.40 (1Н, дд, 11 = 15.62, 12 = 7.16, СН2СО), 2.51 (3Н, с, СН3), 2.86 (2Н, м. СШ-5), 2.96 (1Н, м, СН-6), 3.16 (3Н, с, 1ЧСШ), 3.32 (3Н, с, 1ЧСШ), 7.79 - 7.25 (3Н, м, СН- Лг), 10.09 (1Н, с, 1ЧН), 10.47 (1Н, с. 1ЧН). ИК спектр, V, см-1: 1664, 1621 (С=0, амид I), 1512 (С=О, амид II).

Таблица 19. Физико-химические константы и выходы 2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3 ^]пиримидин-6-ил)-К-фенилацетамидов 37a-f.

Соединение. Брутто-формула [М+Н]+ найдено, м/7 [М+Н]+ вычислено, м/7 Т С Выход, %

37а С19Н22К4О4 371.1717 371.1721 240-241 65

37Ь С18Н20К4О4 357.1557 357.1564 247-248 60

37c С17Н18К4О4 347.1414 347.1407 249-250 60

37d С19Н22К4О4 371.1718 371.1721 238-239 50

37e С17Н16СШ4О4 411.0622 411.0628 238-239 60

37Г С18Н19СШ4О4 391.1872 391.1876 246-247 55

Таким образом, нами найден новый вариант реакции Ганча для синтеза пиридо[2,3-ё]пиримидинов, основанный на селективной рециклизации N арилитаконимидов 6-амино-2-(Я)пиримидинонами [84].

2.5 Взаимодействие N-арилитаконимидов с 5-аминопиразолами

Среди многообразия пятичленных азагетероциклов особое внимание отводится 5-аминопиразолам. На основе этих соединений становится возможным получение пиразолопиридинов, производные которых проявляют широкий спектр физиологической активности. Так, среди замещенных пиразоло[3,4-Ь]пиридинов обнаружены антагонисты аденозиновых рецепторов А1 [85] и ингибиторы киназы гликогенсинтазы-3 (ОСК-3) [86, 87], что объясняет их противоопухолевую [87-90] противовирусную противовоспалительную [91] активности. Кроме того, производные пиразоло[3,4-Ь]пиридина находят применение в терапии ВИЧ, болезни Альцгеймера, наркомании, бесплодия [92].

С целью поиска новых путей синтеза замещенных производных пиразоло[3,4-Ь]пиридина была изучена реакция К-арилитаконимидов 4ач с 5-аминопиразолами 12а^ (Схема 13). Для оптимизации условий проведения взаимодействия, изучалось её протекание в различных растворителях. В качестве растворителей использовались полярные протонные - метиловый спирт, изопропиловый спирт, уксусная кислота, полярный апротонный К,К-диметилформамид, малополярные апротонные - 1,4-диоксан, толуол. Было показано, что применение чистых растворителей приводило либо к слабой конверсии исходных соединений, либо к образованию неразделимых смесей. Использование этих растворителей в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты оказалось наиболее эффективным. Оценка состава реакционной массы осуществлялась методом ВЭЖХ-МС анализа. Во всех перечисленных системах достигается высокая степень конверсии исходных реагентов, при этом в реакционной массе, помимо сигнала целевого продукта, фиксируются сигналы образующихся предполагаемых интермедиатов.

Наибольшая концентрация целевого соединения достигается при использовании в качестве растворителя изопропилового спирта с добавлением каталитического колличества уксусной кислоты, это коррелирует с препаративными выходами в рассмотренных системах [93]. Полученные результаты отражены в таблице 20.

Таблица 20.

Концентрация 2-(3-метил-6-оксо-1 -фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-К-фенилацетамида 38l в реакционной массе после 10 часов кипячения и выход.

№ Система Концентрац ия % Выход %

1 Уксусная кислота 28 15

2 Изопропиловый спирт + уксусная кислота 54.5 50

2 Толуол + уксусная кислота 13 -

4 Метанол + уксусная кислота 39.7 20

5 1,4-Диоксан + уксусная кислота 14 -

6 К,К-диметилформамид + уксусная кислота 40 -

Схема13:

Ъ-

N

I

12я-А Ях

+

кн2

4а,Ь,Ь,г-и

N 1

38а-1

38а-1: а: Я = Ме, Я' = РЬ; Аг = 3-С1,4-Р-С6Н3; Ь: Я = Ме, Я' = РЬ; Аг = 2-Ме,3-С1-С6Н3; с: Я = Ме, Я' = РЬ; Аг = 4-Р-С6Н4; ± Я = Ме, Я' = РЬ; Аг = 4-С1-С6Н4; е: Я = Я' = РЬ; Аг = 2-Ме,3-С1-С6Н3; £ Я = Я' = РЬ; Аг = 3-С1,4-Р-С6Н3;

ё:Я = Я' = РЬ;Аг = С6Н5;

Ь: Я = РЬ, Я' = Ме; Аг = 4-МеО-С6Н4;

п Я = 4-Ме-С6Н4, Я' = РЬ; Аг = 3-С1,4-Р-С6Н3;

Я = 4-Ме-С6Н4, Я' = РЬ; Аг = С6Н5; к: Я = 4-Ме-С6Н4, Я' = РЬ; Аг = 4-02]\[-С6Н4; 1: Я = Ме, Я' = РЬ; Аг = С6Н5;

Структуры полученных соединений также были подтверждены с использованием данных ЯМР-1Н ЯМР-13С и двумерной ЯМР -спектроскопии, Окончательное подтверждение структуры основано на корреляциях, обнаруженных в спектрах ^ЫОЕБУ 1Н-1Н и НМВС 1Н-13С для соединения 38а Рис. 2.10.

Рис. 2.10. Наиболее значимые взаимодействия в спектрах NOESY (а) и НМВС (Ь) N-(4-хлорфенил)-2-(3-метил-6-оксо-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-

ил)ацетамид 38а.

Двумерный ^ЫОЕБУ 1Н-1Н спектр позволяет обнаружить взаимодействие протонов СН2 групп. Из-за конформационной жесткости структуры бицикла 5+6 наблюдаются только геминальные взаимодействия. Так, наблюдаются кросс-пики между двумя мультиплетами протонов экзо-метиленовой группы, и между двумя мультиплетами протонов эндо-метиленовой группы. Вицинальные

взаимодействия протонов выражены слабо, отсутствие кросс-пиков для взаимодействия метинового протона с эндоциклической метиленовой группой, очевидно, связано с конформационным эффектом. Существенно, что для протонов эндо-метиленовой группы отсутствуют кросс-пики с ЫН протоном пиперидинового цикла. Подробное описания взаимодействия протонов представлено в таблице 21.

В спектре НМВС 1Н-13С соединения 34d наиболее информативными являются кросс-пики эндо-метиленовых протонов с углеродом С3а (100.35 м.д.), что указывает на близкое расположение взаимодействующих групп, кроме того, наблюдаются четкие кросс-пики метинового 3.02 м.д. и одного из экзо-метиленовых 2.5 м.д. протонов с экзо-карбонильным атомом углерода. Подробное описания взаимодействия протонов представлено в таблице 22.

При введении в реакцию 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амина 12Ь и итаконимида 4c удалось выделить альтернативный продукт взаимодействия. Это может служить еще одним подтверждением предложенного раннее маршрута. После образования на первой стадии аддукта Михаэля I следует внутримолекулярное присоединение аминогруппы по имидной связи с образованием трициклического аддукта II. Который в свою очередь может рециклизоваться в соответствующий пиразоло[3,4-£]пиридин 38m или подвергнуться дегидратации без раскрытия цикла с образованием пирролопиридинопиразола 39 (Схема 14).

Схема 14:

Ph

о

iPrOH+AcO

reflux, 10h

■Ar

■2

Ph

Ph

38m

Ph 39

При оценке состава реакционных масс (методом ВЭЖХ-МС анализа) исследуемых реакций, также фиксировалось присутствие соответствующих пирролопиридинопиразолов, однако выделить их в индивидуальнов виде не удалось. Это может быть связанно с низкой равновесной концентрацией данного компонента.

Ниже приведен пример хроматограмм реакционной массы, (Рис. 2.11, 2.12), где однозначно видно присутствие соединения 39, однако с течением времени его количество не увеличивается, когда как количество продукта 38m заметно растёт. Наряду с пиками исходных реагентов (4c и 12b) и продуктов реакции можно увидеть пики и возможных интермедиатов I и II, сигнал 12b', отвечающий компоненту с массой молекулярного иона 278, вероятно является ацилированным аминопиразолом.

VWD1 - A Wavelength 4 2.373 =254 nm 6.d

12Ь

4s | |

•1.803 п з

j \ 12Ы Т 3Sn 9

V А V ^ Л * 4.927

2 2.5 3 3.5 4 45 5 5.5 6 6.5 7 7.5

Response Units vs. Acquisition Time (rnin)

Рис. 2.11. Интегрированная сканированная хроматограмма реакционной смеси. Время

реакции 600 мин.

VWD - A:Wavelengt 1=254 nm 12.d * 3.290

12h' 38ш

* 2.220 fi 11K

4s V IT И

I 1 1. - 3.797 -Л 39

Л ^ " 2.803 \ - 4-927

2 2.5 3 З!5 4 4^5 5 55 6 6^5 7 7'.5 Response Units vs. Acquisition Time (min)

Рис. 2.12. Интегрированная сканированная хроматограмма реакционной смеси. Время

реакции 60 мин.

Таким образом, при помощи метода ВЭЖХ-МС установлено, что реакция между N-арилитаконимидом 4s и 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амином 12b протекает в течение 10 часов и приводит, через стадии образования интермедиатов I и II к образованию пиразолопиридина 38m и альтернативного пирролопиридинопиразола 39, очевидно, являющегося продуктом дегидратации общего для них интермедиата II. Данные о фрагментации промежуточных соединений позволили предположительно приписать им структуры аддукта Михаэля и циклического интермедиата [94].

Данные спектрального анализа ЯМР-1Н и С13 соединений 38a-k приведены в таблице 23. Физико-химические константы и выходы приведены в таблице 24.

е /^¡гг-.-.-Гг-.пг.,-.- втЬшАУйм и мнг [ н |н/'|::к-г- п-1 :: икю>] №№4е13Е -н- "•■;■: ' ксрьшЬзЖЫ Э | N№1/29337097 | ЖЖЭУ 1 . д ЛАЛ ] уг. 5се]епко ¥ч_А: Ргер: 1,-97*5: ОМЭОчй; ррш

II

У

♦ 4

гб-О- V)-™

1

1

*

РЬ ^

1

1

11 1 0 РР»

Рис. 2.13. Двумерный ШЕБУ 1Н-1Н соединения #-(4-хлорфенил)-2-(3 -метил-6-оксо-1 фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид 38а.

Таблица 21. Расшифровка корреляции и координаты кросс-пиков в спектре NOESY 1Н-1Н для соединения 38а._

Протоны (5, м.д.) Взаимодействующие протоны (5, м.д.)

эндо-СН2 (2.46-2,53) эндо-СН (2.82-2,85)

экзо-СН2 (2.46-2,53) экзо-СН2 (2.80-2,87)

ЧМЕ1/29337097 ЧМВС

.1 1 1 ] и \ -

1

^ •

1 1 • •

1 1 ( ГМ •

О /( [Г • • (* •

Л н Ч I

\ < 1 •Л-N1 р=:0 1 •

/ \ РЬ

• •

■ •* + •

1

1 •

1

* 1 1 * *

ррга О

10

40

60

80

100

120

130

160

Рис. 2.14. HМBC ^-^С соединения #-(4-хлорфенил)-2-(3-метил-6-оксо-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид 38а.

Таблица 22. Наиболее значимые корреляции и координаты кросс-пиков в спектре HМBC ^-^С для соединения 38а.

Протоны (5, м.д.) Атомы 13С (5, м.д.)

эндо-СН (2.46-2,53) С3а (140,3), С=0 (173),

экзо-СН (2.46-2,53) С=0 (170),

СН (3,05-3,07) С=0 (170),

эндо-СН (2.82-2,85) С3а (140,3),

NH-C=O (10.10) С=О (170) 2СН-Аг (120)

Таблица 23. Спектральные данные 2-(6-оксо-1-Я-3-Я'-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-У-арилацетамидов 38а-к._

Соединение Химические сдвиги, 5, м.д.

38а !Н ЯМР: 2.10 (3Н, с, СН3), 2.46 (1Н, дд, З1 = 15.1, З2 = 7.8, эндо-СЩ, 2.49-2.53 (1Н, м, экзо-СН2), 2.78 (1Н, дд, З1 = 15.0, З2 = 7.9, эндо-СЩ, 2.85 (1Н, дд, З1 = 15.6, З2 = 5.8, экзо-СН2), 3.01-3.09 (1Н, м, СН), 7.29-6.95 (8Н, м, Аг), 10.23 (1Н, с, NH), 10.44 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 11,7, 36.6, 37.4, 100.2, 116.7, 119.0, 119.1, 120.3, 122.4, 126.5, 129.1, 136.4, 138.0, 138.1, 145.0,153.6-152.0, 169.9, 171.8.

38Ь 1Н ЯМР: 2.21 (3Н, с, СН3), 2.25 (3Н, с, СН3) 2.55-2.49 (2Н, м, экзо-СН2 + эндо-СЩ, 2.84 (1Н, дд, 31= 15.1, З2 = 7.1, эндо-СЩ, 2.91 (1Н, дд, З1 = 15.2, З2 = 6.0, экзо-СН2), 3.03-3.09 (1Н, м, СН), 7.50-7.16 (8Н, м, Аг), 9.56 (1Н, с, NH), 10.34 (1Н, с, N^1. 13С ЯМР: 11,8, 15,1, 22.0, 36.0, 37.8, 100.3, 122.4, 124.6, 125.9, 126.5,126.7, 129.1, 130.5, 133.7, 138.1, 138.2, 139.0, 145.0, 169.8, 172.0.

38с !Н ЯМР: 2.11 (3Н, с, СН3). 2.53-2.46 (2Н, м, экзо-СН + эндо-СЩ, 2.82 (1Н, дд, З1 = 12.0, З2 = 7.1, эндо-СЩ), 2.88 (1Н, дд, З1 = 15.5, З2 = 5.5, экзо-СН2), 3.07-3.05 (1Н, м, СН), 7.63-7.12 (9Н, м, Аг), 10.07 (1Н, с, NH), 10.43 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 11,8, 22,0, 36.6, 37.6, 100.3, 115.1, 115.3, 120.7, 120.8, 122.5, 172.0, 126.6, 129.2, 135.7, 138.2-138.1, 145.1, 156.9, 158.8, 169.5.

38а 1Н ЯМР: 2.12 (3Н, с, СН3), 2.53-2.46 (2Н, м, экзо-СН2 + эндо-СЩ, 2.85-2.82 (м, эндо-СЩ), 2.90-2.87 (м, 1Н, экзо-СШ), 3.07-3.05 (м, 1Н, СН), 7.63-7.34 (1Н, м, 9Н, Аг), 10.14 (1Н, с, NH), 10.42 (1Н, с, NH), 13С ЯМР: 11.9, 22.0, 36.7, 37.5, 100.4, 120.6, 122.5, 126.5, 126.6, 128.61, 129.2, 138.1, 138.2, 138.3, 145.1, 169.8, 172.0.

38е 1Н ЯМР: 10.60 (1Н, с, МН), 9.69 (1Н, с, NH), 7.71-7.18 (13Н, м, Аг), 3.13-3.09 (1Н, м, СН ), 3.92-2.89 (2Н, м, экзо-СНг+эндо-СЩ, 2.61-2.50 (2Н, м, экзо-СН+эндо-СН2), 2.22 (3Н, с, СН3). 13С ЯМР: 15,1, 23.5, 35.91, 37.8, 99.4, 123.1, 124.7, 125.9, 126.4, 126.7, 127.9, 128.7, 129.3, 130.7, 133.0, 133.7, 137.9, 139.3, 146.9, 169.9, 171.9.

38Г !Н ЯМР: 2.59 (1Н, дд, З1 = 15.8, З2 = 6.1, эндо-СШ), 2.89-2.94 (2Н, м, экзо-СН2+эндо-СН2),3.11-3.17 (2Н, м, СН+экзо-СШ), 7.93-7.33 (13Н, м, Аг), 10.29 (1Н, с, NH), 10.59 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 21,6, 23,5, 36.4, 39.0, 99.5, 116.7, 116.9, 118.9, 123.1, 124.7, 125.9, 126.5, 127.3, 127.9, 128.5, 128.7, 129.3, 129.5, 133.0, 136.5, 137.9, 139.3, 146.9, 151.9, 153.9, 169.9, 171.8.

38е 1Н ЯМР: 2.54 (1Н, дд, 31= 15.8, З2 = 6.6, эндо-СЩ, 2.89-2.94 (2Н, м, экзо-СЩ+эндо-СЩ), 3.08-3.15 (2Н, м, СН+экзо-СШ), 7.68-6.98 (15Н, м, Аг), 10.00 (1Н, с, NH), 10.57 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 21,6, 23,5, 36.4, 39.0, 99.5, 116.7, 116.9, 118.9, 123.1, 124.7, 125.9, 126.5, 127.3, 127.9, 128.5, 128.7, 129.3, 129.5, 133.0, 136.5, 137.9, 139.3, 146.9, 151.9, 153.8, 169.9, 171.8.

38Ь 1Н ЯМР: 2.37 (1Н, с, СН3), 2.59-2.56 (1Н, м, эндо-СШ), 2.89-2.86 (2Н, м, экзо-СНг+эндо-СНг), 3.29-3.12(2Н, м, СН+экзо-СН2),3.71 (3Н, с, СН3), 7.69-6.86 (13Н, м, Аг), 9.94 (1Н, с, N^1, 10.42 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 20.5, 23.5, 36.2, 37.5, 55.0, 99.2, 113.7, 120.5, 123.0, 126.3, 127.7, 128.6, 129.6, 132.5, 133.0, 135.5, 136.6, 139.1, 149.6, 154.9, 168.9, 171.8.

381 !Н ЯМР: 2.34 (1Н, с, СН3), 2.59-2.57 (1Н, м, эндо-СШ), 2.92-2.87 (2Н, м, экзо-СН2+эндо-СН2), 3.12-3.10 (2Н, м, СН+экзо-СН2), 7.92-7.25(12Н, м, Аг), 10.25 (1Н, с, NH), 10.56 (1Н, с, NH), 13С ЯМР: 20.8, 23.5, 36.4, 37.5, 116.8, 116.9, 119.0, 119.2, 120.4, 123.1, 126.4, 127.2, 129.3, 130.2, 136.5, 137.2, 138.0, 150.0, 151.9, 153.9, 169.9, 171.8.

38] 1Н ЯМР: 2.33 (1Н, с, СН3), 2.50 (1Н, м, эндо-СШ), 2.92-2.86 (2Н, м, эндо-СН2+экзо-СН2), 3.13-3.10 (2Н, м, СН+экзо-СН2),7.59-7.02 (14Н, м, Аг), 10.02 (1Н, с, NH), 10.56 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 20.8, 23.5, 36.5, 37.5, 99.3, 119.0, 123.1, 126.4,

127.2, 128.7, 129.3, 130.2, 138.0, 139.2, 147.0, 169.5, 171.9.

38к 1Н ЯМР: 2.33 (1Н, с, СН3), 2.91-2.89 (1Н, м, эндо-СШ), 2.99-2.97 (2Н, м, эндо-СН2+ЭКЗО-СН2), 3.15-3.12 (2Н, м, СН+экзо-СН2), 8.22-7.26 (13Н, м, Аг), 10.56 (1Н, с, NH), 10.65 (1Н, с, N^1. 13С ЯМР: 20.7, 23.4, 36.6, 37.3, 99.3, 118.5, 123.0, 124.9, 126.3, 127.1, 129.2, 129.2, 137.1, 137.9, 139.1, 141.9, 145.3, 146.9, 170.6, 171.6.

39 Щ ЯМР: 2.30-2.34 (1Н, м, СН2) 2.70-2.75 (1Н, м, СН), 2.90 (1Н, дд, 3 = 15.8, 3 = 6.6, СН2СО), 3.59-3.65 (2Н, м, СН2+СН2СО), 7.40-8.04 (14Н, м, Аг).

Таблица 24. Физико-химические константы и выходы 2-(6-оксо-1-Я-3-Я'-4,5,6,7-

Соединение Брутто-формула [М+Н]+ найдено, м/7 [М+Н]+ вычислено, м/7 Т С Выход, %

38а С21Н18С1Ш402 413.1171 413.1176 253-254 69

38Ь C22H2lC1N402 409.1427 409.1427 252-253 75

38с C2lHl9FN402 379.1568 379.1566 250-251 70

38а C2lHl9C1N402 395.1272 395.1270 265-266 65

38е C27H23C1N402 471.1428 471.1427 276-278 73

38Г С26Н20С1Ш402 475.1331 475.1332 229-230 70

38е C26H22N402 423.1817 423.1817 267-268 60

38Ь C22H22N40з 391.2076 391.2019 287-286 60

381 C27H22C1FN402 489.1486 489.1489 245-246 66

38] C27H24N402 437.1972 437.1973 253-255 62

38к С27Н23^04 482.1821 482.1824 256-257 71

381 C2зH22N402 387.4215 387.4218 250-251 65

38т C26H2lFN402 440.4810 440.4815 235-236 65

39 C26Hl9FN40 442.1523 442.1527 278-279 20

В случае использования в этой реакции не замещенных в положении N1 5-аминопиразолов такая селективность может быть нарушена. Это связано, в том числе с тем, что атомы азота молекулы пиразола являются более нуклеофильными, нежели С-центр [95] и для таких производных 5-аминопиразола можно ожидать протекающие конкурентно циклизации по ^^бинуклеофильному фрагменту с образованием производных пиразолопиримидина.

При введении в реакцию незамещенных по азоту 5-аминопиразолов 14а-е, варьируя условия проведения реакции, ожидалось образование двух

изомерных соединений пиразоло[3,4-£]пиридинов 41а-к пиразоло[1,5-а]пирмидинов 40а-к (Схема 15).

Однако, в отличие от аналогичной рециклизации малеимидов [96] (структурных аналогов итаконимидов) (Рис. 2.15), никаких свидетельств наличия альтернативного продукта 41а-к, вне зависимости от условий (при кипячении в смесях с различным соотношением уксусной кислоты с пропан-2-олом, метанолом, ксилолом,

диметилформамидом, или в чистой уксусной кислоте) обнаружено не было.

Схема 15:

Рис. 2.15. Реакция малемидов с аминопиразолами

я,

я

\

N

н

14а-е

-N11,

¿РгОН+АсОН

О

>Г

гейих 1-2Ь 78-98%

-Аг

О

В

Я

40а-к: а: Я = парЬШа1еп-2-у1; Я] = Н; Аг = 4-ОЕ1-С6Н4; Я = Н; Ях = 4-С1-С6Н4; Ъ: Я = парШ1а1еп-2-у1; Я! = Н; Аг = 4-Р-С6Н4; Аг = 2-Ме,3-С1- С6Н3;

с: Я = парЫЬа1еп-2-у1; Я! = Н; Аг = С6Н5; Ь: Я = Я! = Н; Аг = 4-ОМе-С6Н4;

<1: Я = парМ1а1еп-2-у1; Я! = Н; Аг = 4-М02-С6Н4; ¡: Я = ^ = Н; Аг = 2,4-<Ше- С6Н3; е: Я = 2-С1-С6Н4; Я! = Н; Аг = 4-Р-С6Н4; Я = Ях = Н; Аг = С6Н5;

Й Я = 2-С1-С6Н4; Ях = Н; 4-ОЕ1-С6Н4; к: Я= Н; Я! = СИ Аг = 4-Р-С6Н4;

Различное поведение в исследуемой реакции итаконимидов и малеимидов может объясняться меньшей электрофильностью в условиях проведения реакции экзо-электрофильного центра в первом случае, по сравнению с эндо-центром во втором случае.

На первой стадии, аминопиразол может присоединиться к активированной двойной связи итаконимида с образованием линейно связанных аддуктов А, B, C соответствующих атаке по кратной связи электрофила центрами С-4, N-1 или N-2 пиразольного цикла соответственно. Альтернативный интермедиат С, неспособный к дальнейшей циклизации, в данной системе, очевидно, не образуется, поскольку накапливался бы в реакционной массе и несомненно обнаруживался при первичном исследовании реакционной массы методом ТСХ. Последующая рециклизация промежуточных сукцинимидных интермедиатов А и В происходит за счет внутримолекулярного трансамидирования и теоретически может приводить к образованию пиразоло[3,4-£]пиридинов 41а-к или пиразоло[1,5-а]пирмидинов 40a-k соответствнно. Однако, анализ спектральных данных полученных соединений однозначно указывает на образование 40a-k.

Ключевым критерием выбора структуры полученных соединений является наличие в их спектрах ЯМР 1Н сигналов двух амидных протонов МН: синглеты в области 11,00 м.д. и 10,72 м.д. Этот набор сигналов однозначно исключает из рассмотрения вариант структуры пиразоло[3,4-£]пиридина 41а-к, поскольку в этом случае молекулы содержали бы три атома водорода в своих азотсодержащих функциональных группах. Окончательный выбор в пользу маршрута В и образования продуктов циклизации по N,N-центрам аминопиразола основан на корреляциях, обнаруженных в спектрах ЯМР 1Н-1Н и 1Н-13С соединения 40а (Рис. 2.16). Наличие кросс-пика между СН пиразольного кольца с эндо-амидным протоном в спектре НМВС и аналогичного кросс-

пика СН с эндо-амидным протоном в спектре NOESY также указывает на структуру 40а. Подробное описания взаимодействия протонов представлено в таблице 25, 26. Данные спектрального анализа ЯМР-1Н и С13 2-(3-К1-2-Я-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-N-арилацетамидов 40а-к приведены в таблице 27, физико-химические константы - в таблице 28.

Рис. 2.16. Наиболее значимые корреляции в спектре NOESY 1Н-1Н (а) и НМВС 1Н-13С (Ь) для 2-(2-(нафталин-2-ил)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-

М-(4-нитрофенил)ацетамида 40а.

Рис. 2.17. NOESY 1Н-1Н для соединения 40а.

Таблица 25. Наиболее значимые корреляции и координаты кросс-пиков в спектре NOESY 1Н-1Н для соединения 40а.

Протоны ( 5, м.д.) Взаимодействующие протоны (5, м.д.)

экзо-СН2 (2.75) экзо-СН2 (3.00)

эндо-СН2 (4.26) СН (3.45)

*

■

/ N02

/

0 (5 \

н У

/ /

Ч/ N-'

Л • •

(Г

■ II <

Ч

•

■ о

•

45

50

55

60

65

80

85

90

95

100

105

120

125

130

135

140

145

150

165

170

175

12

10

Рис. 2.18. Спектр НМВС 1Н-13С для соединения 40а.

Таблица 26. Наиболее значимые корреляции и координаты кросс-пиков в спектре НМВС 1Н-13С для соединения 40а.

Протоны (5, м.д.) Атомы 13С (5, м.д.)

экзо-СН2 (2.75) С7 (36.4), С6 (47.3),С(=0)5 (168.1), С(=0) экзо (170.1),

экзо-СН2 (3.00) С7 (36.4), С(=0)5 (168.1), С(=0) экзо (170.1),

СН(3) (6.25) С3а (140.3), С2 (149.7)

экзо^Н (10.72) С(Аг) (118.7), С(=0) экзо (170.1)

Таблица 27. Спектральные данные 2-(3-Я1-2-Я-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-М-арилацетамидов 40а-к._

Соединение Химические сдвиги, 5, м.д.

40а 1Н ЯМР: 1.30 (3Н, с, СН3), 2.62 (1Н, дд, /= 16.1, / = 7.5, экзо-СШ), 2.91 (1Н, дд, / = 16.1, / = 4.8, экзо-СН2), 3.40-3.33 (1Н, м, СН), 3.97 (2Н, кв, / = 6.9, СН2O), 4.24 (1Н, т, / = 11.9, эндо-СНг), 4.53 (1Н, дд, / = 12.5, / = 7.1, эндо-СШ), 8.29-6.85 (11Н, м, Аг), 6.21 (1Н, с, С(6)), 9.93 (1Н, с, NH), 10.95 (1Н, с, NH), 13С ЯМР: 14.6, 33.9, 47.3, 63.0, 86.5, 114.3, 120.6, 123.4, 125.8, 126.3, 127.5, 128.0, 130.7, 132.2, 132.5, 133.2, 140.2, 149.6, 154.4, 168.2.

40Ь !Н ЯМР: 2.67 (1Н, дд, /= 16.2, / = 7.2, экзо-СШ), 2.94 (1Н, дд, / = 16.1, / = 4.6, экзо-СН2), 3.44-3.40 (1Н, м, СН), 4.26 (1Н, т, / = 12.0, эндо-СЩ, 4.55 (1Н, дд, / = 12.4, / = 7.2, эндо-СН), 6.24 (1Н, с, С(6)), 8.30-7.14 (11Н, м, Аг), 10.16 (1Н, с, N^1, 10.16 (1Н, с, N^1, 10.98 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 34.0, 47.4, 86.6, 115.2, 115.4, 120.1, 120.8, 123.5, 126.0, 126.4, 127.6, 128.0, 128.1, 130.7, 132.6, 133.2, 135.5, 135.6, 140.3, 149.7, 157.0, 158.9, 168.2, 168.8, 168.9.

40с !Н ЯМР: 2.66 (1Н, дд, /= 16.2, / = 7.4, экзо-СШ), 2.94 (1Н, дд, /= 16.3, / = 4.9, экзо-СН2), 3.45-3.37 (1Н, м, СН), 4.25 (1Н, т, / = 12.0, эндо-СЩ, 4.54 (1Н, дд, / = 12.5, / = 7.2, эндо-СН), 6.22 (1Н, с, С(6)), 8.30-7.02 (12Н, м, Аг), 10.09 (1Н, с, N^1, 10.97 (1Н, с, N^1. 13С ЯМР: 31.8. 36.5, 86.6, 119.1, 122.9, 123.1, 123.4, 125.8, 126.2, 126.3, 126.9, 127.1, 127.5, 127.9, 128.0, 128.7, 130.7, 132.5, 133.2, 139.1, 140.2, 149.6, 168.2, 168.9.

40а 1Н ЯМР: 2.75 (1Н, дд, / = 16.5, / = 6.8, экзо-СШ). 3.00 (1Н, дд, / = 16.6, / = 5.3, экзо-СН2), 3.50-3.41 (1Н, м, СН), 4.27 (1Н, т, / = 12.1, эндо-СШ), 4.55 (1Н, дд, /= 12.5, / = 7.3, эндо-СН), 6.22 (1Н, с, С(6)), 8.36-7.46 (11Н, м, Аг), 10.72 (1Н, с, N^1, 11.00 (1Н, с, N^1. 13С ЯМР: 34.3, 36.4, 47.3, 86.7, 118.7, 123.4, 125.0, 125.9, 126.0, 126.4, 127.6, 128.0, 128.1, 130.7, 132.6, 133.2, 140.3, 142.1, 149.7, 168.1, 170.1.

40е !Н ЯМР: 10.93 (1Н, с, NH), 10.29 (1Н, с, NH), 7.95-7.11 (8Н, м, Аг), 6.12 (1Н, с, С(6)), 4.51 (1Н, дд, / = 12.5, / = 7.2, эндо-СЩ, 4.24 (1Н, т, / = 12.1, эндо-СЩ, 3.43-3.37 (1Н, м, СН), 2.96-2.90 (1Н, м, экзо-СШ), 2.66 (1Н, дд, /= 16.2, / = 7.3, экзо-СН2).13С ЯМР: 21.0, 30.7, 47.3, 89.9, 115.1, 115.3, 120.8, 127.2, 129.2, 130.1, 130.2, 130.8, 131.8, 135.6, 139.4, 147.2, 156.6, 159.0, 168.0, 168.8.

40Г 1Н ЯМР: 1.30 (3Н, с, СН3), 2.61 (1Н, дд, /= 16.0, / = 7.4, экзо-СШ), 2.90 (1Н, дд, / = 16.0, / = 3.8, экзо-СН2), 3.42-3.34 (1Н, м, СН), 3,97 (2Н, кв, / = 6.7, СН2O), 4.23 (1Н, т, / = 12.0, эндо-СН), 4.52 (1Н, дд, / = 12.3, / = 7.1, эндо-СЩ, 6.12 (1Н, с, СН(6)), 7.79-6.85 (8Н, м, Аг), 9.92 (1Н, с, NH), 10.85 (1Н, с, NH).13C ЯМР: 14.6. 33.8, 36.4, 47.3, 63.0, 89.9, 114.3, 120.6, 129.2, 130.1, 130.2, 131.9, 132.2, 139.3, 147.1, 153.9, 168.2, 168.0.

40g 1Н ЯМР: 10.81 (1Н, с, МН), 9.72 (1Н, с, NH), 7.68-7.20 (8Н, м, Аг), 4.51-4.45 (1Н, м, эндо-СН), 4.27-4.23 (1Н, м, эндо-СЩ, 3.39-3.28 (1Н, м, СН), 3.00-2.92 (1Н, м, экзо-СН2), 2.64-2.54 (1Н, м, экзо-СШ), 2.25 (3Н, с, СН3). 13С ЯМР: 14.6, 33.1, 36.7, 47.2, 63.0, 89.9, 114.3, 120.6, 127.2, 129.2, 130.1, 130.2, 132.2, 137.6, 139.3168.2, 168.0, 154.4.

40Ь 1Н ЯМР: 2.56 (1Н, дд, / = 16.1, / = 7.6, экзо-СШ), 3.34-3.25 (1Н, м, СН), 2.89 (1Н, дд, / = 16.1, / = 4.8, экзо-СН2), 3.71 (3Н, с, OCHз), 4.12 (1Н, т, / = 12.0, эндо-СНг), 4.42 (1Н, дд, / = 12.5, / = 7.2, эндо-СЩ, 5.6 (1Н, с, С(6)), 7.51-6.85 (4Н, м, Аг), 9.91 (1Н, с, NH), 10.76 (1Н, с, NH). 13С ЯМР: 33.8, 36.5, 47.1, 55.1, 89.0,113.8, 120.3, 120.6, 120.9, 132.3, 138.7, 138.8, 155.1, 168.2, 168.3,