Домино-реакции оксокарбениевых ионов и винилогов иминиевых ионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Нгуен Мань Хунг

• Нгуен Мань Хунг
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Мань Хунг

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Алкилидениндолениниевые ионы как интермедиаты в синтезе 3-замещенных индолов

1.1.1. Грамины и тозиламины как синтетические предшественники алкилидениндолениевых ионов

1.1.2. Индолилметанолы как синтетические предшественники алкилидениндолениевых ионов

1.1.3. Сульфонилиндолы в синтезе 3-замещенных индолов

1.2. Синтез и реакционная способность стабильных 3-арилиден-3#-индолиевых(арил(индол-3-ил)метилиевых) ионов

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Мультикомпонентные реакции оксокарбениевых ионов с изонитрилами и азидами

2.1.1. Синтез изонитрилов

2.1.2. Синтез кеталей

2.1.3. Трёхкомпонентная реакция кеталей, изонитрилов и триметилсилилазида

2.1.4. Взаимодействие ацеталей с изонитрилами и триметилсилилазидом

2.2. Синтез циклопентенов на основе домино-реакции донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) с кеталями

2.3. Мультикомпонентные реакции 3-арилиден-3#-индолиевых солей с изонитрилами и различными нуклеофилами

2.3.1. Синтез 3-арилиден-3Я-индолиевых солей

2.3.2. Двухкомпонентная реакция 3-арилиден-3Я-индолиевых солей со спиртами

2.3.3. Взаимодействие 3-арилиден-3Я-индолиевых солей и изонитрилов

2.3.4. Трёхкомпонентная реакция 3-арилиден-3Я-индолиевых солей, изонитрилов и спиртов

2.3.5. Последовательная четырёхкомпонентная реакция индолов, ароматических альдегидов, изонитрилов и спиртов

2.3.6. Синтез арил(индол-3-ил)ацетамидов

2.3.7. Двухкомпонентная реакция 3-арилиден-3Я-индолиевых солей с аминами

2.3.8. Домино- реакции 3-арилиден-3Я-индолиевых солей, изонитрилов и аминов

2.3.9. Синтез арил(индол-3-ил)метилимидазолонов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Список используемых сокращений и аббревиатур

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Домино-реакции оксокарбениевых ионов и винилогов иминиевых ионов»

ВВЕДЕНИЕ

Настоящая тема относится к одному из наиболее актуальных направлений синтетической и фармацевтической химии - созданию эффективных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений посредством домино-реакций. Домино-процессы, в том числе мультикомпонентные, являются удобными инструментами для создания молекулярного разнообразия, экологичны, просты в оформлении и обладают высоким синтетическим потенциалом. Домино-реакции нашли широкое применение как в синтезе библиотек соединений для проведения биоскрининга, так и в полном синтезе биологически активных алкалоидов.

На кафедре органической химии РУДН ведется разработка новых мультикомпонентных реакций на основе изонитрилов, иминиевых и оксокарбениевых ионов, донорно-акцепторных циклопропанов. В процессе выполнения настоящей работы арсенал методов расширен за счёт использования оксониевых ионов, генерируемых из ацеталей и кеталей, а также винилогов иминиевых ионов. Актуальность проделанной работы подчёркивает тот факт, что ранее в принципе не было изучено взаимодействие изонитрилов с такими важным типом электрофилов, как 3-арилиден-3Я-индолиевые соли, что открывает возможность получения привилигированных с позиции медицинской химии структур.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов и при финансовой поддержке РФФИ (гранты 1703-00605 а, 17-53-560020 Иран_а), РНФ (грант 18-73-10099), Минобрнауки России (соглашение № 02.а03.21.0008 и проект 4.5386.2017/8.9).

Цели и задачи работы состояли в следующем:

1) Изучить трёхкомпонентную реакцию оксакарбениевых ионов, генерируемых из ацеталей и кеталей, с изонитрилами и азидами.

2) Изучить домино-превращения на основе кеталей и донорно-акцепторных циклопропанов.

3) Изучить взаимодействие солей З-арилиден-ЗЯ-индолия с изонитрилами и различными нуклеофилами.

4) Разработать мультикомпонентную стратегию получения привлекательных с позиции медицинской химии производных индола на основе реакций З-арилиден-ЗЯ-индолиевых ионов.

Научная новизна работы. Все полученные в рамках диссертационного исследования результаты являются новыми и не имеют аналогов в литературе. Разработаны и оптимизированы новые домино-реакции, приводящие к получению сложных полициклических соединений. На основе трёхкомпонентного взаимодействия оксокарбениевых ионов, генерируемых из ацеталей и кеталей, с изонитрилами и триметилсилилазидом разработан новый домино-процесс, позволяющий получать различные 1,5-дизамещённые тетразолы. Разработка новых домино - реакций на основе взаимодействия оксокарбениевых ионов, генерируемых из кеталей, и донорно-акцепторных циклопропанов. Открыта новая мультикомпонентная реакция изонитрилов, солей З-арилиден-ЗЯ-индолия и различных нуклеофилов (спиртов, воды, аминов).

Практическая значимость работы. Получена обширная библиотека 1,5-дизамещённых тетразолов, арил (индол-3-ил) ацетимидатов, арил(индол-З-ил) ацетамидов, арил(индол-3-ил)ацетимидамидов и 2-[арил(индол-3-ил)метил]-3,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онов, что позволит провести дальнейшее изучение химии и биологических свойств данных соединений. Нами предложен эффективный метод синтеза производных циклопентена. Целевые соединения были синтезированы в небольшое количество стадий с хорошими и высокими выходами.

Положения, выносимые на защиту:

1) Синтез 1,5-дизамещённых тетразолов на основе трёхкомпонентных реакций кеталей, изонитрилов и триметилсилилазида.

2) Синтез циклопентенов посредством домино-реакции донорно-акцепторных циклопропанов с кеталями.

3) Синтез арил(индол-3-ил)ацетимидатов, арил(индол-З-ил) ацетамидов, арил(индол-3-ил)ацетимидамидов и 2-[арил(индол-3-ил)метил]-3,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онов с помощью мультикомпонентных реакций.

Личный вклад автора. Автор совместно с коллегами выполнил все приведенные в работе эксперименты и обработал полученные результаты. Также автор подготовил обзор литературных данных, принял непосредственное участие в интерпретации и обобщении полученных данных, а также в подготовке статей и тезисов для публикаций.

Апробация работы. Основные результаты исследования были представлены на XXV международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов_2018» (г. Москва, 9-13 апреля 2018); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (г. Владикавказ, 14-19 Сентября 2018), XXVI международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов_2019» (г. Москва, 8-12 апреля 2019); The Fifth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing" (г. Москва, 22 - 26 апреля 2019), Markovnikov Congress on Organic Chemistry (г. Москва, г. Казань, 21-28 июня 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемых журналах и 5 тезисов докладов на конференциях.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Индол является одним из наиболее распространенных гетероциклов, встречается в большом количестве биологически активных соединений и по праву считается привилегированным скаффолдом с позиции медицинской химии [1-2]. Соединения, содержащие в своей структуре индольный фрагмент, нашли свое применение в фармацевтической области, сельском хозяйстве и химии материалов, что объясняет особый интерес, проявляемый к данной гетероциклической системе (Рисунок 1.1) [3-6].

ОМе

антагонист гормона, высвобождающего гонадотропин

муррапанин

нордасикапидон

ингибитор МОМ2

С02Ме

винкадифформин противогрибковая

активность

фермент Н1\/-1

Рисунок 1.1

Алкилидениндолениниевые (3Я-индолиевые) ионы, полученные из 3-замещенных индолов, являются интересными промежуточными соединениями в органическом синтезе, поскольку, обладая высокой электрофильностью, легко взаимодействуют с разнообразными нуклеофильными реагентами, что можно применять для получения важных производных 3-индолила.

В рамках данного литературного обзора систематизированы сведения о методах синтеза производных 3-замещенного индола на основе алкилиденидолениниевых ионов.

1.1. Алкилидениндолениниевые ионы как интермедиаты в синтезе 3-замещенных индолов

Гетероциклические соединения, имеющие в своем составе один или несколько атомов азота, широко известны своими выдающимися фармакологическими свойствами. Поиск новых и более эффективных методов синтеза азолов и бензоконденсированных систем является одной из важнейших сфер интересов современной органической химии.

Существует два взаимодополняющих подхода, которые могут быть применены для целенаправленного синтеза производных азола: формирование гетероциклического скелета с применением карбонильных соединений и азотсодержащих производных [7] и функционализация уже существующего азольного фрагмента, основывающаяся на его реакционной способности и химических свойствах [8]. Создавать новые углерод-углеродные связи можно разными способами, в том числе катализируемыми металлами реакциями кросс-сочетания [9] и классическими реакциями Фриделя-Крафтса. Последние относятся к кислотно катализируемым реакциям, что особенно удобно в случае электроноизбыточных гетероциклов [10]. Несмотря на свою универсальность, реакция Фриделя-Крафтса все же имеет ограничения по природе функциональных групп, присутствующих в структуре электрофильного агента. Так чувствительные к кислотам группы плохо переносят условия, необходимые для протекания взаимодействия. Кроме того, электронодефицитные алкены, как например производные акрилата, достаточно инертны в данном случае [11]. Универсальный способ преодоления этих недостатков заключается в комбинации из двух разных процессов.

Взаимодействие индола 1 с электрофильным реагентом 2, протекающее в условиях реакции Фриделя-Крафтса, приводит к аддукту 3, содержащему хорошо уходящую группу в «бензильном» положении. Элиминирование уходящей группы в основных условиях приводит к индолининиевому интермедиату 4, который в свою очередь легко вступает в реакцию

сопряженного присоединения с различными нуклеофилами образованием аддуктов 5. С другой стороны, в кислой среде происходит образование индолиевых ионов 6, обладающих значительной электрофильностью и также способных приводить к конечным соединениям 5 (Схема 1.1).

Схема 1.1

2 нг

Rl

r;

V.

R^

ZH = leaving group

Однако за некоторым исключением промежуточно образующиеся соединения 4 и 6 нестабильны и не могут быть выделены, а следовательно процесс элиминирования - присоединения чаще всего проводят в одну синтетическую операцию [12-13]. Применимость данного метода зависит от нескольких факторов: реакционной способности электрофила и возможности группы 7И выступать в роли уходящей группы.

R4

R3-N

Ar02S

Рисунок 1.2

Первыми субстратами, применявшимися для осуществления данного подхода, стали грамины 7, которые могут быть легко получены по реакции Манниха из соответствующих индолов и К,К-диалкилиминиевых ионов [14]. Однако вторичные амины проявляют низкую склонность к элиминированию в

основных условия, что объясняет необходимость осуществления превращения при высокой температуре или проведение предварительной активации -преобразования третичной аминогруппы в аммонийную соль [15].

3-индолилметанолы 8 в течение довольно продолжительного времени не рассматривались как предшественники индолениниевых интермедиатов, но в последнее время начинают привлекать все больший интерес. Основное ограничение их использования заключается в необходимости введения ароматических заместителей (Я2 или Я3) в боковую цепь или применения третичных спиртов (К2Д3^Н) для образования высоко стабильных интермедиатов 6. Однако недавно алкилидениндолениевые ионы удалось получить из вторичных индолилметанолов и успешно вовлечь во внутримолекулярное взаимодействие, приводящее к конденсированным полициклическим производным индола [16].

Сульфонилиндолы 9 представляют собой стабильные и легко доступные в синтезе соединения, а арилсульфонильный анион является объемной хорошо уходящей группой, которая может быть удалена в мягких условиях, о чем свидетельствует большое число работ, появившихся в литературе в течение последнего десятилетия, особенно в области асимметрического синтеза [17].

1.1.1. Грамины и тозиламины как синтетические предшественники

алкилидениндолениевых ионов Грамины (3-аминометилиндолы) представляют собой ценные промежуточные продукты в синтезе сложных индолсодержащих молекул, легко доступные по реакции Манниха [18-19].

Природный хинин 12 был применен в работе Дубея для инициирования сопряженного присоединения дикетопиперазинов 11 к иминиевым ионам (Схема 1.2). Замещенные пиперазины 11, выступая в роли нуклеофилов, в присутствии инициатора приводили к соответствующим аддуктам 13 с высокими выходами при кипячении в ацетонитриле, однако высокой энантиоселективности процесса достичь не удалось [20].

ММе,

О О

V

^ = Ши О 11

р2 = Н Ме 10-25% ее

Сульфонамидные группы также могут подвергаться элиминированию в условиях катализа кислотами Бренстеда. Хиральная фосфорная кислота 14а использовалась в качестве катализатора при получении триарилметанов посредством алкилирования (З-индолил)метиламинов 15 по Фриделю-Крафтсу.

Схема 1.3

о, 7°'

14а (5 мол.%)

МБ, к.т.

15 11 11 Т81ЧН2

И1 = Н, 5-МеО, 5-Ме, 5-Вг, 5-Р, 6-ВпО, 6-Вг & = н, 4-МеО, 4-Ме, 4-Вг

ТэНМ

у--Р11

,ОМе 14Ь (5 мол.%) толуол, к.т.

а

1 _!_

16

70-95% выход 65-99% ее

МеО

ОМе

К = Н. 57% выход, 64% ее (Ч = ОМе. 19% выход, 91% ее

14Ь, [*=1-парМ11у1

Несимметричные триарилметаны 16 были выделены с высокими выходами и средней энантиоселективностью (Схема 1.3). Использование в качестве катализатора хиральной кислоты 14Ь для алкилирования тозиламина

15 действием электроноизбыточного 1,3,5-триметоксибензола привело к соответствующему триарилметану 18 с хорошим выходом и высоким энантиомерным избытком [21].

ТэНМ

Рс1(ОСОСР3)2 (К)-Н8-В1МАР

СН2С12/ТРЕ (1:1), 50°С Т80Н-Н20, Н2 (600рэ1)

Схема 1.4 к3 я2

^ = Н, Ме

Я2 = Ме, лВи, фенэтил

= РИ, Су, /Рг, 4-РСбН4 2-МеС6Н4 3-МеС6Н4 4-МеС6Н4 ' '

81-97% выход 84-97% ее

1\Г

Я.2

21 22

^ = Н, Ме

Я2 = РИ, Су, 4-МеС6Н4

Л"8

Рс1(ОСОСР3)2 ([Ч)-Н8-В1МАР

СН2С12/ТРЕ (1:1), 50°С Т30Н-Н20, Н2 (600рв1)

82-93% выход 90-95% ее

Винилоги иминиевых ионов, полученные из 2-замещенных-3-(толуолсульфонамидоалкил)индолов 19, легко подвергаются гидрированию в присутствии кислот Бренстеда и хиральных катализаторов на основе комплексных соединений палладия, что делает возможным получение 2,3-дизамещенных индолинов 20 с высокими выходами и энантиомерными избытками (Схема 1.4). В описанных условиях на примере индола 21 и N тозилимина 22 показана возможность протекания домино-реакции, которую запускает алкилирование по Фриделю-Крафтсу с последующими элиминированием и асимметрическим гидрированием. Данное

взаимодействие также показало свою эффективность в синтезе энантиомерно обогащенных индолинов 20 [22].

Поиск новых методов синтеза триарилметанов по-прежнему привлекает внимание, поскольку данные соединения проявляют биологическую активность, могут применяться как защитные группы в органическом синтезе, входят в состав красителей [23]. Несмотря на достигнутый прогресс, получение несимметричных триарилметанов остается сложной задачей [24]. Однако в процессе изучения реакции Фриделя-Крафтса на примере индолов с применением хиральных фосфорных кислот в качестве катализаторов было отмечено образование побочных продуктов - арилбис(индолил)метанов 23 (Схема 1.5). Это наблюдение было положено в основу разработки легкого метода синтеза несимметричных арилбис(индолил)метанов. Так например, в присутствии кислоты 25 в качестве катализатора алкилирование тозиламидов 24 1-метил-1Я-индолом протекает в мягких условиях и достаточно эффективно

Предполагаемый механизм реакции включает элиминирование тозиламина под действием кислоты Бренстеда с образованием индолиевого иона I, который затем подвергается алкилированию 1-метил-1Я-индолом, давая продукт 26 (Схема 1.6). В подтверждение данной гипотезы нужно отметить, что в случае использования ^-(диарилметил)тозиламина вместо индол-3-илметанамина 24 взаимодействия замечено не было. Кроме того, введение

[25].

Схема 1.5

66-98% выход

метильной группы в положение 1 индольного ядра понижает реакционную способность субстрата 24.

Схема 1.6

ТэНМ

Позднее также была разработана асимметрическая версия описанной выше реакции с применением хиральных фосфорных кислот [26]. Так при добавлении 5 мол.% СРА-^) алкилирование по Фриделю-Крафтсу индол-3-илметанаминов 1-метил-1Я-индолом или 1,3,5-триметоксибензолом приводит к несимметричным триарилметанам с выходом до 98% (Схема 1.7).

Схема1.7

ТэНМ

+ А^Н

(8)-1е (5 мол.%) 5А МБ, к.т.

^ Аг2Н = 1 -метил-1 Н-индол

или 1,3,5-триметоксибензол

26

19-98% выход 45-91% ее

Интересно, что для этого процесса наблюдалось кинетическое разделение субстрата 27 (Схема1.8). В частности, в результате взаимодействия тозиламина и 1 -метил-1 Я-индола в соотношении 1:0.6 был выделен амид 27 с выходом 49% и преобладанием ^-энантиомера. Конфигурация выделенного амида 27 совпадала с конфигурацией аналогичных продуктов, полученных по реакции индолов с ^тозилзамещенными иминами, катализируемой фосфорными

кислотами. На основании данного факта было сделано предположение, что образование побочного продукта 23 приводит к увеличению энантиомерного избытка ожидаемого продукта.

Схема 1.8

ТэНМ

27

1:0.6

27

49% выход 35% ее (Я)

28

45% выход 61% ее

1.1.2. Индолилметанолы как синтетические предшественники алкилидениндолениевых ионов

Индолилметанолы можно считать универсальными реагентами в асимметрических реакциях способными к образованию высоко реакционноспособных интермедиатов.

Схема 1.9

Ми Е Са? циклизация

3-индолилметанол

1Чи

К1 Р?

Ми СаГ

замещение

ОН

N & Н

СЗ-незамещенный 2-индолилметанол

I

Ыи СаГ

1У1и замещение

К

ОН

N К* Н

СЗ-замещенный 2-индолилметанол

гл

Ми Е Са? циклизация

лл

Ми Е Са? циклизация

Ми

1

IV

N ГЧ1и

О

Наиболее распространёнными являются 2-индолилметанолы и 3-индолилметанолы, которые чаще всего вводят в реакции замещения и циклизации (Схема 1.9). Использование индолилметанолов в качестве реагентов позволяет конструировать индолсодержащие каркасы с высокой энантиоселективностью [27]. 3-(а-гидроксиалкил)индолы легко доступны из соответствующих индолов и альдегидов по реакции Фриделя-Крафтса [28-29] или из 3-индолкарбальдегидов взаимодействием с металлоорганическими реагентами, например, реагентами Гриньяра [30].

Индолилметанолы занимают особое место среди всех производных индола благодаря своей способности генерировать реакционноспособные промежуточные соединения in situ, что в значительной степени облегчает осуществление энантиоселективного синтеза. Как правило, иминиевые ионы В генерируются из 3-индолилметанолов путем кислотно-катализируемой дегидратации (Схема 1.10)

Схема 1.10

Nu '

Е

Cat циклизация

3-индолилметанол

кислота

-Н20

карбокатион А

винилиминиевый ион В

делокализованный катион С

Резонансные структуры А и В, как и их резонансный гибрид с делокализованным зарядом - катион С, дополнительно стабилизированы за счет образования ионных пар с противоионами или водородных связей, а следовательно в присутствии хирального катализатора приводят к ожидаемым

продуктам с высоким энантиомерным избытком. Также интермедиаты, обладающие высокой электрофильностью, легко могут быть атакованы различными нуклеофилами по положению 3 индольного фрагмента, что объясняет большое количество опубликованных исследований, касающихся асимметрического варианта нуклеофильного замещения на примере 3-индолилметанолов. В последнее время были разработаны различные каталитические энантиоселективные [3 + п] циклизации 3-индолилметанолов для конструирования хиральных индол-конденсированных циклических каркасов посредством домино-процессов.

Самыми ранними исследованиями взаимодействий с участием 3-индолилметанолов можно считать представленные в 1995 году работы по формальному [3 + 2] циклоприсоединению индолилметилиевых катионов к алкенам. Обработкой 3-индолилметанолов хлоридом олова (IV) в присутствии стиролов были получены циклопента[£]индолы с высокой стереоселективностью [31].

Асимметрический вариант реакции Дильса-Альдера на примере 2-метил-3-индолилметанолов 32 и ^-ненасыщенных альдегидов был разработан, основываясь на in situ генерации арилидениндолиевых ионов в мягких условиях в кислой среде, в качестве катализатора применялись хиральные вторичные амины 34 (Схема 1.12). Таким образом была получена серия

Схема 1.11

29

тетрагидрокарбазолов 35 с хорошими выходами и высокой энантиселективностью [32].

Схема 1.12

33

1) 34 (20 мол.%) монтмориллонит К10 СНО СН2С12,30°С

2) 1ЧаВН4 МеОН

СН2ОН

К2

-н+

35, 30-73% выход 90-99% ее

[4+2], гидролиз, восстановление КаВН4

РИ

О-С

РЬ

РИ ОТМБ

34

^-м -

РЬ

отмв

кз III

Высоко диастерео - и энантиоселективный метод получения спиро [циклопента[£]индол-1,3'-оксиндолов] посредством органокатализируемого формального [3 + 2] циклоприсоединения был разработан на примере производных изатина и 3-метил-2-винилиндолов. Было установлено, что изучаемое взаимодействие позволяет с высокой стереоселективностью создавать соединения, содержащие три смежных стереоцентра, один из которых полностью углеродный, с высокими выходами, диастереоселективностью более 95 : 5 и энантиомерным избытком свыше 90% (Схема 1.13). Разработанный подход был применен к широкому спектру производных изатина, содержащих как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в разных положениях изатинового и индольного колец, что позволяет добиться структурного разнообразия конечных продуктов. Как правило, положение, а также электронные эффекты, создаваемые заместителями, не оказывали существенного влияния на стереоселективность реакции, однако наличие электроноакцепторных групп приводило к незначительному снижению выходов [33].

Bn

/

HN-^/Л толуол, 25°С

10 мол.% 38

36

37

\_/ ! Аг = 9-фенантренил

39 38

Асимметрическое формальное [3 + 3] циклоприсоединение 3-индолилметанола и полученного in situ азометина приводит к пиперидинам с двумя стереогенными центрами. Этот подход представляет собой не только первый энантиоселективный метод, включающий циклоприсоединение производного изатина, но также является примером формального [3 + 3] циклоприсоединения, а не более распространенного [3 + 2] аналога. Кроме того, разработанный метод сочетает в себе достоинства мультикомпонентных реакций и органокатализа, что эффективно позволяет вводить во взаимодействие 3-индолилметанолы, альдегиды и аминоэфиры, получая структурно разнообразные спиро [ индолин - 3,4' - пиридоиндолы ] с высокими выходами и энантиомерными избытками. Несмотря на то, что диастереоселективность реакции обычно оставалась умеренной, в большинстве случаев диастереомеры могут быть разделены с помощью колоночной хроматографии [34].

Схема 1.14

Вп

COzEt 10 мол.% 43, 25°С

н

no2

\

C02Et растворитель, ЗА MS 42

41

43с, G = 2-нафтил ОН 43d, G = 1-нафтил

43е, G = 9-антраценил q 43f, G = 9-фенантренил

N02

Первый асимметрический метод синтеза биспирооксиндолов, содержащих тетрагидро-у#-карболиновый фрагмент, посредством трехкомпонентной домино-реакции был предложен в 2014 году. В присутствии хиральной фосфорной кислоты 3-индолилметанолы, изатины и аминоэфиры приводят к широкому разнообразию пирооксиндолов с высокой стереоселективностью и соотношением энантиомеров до 98 к 2 (Схема 1.15).

Схема 1.15

Вп

45

со-э

/ Л

СС^

10 мол.% 48а, 25°С

1,1,2,2-ТСЕ, ЗА МБ

С02Е1

,С02Е1

Вп

49

ОН 48а, Аг = 9-фенантренил

В процессе изучения поведения 3-индолилметанолов было обнаружено, что в зависимости от условий арилидениндолиевые интермедиаты могут вступать в реакции [4 + 3], [3 + 2] присоединения и каскадные реакции с реагентами Назарова. Так в присутствии бромистоводородной кислоты в ацетонитриле электроноизбыточные индолилметанолы вступают в [4 + 3] циклизацию с реагентами Назарова с образованием циклогепта[£]индолов. При замене ацетонитрила на фторбензол метил-замещенные 3-индолилметанолы с высокой селективностью подвергаются [3 + 2] циклизации, приводящей к циклопент[£]индолам. При добавлении трифторметансульфокислоты в ацетонитриле те же реагенты вступают в каскадную реакцию, включающую 1,5-миграцию. На основании экспериментов было показано, что в зависимости от типа интермедиатов, которые подвергаются различным необычным превращениям, включающим разрыв и образование связей С- С, в различных условиях реакции приводят к различным производным индола (Схема 1.16).

Эти наблюдения не только помогли впервые установить несколько новых сложных превращений 3-индолилметанолов с точным контролем хемо-, диастерео- и (^/^-селективности, но также представляют эффективные методы для получения индолсодержащих производных [36].

Схема 1.16

Высоко энантиоселективная [3 + 2] циклизация 3-винилиндолов с производными изатина в присутствии хиральной фосфорной кислоты, позволяет получить циклопента[£]индолы с хорошими выходами и диастереоселективностью более 95 : 5 (Схема 1.17). Необходимо отметить, что во взаимодействие успешно были введены также ^-защищенные 3-винилиндолы, для которых ранее были отмечены некоторые затруднения при активации фосфорными кислотами [37].

к

Ме

50 51 52

22 примера > 95: 5 бг > 99.5: 0.5 ее

СРА

Получение циклопент[£]индольного фрагмента из 3-индолилметанолов также возможно в результате взаимодействия с алкинами в условиях катализа кислотами Льюиса (Схема 1.18). Представленный метод включает формальное [3 + 2] циклоприсоединение с перегруппировкой, является достаточно универсальным по отношению к структуре карбинолов и позволяет синтезировать структурно разнообразные циклопента[£]индолы. Однако оказалось, что терминальные, диалкилзамещенные алкины и алкины с электроноакцепторными заместителями не подходят для этого преобразования. Также тозильная и третбутоксикарбомоильная защитные группы были лояльными к условиям реакции, тогда как ацетильная и трифлатная были признаны неподходящими [38].

Схема 1.18

но.

формальное [2 + 2]

К циклоприсоединение

1,3-миграция-Аг1 циклизация

Аг1 = Аг2

РеС13> 1,2-ДХЭ 55°С

53

формальное [3 + 2] циклоприсоединение

54

Авторам работы удалось выделить основной интермедиат - винилхлорид, на этом основании было сделано предположение, что механизм превращения включает стадию раскрытия - закрытия цикла, за которой следует процесс 1,3-миграции через промежуточное образование спироциклобутена (Схема 1.19).

Схема 1.19

кислота Льюиса или

кислота Бренстеда

1,2-алкильный сдвиг

раскрытие кольца

1,3-миграция

К

К

спироциклобутен

57

57'

В 2008 году было сообщено о первой асимметрической реакции нуклеофильного замещения. В присутствии хиральной фосфорной кислоты индолилметанол 59 подвергался энантиоселективному нуклеофильному замещению ^-метилиндолом 60 с образованием бисиндола 61 в качестве атропоизомера (Схема 1.20). Было сделано предположение, что образование ионной пары индолениниевого катиона с анионом фосфорной кислоты облегчает осуществление контроля энантиоселективности. Данное открытие не

только стало новаторской работой, но и энантиомернообогащенным атропоизомерам [39].

ОМе

60

N

Ме

(5 мол.%) (К)-СРА-1

обеспечило доступ к

Схема 1.20

ОМе

толуол,-78°С 56% ее

ОМе

ОМе

Ме

N ©

Ме

Аг = 9-фенантренил (К)-СРА-1

Позднее сообщалось о реакции алкилирования 3-индолилметанолов енамидами (Схема 1.21). Было сделано предположение, что образование тесных ионных пар между иминиевым ионом и фосфатным анионом способствует активации енамида 62 посредством формирования водородных связей. Исследования показали, большое влияние на энантиоселективность процесса оказывает защитная группа при атоме азота енамида, а наличие ароматических заместителей в индольном фрагменте необходимо для протекания реакции алкилирования. В конечном итоге продукты а-алкилирования 64 были получены с высокими выходами и превосходной энтианоселективностью [40]. Позднее эта же группа успешно совершила энантиоселективный синтез (+) -фоликантина и (+) - глиокладина С с использованием кислотно катализируемого замещения 3-индолилметанолов [41-42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Мань Хунг, 2020 год

Список используемы

Ac - ацетил Ar - арил Alk - алкил Bn - бензил

Boc - трет^-бутоксикарбонильная

группа

Bu - бутил

Cat. - катализатор

COSY - гомоядерная корреляционная

спектроскопия ЯМР

DMF - диметилформамид

DA - донор-акцептор

d.r. - диастереомерное соотношение

EDG - электронодонорная группа

er - соотношение энантиомеров

Et- этил

EWG - электронакцепторная группа Het - гетарил

HMBC - Гетероядерная многосвязная корреляционная спектроскопия ЯМР /-Pr - пропил

MDM2 - Mouse double minute 2

homolog

Me - метил

ms - молекулярные сита

^W, MW - микроволновое излучение

NBS - ^-бромсукцинимид

сокращений и аббревиатур

Nu - нуклеофил Ph - фенил

PivOH - пивалевая кислота

Pr - пропил

t-Bu - трет-бутил

TMEDA - тетраметилэтилендиамин

TFA - трифторуксусная кислота

TFE - тетрафторэтилен

Tf - трифторметансульфонил

THF - тетрагидрофуран

TMS - триметилсилил

Ts - тозил

абс. - абсолютный

ВИЧ - вирус иммунодефицита

человека

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

ДХЭ - 1,2-дихлорэтан

ДХМ - дихлорметан

ИК - инфракрасная спектроскопия

к.т. - комнатная температура

мкс - многокомпонентная смесь

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

(R)-TolBINAP - (Я)-(+)-2,2'-бис (ди-п-

толилфосфино)-1, 1'-бинафтил