Нитросульфодиены ряда тиолен-1,1-диоксида в реакциях с гидразином, его аналогами и циклическими β-дикарбонильными соединениями. Синтез новых полиядерных структур тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Савельев Игорь Игоревич

• Савельев Игорь Игоревич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Савельев Игорь Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции с алкенами и диенами

1.2 Реакции с непредельными нитросоединениями

1.3 Биологическая активность производных Р-дикарбонильных соединений

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и строение 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-

диоксидов

2.2 Взаимодействие 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-

диоксидов с гидразином, семикарбазидом и гидроксиламином

2.3 Взаимодействие 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-

диоксидов с дигидрорезорцином и димедоном

2.4 Взаимодействие БНТД с 4-гидрокси-6-метил-2Я-пираи-2-оном,

4-гидрокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-2Я-хромен-2,5(6Я)-дионом и 4-гидроксикумарином

2.5. Строение синтезированных продуктов

2.5.1 Строение синтезированных аддуктов

2.5.2 Строение сульфоланопиразолидинов и сульфоланоизоксазолидинов

2.5.3 Строение сульфоланогидрохроменонов и сульфоланопиранохроменонов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Условия физико-химических исследований

3.2 Синтез исходных соединений

3.3 Взаимодействие БНТД с гидразином и его аналогами

3.3.1 Взаимодействие БНТД с семикарбазидом

3.3.2 Взаимодействие БНТД с гидразином

3.3.3 Взаимодействие БНТД с гидроксиламином

3.4 Взаимодействие БНТД с Р-дикарбонильными соединениями

3.4.1 Взаимодействие БНТД с дигидрорезорцином

3.4.2 Взаимодействие БНТД с димедоном

3.4.3 Взаимодействие БНТД с 4-гидрокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-2Я-хромен-2,5(6Я)-дион

3.4.4 Взаимодействие БНТД с 4-гидрокси-6-метил-2Я-пираи-2-оном

3.4.5 Взаимодействие БНТД с 4-гидроксикумарином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нитросульфодиены ряда тиолен-1,1-диоксида в реакциях с гидразином, его аналогами и циклическими β-дикарбонильными соединениями. Синтез новых полиядерных структур»

Актуальность темы.

Развитие современной органической химии направлено на поиск эффективных методов построения разнообразных гетероциклических систем, представляющих структурную основу природных веществ и лекарственных препаратов.

Учитывая практическую значимость производных тиолан-1,1-диоксидов (сульфоланов, гидротиофен-1,1-диоксидов), нашедших применение в качестве лекарственных средств, пестицидов, антиоксидантов [1-4], представляется актуальным синтез полициклических систем с кольцом тиолан-1,1-диоксида [5,6], среди которых найдены антибиотики [7], нейролептики [8], стимуляторы центральной нервной системы [9], ингибиторы нейраминидазы гриппа [5], а также аналоги природных соединений [10-12].

Перспективными синтонами для построения полиядерных производных сульфолана являются ¿-транс-фиксированные нитросульфодиены - 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1 -диоксиды (БНТД1), электрофильные центры которых обеспечивает легкое образование аннелированных производных нитросульфолана содержащих гетероциклические фрагменты пиразолидина [13-15], пиразолина [16,17], изоксазолидина [18].

Новый импульс этим исследованиям придает систематическое изучение реакций БНТД с циклическими Р-дикарбонильными соединениями, вносящими в полиядерные структуры гидрохроменоновые ядра, наличие

1 Для описанных в работе исходных соединений и впервые синтезированных веществ используются названия, соответствующие ШРАС или заместительной номенклатуре [19,20]. Например, для 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов в литературе приняты еще два типа названий - «2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксиды» [21], в настоящей работе и публикаиях применяется сокращение «БНТД» [22].

которых обуславливает потенциальную биологическую активность свойственную флавоноидам (антиоксидантная, противоопухолевая и др.) [23-26].

Степень разработанности темы.

На кафедре органической химии РГПУ им А.И. Герцена традиционно ведутся исследования по химии нитросульфолена и его производных. Последние работы ориентированы на развитие синтетических возможностей нитросульфодиенов в процессах формирования оригинальных сульфолансодержащих конденсированных систем.

Попытки получения первых представителей сульфоланохроменонов на основе взаимодействия 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов с дигидрорезорцином и димедоном, осуществленные на нашей кафедре ранее, не получили развития вследствие труднодоступности исходных диенов [27,28].

В настоящее время представляется актуальным проведение углубленного исследования тонких закономерностей реакций с производными гидразина на базе широкого ряда БНТД, отличающихся электронной и пространственной организацией диеновой системы, а также поиск методов синтеза ранее неизвестных полициклов с фрагментами гидрохроменона.

Цели и задачи работы.

Целью настоящей работы явилось исследование закономерностей взаимодействия 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов с гидразином, его аналогами и циклическими Р-дикарбонильными соединениями; синтез на основе данных реакций оригинальных сульфолансодержащих аннелированных полициклов.

В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:

• разработка удобного общего метода синтеза широкого ряда нитросульфодиенов, отличающихся пространственным и электронным строением;

• изучение закономерностей взаимодействия БНТД с аналогами гидразина (семикарбазидом, гидразин-гидратом, гидроксиламином) и представителями циклических Р-дикарбонильных соединений (димедоном, дигидрорезорцином, 4-гидроксикумарином, 4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-оном и 4-гидрокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-2Я-хромен-2,5(6Я)-дионом);

• оптимизация условий синтеза диастереоднородных полициклических производных нитросульфолана;

• проведение испытаний биологической активности синтезированных полициклических соединений.

Научная новизна.

На основе конденсации Кнёвенагеля в присутствии Р-аланина разработан универсальный метод синтеза, позволивший получить широкий ряд разнообразно построенных 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов, что открыло перспективу углубленного изучения закономерностей формирования сульфолансодержащих аннелированных структур.

Обстоятельное исследование реакций с гидразином и его аналогами с использованием широкого ряда БНТД, отличающихся электронным и пространственным строением, позволило существенно увеличить ассортимент целевых сульфоланопиразолидинов и -изоксазолидинов и выявить ранее неизвестные направления реагирования, обусловленные положением заместителя в ароматических кольцах диенов:

• для БНТД с пара-замещенными ароматическими группами характерен домино-маршрут, включающий два акта Лёы с образованием сульфолансодержащих бициклов;

• особенности строения диенов, содержащих орто-замещенные ароматические группы, обуславливают сокращенный маршрут реагирования с одним актом нуклеофильного присоединения, завершающийся синтезом ковалентных или солевых аддуктов;

• показано, что формирование сульфоланопиразолидинов и изоксазолидинов наиболее эффективно осуществляется в растворе ДМСО при участии при участии БНТД с пара-замещенными электроноакцепторными ароматическими системами.

Проведенные впервые исследования особенностей взаимодействия широкого ряда БНТД с карбоциклическими Р-дикетонами (дигидрорезорцином и димедоном), а также с производными гидропиранонов (4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-оном, 4-гидроксикумарином и 4-гидрокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-2Я-хромен-2,5(6Я)-дионом) обнаружили общность маршрута реагирования и показали зависимость результатов реакций от особенностей пространственного строения реагента:

• взаимодействие со стерически более загруженным нуклеофилом — 4-гидрокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-2Я-хромен-2,5(6Я)-дионом — останавливается на стадии образования аддукта Михаэля;

• реакции с дигидрорезорцином, димедоном, 4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-оном и 4-гидроксикумарином завершаются гетероциклизацией с формированием оригинальных аннелированных структур сульфоланогидрохроменонов и сульфоланопиранохроменонов преимущественно в виде одного диастереомера.

Теоретическая и практическая значимость.

Выявленные закономерности реакций БНТД с гидразином, его аналогами и циклическими Р-дикарбонильными соединениями впервые показали зависимость маршрутов данных взаимодействий от особенностей электронного и пространственного строения нитросульфодиенов, что явилось вкладом в развитие химии непредельных нитросоединений.

Обсуждаемые в работе оригинальные схемы формирования различных типов полициклических сульфолансодержащих структур открывают новые пути конструирования полиядерных гетероциклических соединений посредством последовательных актов AdN с использованием N,N-, N,O- и С,О-бинуклеофилов. Комплекс проведенных исследований подтвердил перспективность использования 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов как базовых структур для синтеза аннелированных полициклических производных сульфолана с ядрами пиразолидина, изоксазолидина, гидрохроменона и пиранохроменона.

Предложенные в работе методики обеспечивают диастереоселективность синтеза большинства полициклических продуктов и являются удобными для масштабирования. Широкий набор реагентов и разнообразие заместителей в ароматических системах БНТД позволяют синтезировать многочисленные ряды ранее неизвестных сульфолансодержащих полициклов представляющих интерес в плане изучения биологической активности.

Первичные фармакологические испытания синтезированных сульфоланогидрохроменонов позволили выявить группу перспективных фармакологически активных веществ, рекомендованных для углубленного исследования в качестве антигипоксантов.

Методология и методы исследования.

Для установления строения синтезированных в работе соединений использовались современные физико-химические методы исследования -ИК, УФ, ЯМР 1Н, 13C{1H} спектроскопия с привлечением двумерных гомо- и гетероядерных экспериментов (1Н-1Н COSY, 1Н-1Н NOESY, 1Н-13С HMQC, 1Н-13С HMBC). Методом рентгеноструктурного анализа изучены молекулярные структуры представителей нитросульфодиенов и сульфолансодержащих полициклов.

Положения, выносимые на защиту:

• универсальный метод синтеза широкого ряда 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-диоксидов, отличающихся пространственным и электронным строением;

• оценка реакционной способности разнообразно построенных БНТД во взаимодействиях с гидразином, его аналогами и циклическими Р-дикарбонильными соединениями;

• методы получения оригинальных полиядерных производных нитросульфолана;

• анализ строения полученных веществ на основе данных ИК, ЯМР 1Н, 13С{1Н} спектроскопии с привлечением 2D экспериментов и метода РСА.

Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением современных физико-химических методов исследования для подтверждения строения синтезированных продуктов, а также согласованностью полученных результатов с литературными данными.

Апробация результатов. Результаты работы обсуждены на всероссийских и международных конференциях: Всероссийская студенческая конференция с международным участием, посвященная 310-летию со дня рождения М.В. Ломоносова, Санкт-Петербург; VI СевероКавказский симпозиум по органической химии 2022 (NCOCS 2022); IX Молодежная конференция ИОХ РАН, посвященная 160-летию со дня рождения академика Н. Д. Зелинского; XII научная конференция «Традиции и Инновации», посвященной 193-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) в рамках мероприятий по проведению в Российской Федерации Года науки и технологий в 2021 году.

По теме диссертации опубликованы 5 оригинальных статей в центральных реферируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 6 сообщений в виде материалов конференций.

* * *

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А.И. Герцена при финансовой поддержке Министерства просвещения России (проект № FSZN-

2020-0026) и РФФИ в рамках научного проекта № 20-33-90071.

* * *

Спектральные характеристики и данные элементного анализа синтезированных веществ получены с использованием оборудования Центра коллективного пользования «Физико-химические методы исследования нитросоединений, координационных, биологически-активных веществ и наноструктурированных материалов» МРЦКП «Современные физико-химические методы формирования и исследования материалов для нужд промышленности, науки и образования» Российского государственного педагогического университета им. А. И. Герцена.

Рентгеноструктурные исследования проведены c использованием оборудования Ресурсного центра Санкт-Петербургского государственного университета «Рентгенодифракционные методы исследования».

Фармакологические исследования синтезированных соединений, проведенные центром экспериментальной фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Автор выражает глубокую благодарность всем сотрудникам, выполнявшим данные исследования.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Циклические Р-дикарбонильные соединения в реакциях

гетероциклизации

Интерес к исследованию свойств циклических Р-дикарбонильных соединений как перспективных субстратов для синтеза практически значимых веществ сформировался в середине XX века [29-31] и не угасает в настоящее время [32-34]. Богатый арсенал химических превращений димедона, 4-гидроксикумарина, дигидрорезорцина и 4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-она нашел отражение в ряде обзорных статей [32-39], демонстрирующих способность данных соединений выступать в роли прекурсоров при построении различных гетероциклических соединений. Особое внимание уделяется методам синтеза бензофуранонов и хроменонов, проявляющих широкий спектр биологической активности [25,26].

Исходя из задач настоящей работы, представлялось целесообразным проанализировать синтетические подходы, приводящие к построению различных типов циклических систем на основе реакций указанных Р-дикарбонильных соединений в реакциях с непредельными соединениями, в том числе с нитроалкенами, а также осветить прикладной аспект этих исследований.

1.1 Реакции с алкенами и диенами

Формирование аннелированных циклических структур в результате взаимодействия Р-дикарбонильных соединений с алкенами основано на процессе окислительной циклизации, инициируемой действием минеральных окислителей: церий(1У)-аммоний нитрата (CAN), ацетата марганца и других [40-45]. Маршрут данных реакций, протекающих в мягких условиях, включает стадию радикального присоединения, последующего окисления

интермедиата до карбокатиона и акта гетероциклизации при участии енольного гидроксила. Указанная схема превращений впервые представлена в работе [40], посвященной синтезу производных тетрагидробензофуранона (2) в реакциях димедона с изопентеном (1) (схемы 1.1, 1.2).

(2) 60%

Схема 1.1 - Синтез тетрагидробензофуранона (2) с участием CAN

Схема 1.2 - Маршрут окислительной циклизации

Результат данных процессов существенно зависит от природы катализатора и его количества. Так, использование двукратного избытка окислителя CAN в растворе метанола при 15оС за 15 минут обеспечивает синтетически значимый выход продукта (2) (~60%) [40]. В случае применения ацетата марганца требуются более жесткие условия (кипячение в уксусной кислоте), а выход снижался до 41% [40].

Следует отметить и влияние особенностей строения алкена. Например, увеличение выхода полицикла (3) до 98% в случае взаимодействия димедона с 1-фенилциклогексеном (MeOH, 5оС, 15 минут) можно объяснить влиянием ароматической системы на стабилизацию промежуточных интермедиатов (схема 1.3) [40].

CAN, MeOH 5°C, 15 мин

О Ph

Ph

(3) 98%

Схема 1.3 - Синтез октагидродибензофуранона (3) с участием CAN

При замене метанола на ацетонитрил реакции алкенов с 4-гидроксикумарином и 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-оном протекают также гладко (схема 1.4) (0оС, 90 мин), однако в данных условиях не наблюдается селективность действия енольных гидроксилов, что приводит к образованию изомерных фуро-[3,2]-циклопиранонов (схема 1.4) [41].

он

Схема 1.4 - Уменьшение селективности при замене растворителя

Смесь изомерных полициклов (8) и (9) также образуется в реакции 4-гидрокискумарина с 3-бутен-2-олом, проводимой в близких условиях (ацетонитрил, 20оС) (схема 1.5) [42].

САИ СН3С^ 18° С

' ^^ I I

0^-0 он

(8) 41% (9) 36%

Схема 1.5 - Получение продуктов (8), (9)

Не менее эффективно по аналогичному маршруту Р-дикарбонильные соединения взаимодействуют с представителями активированных алкенов [45]. Так, реакции 4-гидроксикумарина и димедона с метилакрилатом в присутствии CAN и гидрокарбоната натрия приводят к гетероциклам (10), (11) (схема 1.6).

ОН

О "о

CAN/NaHC03 ОН

CH3CN, 0°С Л

"О

СООМе (10) 35%

СООМе (11) 88%

Схема 1.6 - Получение гетероциклов (10), (11)

В случае взаимодействия димедона с циклическими диенами условия окислительной циклизации также давали хороший выход конечного полицикла (12), при этом в исходном диене затрагивалась только одна кратная связь (схема 1.7) [40].

Схема 1.7 - Получение гексагидродибензофуранона (12)

Аналогичная закономерность проявилась и в реакции 4-гидроксикумарина с 1-фенилбутадиеном, протекающей в ТГФ (40оС, 30 мин) в атмосфере азота с образованием продукта (13) с выходом (65%) (схема 1.8) [46].

ОН

CAN, NAHCO3 ТГФ, 40°С, 30 мин

(13) 65%

Схема 1.8 - Получение дигидрофурохроменона (13)

Повышению эффективности реакций циклических Р-дикарбонильных соединений с алкенами способствовал поиск наиболее подходящих окислителей. В частности, использование в качестве инициаторов производных серебра показало, что максимальный выход бицикла (14) (80%) в реакции дигидрорезорцина с этоксиэтеном достигается в присутствии Ag2O, нанесенном на цеолит [43] (схема 1.9). о

+

Cat.

OEt

MeCN, А, 5 ч

OEt

Cat.:

AgN03 выход = 0%; Ag2C03 выход = 70%; А§20/цеолит, выход = 80% Схема 1.9 - Влияние окислителя на выход тетрагидробензофуранона (14)

Применение в качестве радикалобразующих агентов солей и Mn3+ также оказалось вполне приемлемым для синтеза полициклической системы (15) в реакции димедона с бензонорборнадиеном (схема 1.10) [47].

° Мп(ОАс)3

Си(ОАс)2 АсОН

'О

(15) 62%

Схема 1.10 - Синтез гексагидрометанонафтобензофуранона (15)

Положительное влияние на результат данных реакций оказало использование в качестве растворителей ионных жидкостей [44]. Например, взаимодействие 4-гидроксикумарина с метилстиролом, проводимое в смеси тетрафторбората 1-н-бутил-3-метилимидазолия [bmim][BF4] и дихлорметана (1:9) в присутствии CAN, приводило к образованию трицикла (16) с выходом 70% через 3 часа, тогда как в ацетонитриле в аналогичных условиях выход не превышал 46% (схема 1.11) [44].

он

CAN-[bmim][BF4] СН2С12,40°С "

(16) 70%

Схема 1.11 - Получение дигидрофурохроменона (16)

В ряду обсуждаемых процессов особый интерес представляют реакции циклических Р-дикарбонильных соединений с активированными алкенами, поскольку наличие в этеновой системе электроноакцепторных заместителей облегчает взаимодействия и расширяет их синтетический диапазон. Как правило, эти процессы инициируются основаниями и начинаются со стадии конденсации Михаэля при участии соответствующих карбанионов. Дальнейшие превращения обусловлены наличием в алкене заместителей с отрицательным мезомерным эффектом (^К. -ОИЮ, -COOR), по электрофильным центрам которых может осуществляться атака енольным гидроксилом, приводящая к гетероциклизации.

Этот тип взаимодействий наиболее широко представлен на примере реакций с цианозамещенными алкенами, в процессе которых реализуются два последовательных акта AdN Например, взаимодействия 4-гидроксикумарина и 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-она с различными типами цианозамещенных алкенов, протекающие при кипячении в спирте в присутствии каталитических количества пиперидина, позволяют получить

разнообразные производные пирано[3,2-с]кумаринов и 2-амино-4Я,5Я-пирано[4,3-£]пирано-5-онов (17)-(19) (схемы 1.12, 1.13) [48-51].

он \ ^ лх

о-^о

+

л/

ск

я

МеОН, пипередин А, 1-6 ч

Аг

(17) 52-94%

Схема 1.12 - Взаимодействие СН-кислоты с цианозамещенными алкенами

а: ЕЮН, пиперидин, Д, 30-120 мин, выход 70-90% Ь: Н20, Вп-ЫЕ13С, 190°С, 8-10 ч, выход 88-97% с: ЕЮН, 20°С, 2 ч, выход 88%

Схема 1.13 - Получение соединений (18), (19) в реакциях 4-гидроксикумарина с

цианозамещенными алкенами

Последовательность превращений в данных реакциях можно представить схемой 1.14, последние стадии которой обусловлены образованием сопряженной системы цианоенаминов [52].

си

Аг

CN

ОН

он ^

Схема 1.14 - Механизм взаимодействия СН-кислот с цианозамещенными нитроалкенами

Данный маршрут не нарушается и в случае трехкомпонентной реакции, описанной в работе [53]. Благодаря использованию дигидрофосфата бис-имидазолия в качестве ионного катализатора Ся1(1) синтез исходного алкена

- Р-цианостирола осуществляется непосредственно в реакционном растворе, при этом выход тетрагидробензо[£]пиранов (20) достигает 95% (схема 1.15).

О Аг

о

Аг

к

N

Са^1)

Н

ЕЮН/Н20, 80°С Я1 20-60 мин

О 1Ш2 (20) 83-96%

Н2Р04 ©

/ \ © © N^^N11 Н2Р04

Са1;(1)

Схема 1.15 - Получение тетрагидробензопиранов (20)

Наличие дополнительных функциональных групп в молекулах цианоэтенов усложняет маршрут реакций [39]. Например, бициклы (21), полученные в результате взаимодействия димедона или дигидрорезорцина с тетрацианоэтеном (TCE) под действием щелочи могут претерпевать раскрытие тетрагидрохроменового цикла с последующим формированием фуранового кольца продукта (22) (схема 1.16) [54].

9 N0 ск

N0 СК

ЕЮН

ОН

N0 СК

30°С, Юмин

О ГШ,

СМ

СИ

ИаОН, Д

СОШ,

Л (22)

Схема 1.16 - Схема получения продуктов (22)

Следует отметить, что применение сильных оснований в качестве катализатора препятствует успешной гетероциклизации. В частности, при использовании морфолина взаимодействие 4-гидроксикумарина с арилиденциануксусными эфирами образуется смесь, состоящая из аддукта

Михаэля в виде енолята (23) и минорного продукта циклизации — 4Я-пиранона (24) (схема 1.17) [55].

он

см

© е

МогН О Аг

О Аг

Аг

Мог

СООЕ1

Г \ ЕЮН, 20°С СООЕ1

(23) 33%

Схема 1.17 - Влияние сильных оснований в качестве катализатора на эффективность

циклизации

Аналогичная закономерность отмечена в реакциях димедона с арилиденцианотиоацетамидами при использовании эквимолярных количеств вторичных аминов (схема 1.18) [55-57]. Образующиеся аммонийные еноляты (25) при завершается гетероциклизацией с образованием аннелированной структуры 3-тиокарбамоил-4Я-пирана (27). Данный гетероцикл синтезирован также при кипячении в бензоле в присутствии ТЭА (выход до 84%) (схема 1.18).

он

СИ

"О

РЬ СБМН, ЕЮН> 20°с

ОН РЬ

ЕЮН,НС1.

свшь

он

см

г

РЬ свш^

Схема 1.18 - Получение 3-тиокарбамоил-4Н-пирана (27)

семи.

Использование в качестве катализатора производных скварамида, в частности каликс[4]скварамидациклогександиамина Ся1(2), обеспечивает практически количественные выходы продуктов (28) (до 98%) и высокую энантиоселективность (90% ее) в реакциях асимметричного присоединения

1,3-дикарбонильных соединений (димедона, дигидрорезорцина) к Р-ненасыщенным сложным эфирам [58]. Варьирование растворителей (ДМСО, ТГФ, дихлорметан, хлороформ) выявило максимальное влияние диэтилового эфира на выход бициклов (98%), при этом наилучшая энантиоселективность наблюдалась в дихлорметане (98%). (Схема 1.19)

о

рг ^ хж я=н, сн3

о РЬ

Растворитель, 25°С, 6 ч я

Я Я

(28) 52-98%

Схема 1.19 - Получение бициклов (28)

Авторами была предложена синергетическая каталитическая модель переходного состояния, обуславливающего эффективность данного взаимодействия (схема 1.19) [58]. Совместное действие аминогрупп скварамидного фрагмента активизирует кратную связь алкена, а супрамолекулярное взаимодействие ароматической системы субстрата посредством п,п-стэкинга с полостями каликсарена обеспечивает стереоселективность нуклеофильной атаки.

Схема 1.20 - Каталитическая модель переходного состояния в синтезе бицикла (28)

Депротонированная форма Р-дикетона также взаимодействует с протонированной третичной аминогруппой второй молекулы скварамида, что создает кооперативный эффект между полостью каликсарена и скварамидными функциями, обеспечивающий синтез желаемого продукта хорошим выходом и энантиоселективностью. (Схема 1.20)

Увеличение реакционных центров в молекулах активированных диенов обуславливает возможность протекания более глубокой трансформации, завершающейся формированием ароматических систем (30) (выход 53-86%) при взаимодействии с 1,3-дикетонами (схема 1.21) [59]. Авторы предполагают, что маршрут реакции включает присоединение арилметилиденового производного димера малононитрила с образованием аддукта Михаэля (29), который подвергается внутримолекулярной циклизации с участием гидроксильной и цианогруппы. Присутствие аминогруппы в Р-положении по отношению к цианогруппе в промежуточном аминохромене способствует последующей гетероциклизации с образованием пиридинового кольца.

+ Н2ы

N0 СК

СИ

(30) 53-86%

Схема 1.21 - Маршрут получения соединений (30)

Вариант отклонения от традиционного маршрута взаимодействия Р-дикарбонильных соединений с активированными алкенами иллюстрирует реакция кротилхлорида с 4-гидрокси-6-метил-2-пироном, проводимая при кипячении в толуоле в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина (схема 1.22) [60].

Схема 1.22 - Альтернативный маршрута взаимодействия р-дикарбонильных соединений с

активированными алкенами

На первой стадией этого взаимодействия происходит О-ацилирование, сопровождающееся нуклеофильным присоединением с образованием продукта (32), окисление которого 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) почти количественно приводит к сопряженной бициклической структуре (33) [60].

В случае кротоновой кислоты использовался кислотный катализ (7пСЪ, POQз, 80-90°С), способствующий первоначальному С-ацилированию, которое сопровождалось циклизацией за счет присоединения енольного гидроксила. Дегидрирование бицикла (33) с использованием 12 и №ОАс дает продукт (34) с выходом 68% [60] (схема 1.23).

(33) 57% (34) 68%

Схема 1.23 - Получение продуктов (33), (34)

Катализ комплексом на основе трифторметансульфоната меди (II) и хирального бисоксазолина Ся1(3) — (S)-t-Bu-BOX-Cu(OTf)2 (10 мол.%) в диэтиловом эфире оказался эффективным в случае взаимодействия 4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-она с 4-замещенным 2-оксо-3-бутеноатным эфиром (35). Реакция осуществлялась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение двух часов и завершалась образованием оптически активного аддукта Михаэля (36), находящегося в равновесии с циклическим полукеталем (37). (Схема 1.24). Этот процесс отличается высоким выходом (85-98%) и хорошей энантиоселективностью (71-99%) [61].

Аналогично осуществлялось взаимодействие с 4-гидроксикумарином, в результате чего выделялась смесь продуктов (38), (39) (схема 1.24).

Схема 1.24 - Взаимодействие активированного алкена (35) с СН-кислотами

Интересный случай циклокетализации описан в работе [62]. По мнению авторов, наличие в исходном алкене карбонильной группы и спиртового гидроксила определяет высокорегиоселективное взаимодействие с образованием трицикла с гидрофурановым кольцом (40) (выход 88%, энантиоселективность 95%) благодаря образующемуся in situ а-метиленциклическому иону оксония I в качестве акцептора Михаэля. При отсутствии в субстрате гидроксогруппы маршрут реакции укорачивается

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савельев Игорь Игоревич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Безменова, Т. Э. Состояние и перспективы использования пятичленных циклических сульфонов для синтеза биологически активных веществ / Т. Э. Безменова // Физиологически активные вещества. — 1985. — Т. 17. — С. 3-18.

2. Розанцев, Э. Г. Сульфоланы и некоторые аспекты их промышленного применения / Э. Г. Розанцев // Химическая промышленность. 1961. — №. 1. — С. 456-460.

3. Толстиков, Г. А. Синтез аналогов антрациклинов, включающих сульфолановый фрагмент / Г. А. Толстиков, Э. Э. Шульц, Г. Ф. Вафина, Л. В. Спирихин // Журнал органической химии. — 1992. — Т. 28. — №. 1. — С. 190201.

4. Brant, M. G. 3-Sulfolenes and their derivatives: synthesis and applications / M. G. Brant, J. E. Wulff // Synthesis. — 2016. — V. 48. — №. 01. — P. 1-17.

5. Brant, M. G. A rigid bicyclic platform for the generation of conformationally locked neuraminidase inhibitors / M. G. Brant, J. E. Wulff // Organic letters. — 2012. — V. 14. — №. 23. — P. 5876-5879.

6. Efremova, I. E. Synthesis of polycyclic systems based on sulfolenes / I. E. Efremova, L. V. Lapshina, R. I. Baichurin, A. V. Serebryannikova, I. I. Savel'ev // Russian Journal of General Chemistry. — 2020. — V. 90. — №. 8. — P. 1369-1387.

7. Толстиков, Г. А. Синтез и биологическая активность аналогов антибиотиков ряда гидрированного антрахинона / Г. А. Толстиков, Э. Э. Шульц, Г. Ф. Вафина, Т. Г. Толстикова, В. А. Давыдова, А. Ф. Исмагилова, Д. Н. Лазарева// Химико-фармацевтический журнал. — 1991. — Т. 25. — №. 11. — С. 39-45.

8. Patil, S. T. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial / S. T. Patil, L. Zhang, F. Martenyi, S. L. Lowe, K. A. Jackson, B. V. Andreev, D. D. Schoepp // Nature medicine. — 2007. — V. 13. — №. 9. — P. 1102-1107.

9. Bezuglyi, Y. V. Sulfur-containing derivatives of five-membered cyclic sulfones. 2. Intramolecular cyclization of isothioureidothiolene-1,1-dioxide salts / Y. V. Bezuglyi, A. A. Tukhar, V. P. Foremnaya, A. G. Bratunets, A. M. Shakhvorost // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 1988. — V. 24. — №. 1. — P. 92-95.

10. Chou, T. Total synthesis of racemic selina-3,7(11)-diene,a-selinene, and a-eudesmol / T. Chou, S. J. Lee, N. K. Yao // Tetrahedron. — 1989. — V. 45. — №. 13. — P. 4113-4124.

11. Nicolaou, K. C. A remarkably simple, highly efficient, and stereoselective synthesis of steroids and other polycyclic systems. Total synthesis of estra-1,3,5(10)-trien-17-one via intramolecular capture of o-quinodimethanes generated by cheletropic elimination of sulfur dioxide / K. C. Nicolaou, W. E. Barnette, P. Ma // The Journal of Organic Chemistry. — 1980. — V. 45. — №. 8. — P. 1463-1470.

12. Tony, K. M. Synthesis of optically active tetracyclic quassinoid skeleton / Tony K. M. et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. — 1994. — №. 12. — P. 1625-1631.

13. Berestovitskaya, V. M. Synthesis of 3-aryl-6a-methyl-6-nitro-1-phenylhexahydrothieno[2,3-d]pyrazole-4,4-dioxides / V. M. Berestovitskaya, I. E. Efremova, L. V. Lapshina, A. V. Serebryannikova, V. V. Gurzhiy, V. V. Abzianidze // Mendeleev Communications. — 2015. — V. 25. — № 3. — P. 191-192.

14. Efremova, I. E. Synthesis of new bicyclic compounds containing fused sulfolane and pyrazolidine rings / I. E. Efremova, A. V. Serebryannikova, L. V. Lapshina, V. V. Gurzhiy, V. M. Berestovitskaya // Russian Journal of General Chemistry. — 2016. — V. 86. — №. 3. — P. 622-628.

15. Efremova, I. E. Synthesis of new sulfolanopyrazolidines / I. E. Efremova, A. V. Serebryannikova, A. V. Belyakov, L. V. Lapshina // Russian Journal of General Chemistry. — 2019. — V. 89. — №. 3. — P. 536-539.

16. Efremova, I. E. A convenient synthesis of tetrahydro-1#-thieno-[3,2-c] pyrazole-4,4-dioxides / I. E. Efremova, A. V. Serebryannikova, L. V. Lapshina, V. V. Gurzhiy, A. E. Ryabin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2019. — V. 55. — №. 9. — P. 902-904.

17. Efremova, I. E. Some peculiarities of oxidation of 1-carbamoyl-substituted hexahydro-1#-thieno[3,2-c]pyrazole-4,4-dioxides / I. E. Efremova, A. V. Serebryannikova, L. V. Lapshina, I. I. Savel'ev // Russian Journal of General Chemistry. — 2020. — V. 90. — №. 12. — P. 2522-2524.

18. Berestovitskaya, V. M. Synthesis of bicyclic systems containing fused sulfolane and isoxazolidine rings / V. M. Berestovitskaya, I. E. Efremova, A. V. Serebryannikova, L. V. Lapshina, V. V. Gurzhiy // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2018. — V. 54. — №. 1. — P. 76-82.

19. Хлебников, А. Ф. Современная номенклатура органических соединений или как правильно называть органические вещества / А. Ф. Хлебников, М. С. Новиков // СПб.: Профессионал, 2004. — 432 с. 134

20. AСD/Labs ChemSketch, Program Version C10E41, http:// www.acdlabs.com

21. Nikolaenko, T. Reaction of phosphorylated CH-acids with 2-benzylidene-3-methyl-4-nitro-3-thiolene-1,1-dioxide / T. Nikolaenko, E. V. Trukhin, J. Tebbi, V. M. Berestovitskaya // Russian journal of general chemistry. — 1996. — V. 66. — №. 6. — P. 1018-1019.

22. Берестовицкая, В. М. Особенности реакционной способности нитротиолен-1,1-диоксидов / В. М. Берестовицкая // Журнал общей химии. — 2000. — Т. 70. — №. 7. — С. 1512-1529

23. Terao, J. Prenylation modulates the bioavailability and bioaccumulation of dietary flavonoids / J. Terao, R. Mukai // Archives of biochemistry and biophysics. — 2014. — V. 559. — P. 12-16.

24. Kumar, S. Chemistry and biological activities of flavonoids: an overview / S. Kumar, A. K. Pandey // The scientific world journal. — 2013. — V. 2013. P. 1-16.

25. Pratap, R. Natural and synthetic chromenes, fused chromenes, and versatility of dihydrobenzo[h]chromenes in organic synthesis / R. Pratap, V. J. Ram // Chemical reviews. — 2014. — V. 114. — №. 20. — P. 10476-10526.

26. Коротаев, В. Ю. Синтез и свойства 3-нитро-2Я-хроменов / В. Ю. Коротаев, В. Я. Сосновских, А. Ю. Барков // Успехи химии. — 2013. — V. 82. — №. 12. — P. 1081-1116.

27. Васильева, М. В. Синтез новых трициклических систем производных хромана / М. В. Васильева, В. М. Берестовицкая, В. В. Перекалин // Журнал органической химии. — 1985. — Т. 21. — №. 7. — С. 1580.

28. Berestovitskaya, V. M. Reactions of 2-benzylidene-3-methyl-4-nitro-2,5-dihydrothiophene-1,1-dioxide with CH-acids / V. M. Berestovitskaya, M. V. Selivanova, M. I. Vakulenko, I. E. Efremova, G. A. Berkova // Russian journal of organic chemistry. — 2009. — V. 45. — №. 12. — P. 1814-1817.

29. Robertson, D. N. Studies on 4-hydroxycoumarins. XII. 3-Substituted-aminomethyl-4-hydroxycoumarin derivatives by the Mannich Reaction / D. N. Robertson, K. P. Link // Journal of the American Chemical Society. — 1953. — V. 75. — №. 8. — P. 1883-1885.

30. Ikawa, M. Studies on 4-hydroxycoumarins. V. the condensation of a, P-unsaturated ketones with 4-hydroxycoumarin / M. Ikawa, M. A. Stahmann, K. P. Link // Journal of the American Chemical Society. — 1944. — V. 66. — №. 6. — P. 902-906.

31. Spencer, D. The kinetics and mechanism of the reaction of formaldehyde with dimedone. Part I / D. Spencer, T. Henshall // Journal of the American Chemical Society. — 1955. — V. 77. — №. 7. — P. 1943-1948.

32. Sharma, D. Synthetic approaches for cyclohexane-1, 3-diones: A versatile precursor for bioactive molecules / D. Sharma, M. Kumar, P. Das // Synthetic Communications. — 2021. — V. 51. — №. 17. — P. 2553-2573.

33. Sharma, D. Application of cyclohexane-1,3-diones for six-membered oxygen-containing heterocycles synthesis / D. Sharma, M. Kumar, P. Das // Bioorganic Chemistry. — 2021. — V. 107. — P. 104559.

34. Mohareb, R. M. Synthesis of biologically active chromene, coumarin, azole, azine and thiophene derivatives from 1,3-diketone / R. M. Mohareb, E. S. Alwan // Organic Communications. — 2021. — V. 14. — №. 3. — P. 163-227.

35. Nikoofar, K. A concise study on dimedone: A versatile molecule in multi-component reactions, an outlook to the green reaction media / K. Nikoofar, F. M. Yielzoleh // Journal of Saudi Chemical Society. — 2018. — V. 22. — №. 6. — P. 715741.

36. Abdou, M. M. Recent advances in 4-hydroxycoumarin chemistry. Part 1: Synthesis and reactions / M. M. Abdou, R. A. El-Saeed, S. Bondock // Arabian journal of chemistry. — 2019. — V. 12. — №. 1. — P. 88-121.

37. Abdou, M. M. Recent advances in 4-hydroxycoumarin chemistry. Part 2: Scaffolds for heterocycle molecular diversity / M. M. Abdou, R. A. El-Saeed, S. Bondock // Arabian journal of chemistry. — 2019. — V. 12. — №. 7. — P. 974-1003.

38. Jung, J. C. Synthetic approaches and biological activities of 4-hydroxycoumarin derivatives / J. C. Jung, O. S. Park // Molecules. — 2009. — V. 14.

— №. 11. — P. 4790-4803.

39. Шаранин, Ю. А. Взаимодействие карбонильных соединений с а,Р-непредельными нитрилами—удобный путь синтеза карбо-и гетероциклов / Ю. А. Шаранин, М. П. Гончаренко, В. П. Литвинов // Успехи химии. — 1998. — Т. 67. — №. 5. — С. 442-473.

40. Nair, V. Facile synthesis of dihydrofurans by the cerium (IV) ammonium nitrate mediated oxidative addition of 1,3-dicarbonyl compounds to cyclic and acyclic alkenes. Relative superiority over the manganese (III) acetate mediated process / V. Nair, J. Mathew // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. — 1995. — №. 3. — P. 187-188.

41. Kobayashi, K. CAN-mediated formation of furopyranones and furoquinolinones / K. Kobayashi, K. Sakashita, H. Akamatsu // Heterocycles. — 1999.

— V. 51. — №. 12. — P. 2881-2892.

42. Appendino, G. Synthesis of fercoprolone, a degraded prenylated coumarin / G. Appendino, G. Cravotto, G. Palmisano, R. Annunziata // Tetrahedron. — 1998. — V. 54. — №. 36. — P. 10819-10826.

43. Lee, Y. R. A facile synthesis of dihydrofurans utilizing silver (I)/Celite promoted oxidative cycloaddition of 1, 3-dicarbonyl compounds to alkenes / Y. R. Lee, B. S. Kim // Tetrahedron Letters. — 1997. — V. 38. — №. 12. — P. 2095-2098.

44. Bar, G. CAN-mediated oxidative free radical reactions in an ionic liquid / G. Bar, F. Bini, A. F. Parsons // Synthetic communications. — 2003. — V. 33. — №. 2. — P. 213-222.

45. Lee, Y. R. Ceric ammonium nitrate (CAN)-mediated oxidative cycloaddition of 1,3-dicarbonyls to conjugated compounds. Efficient synthesis of dihydrofurans, dihydrofurocoumarins, dihydrofuroquinolinones, dihydrofurophenalenones, and furonaphthoquinone natural products / Y. R. Lee, B. S. Kim, D. H. Kim // Tetrahedron. — 2000. — V. 56. — №. 45. — P. 8845-8853.

46. Ustalar, A. Synthesis and antifungal activity of new dihydrofurocoumarins and dihydrofuroquinolines / A. Ustalar, M. Yilmaz, A. Osmani, S. A. Keçeli // Turkish Journal of Chemistry. — 2017. — V. 41. — №. 1. — P. 80-88.

47. Çaliçkan, R. Unusual oxidative free-radical additions of 1,3-dicarbonyl compounds to benzonorbornadiene and oxabenzonorbornadiene / R. Çaliçkan, T. Pekel, W. H. Watson, M. Balci // Tetrahedron letters. — 2005. — V. 46. — №. 37. — P. 62276230.

48. El-Agrody, A. M. Heteroaromatization with 4-hydroxycoumarin Part I: Synthesis of some new pyranocoumarins and coumarinopyranopyrimidines / A. M. El-Agrody, M. A. El-Latif, A. H. Fakery, A. H. Bedair // Journal of Chemical Research. — 2000. — V. 2000. — №. 1. — P. 26-27.

49. Wang, J. Synthesis of 4#,5#-pyrano[3,2-c][1]benzopyran-5-ones in aqueous media / J. Wang, D. Shi, Q. Zhuang, X. Wang, H. Hu // Journal of Chemical Research. — 2004. — V. 2004. — №. 12. — P. 818-820.

50. Joshi, K. C. Studies in spiroheterocycles. Part XVII. synthesis of novel fluorine containing spiro [indole-pyranobenzopyran] and spiro [indenopyran-indole] derivatives / K. C. Joshi, A. Dandia, S. Baweja, A. Joshi // Journal of heterocyclic chemistry. — 1989. — V. 26. — №. 4. — P. 1097-1099.

51. Stoyanova, E. V. General method for the preparation of substituted 2-amino-4#,5#-pyrano[4,3-&]pyran-5-ones and 2-amino-4#-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones / E. V. Stoyanova, I. C. Ivanova, D. Heberb // Molecules. — 2000. — V. 5. — №. 1. — P. 19-32.

52. Shi, D. Clean synthesis of pyrido[2,3-<i]pyrimidines in aqueous media / D. Shi, L. Niu, Q. Zhuang // Journal of Chemical Research. — 2005. — V. 2005. — №. 10. — P. 648-650.

53. Rahmatizadeh-Pashaki, Z. Introduction of bis-imidazolium dihydrogen phosphate as a new green acidic ionic liquid catalyst in the synthesis of arylidene malononitrile, ethyl (E)-3-(aryl)-2-cyanoacrylate and tetrahydrobenzo[b]pyran derivatives / Z. Rahmatizadeh-Pashaki, N. Daneshvar, F. Shirini // Journal of the Iranian Chemical Society. — 2021. — V. 18. — №. 8. — P. 2135-2149.

54. Junek, H. Synthesen mit nitrilen XXXI/Syntheses with nitriles, XXXI / H. Junek, H. Aigner // Zeitschrift für Naturforschung B. — 1970. — V. 25. — №. 12. — P. 1423-1426.

55. Sharanin, Y. A. Synthesis and recyclization of 2-amino-4-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-3-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydro-4#-Benzo[b]pyrans / Y. A. Sharanin, M. P. Goncharenko // The Journal of Organic Chemistry USSR. —1988. — V. 24. — №. 6. — P. 408-410.

56. Goncharenko, M. P. Cyclization of nitriles. LIII: reactions of 4-hydroxycoumarin with arylmethylenecyanothioacetamides / M. P. Goncharenko, Y. A. Sharanin // The Journal of Organic Chemistry USSR. —1993. — V. 29. —№. 7. — P. 1218-1229.

57. Goncharenko, M. P. Meldrum acid in reactions with arylmethylenecyanothioacetamides / M. P. Goncharenko, Y. A. Sharanin, A. V. Turov // The Journal of Organic Chemistry USSR. —1993. — V. 29. —№. 8. — P. 1610-1618.

58. Yang, K. Asymmetric Michael addition reactions catalyzed by a novel upper-rim functionalized calix[4]squaramide organocatalyst / K. Yang, Z. Ma, H. X. Tong, X. Q. Sun, X. Y. Hu, Z. Y. Li // Chinese Chemical Letters. — 2020. — V. 31. — №. 12. — P. 3259-3262.

59. Ershov, O. V. Reaction of 4-aryl-2-aminobuta-1,3-diene-1,1,3-tricarbonitriles with CH-nucleophiles: I. Synthesis of 5-aryl-2,4-diamino-8,8-dimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5#-chromeno[2,3-&]pyridine-3-carbonitriles / O. V. Ershov, E. A. Melekhin, I. N. Bardasov, Y. S. Kayukov, A. V. Eremkin, O. E. Nasakin // Russian journal of organic chemistry. — 2006. — V. 42. — №. 9. — P. 1380-1382.

60. Zehnder, L. R. Lewis acid mediated condensation reactions of a,P-unsaturated acids with 4-hydroxy-2-pyrones. A concise structural assignment of Fleischmann's a,a-bispyrone and Praill's a,y-bispyrone / L. R. Zehnder, J. W. Dahl, R. P. Hsung // Tetrahedron Letters. — 2000. — V. 41. — №. 12. — P. 1901-1905.

61. Halland, N. Direct asymmetric michael reactions of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds and enamines catalyzed by chiral bisoxazoline- copper (II) complexes / N. Halland, T. Velgaard, K. A. J0rgensen // The Journal of Organic Chemistry. — 2003. — V. 68. — №. 13. — P. 5067-5074.

62. Yao, H. Cascade Michael addition/cycloketalization of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds: important role of the tethered alcohol of a,P-unsaturated carbonyl compounds on reaction rate and regioselectivity / H. Yao, L. Song, Y. Liu, R. Tong // The Journal of Organic Chemistry. — 2014. — V. 79. — №. 18. — P. 87748785.

63. Chen, W. Y. Synthesis of polyhydroquinoline derivatives under solventfree conditions / W. Y. Chen, J. Lu, J. R. Jin // Letters in Organic Chemistry. — 2006. — V. 3. — №. 4. — P. 317-319.

64. Jakse, R. Application of alkyl 3-dimethylamino-2-(1H-indol-3-yl) propenoates in the synthesis of 3-heteroarylindoles / R. Jakse, J. Svete, B. Stanovnik, A. Golobic // Tetrahedron. — 2004. — V. 60. — №. 21. — P. 4601-4608.

65. Barange, D. K. Synthesis of C3-nitroalkylated-4-hydroxycoumarin and hydroxyiminodihydrofuroquinolinone derivatives via the Michael addition of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds to P-nitrostyrenes / D. K. Barange, V. Kavala, C. W. Kuo, P. M. Lei, C. F. Yao // Tetrahedron. — 2011. — V. 67. — №. 16. — P. 2870-2877.

66. Ishikawa, T. One-pot multistep synthesis of 4-acetoxy-2-amino-3-arylbenzofurans from 1-aryl-2-nitroethylenes and cyclohexane-1,3-diones / T. Ishikawa,

T. Miyahara, M. Asakura, S. Higuchi, Y. Miyauchi, S. Saito // Organic Letters. — 2005.

— V. 7. — №. 7. — P. 1211-1214.

67. Mei, R. Q. Asymmetric Michael/cyclization tandem reaction of 4-hydroxycoumarin with p-nitroalkenes catalyzed by chiral bifunctional thioureas / R. Q. Mei, X. Y. Xu, L. Peng, F. Wang, F. Tian, L. X. Wang // Organic & Biomolecular Chemistry. — 2013. — V. 11. — №. 8. — P. 1286-1289.

68. Wu, M. Y. A novel enzymatic tandem process: utilization of biocatalytic promiscuity for high stereoselective synthesis of 5-hydroxyimino-4,5-dihydrofurans / M. Y. Wu, K. Li, T. He, X. W. Feng, N. Wang, X. Y. Wang, X. Q. Yu // Tetrahedron.

— 2011. — V. 67. — №. 14. — P. 2681-2688.

69. Zhou, Z. Novel synthesis of substituted furo[3,2-c]chromen-4-ones via four-component reaction from substituted nitrostyrenes, aromatic aldehydes, coumarins, and ammonium acetate / Z. Zhou, H. Liu, Y. Li, J. Liu, Y. Li, J. Liu, C. Wang // ACS Combinatorial Science. — 2013. — V. 15. — №. 7. — P. 363-369.

70. Ansell, G. Intermolecular reactions of nitroolefin-1,3-cyclohexanedione Michael adducts. Crystal structure of 3-(4-bromo-phenyl)-6,7-dihydro-2-(hydroxyimino)-4(5H)-benzofuranone / G. Ansell, D. Moore, A. Nielsen // J. Chem. Soc. B. — 1971. — P. 2376 — 2382.

71. Barkov, A. Y. Synthesis of p-(trifluoromethyl) furans and spiro-gem-dichlorocyclopropanes from cyclic 1,3-dicarbonyl compounds and a-(trihaloethylidene) nitroethanes / A. Y. Barkov, V. Y. Korotaev, V. Y. Sosnovskikh // Tetrahedron Letters.

— 2013. — V. 54. — №. 32. — P. 4181-4184.

72. Liu, W. The squaramide-catalyzed asymmetric Michael/cyclization tandem reaction for the synthesis of chiral trifluoromethylated hydroxyimino tetrahydrobenzofuranones / W. Liu, X. Lai, G. Zha, Y. Xu, P. Sun, T. Xia, Y. Shen // Organic & biomolecular chemistry. — 2016. — V. 14. — №. 14. — P. 3603-3607.

73. Singh, S. A remarkable solvent effect on the reaction of 4-hydroxycoumarin with (E)-3-aryl-2-nitroprop-2-enol: Facile synthesis of highly substituted furo/pyrano[3,2-c]chromenes / S. Singh, A. Srivastava, S. M. Mobin, S. Samanta // RSC advances. — 2015. — V. 5. — №. 7. — P. 5010-5014.

74. Bera, K. et al. Stereoselective synthesis of 2-hydrazino-2,3-dihydrofurans via cascade Michael addition-substitution involving reaction of curcumin and other 1,3-dicarbonyls with a-hydrazinonitroalkenes / K. Bera, et al // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2020. — V. 18. — №. 1. — P. 140-153.

75. Perekalin, V. V. Nitroalkenes: Conjugated nitro compounds / V. V. Perekalin, E. S. Lipina, V. M. Berestovitskaya, D. A. Efremov // New York: J. Wiley & Sons. - 1994. — P. 256.

76. Берестовицкая, В. М. Взаимодействие прозводных 2-(2-бром-2-нитроэтенил) фурана с димедоном и дигидрорезорцином / В. М. Берестовицкая, С. В. Макаренко, К. А. Лысенко, С. С. Елисеенко, Р. И. Байчурин // Журнал органической химии. — 2015. — Т. 51. — №. 9. — С. 1312-1318.

77. Rueping, M. Catalytic asymmetric domino Michael addition- alkylation reaction: enantioselective synthesis of dihydrofurans / M. Rueping, A. Parra, U. Uria, F. Besselievre, E. Merino// Organic Letters. — 2010. — V. 12. — №. 24. — P. 56805683.

78. Fan, L. P. Facile domino access to chiral mono-, bi-, and tricyclic 2,3-dihydrofurans / L. P. Fan, P. Li, X. S. Li, D. C. Xu, M. M. Ge, W. D. Zhu, J. W. Xie // The Journal of Organic Chemistry. — 2010. — V. 75. — №. 24. — P. 8716-8719.

79. Xie, J. W. Efficient and mild synthesis of functionalized 2,3-dihydrofuran derivatives via domino reaction in water / J. W. Xie, P. Li, T. Wang, F. T. Zhou // Tetrahedron letters. — 2011. — V. 52. — №. 18. — P. 2379-2382.

80. Makarenko, S. V. Reactions of 1-bromo-1-nitro-3,3,3-trichloropropene with acetylacetone and cyclohexane-1,3-dione / S. V. Makarenko, E. V. Stukan, E. V. Trukhin, V. M. Berestovitskaya // Russian Journal of General Chemistry. — 2015. — V. 85. — №. 10. — P. 2291-2294.

81. Pekki, A. I. One-pot synthesis of tetrahydrobenzofuran-3-carboxylates / A. I. Pekki, S. V. Makarenko, K. V. Altukhov, V. M. Berestovitskaya // Russian Journal of General Chemistry. — 2010. — V. 80. — №. 5. — P. 1048-1049.

82. Пелипко В. В. Алкил — 3-нитро - и 3-бром-3-нитроакрилаты в реакциях с циклическими СН-кислотами и 1,4-бинуклеофильными реагентами: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03; РГПУ им. А.И. Герцена - СПБ. — 2019.

83. Baichurin, R. I. Synthesis of benzoyl-and ethoxycarbonyl-containing dihydrofurocoumarins / R. I. Baichurin, L. V. Baichurina, N. I. Aboskalova, V. M. Berestovitskaya // Russian Journal of General Chemistry. — 2013. — V. 83. — №. 9.

— P. 1787-1789.

84. Berestovitskaya, V. M. Geminally activated P-nitrostyrenes in reactions with cyclic P-diketones / V. M. Berestovitskaya, R. I. Baichurin, L. V. Baichurina, A. V. Fel'gendler, N. I. Aboskalova // Russian Journal of General Chemistry. — 2013. — V. 83. — №. 9. — P. 1755-1763.

85. Trukhin, E. V. P,P-Dinitrostyrenes in reactions with cyclohexane-1,3-diones / E. V. Trukhin, E. A. Sheremet, V. M. Berestovitskaya // Russian Chemical Bulletin. — 2009. — V. 58. — №. 10. — P. 2035-2038.

86. Jadhav, S. N. Organocatalytic Cascade Knoevenagel — Michael addition reactions: direct synthesis of polysubstituted 2-amino-4#-chromene derivatives / S. N. Jadhav, S. P. Patil, D. P. Sahoo, D. Rath, K. Parida, C. V. Rode // Catalysis Letters. — 2020. — V. 150. — №. 8. — P. 2331-2351.

87. Njoroge, M. Recent approaches to chemical discovery and development against malaria and the neglected tropical diseases human African trypanosomiasis and schistosomiasis / M. Njoroge, N. M. Njuguna, P. Mutai, D. S. Ongarora, P. W. Smith, K. Chibale // Chemical reviews. — 2014. — V. 114. — №. 22. — P. 11138-11163.

88. Teixeira, C. "Recycling" classical drugs for malaria / C. Teixeira, N. Vale, B. Perez, A. Gomes, J. R. Gomes, P. Gomes // Chemical Reviews. — 2014. — V. 114.

— №. 22. — P. 11164-11220.

89. Barnett, D. S. Antimalarials in development in 2014 / D. S. Barnett, R. K. Guy // Chemical reviews. — 2014. — V. 114. — №. 22. — P. 11221-11241.

90. Paliwal, P. K. Green approach towards the facile synthesis of dihydropyrano (c) chromene and pyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives and their

biological evaluation / P. K. Paliwal, S. R. Jetti, S. Jain // Medicinal Chemistry Research. — 2013. — V. 22. — №. 6. — P. 2984-2990.

91. Mulakayala, N. Catalysis by molecular iodine: a rapid synthesis of 1,8-dioxo-octahydroxanthenes and their evaluation as potential anticancer agents / N. Mulakayala, P. V. N. S. Murthy, D. Rambabu, M. Aeluri, R. Adepu, G. R. Krishna, M. Pal // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2012. — V. 22. — №. 6. — P. 2186-2191.

92. Wu, C. S. Mode of action of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase inhibition by triketone-type inhibitors / C. S. Wu, J. L. Huang, Y. S. Sun, D. Y. Yang // Journal of medicinal chemistry. — 2002. — V. 45. — №. 11. — P. 2222-2228.

93. Alferness, P. Determination of mesotrione residues and metabolites in crops, soil, and water by liquid chromatography with fluorescence detection / P. Alferness, L. Wiebe // Journal of agricultural and food chemistry. — 2002. — V. 50. — №. 14. — P. 3926-3934.

94. Kim, T. J. EK-2612, a new cyclohexane-1,3-dione possessing selectivity between rice (Oryza sativa) and barnyardgrass (Echinochloa crus-galli) / T. J. Kim, J. S. Kim, K. S. Hong, I. T. Hwang, K. M. Kim, H. R. Kim, K. Yun Cho // Pest management science. — 2004. — V. 60. — №. 9. — P. 909-913.

95. Takahashi, A. Mechanism of herbicidal activity of a new cyclohexane-1,3-dione, tepraloxydim to Poa annua L / Takahashi A., Yamada S., Tanaka K. // Weed Biology and Management. — 2002. — V. 2. — №. 2. — P. 84-91.

96. Luchini, A. C. Intestinal anti-inflammatory activity of coumarin and 4-hydroxycoumarin in the trinitrobenzenesulphonic acid model of rat colitis / A. C. Luchini, P. Rodrigues-Orsi, S. H. Cestari, L. N. Seito, A. Witaicenis, C. H. Pellizzon, L. C. Di Stasi // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 2008. — V. 31. — №. 7. — P. 1343-1350.

97. Hamdi, N. Synthesis, characterization, antibacterial, antioxidant and anti-inflammatory activities of new 4-Aryl-2-amino-6-(4-hydroxycoumarin-3-yl)pyridine-3-carbonitriles derivatives / N. Hamdi // Journal: Journal of Advances in Chemistry. — 2015. — V. 11. — №. 1. — P. 3355-3363.

98. Преображенский, Д. В. Варфарин — основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней / Д. В. Преображенский, Т. А. Батыралиев, И. Д. Вышинская // РМЖ. — 2009. — Т. 17.

— № 18. — С. 1118-1120.

99. Abdelhafez, O. M. Synthesis, anticoagulant and PIVKA-II induced by new 4-hydroxycoumarin derivatives / O. M. Abdelhafez, K. M. Amin, R. Z. Batran, T. J. Maher, S. A. Nada, S. Sethumadhavan // Bioorganic & medicinal chemistry. — 2010.

— V. 18. — №. 10. — P. 3371-3378.

100. Manolov, I. Synthesis, structure, toxicological and pharmacological investigations of 4-hydroxycoumarin derivatives / I. Manolov, C. Maichle-Moessmer, N. Danchev // European journal of medicinal chemistry. — 2006. — V. 41. — №. 7. — P. 882-890.

101. Jung, J. C. Synthetic approaches and biological activities of 4-hydroxycoumarin derivatives / J. C. Jung, O. S. Park // Molecules. — 2009. — V. 14.

— №. 11. — P. 4790-4803.

102. Evidente, A. Fusapyrone and deoxyfusapyrone, two antifungal a-pyrones from Fusarium semitectum / A. Evidente, L. Conti, C. Altomare, A. Bottalico, G. Sindona, A. L. Segre, A. Logrieco // Natural toxins. — 1994. — V. 2. — №. 1. — P. 4-13.

103. Sunazuka, T. The first total synthesis of (±)-Arisugacin A, a potent, orally bioavailable inhibitor of acetylcholinesterase / T. Sunazuka, M. Handa, K. Nagai, T. Shirahata, Y. Harigaya, K. Otoguro, S. Omura // Organic Letters. — 2002. — V. 4. — №. 3. — P. 367-369.

104. Kim, J. S. Structure of mescengricin, a novel neuronal cell protecting substance produced by Streptomyces griseoflavus / J. S. Kim, K. Shin-Ya, K. Furihata, Y. Hayakawa, H. Seto // Tetrahedron letters. — 1997. — V. 38. — №. 19. — P. 34313434.

105. Mineno, M. A rapid and diverse construction of 6-substituted-5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones through double Reformatsky reaction / M. Mineno, Y. Sawai, K.

Kanno, N. Sawada, H. Mizufune // Tetrahedron. — 2013. — V. 69. — №. 51. — P. 10921-10926.

106. Costa, M. Biological importance of structurally diversified chromenes / M. Costa, T. A. Dias, A. Brito, F. Proenfa // European journal of medicinal chemistry. — 2016. — V. 123. — P. 487-507.

107. Wu, T. S. Constituents from the Leaves of Phellodendron a murense var. w ilsonii and Their Bioactivity / T. S. Wu, M. Y. Hsu, P. C. Kuo, B. Sreenivasulu, A. G. Damu, C. R. Su, H. C. Chang // Journal of natural products. — 2003. — V. 66. — №. 9. — P. 1207-1211.

108. Gupta, P. Constituents of Ocimum sanctum with antistress activity / P. Gupta, D. K. Yadav, K. B. Siripurapu, G. Palit, R. Maurya // Journal of natural products. — 2007. — V. 70. — №. 9. — P. 1410-1416.

109. Pahari P. Total synthesis of psoralidin, an anticancer natural product / P. Pahari, J. Rohr // The Journal of organic chemistry. — 2009. — V. 74. — №. 7. — P. 2750-2754.

110. Sharifi-Rad, J. Pharmacological activities of psoralidin: a comprehensive review of the molecular mechanisms of action / J. Sharifi-Rad, S. Kamiloglu, B. Yeskaliyeva, A. Beyatli, M. A. Alfred, B. Salehi, M. Martorell // Frontiers in Pharmacology. — 2020. — V. 11. — P. 571459.

111. Wang, X. Antitumor agents. Synthesis and biological evaluation of novel neo-tanshinlactone analogues as potent anti-breast cancer agents / X. Wang, K. Nakagawa-Goto, K. F. Bastow, M. J. Don, Y. L. Lin, T. S. Wu, K. H. Lee // Journal of medicinal chemistry. — 2006. — V. 49. — №. 18. — P. 5631-5634.

112. Васильева, М. В. Синтез, строение и нуклеофильные реакции замещенных нитросульфодиенов ряда 2-метилен-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксида: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03. / М. В. Васильева; ЛГПИ им. А.И. Герцена. — Л., 1986. — 198 с.

113. Берестовицкая, В.М. Нитрогетероциклические соединения ряда тиолен-1,1-диоксида и его фосфор- и кремнийсодержащих структурноподобных

аналогов: дисс. ... д-ра. хим. наук: 02.00.03. / В. М. Берестовицкая; ЛГПИ им. А.И. Герцена. — Л., 1988. — 446 с.

114. Серебрянникова, А.В. Нитросульфодиены ряда тиолен-1,1-диоксида в реакциях с гидразином, гидроксиламином и их производными. Синтез новых биядерных структур: дисс. ... д-ра. хим. наук: 02.00.03. / А. В. Серебрянникова; РГПУ им. А.И. Герцена. — СПб., 2018. — 159 с.

115. Van Beurden, K. The Knoevenagel reaction: a review of the unfinished treasure map to forming carbon—carbon bonds / K. van Beurden, S. de Koning, D. Molendijk, J. van Schijndel //Green Chemistry Letters and Reviews. — 2020. — V. 13.

— №. 4. — P. 349-364.

116. Ефремова, И. Е. Функционализированные производные нитротиолен-1,1-диоксида / И. Е. Ефремова, В. М. Берестовицкая // СПб: изд-во РГПУ им. А.И. Герцена. - 2004. - C. 106.

117. Savelev, I. I. Modified synthesis and structural features of 2-benzylidene-4-nitro-2,5-dihydrothiophene-1,1-dioxides / I. I. Savelev, I. E. Efremova, L. V. Lapshina, V. V. Gurzhiy, A. V. Belyakov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2021. — V. 57. — №. 7. — P. 861-865.

118. Паперно, Т. Я. Инфракрасные спектры нитросоединений / Т. Я. Паперно, В. В. Перекалин // Л.: ЛГПИ им. А.И. Герцена, 1974. — 185 с.

119. Hawker, C. J. New polymer synthesis by nitroxide mediated living radical polymerizations / C. J. Hawker, A. W. Bosman, E. Harth // Chemical reviews. — 2001.

— V. 101. — №. 12. — P. 3661-3688.

120. Confalone, P. N. The [3+2] nitrone—olefin cycloaddition reaction / P. N. Confalone, E. M. Huie // Organic reactions. — 2004. — V. 36. — P. 1-173.

121. Asaoka, M. Synthesis of (±)-pyrenophorin utilizing 1,3-dipolar cycloaddition of silyl nitronate for the construction of 16-membered ring / M. Asaoka, T. Mukuta, H. Takei // Tetrahedron Letters. — 1981. — V. 22. — №. 8. — P. 735-738.

122. Padwa, A. New synthesis of. beta-lactams based on nitrone cycloaddition to nitroalkenes / A. Padwa, K. F. Koehler, A. Rodriguez // The Journal of Organic Chemistry. — 1984. — V. 49. — №. 2. — P. 282-288.

123. Васильева, М. В. Взаимодействие 2-арилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидов с аминами / М. В. Васильева, В. М. Берестовицкая, Г. А. Беркова, В. В. Перекалин // ЖОрХ. — 1988. — Т. 24. — №. 2. — С. 436.

124. Gohain, M. Bi (OTf) 3-catalyzed solvent-free synthesis of pyrano[3,2-c] coumarins through a tandem addition/annulation reaction between chalcones and 4-hydroxycoumarins / M. Gohain, J. H. van Tonder, B. C. B. Bezuidenhoudt // Tetrahedron Letters. — 2013. — V. 54. — №. 29. — P. 3773-3776.

125. Fedorov, A. Y. Catalytic methods of creation and functionalization of the coumarin skeleton / A. Y. Fedorov, A. V. Nyuchev, I. P. Beletskaya // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2012. — V. 48. — №. 1. — P. 166-178.

126. Berger, S. Ruthenium-catalyzed addition of carboxylic acids or cyclic 1,3-dicarbonyl compounds to propargyl alcohols / S. Berger, E. Haak // Tetrahedron Letters. — 2010. — V. 51. — №. 50. — P. 6630-6634.

127. Pelipko, V. V. A convenient synthesis of furo[3,2-c]pyran-3-carboxylates from-3-bromo-3-nitroacrylates / V. V. Pelipko, R. I. Baichurin, K. A. Lyssenko, V. V. Dotsenko, S. V. Makarenko // Mendeleev Communications. — 2022. — V. 32. — №. 4. — p. 454-456.

128. Zhang, M. Z. Microwave-assisted synthesis and antifungal activity of novel fused Osthole derivatives / M. Z. Zhang, R. R. Zhang, J. Q. Wang, X. Yu, Y. L. Zhang, Q. Q. Wang, W. H. Zhang // European Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — V. 124. — P. 10-16.

129. Bondock, S. Synthesis and antimicrobial activity of some new 4-hetarylpyrazole and furo[2,3-c]pyrazole derivatives / S. Bondock, W. Khalifa, A. A. Fadda // European journal of medicinal chemistry. — 2011. — V. 46. — №. 6. — P. 2555-2561.

130. Mukherjee, A. Diverse synthesis of pyrano[3,2-c]coumarins: a brief update / A. Mukherjee, S. Mahato, G. V. Zyryanov, A. Majee, S. Santra // New Journal of Chemistry. — 2020. — V. 44. — №. 44. — P. 18980-18993.

131. Ziegler, E. Zur Chemie der Meldrumsäure / E. Ziegler, H. Junek, U. Herzog // Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. — 1971. — V. 102. — №. 5. — P. 1626-1630.

132. Machukha, A. A. Synthesis of new pyrano[3,2-c]chromenes / A. A. Machukha, V. V. Dotsenko, G. D. Krapivin, I. V. Aksenova, N. A. Aksenov, V. D. Strelkov // The 21st International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. — 2017. — P. 1-6.

133. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер; пер. с англ. Б. Н. Тарасевича // Москва: Мир. — 2006. — С. 439.

134. Savelev, I. I. Synthesis of sulfolanooctahydrochromenones from 2-benzylidene-3-methyl-4-nitro-2, 5-dihydrothiophene-1,1-dioxides / I. I. Savelev, I. E. Efremova, L. V. Lapshina, V. V. Gurzhiy, R. I. Baichurin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2022. - V. 58. - №. 1. - P. 58-63.

135. Савельев, И. И. Синтез полициклических систем на основе сульфоленов / И. И. Савельев, И. Е. Ефремова, Л. В. Лапшина, Р. И. Байчурин // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90. - №. 8. - С. 1153-1172.

136. Савельев, И. И. Особенности окисления 1-карбамоилзамещенных гексагидро-1Я-тиено[3,2-с]пиразол-4,4-диоксидов / И. И. Савельев, И. Е. Ефремова, А. В. Серебрянникова, Л. В. Лапшина. // Журнал общей химии. -2020. - Т. 90. - №. 12. - С. 1958-1960.

137. Savelev, I. I. Synthesis of sulfolanopyranochromenones by the reaction of 2-benzylidene-3-methyl-4-nitro-2,5-dihydrothiophene-1,1 -dioxides with 4-hydroxycoumarin / I. I. Savelev, I. E. Efremova, Gurzhiy, R. I. Baichurin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2022. - Т. 58. - №. 8/9. - С. 449-453.

138. CrysAlisPro, Version 1.171.41.13a; Rigaku Oxford Diffraction, 2021.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

X parts per Million : 1H

Рисунок А1 - Спектр ЯМР 1Н 2-и-хлорбензилиден-3-метил-4- нитро-2,5-дигидротиофен-1,1-

диоксида 17

Рисунок А2 - ИК спектр продукта 17 в таблетке KBr

3000 2500 2000 1500 1000

У/ауепитЬеге

Рисунок А3 - ИК-спектр солевого аддукта 51 в таблетке КВг

Рисунок А4 - ^-"С НМОС бицикла 25

II*, Л 1

--

■ А

СН/С Н □

С6Н/С3аН □

&

□ сн3/с3ян

+ ' 1 □ с6н/с3ан

сн3/с3ян

сн,/с6н □

сн,

N0,

и

8.0 7.0

X : рш!я рег МШюп: 1Н

0.1 0.2

Рисунок А5 - 1Н-1Н КОЕБУ бицикла 3814

Рисунок А6 - 1Н-13С НМОС трицикла 90

14 Знаком ^ обозначены кросс-пики мажорного изомера 386 с конфигурацией 38*,3а8*, 6Я*,6аУ*

Рисунок А7 - 1H-13C HMBC трицикла 90

^ i I

» III I Iii

Mi

_j,ui_t/L

1

1,9

Сн /C н

в

с3н/с9ан

0

*

9a

сн3/с н

□

«в««

t « «

с3н/с9ан

*В СНз

н3с

сн/с9ан

3 □

сн3/с3н

гн-

О Ar

"1 Г"1 Г"Ч"Ч"

0 0.2 0.4 0.6 abundance

7.0 6.0

X : parts per Million : 1Н

4.0

Рисунок A8 - 1Я-1Я NOESY трицикла 90

Рисунок А9 - ÏH-^C HMQC тетрацикла 125

Рисунок AlO - ïH-^C HMBC тетрацикла 125