Формирование шестичленных азагетероциклов в реакциях B-ароилакриловых кислот с бинуклеофилами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Березкина, Татьяна Владимировна

• Березкина, Татьяна Владимировна
• кандидат наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат наук Березкина, Татьяна Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. (3-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ КАК СТРОИТЕЛЬНЫЕ

БЛОКИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

1Л. Синтез и строение |3-ароилакриловых кислот

1.2. Реакции Р-ароилакриловых кислот с нуклеофильными

реагентами

1.2.1. Взаимодействие |3-ароилакриловых кислот

с мононуклеофилами

1.2.2. Р-Ароилакриловые кислоты в реакциях

с 1,2-бинуклеофилами

1.2.3. Реакции Р-ароилакриловых кислот

с 1,3-бинуклеофилами

1.2.4. Взаимодействие Р-ароилакриловых кислот

с 1,4-бинуклеофилами

РАЗДЕЛ 2. Р-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ С 1,4-БИНУКЛЕОФИЛАМИ

2.1. Реакции с замещенными о-фенилендиамина

2.2. Трансформация 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов

в З-арил-2-метилиденкарбоксихиноксалины

2.3. Синтез 2-(2-арил-2-оксоэтил)-4Н-бензо-1,4-тиазин-3-онов

2.4. Реакции Р-ароилакриловых кислот с о-аминофенолами

2.5. Циклоконденсации Р-ароилакриловых кислот

с гетероциклическими диаминами

РАЗДЕЛ 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ р-АРОИЛАКРИЛОВЫХ КИСЛОТ С 1,3-БИНУКЛЕОФИЛАМИ - 4-АРИЛ-1,2-ДИАМИНОИМИДАЗОЛАМИ

4.1. Взаимодействие 3-бензоил-2,3-дибромпропионовой кислоты

с замещенными о-фенилендиамина

4.2. Реакции 3-ароил-2,3-дибромпропионовых кислот

с о-аминотиофенолом

4.3. Взаимодействие 3-бензоил-2,3-дибромпропионовой кислоты

с 5,6-диамино-1,3-диметилурацилом

4.4. Синтез солей триазолопиримидиния

РАЗДЕЛ 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5.1. Синтез исходных соединений

5.2. Синтез целевых соединений

5.3. Рентгеноструктурные исследования

5.4. Условия спектрометрических измерений и определения физико-химических характеристик

5.5. Квантово-химические расчеты

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование шестичленных азагетероциклов в реакциях B-ароилакриловых кислот с бинуклеофилами»

ВВЕДЕНИЕ

Азотсодержащие гетероциклические системы привлекают внимание исследователей уже достаточно длительное время, однако интерес к химии этих соединений не ослабевает. Это, в первую очередь, обусловлено большими возможностями модифицирования их структуры с целью придания им необходимых физических, химических и фармакологических свойств. С другой стороны, такие соединения являются удобными моделями для решения многих вопросов теоретической органической химии, таких как реакционная способность, стерео- и региоселективность взаимодействия, таутомерные превращения, конформационный анализ.

Одним из наиболее общих методов синтеза азотсодержащих гетероциклов является взаимодействие а,Р-непредельных карбонильных соединений (биэлектрофилов) с бинуклеофильными реагентами. В качестве первых можно использовать Р-ароил акр иловые кислоты, в молекулах которых содержится три электрофильных центра. В качестве бинуклеофилов могут выступать гидразины, ароматические и гетероциклические диамины, аминотиофенолы и аминофенолы. Взаимодействия такого типа, чаще всего, протекают с высокой региоселективностью, что позволяет планировать и проводить направленный синтез гетероциклических систем.

Актуальность темы. Химия Р-ароилакриловых кислот изучается достаточно давно, однако сведения об их взаимодействии с азотсодержащими бинуклеофилами весьма ограничены. Представленные данные зачастую противоречивы, не имеют однозначных и четких доказательств. Достаточно широкий спектр физиологической активности (фунгицидная, противоопухолевая, гипотензивная и др.), которую выявили у производных Р-ароилакриловых кислот и соединений на их основе, а также возможность использования некоторых из них в качестве ингибиторов и люминофоров, делают исследование их реакций с 1,4- и 1,3-бинуклеофилами актуальным направлением в синтезе азотсодержащих гетероциклов.

Связь работы с научными программами, планами и темами.

Диссертационная работа является частью плановых исследований кафедры органической химии в рамках бюджетных тем "Конденсоваш азотовмюш речовини - продукта реакцй циклоконденсацй карбоншьних сполук з азабшуклеофшами" (№ державно! реестрацй 097X1016700) и "Нов1 ансамбл1 гщрогешзованих азолоазишв" (№ державно! реестрацй 0102Ш03999).

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в установлении общих закономерностей реакций Р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с ароматическими и гетероциклическими диаминами. В связи с этим ставились следующие задачи:

• изучить взаимодействие Р-ароилакриловых с 1,4-бинуклеофилами, содержащими неэквивалентные нуклеофильные центры (замещенные о-фенилендамины, вицинальные диамины гетероциклического ряда);

• исследовать реакционную способность Р-ароилакриловых кислот по отношению к бинуклеофилам, содержащим нуклеофильные центры различной природы (о-аминотиофенол, о-аминофенолы, 1,2-диаминоазолы);

• установить особенности циклизации 3-ароил-2,3-дибромпропионовых кислот с 1,3- и 1,4-бинуклеофилами.

Объект исследования - Р-ароилакриловые и 3-ароил-2,3-дибромпропионовые кислоты, 3 -(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-оны, З-арил-2-метилиденкарбоксидигидрохиноксалины, бензотиазин-3-оны,

бензоксазин-2-оны, бензоксазин-3-оны, птеридины, имидазо[1,5-Ь]пири-дазины, бромиды триазоло[1,5-а]пиримидиния.

Предмет исследования - реакции циклоконденсации как метод формирования шестичленных азагетероциклов.

Методы исследования - физико-химический анализ с использованием спектральных методов (ИК, ЯМР, УФ спектроскопия, масс-спектрометрия) и рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна полученных результатов. Впервые исследованы реакции р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с азотсодержащими 1,4- и 1,3-бинуклеофилами. Обнаружена трансформация 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов и их гетероаналогов в 2-метилиденкарбокси-З-арилхиноксалины и производные дигидроптеридина соответственно. Однозначно установлено, что продуктами взаимодействия Р-ароилакриловых кислот с о-аминотиофенолом являются 2-(2-арил-2-оксоэтил)-4Н-бензо-1,4-тиазин-3-оны, а не 4-арил-2-карбоксибензо-1,5-тиазепины. Впервые показано, что в реакции Р-ароилакриловых кислот с о-аминофенолами может реализоваться как 1чГ-, так и О-алкилирование, что приводит к образованию производных бензо-1,4-оксазин-2(либо 3)-онов. Впервые выделены интермедиаты - аддукты гетарилирования еноновых систем - в реакциях Р-ароилакриловых кислот с 4-арил-1,2-диаминоимидазолами.

Практическое значение полученных результатов. Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных азотсодержащих гетероциклов на основе Р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных. Изучены условия протекания процессов перегруппировки 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов и их гетероаналогов в З-арил-2-метилиденкарбоксихиноксалины и производные дигидроптеридина соответственно. Пересмотрены литературные данные о протекании реакций Р-ароилакриловых кислот с о-аминотиофенолом. Синтезировано 65 не описанных в литературе соединений. Большинство полученных продуктов являются перспективными объектами для фармакологического скрининга.

Личный вклад автора заключается в участии в постановке задач работы, синтезе целевых и некоторых исходных соединений, измерении УФ спектров, интерпретации спектральных характеристик полученных продуктов. Вклад автора в работах, выполненных в соавторстве, заключается в синтезе всех целевых соединений, интерпретации спектральных

характеристик продуктов, обсуждении результатов и участии в написании научных статей.

Рентгеноструктурные исследования выполнены совместно с д.х.н. Шишкиным О.В., Шишкиной C.B. и Зубатюком Р.И. Автор благодарит к.б.н. Мусатова В.И. и сотрудников фирмы "Енамин" за измерение спектров ЯМР, Василенко JI.B. и Юрченко E.H. за измерение ИК спектров, к.х.н. Жикола O.A. за проведение квантово-химических расчетов, научного руководителя -к.х.н. Колос H.H. и проф. Орлова В.Д. за помощь, оказанную в постановке задач работы и обсуждении полученных результатов.

Апробация результатов диссертации. Основные результаты работы были представлены на I и V региональных конференциях молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Днепропетровск, 1999 и 2003 гг), международных научных конференциях "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 г) и "Химия азотсодержащих гетероциклов (ХАГ-2000)" (Харьков, 2000 г), XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001 г), Украинских конференциях "Актуальш питания оргашчно1 та елементооргашчно1 xiMiï i аспекта викладання оргашчно'! xiMiï у вищш школ!" (Нежин, 2002 г) и "Домбровсью xiMÎ4Hi читання" (Черкассы, 2003 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в международных и украинских научных журналах и 7 тезисов докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (раздел 1), трех разделов, где изложены основные результаты работы, экспериментальной части (раздел 5), общих выводов, списка использованных литературных источников (148 наименований), приложения. Диссертация содержит 21 рисунок, 25 таблиц, общий объем работы 144 страницы, в том числе 5 страниц приложения.

РАЗДЕЛ 1

Р-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ КАК СТРОИТЕЛЬНЫЕ БЛОКИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

Поиск антибиотиков, производимых микроорганизмами, стимулировал исследования сравнительно простых синтетических соединений, которые имеют ряд общих структурных фрагментов с натуральными антибиотиками. К наиболее важным характеристикам изучаемых веществ относится селективное действие на бактерии: одни действуют в большей мере на грамм-положительные формы, и только немногие из них распространяют свое действие на грамм-отрицательные; другие же действуют на бактерии обеих этих групп. Среди последних значительное место занимают клавацин (1) и пенициллиновая кислота (2) [1].

Гейгер и Конн [1] обратили внимание на структурную группировку -СН=С-С=0, общую для 1 и 2, предположив, что именно с ней связана антибактериальная и фунгицидная активность обоих соединений. Гипотеза подкрепляется тем, что соединения 1, 2 и многие другие а,Р-ненасыщенные кетоны способны реагировать [2] с сульфгидрильными группами энзимных систем или метаболитов бактерий и дезактивироваться при избытке кетона:

Реакция присоединения протекает легче всего, если Б^ = Аг, = Яз = Н. Это объясняет тот факт, что даже такие весьма доступные соединения, как

О

1

ОН

акрилофенон (3), бензальацетофенон (4) и фурфуральацетофенон (5) проявляют значительное антибактериальное и фунгицидное действие [3]. 0 0 О

Ph

Ph

Позже [4, 5] было выявлено антибактериальное действие а,Р-ненасыщенных кетокислот и их производных с общей формулой R-C0-[CX=CH]n-C02H, где R - Alk, Ar, Het, X = Н или Hal, n = 1 или 2. В частности, было установлено, что некоторые ß-ароилакриловые кислоты проявляют значительную активность in vitro против целого ряда грамм-отрицательных бактерий. Примером может служить и работа [6], в которой с целью получения бензоидных гомологов клавацина был осуществлен гидролиз 2-карбэтокси-у-хроманона (6).

О О

он- ^ ^ ^^

О

6 ОС2Н5 7

Полученная Р-(2-гидрокси)бензоилакриловая кислота (7) проявила бактериостатическую активность против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий.

Интерес к Р-ароилакриловым кислотам обусловлен еще и тем, что в них сочетается хорошая растворимость в водных средах, высокая физиологическая активность с их синтетической доступностью. В работе [4] сообщалось об антибактериальной активности 4-хлор-, 2,4-дихлор- и 4-ацетаминопроизводных Р-бензоилакриловой кислоты. Авторы [7] исследовали активность 4-алкилзамещенных Р-бензоилакриловых кислот и пришли к выводу, что увеличение их активности как агонистов грамм-положительных бактерий наблюдается до 4-нонилпроизводного.

Интересными соединениями с точки зрения проявляемой физиологической активности являются как функциональные производные

(3-ароилакриловых кислот (эфиры [4, 6], амиды [6]), так и продукты присоединения по двойной связи [8-11].

Р = СН3, С2Н5, С1-С2Н4 = с6н5, н21\ю2зс6н5 Р = А1к К = А1к

8 9 10 11

К последним относятся весьма важные соединения - кинуренин (12) и 3-гидроксикинуренин (13) [8, 12]:

Кинуренин (12) - это природная а-аминокислота, которая играет большую роль в генном образовании пигментов у насекомых, а также является центральным продуктом метаболизма триптофана у млекопитающих и микроорганизмов. З-Гидроксикинуренин (13) является интермедиатом в метаболическом превращении триптофана в никотиновую кислоту [8].

Все вышесказанное привлекает внимание исследователей и к более глубоким трансформациям (3-ароилакриловых кислот, в частности, к их участию в реакциях с нуклеофилами, формированию на их основе гетероциклических систем, получению сополимеров с другими непредельными соединениями (бутадиен, стирол) [13], синтезу красителей [14].

1.1. Синтез и строение Р-ароилакриловых кислот

Впервые (3-бензоилакриловая кислота была получена Пехманом [15] в 1882 г. из малеинового ангидрида и бензола в присутствии А1С13. В настоящее время известно уже более 120 Р-ароилакриловых кислот, большая часть которых получена в стандартных для реакции ацилирования

ароматических соединений условиях [5-7, 11, 16-22]. Взаимодействие проходит либо в самом ароматическом углеводороде, либо в его растворе в подходящем растворителе (С8г, СбНУЧОг, СгНгСЦ, С2Н2ВГ4 и др.).

Этот процесс может сопровождаться побочными реакциями. Так, при большом избытке ароматического соединения и длительном нагревании реакционной смеси наблюдается образование а-аддуктов - Р-ароил-а-арилпропионовых кислот [5]. Избыток хлорида алюминия приводит к изомеризации (3-ароилакриловых кислот в соответствующие З-кетоиндан-1-карбоновые кислоты 15 [18, 19], выход которых возрастает с увеличением числа алкильных групп в бензольном кольце.

Так, если сама Р-бензоилакриловая кислота не дает циклического изомера, а 4-толил-производное циклизуется лишь в малой степени, то высшие гомологи формируют кетоинданкарбоновые кислоты (15) с хорошими выходами (60-80%). Продукты аналогичного строения выделены из расплавленной смеси Р-1- и Р-2-нафтоилакриловых кислот с А1С13 и ЫаС1 при 100°С [18].

Метод Пехмана не применим как к синтезу орто-монозамещенных Р-ароилакриловых кислот, так и кислот, содержащих электроноакцепторные заместители в ароматическом ядре. В этих случаях используют другие методы синтеза, один из которых состоит в дегидробромировании соответствующих Р-ароил-Р-бромпропионовых кислот [23-25]. Другие

Аг-Н +

10 СООН

= 4-СН3, 4,5-(СН3)2, 2,4-(СН3)2, 2,4,6-(СН3)3, 2,3,5,6-(СН3)4, 2,3,4,5-(СН3)4

подходы заключаются в конденсации малоновой кислоты с арилглиоксалями в пиридине [26], ацетофенонов - с глиоксалевой кислотой [10, 27]. ОО Оно со О О О

14 ОН

Аг = 2-Вг-С6Н4, 2-С1-С6Н4, 3-СР3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4 А.Н.Несмеянов с соавторами разработал метод синтеза Р-ароилакриловых кислот при гидролизе арил-Р-цианвинилкетонов, которые, в свою очередь, могут быть получены из Р-хлорвинилкетонов [28].

л кем 9 н2зо4 О нмо л

ЪСдН^ ^^ С1 R-C6H4/ ^ СЫ ^ соын2 ^^ соон

Р = Н, 2-01, 2-Вг, 4-В г, 2-1\Ю2

Предложенный метод позволяет получать труднодоступные орто-замещенные Р-ароилакриловые кислоты, в частности, Р-(о-нитробензоил)акриловую кислоту, от которой легко осуществляется переход к кинуренину (12) [8, 12, 25].

Из литературных данных [29-31] следует, что синтезированные Р-ароилакриловые кислоты находятся исключительно в транс-конфигурации (14А), о чем, прежде всего, свидетельствует вицинальная константа спин-спинового взаимодействия (КССВ) виниленовых протонов, равная 15.6 Гц [32].

ОН (IV Н Н

СООН

СООН 0 14Б

УФ-спектры (этанол) [34] Х^х 245 нм (е= 10.7-10"3) Х^х 238 нм (а = 11.7-10"3) При ультрафиолетовом облучении растворов Р-ароилакриловых кислот в хлороформе транс-форма практически полностью переходит в цис-форму (вицинальная КССВ равна 10.6 Гц [32]) [31]. Цис-изомер очень нестабилен и его превращение в транс-форму происходит достаточно быстро [30]. Переход может происходить при действии солнечного света на раствор 14Б в хлороформе, процесс катализируется следовыми количествами иода, а также

соляной кислотой [30]. Аналогичным образом ведут себя и эфиры Р-ароилакриловых кислот [21, 24, 33]. Осуществить подобные трансформации соединений 14 в твердой фазе не удалось [33].

Согласно литературным данным [34-37], цис-Р-ароилакриловые кислоты 14Б, содержащие заместители при этиленовой связи, склонны к кольчато-цепной таутомерии в растворах этанола и хлороформа, тогда как для незамещенных цис- и транс-Р-ароилакриловых кислот этот процесс не характерен.

14 В' К ГС

НО и 16Б

16: а-гАг = РЬ, а К = Н, ГС = РЬ, б К = РЬ, ГС = Н, в К = Н, ГС = СН3, г К = СН3, ГС = Н, д-ж Аг = 4-Вг-С6Нф д 14 = Н, ГС = СН3, е К = СН3, ГС = Н, ж К = Вг, ГС = Н, з Аг = 4-С1-С6Нф К = Вг, ГС = Н

Так, на основании данных УФ спектроскопии сделан вывод о том, что кислоты 16в-е в растворах этанола и хлороформа существуют исключительно в виде циклических лактонов (форма Б) [34], тогда как для соединений 16а,б,ж соотношение циклических и ациклических форм равно 7:3 (для соединения 16з - 6:4).

В работе [34] изучено влияние кислотности среды на положение кольчато-цепного равновесия: в щелочном растворе равновесие смещено в сторону ациклической формы (кислота представляет собой анион РЬ-СО-СН=С(Р11)-СОО"), тогда как в кислом растворе - в сторону циклической. Авторы [37] показали, что донорные заместители (в частности, 4-метоксигруппа) в арильном кольце дезактивируют карбонильную группу и практически исключают циклизацию, тогда как электроноакцепторные (атомы хлора и брома) способствуют образованию циклической формы.

Р-Ароилакриловые кислоты являются достаточно сильными: значение рКа транс-р-бензоилакриловой кислоты, определенное потенциометрически в водном растворе, содержащем 2% этанола, при 25°С, равен 3.50±0.03 [38],

что по силе приближает ее к муравьиной кислоте (рКа = 3.75) [39]. Авторами работ [40, 41] определены значения рКа для транс- и цис-Р - бензо и л акри л овых кислот, а также серии замещенных (3-ароилакриловых кислот в растворе 2-метоксиэтанол - вода (80%:20%) при 25°С. Установлено, что трансизомеры проявляют более сильные кислотные свойства, чем их цис-аналоги, например:

кислота рКа (транс-) рКа (цис-)

С6Н5СОСН=СНСООН 5.33 5.78

4-ВгС6Н4СОСН=СНСООН 5.20 5.66

4-СНзОС6Н4СОСН=СНСООН 5.39 5.85

Влияние заместителей в фенильном ядре согласуется с известным правилом: донорные заместители (4-метил, 4-метокси) уменьшают силу кислот, акцепторные (4-фтор, 4-хлор, 4-нитро, 3-нитро) - увеличивают, независимо от геометрии виниленовой группы. В этих же работах рассмотрено влияние метальных групп, вводимых в а- и (3-положения транс- и цис-|3-ароилакриловых кислот: в целом они понижают кислотность, причем этот эффект ярче выражен при Р-замещении и в цис-изомерах.

1.2. Реакции Р-ароилакриловых кислот с нуклеофильными реагентами

Широкие синтетические возможности непредельных кетокислот обусловлены, в первую очередь, наличием в молекулах этих соединений трех электрофильных центров (карбоксильная группа, двойная С=С связь и карбонильная группа). Вследствие делокализации электронной плотности в системе -СО-СН=СН-СООН Р-ароилакриловые кислоты ведут себя как амбидентные электрофилы и присоединение нуклеофильных реагентов к этим соединениям может осуществляться по нескольким направлениям. В рамках настоящего исследования наибольший интерес представляет анализ литературных источников, посвященных изучению реакций

Р-ароилакриловых кислот с мононуклеофилами, 1,2-, 1,3- и 1,4-бинуклеофилами.

1.2.1. Взаимодействие Р-ароилакриловых кислот с мононуклеофилами

Действие простейшего азотистого мононуклеофила - аммиака - на Р-ароилакриловые кислоты было впервые изучено в 1908 г. Вначале продукт был идентифицирован как а-амино-Р-бензоилпропионовая кислота [42], но в последующем сообщении [43] ему приписали изомерную Р-аминоструктуру. Дальнейшие исследования показали, что продукт реакции Р-бензоилакриловой кислоты с водным раствором аммиака [44], а также в смеси петролейный эфир-метанол является а-аминокислотой (17) [45, 46].

О ЫН,

X X

рь ^^ соон

17

Присоединение аминогруппы в а-положение доказано химическим путем [44, 45]. Метиловый эфир Р-бензоилакриловой кислоты в аналогичных условиях [44, 45] присоединяет аммиак также по а-положению.

Подавляющее большинство 14- и Б-мононуклеофилов реагируют с Р-ароилакриловыми кислотами с образованием а-аддуктов. Так, перемешивание при комнатной температуре Р-бензоилакриловой кислоты в водных растворах первичных и вторичных аминов [45, 47] приводит к образованию соответствующих а-Ы-алкил- 18а,б и а-М^-диалкиламино-Р-бензоилпропионовых кислот 18в-г. Строение соединений 18а-г доказано элементным анализом и химическим путем.

Р о О ШГС

нм:

"СООН ^ РИ^^^СООН

18а-г

18 а Г* = Н, ГС = СН3, б К = Н, ГС = С2Н5, в К = ГС' = СН3, г Г* = Н, ГС = НО(СН2)2

С целью синтеза непротеиногенных неприродных аминокислот -

оптически активных гомофенилаланинов 19, которые используются как

ингибиторы протеазы и лиганды нейрорецепторов [48, 49], изучены реакции

оптически активных аминов 20 с (3-ароилакриловыми кислотами [50-52].

R R

Jj jL:

О HN^R' о ^ NH2 О HN^R'

" + осаждение

АГ ^r СООН реакция Михаэля АГ ^^ СООН R R' АГ СООН

21Б 20 21А

Для этого 1 эквивалент кислоты обработали 1,1 эквивалента (8)-амина в этаноле при 30°С. После 16-ти часового реакционного периода было обнаружено, что продукт 21А с (8,8)-конфигурацией хорошо осаждается из реакционной смеси, тогда как второй диастереоизомер 21Б с (Я,8)-конфигурацией остается исключительно в растворе. Диастереоизомер 21Б легко подвергается ретро-конденсации Михаэля, которая катализируется избытком основания или слабым нагреванием, и реакция Михаэля повторяется снова.

Таким образом, (8,8)-форма 21А может быть получена в виде осадка количественно и с отличной диастереоселективностью. Абсолютная конфигурация 21А определена с помощью ядерного эффекта Оверхаузера [52]. Заключительная стадия получения гомофенилаланинов 19 состоит в восстановлении карбонильной группы до метиленовой компоненты и гидролизе замещенной аминогруппы до свободной.

R

H2/Pd/C ^ Ph(OAc)4

21А

НС1 ^ ^СООН С2Н5°Н АГ ^ "СООН 22 19

Энантиомерная чистота а-аминокислот 19 определена методом НРЬС

[52]. Если же в качестве восстановителя используют ЫаВЕЦ с добавлением

MgCl2•4H20 как катализатора, то получают а-амино-у-оксокислоты [51].

Реакции |3-ароилакриловых кислот с различными циклическими аминами изучены в целом ряде работ. Установлено, что они практически мгновенно реагируют со вторичными гетероциклическими аминами (морфолином, пиперидином, пирролидином и др.) в смесях толуол/этанол [53] или эфир/метанол [54] при комнатной температуре с образованием труднорастворимых продуктов а-присоединения 23, легко теряющих молекулу амина при повышенных температурах.

О ГС

^ СООН 23

[4=1-1, 4-С1, 4-Р, 4-С4Н9,

ГС =

— г/ , — г/ \|—СН3 , —г/ '

При обработке (3-бензоилакриловой кислоты "периодатом морфолина" (морфолин с комплексом морфолин-йод) получена соль (3-бензоил-а,[3-диморфолинопропионовой кислоты 24 [55].

О СООН

/ \

■ NN

1\к О

РИ ^ N \_/

О'

24

Скорее всего, реакция проходит через стадию нуклеофильного замещения промежуточных дииодпроизводных.

При взаимодействии водных растворов калиевых солей (3-ароилакриловых кислот с имидазолом и этиленимином с последующим подкислением были выделены а-замещенные кислоты 25.

1*Н

1. кон

О К

СООН 2 НС| Аг^ ^ "СООН

25

к" У ■ V

Аг = С6Н5, 4-СН3-С6Н4, (3-тетралил вместо Аг Действием ариламинов на Р-ароилакриловые кислоты в ксилоле [56], петролейном эфире [6, 51] или водном растворе Ма2СОз получены аналогичные аддукты Михаэля 26.

N

О О ЫНАг'

Аг'ЫН2

Аг ^ СООН Аг ^^ СООН

26

Аг = С6Н5, С6Н5-С6Н4, 4-СН30-С6Н4, 3,4-(СН30)2-С6Н3, 2-тиенил, 5-метил-2-тиенил вместо Аг, Аг' = С6Н5, С6Н5СН2, 4-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 4-1Ч02-С6Н4, НООС-С6Н4, 2-фурфурилметил вместо Аг'

Строение соединений 26 подтверждено данными ИК, ПМР спектроскопии и элементного анализа. Продукты 26 могут быть использованы как интермедиаты в синтезе некоторых гетероциклических соединений, таких как производные пиридазина, которые интересны с точки зрения их биологической активности и дальнейших химических превращений [56].

При действии сухого аммиака на растворы хлорангидридов Р-ароилакриловых кислот в соответствующих растворителях (хлороформ, диоксан, эфир) легко могут быть получены их амиды [6, 30]. Известно [9, 57, 58], что образование Р-ароилакриламидов из Р-ароилакриловых кислот происходит и через смешанный ангидрид кислоты и изобутилхлороформиата с последующей обработкой аммиаком в подходящем растворителе. В этих условиях аммиак не присоединяется по -С=С- связи вследствие чрезвычайно высокой активности ангидридов кислот к действию нуклеофильных агентов.

о мнз

28 МН2

Х = С1, "Оу°

О

Аг = РЬ, 4-СН3-С6Н4, 2,4,6-(СН3)з-С6Н2 и др.

При использовании аналогичных процедур могут быть синтезированы разнообразные ТЧ-алкил, Ы,М-диалкил и 1М-арил амиды [6, 9, 27, 59], а также гетариламиды с использованием КГ,1\Г-дициклогексилкарбодиимида в качестве катализатора [60, 61]. Следует особо отметить, что амиды (3-ароилакриловых кислот проявляют разнообразную физиологическую активность [6, 59, 60-62].

В работе [63] сообщается о гетероциклизации |3-бензоилакриловой кислоты с анилином в нитробензоле в присутствии соляной кислоты (реакция Скраупа, проходящая через стадию образования а-аддукта):

О си.и ^ ^ .СООН

соон

29 РИ

Неубедительными выглядят результаты работ [64-66], авторы которых сообщают об образовании продуктов (3-присоединения (30) в реакциях (3-ароилакриловых кислот с первичными алифатическими и ароматическими аминами, но не подтверждают это заключение никакими доказательствами.

О

СООН

МНР зо

К = СН3 С2Н5, НОС2Н4, С6Н5,4-С1-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, С6Н5СН2

Это утверждение тем более удивительно, поскольку те же авторы [67] сообщают, что присоединение таких Б-нуклеофилов, как метилмеркаптан, бензилмеркаптан, тиофенол и а-тиоуксусная кислота к Р-бензоилакриловой

кислоте происходит с образованием а-тиозамещенных (3-бензоилпропио-новых кислот 31а-л. Состав соединений 31а-л подтвержден элементным анализом. Продукты с тиофенолом, имеющие то же строение, что и 31,

описаны в работе [68].

О О + Р'—БН -»

р*-с6н4

соон

к-с6н4

соон

31а-л

31: а-г I* = Н, а ^ = СН3, б ^ = НООС-СН2, в ^ = С6Н5, г Р' = С6Н5СН2, д-и Я' = ацетил, д I* = 4-СН30, е Р = З-Вг, жЯ = 2-Вг, з Р = 2-СН3, и Р = 3-СР3, к,л Р' = пропионил, к Р = С6Н53, л Р = 4-С1-С6Н50

Предложенное в [67] направление присоединения 8-нуклеофилов подтверждается также рядом более поздних исследований [9-11, 69]. 2-Ацетил- (31д-и) и 2-пропионилтиоЗ-ароилпропионовые кислоты (31к,л) полнены взаимодействием соответствующих тиопроизводных с Р-ароилакриловыми кислотами в дихлорметане при комнатной температуре [9-11]. Соединения 31д-л проявляют значительную гиполипидемическую [9, 11] и антиревматическую [10] активность; здесь же изучено взаимоотношение структура-активность.

Продуктами взаимодействия Р-ароилакриловых кислот с производными пиридазинтиона 32 являются Р-ароил-а-тиопиридазинопропионовые кислоты 33 [69].

Аг

СООН

сбнб пиперидин дг

СООН

Б

33а-д

14—N

// \\

Аг1

33: а-в Аг = 3,4-(С1)2С6Н3, а Аг' = С6Н5ОС6Н4, б Аг' = 3,4-(С1)2С6Н3, в Аг' = 2-С1-5-СН3-С6Н3, г,д Аг = 2-С1-5-СН3-С6Н3, г Аг' = 3,4-(С1)2С6Н3, д Аг' = 2-С1-5-СН3-С6Н3

Синтезированные соединения ЗЗа-д были подвергнуты биологическому скринингу [69]; выявлено, что соединение 33а проявляет ярко выраженную антибактериальную активность.

Типичный аддукт Михаэля получен и в реакции Р-(3,4-диметилбензоил)акриловой кислоты с таким полинуклеофилом, как 5-(2-тиеноацетил)-1,2,4-триазоло-3-тион 34 [70].

I У ^ Л .МН о соон

н,с

Н«а сн30№ { ъ

соон +

БН

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Березкина, Татьяна Владимировна, 2003 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Geiger W. В., Conn J. Е. The mechanism of the antibiotic action of clavacin and penicillic acid // J. Amer. Chem. Soc. - 1945. - Vol. 67. - P. 112-116.

2. Posner T. Zur Kenntniss der Dilulfone. Weitere Mittheilungen Über Schwefelnaltige Derivate ungensättigter Ketone // Chem. Ber. - 1904. - В.37. -S. 502-510.

3. Geiger W. В. Antibacterial unsaturated ketones and their mode of action // Arch. Biochem. - 1948. - Vol. 16. - P. 432-435.

4. Bacteriological activity of certain nonnitrogenous natural and synthetic antibiotics / H. Rinderknecht, J. L. Ward, F. Bergel, A. L. Morrison // Biochem. J. - 1947. - Vol. 41. - P. 463-469.

5. ß-Aroylacrylic acids / D. Papa, E. Schwenk, F. Villani, E. Klingsberg // J. Amer. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - P. 3356-3360.

6. The antibacterial activity of some beta-aroyl acrylic acids, esters and amides / B. J. Cramer, W. Schroeder, W. J. Moran et al. II J. Amer. Pharm. Assoc. -1948. - Vol. 37. - No. 11. - P. 439-449.

7. Kirchner F. К., Bailey J. H., Cavallito С. J. Ring substituted benzoylacrylic acids as antibacterial agents // J. Amer. Chem. Soc. - 1949. - Vol. 71. - P. 1210-1213.

8. Kotake M., Sakan T., Seon S. Studies on Amino Acids. IV. The synthesis of 3-hydroxykynurenine // J. Amer. Chem. Soc. - 1951. - Vol. 73. - P. 1832-1834.

9. Studies on hypolipidermic agents. II. 3-(4-Phenoxybenzoyl)-propionic acid derivatives / K. Tomisawa, K. Kameo, T. Matsunaga et al. II Chem. Pharm. Bull. - 1985. - Vol. 33. - No. 6. - P. 2386-2394.

10. Studies on antirheumatic agents: 3-benzoylpropionic acid derivatives / K. Kameo, K. Ogawa, K. Takeshita etal. II Chem. Pharm. Bull. - 1988. - Vol. 36. -No. 6. - P. 2050-2060.

11. Studies on hypolipidemic agents. IV. 3-[4-(Phenylthio)benzoyl]propionic acid derivatives / K. Kameo, Yu. Asami, K. Ogawa et al. // Chem. Pharm. Bull. -1989. - Vol. 37. - No. 5. - P. 1260-1267.

12. Warneil J. L., Berg C. P. The preparation of L-, D- and DL-kynurenine // J. Amer. Chem. Soc. - 1953. - Vol. 76. - P. 1708-1709.

13. Marvel C. S., Galun A. B. Copolymerization of trans-methyl ß-benzoylacrylate // J. Org. Chem. - 1954. - Vol. 20. - P. 587-590.

14. Bogert M. T., Ritter J. J. Researches on unsaturated ketonic acids. I. The constitution of the so-called "Pechmenn Dyes" and the mechanism of their formation from beta-benzoylacrylic acid // J. Amer. Chem. Soc. - 1924. - Vol. 46.-P. 2871-2878.

15. Pechmann H. Über Condensationsprodukte zweibasischer Fettsäuren // Ber. -1882.-B. 15.-S. 881-892.

16. Fieser L. F., Fieser M. A new diene synthesis of anthraquinones // J. Amer. Chem. Soc. - 1935. - Vol. 57. - P. 1679-1681.

17. Kohler E. P., Woodward D. W. Hydroxy furans. II. Beta hydroxy diphenylfuran // J. Amer. Chem. Soc. - 1936. - Vol. 58. - P. 1933-1936.

18. Interaction of naphthalene and maleic anhydride through the agency of aluminium chloride / G. Baddeley, G. Holt, S. M. Makar, M. G. Ivinson // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 3605-3607.

19. Baddeley G., Holt G., Makar S. M. The preparation and isomerisation of ß-aroylacrylic acids // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 3289-3292.

20. Скварченко В. P., Пучнова В. А., Левина P. Я. Ароматические углеводороды и новый синтез антраценов // Докл. Акад. Наук СССР. -1962.-Т. 145,-№4.-С. 831-833.

21. Bowden К., Henry M. P. Reactions of carbonyl compounds in basic solutions. Part IV. The mechanism of the alkaline hydrolysis of methyl 3-benzoylacrylates //J. Chem. Soc. (B). - 1971. - P. 156-160.

22. Omar M. Т., Kandeel К. A., Youssef S. A. The (E)/(Z)-ratio in the reaction of 5-(2-aryl-2-oxoethyl)-2-thioxo-4-oxo-l,3-thiazolidines with bromine // Monatsh. Chem. - 1995. - Vol. 126. - P. 439^46.

23. Oddy G. Some preparations from maleic and fumaric acids // J. Amer. Chem. Soc. - 1923. - Vol. 45. - P. 2156-2160.

24. Rice G. P. The isomeric esters of para-phenoxybenzoylacrylic acid // J. Amer. Chem. Soc. - 1926. - Vol. 48. - P. 269-274.

25. Sakau T. Amino acids research. Part II. y-Chinoline synthesis // J. Chem. Soc. Japan. - 1942. - Vol. 63. - P. 1545-1548.

26. Steinach L., Becker E. I. A synthesis for f3-aroylacrylic acids substituted with electron-withdrawing groups // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - Vol. 76. - P. 5809-5811.

27. Antimalarials. 3. 2,6-Bis(aryl)-4-pyridinemethanols with trifluoromethyl substituents / A. Markovac, M. P. LaMontagne, P. Blumbergm et al. II J. Med. Chem. - 1972. Vol. 15. - No. 9. - P. 918-922.

28. Несмеянов A. H., Рыбинская M. И., Рыбин JI. В. Синтез (3-ароил-акриловых кислот и их амидов // Изв. Акад. Наук СССР. - 1961. - С. 12921296.

29. Luts R. Е. The synthesis and configuration of unsaturated 1,4-diketones and ketonic acids, and the stereo-chemical mechanism of the addition of bromine. IV. Studies on unsaturated 1,4-diketones // J. Amer. Chem. Soc. - 1930. - Vol. 52.-P. 3423-3433.

30. Luts R. E., Scott G. W. Cis and trans (3-aroylacrylic acids and some derivatives // J. Org. Chem. - 1948. - Vol. 13. - No. 2. - P. 284-296.

31. Исследование структуры 2-фениламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых

1 л 1

кислот методом ЯМР Н, Н, 1 С / Шапетько Н. Н., Хатипов С.А., Андрейчиков Ю. С. и др. // Журн. общ. хим. - 1985. - Т. 55. - №3. - С. 661-667.

32. Heese M., Meier H., Zeeh В. Spectroscopic methods in organic chemistry. -New-York: Ed. G. Thieme, 1997. - 365 p.

33. Rice G. P. The isomeric esters of benzoylacrylic acid // J. Amer. Chem. Soc. -1923. - Vol. 45. - P. 222-238.

34. The cis- and trans-|3-aroyl-a- and (3-methylacrylic acids and (3-aroyl-a-methylenepropionic acids / R. E. Lutz, Ph. S. Railey, Ch.-K. Dien, J. W. Rinker // J. Amer. Chem. Soc. - 1953. - Vol. 75. - P. 5039-5044.

35. Browne C. L., Lutz R. E. Ring-chain tautomerism of the cis-(3-benzoylphenylacrylic acids // J. Org. Chem. - 1953. - Vol. 18. - P. 1638-1647.

36. Lutz R. E., Clark C. T., Feifer J. P. Cyclic and acyclic amides of cis-P-(p-brombenzoyl)-P-methylacrylic acid // J. Org. Chem. - 1960. - Vol. 25. - P. 346-352.

37. Lutz R. E., Moncure H. Ring-chain tautomerism of the cis-P-aroyl-P-bromoacrylic acids // J. Org. Chem. - 1960. - Vol. 26. - P. 746-755.

38. 3-Carbonylacrylic derivatives as potential antimicrobial agents. Correlations between activity and reactivity toward cysteine / A. D. Pozzo, M. Acquasaliente, G. Donzelly et al. II J. Med. Chem. - 1987. - Vol. 30. - P. 1674-1677.

39. Лурье Ю. Ю. Справочник по аналитической химии. - M.: Химия, 1989. -448 с.

40. Bowden К., Henry M. P. Ring-chain tautomerism. Part III. Substituted cis-P-benzoylacrylic acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. - 1972. - P. 201-206.

41. Bowden K., Henry M. P. Transmission of polar effects. Part XIV. Ionisation of substituted trans- p-benzoylacrylic acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1972.-P. 209-211.

42. Bougault M. G. Action de l'acide hypoiodeux naissant sur quelques de folmule générale R-CH=CH-CH2-C02H // Ann. Chim. et Phys. - 1908. - Ser. 8. - Vol. 13.-P. 491-515.

43. Bougault J., Chabrier P. Sur l'acide benzoylacrylique; action de l'ammoniaque // С. R. Hebd. Seanses Acad. Sci. - 1948. - Vol. 226. - P. 1378-1379.

44. Fraser M. M., Raphael R. A. The action of ammonia on P-benzoylacrylic acid // J. Chem. Soc. - 1950. - P. 2245-2246.

45. Cromwell N. H., Cook К. E. Amine adducts of P-benzoylacrylic acid and its methyl ester. Hydrogénation products // J. Org. Chem. - 1958. - Vol. 23. - P. 1327-1329.

46. Несмеянов A. H., Рыбинская M. И., Рыбин Л. В. Ориентация нуклео-фильной атаки по активированной двойной связи // Усп. химии. - 1967. -Т. 36.-Вып. 7.-С. 1089-1116.

47. Julia S., Varech D. Réactions de Michaël en milieu aqueux sur des céto-acides éthyléniques //Bull. Soc. Chim. Fr. - 1959. - P. 1463-1468.

48. Practical enantioselective synthesis of a homotyrosine derivative and (R,R)-4-propyl-9-hydroxynaphthoxazine, a potent dopamine agonist / D. G. Melillo, R. D. Larsen, D. J. Mathre et al. // J. Org. Chem. - 1987. - Vol. 52. - P. 51435150.

49. Ehrlich P. P., Ralston J. W., Michaelides M. R. An efficient enantioselective synthesis of the D1 agonist (5aR, llbS)-4,5,5a,6,7,llb-hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopenta[c]phenantrene-9,10-diol (A86929) // J. Org. Chem. -1997. - Vol. 62. - P. 2782-2785.

50. A highly efficient asymmetric synthesis of methoxyhomophenylalanine using Michael addition of phenethylamine / M. Yamada, N. Nagashima, J. Hasegawa, S. Takahashi // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. - P. 9019-9022.

51. Berkes D., Kolarovic A., Povazanec F. Stereoselective sodium borohydride reduction, catalyzed by manganese(II) chloride, of y-oxo-a-amino acids. A practical approach to .sy/7-y-hydroxy-a-amino acids // Tetrahedron Lett. - 2000. -Vol. 41.-P. 5257-5260.

52. Crystallization-induced dynamic resolution (CIDR) and its application to the synthesis of unnatural N-substituted amino acids derived from aroylacrylic

acids / A. Kolarovic, D. Berkes, P. Baran, F. Povazanec // Tetrahedron Lett. -2001. - Vol. 42. - P. 2579-2582.

53. Lehmann J., Gosser A. Synthese Lactonverbrtickter 1,1-Diarylpropylamine // Arch. Pharm. (Weinheim). - 1988. - Vol. 321. - P. 443-445.

54. Cromwell N. H., Creger P. L., Cook K. E. Studies with the amine adducts of P-benzoylacrylic acid and its methyl ester // J. Amer. Chem. Soc. - 1956. - Vol. 78.-P. 4413-4416.

55. Southwick Ph. L., ChristmanD. R. Reactions of iodine-amine complexes with unsaturated compounds. II. An investigation of the scope of the reaction with the iodine-morpholine complex // J. Amer. Chem. Soc. - 1953. - Vol. 75. - P. 629-632.

56. Soliman A. Y., Attia I. A. Synthesis of heterocyclic compounds from the amination products of 3-(4-phenylbenzoyl)acrylic acid // Indian I. Chem. -1997. - Vol. 36(B). - P. 75-78.

57. Bodansky M., Bodansky A. The practice of peptide synthesis. - New-York: Springer-Verlag, 1994. - 217 p.

58. Lawrence D. S., Zilfou J. T., Smith Ch. D. Structure-activity studies of cerulenin analogues as protein palmitoylation inhibitors // J. Med. Chem. -1999. - Vol. 42. - P. 4932-4941.

59. Kulsa P., Hoff D. R., Mrozik H. H. Substituted benzoylanilides // U.S. 4, 130, 661 (CI. 424-324; C01B33/00); Appl. 15 Nov 1973; Publ. 19 Dec 1978. - 9 pp.; Chem. Abstr., 90, 17,137525, 1979.

60. McEvoy F. J., Lai F. M., Albrigth J. D. Antihypertensive agents: angiotensin converting enzyme inhibitors. l-[3-(Acylthio)-3-aroylpropionyl]-L-prolines // J. Med. Chem. - 1983. - Vol. 26. - P. 381-394.

61. Synthesis and antimicrobal properties of new aroylacrylic esters of polyethylene glycols / A. Dal Pozzo, M. Aquasaliente, G. Donzelli, F. Delor // II Farmaco - Ed. Sc. - 1986. - Vol. 41. - No. 8. - P. 622-629.

62. Inhibition of human cytomegalovirus protease by enedione derivatives of thieno[2,3-d]oxazinones through a novel Duar acylation/alkylation mechanism / I. L. Pinto, R. L. Jarvest, B. Clarke et al. II Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. -Vol. 9.-P. 449-452.

63. Koenigs W., Jaegle G. Über y-Phenyl-p-Methoxy-Chinaldin und neue Bildungsweise der y-Phenylchinaldinsäure // Chem Ber. - 1895. -B. 28. - P. 1046-1050.

64. Bougault J., Chabrier P., Delépine M. Sur quelques propriétés de l'acide benzoylacrylique. Combinations aves les amines primaries // C. R. Hebd. Seanses Acad. Sei. - 1950. - Vol. 230. - P. 212-213.

65. Sur les esters de l'acide ß-benzoylacrylique / R. Delaby, P. Chabrier, S. Danton, M. Delépine // C. R. Hebd. Seanses Acad. Sei. - 1951. - Vol. 232. - P. 2326-2328.

66. Delaby R., Danton S., Chabrier P. Contribution â l'étude des esters de l'acide benzoylacryliqu // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1961. - P. 2061-2064.

67. Bougault J., Chabrier P. Sur quelques réactions de l'acide benzoylacrylique // C. R. Hebd. Seanses Acad. Sei. - 1947. - Vol. 224. - P. 395-296.

68. Abdou M., Sidky G. The behavior of ß-aroylacrylic acids towards nucleophilic phosphorus compounds // Phosphorus, Sulfur. - 1988. - Vol. 40. - No. 1-2. -P. 19-26.

69. Biologically active thiones derived from pyridazinones / M. A. El-Hashash, F. M. Soliman, M. S. Amine, M. Morsi // Phosphorus, Sulfur, Silicon. - 1992. -Vol. 69.-P. 299-303.

70. Saleh R. M. Use of ethyl 2-thienoylpyruvate in the synthesis of heterocycles and their derivatives // Indian J. Chem. - 1991. - Vol. 30(B). - P. 313-319.

71. Kothiyal D. P., Chamoli R. P. Synthesis of some novel Aa'p-butenolides // Asian J. Chem. - 1989. - Vol. 1. - No. 1. - P. 64-69.

72. Kothiyal D. P., Chamoli R. P. Synthetic and structural studies of some new Aa'ß-butenolides // J. Indian Chem. Soc. - 1990. - Vol. 67. - P. 69-73.

73. A novel С-2 reactivity of l-aroyl-l,2-dihydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-3-ones / M. A. El-Kasaby, M. A. Hassan, S. A. Shiba, M. M. Abou-El-Regal // Indian J. Chem. - 1990. - Vol. 29B. - P. 928-932.

74. Synthesis and reactions of l-aroyl-l,2-dihydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-3-ones with nucleophilic reagents / M. A. El-Kasaby, M. A. Hassan, S. A. Shiba, M. M. Abou-El-Regal // Indian J. Chem. - 1991. - Vol. ЗОВ. - P. 662-665.

75. Buchta E., Schamberger H. Über die Anlagerung von Pyrrol, 1- und 2-Methyl-pyrrol an ß-Aroyl-acrylsäuren // Chem. Ber. - 1959. -B. 92. - P. 1363-1366.

76. Sayed G. H., Abd Elhalim M. S. Nucleophilic addition of indoles to ß-aroylacrylic acids and some reactions with the adducts // Indian J. Chem. -1981. - Vol. 20B. - P. 424-426.

77. Synthesis and reactions of 6-dibenzothien-4'-yl/dibenzopyrrol-4-yl)-4-indol-3'-yl-4,5-dihydropyridazin-3-ones and their biological activities / S. A. Essawy, A. A. El-Sawy, M. Y. El-Kady, A. A. Wasey // Pevue Roumaine de Chimie. -1993. - Vol. 38. - No. 10. - P. 1223-1230.

78. A new route for the synthesis of tetrahydro- and dihydro-3H-pyrazolo[3,4-c]-pyridazino[4,3-e]pyridazine ring system / G. H. Saed, V. El-Mobayed, A. G. El-Shekeil, E. Abd El-Chani // Indian J. Chem. -1990. - Vol. 29(B). - P. 7274.

79. Abd El-Ghani E. Synthesis and reactions of some new pyridazinones // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1991. - Vol. 64. - No. 6. - P. 2032-2034.

80.The effect of solvent on the synthesis of pyridazinones and some reactions of the new compounds / G. H Sayed, A.Radwan, A. A. Hamed, W. El-Sayed Boraie // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1993. - Vol. 66. - No. 2. - P. 477-482.

81. Abd El-Ghani E., Assy M. G., Moustafa H. Y. Synthesis and biological activity of some new pyridazine derivatives // Monatsh. Chem. - 1995. - Vol. 126. - P. 1265-1270.

82. Essawys A. Alkylation of P-(Dibenzothien-4-oyl/dibenzopyrrol-4-oyl)acrylic acid with 3,5-dimethylpyrazole and the biological activity of some products // Indian J. Chem. - 1991. - Vol. 30(B). -P. 371-374.

83. Soliman A. Y., Mahmoud M. R., Mohamen F. K. Heterocyclic Compounds from alkylated products of 3-(4-phenylbenzoyl)acrylic acid // Indian J. Chem. -1996.-Vol. 34(B).-P. 57-60.

84. Paulvannan K., Jacobs J. W. Preparation of tricyclic nitrogen heterocycles via intramolecular Diels-Alder reaction of fiirans // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55. -P. 7433-7440.

85. Nada A. Some reactions of (3-aroylpropionic and acrylic acids // Egypt. J. Chem. - 1976 (Pub. 1978).-Vol. 19.-No. 4.-P. 621-629.

86. Synthesis and hypolipidermic properties of A-2-pyrazoline-5-carboxylic acids and pyrazole derivatives / E. Schapoval, V. Ramos, P. Loiseau, C. Bacha // Ann. Pharm. Fr. - 1986. - Vol. 44. - No. l.-P. 13-18.

87. Desos P. M., Schlewer G., Wermuth C. G. Synthesis of triazolo- and tetrazoloquinoline derivatives with antithrombotic activity // Heterocycles. -1989. - Vol. 28. - No. 2. - P. 1085-1099.

88. Nineham A. W., Raphael R. A. Compounds related to penicillic acid. Part IV. Synthesis of aphenyl analogue //J. Chem. Soc. - 1949. -P. 118-121.

89. Bougault J., Chabrier P., Delépine M. Action de la semicarbazide sur l'acide benzoylacrylique // C. R. Hebd. Seanses Acad. Sci. - 1949. - Vol. 228. - P. 1952-1953.

90. A convenient synthesis of P-amino acids / K. Basheeruddin, A. A. Sidduqui, N. H. Khan, S. Saleha // Synth. Commun. - 1979. - Vol. 9. - No. 8. - P. 705-712.

91. Gourmelon Ch., Graff Yv. Action d'anhydrides de diacides-1,4 sur des composés aromatiques métadisubstitués. IV. Action des anhydrides succinique, phtalique et maléique sur l'acide diméthoxy-3,5 benzoïque et son ester méthylique en présence de chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthyléne //Bull. Soc. Chim. Fr. - 1971. - No. 11. - P. 4032-4041.

92. Исследование реакции (3-ароилакриловых кислот с мочевиной. V. Синтез ^№-бис((3-ароил-а-карбоксиэтил)- и ^№-бис(|3-ароилэтил)тиомочевин / Р. Дж. Хачикян, Э. В. Сафарян, С. М. Аташян, С. Г. Агбалян // Арм. хим. журн. - 1986. - Т. 39. - №12. - С. 760-763.

93. Bougault J., Chabrier P. Sur quelques réaction de l'acide benzoylacrylique // C. R. Hebd. Seanses Acad. Sci. - 1947. - Vol. 224. - P. 656-657.

94. Исследование реакции (3-ароилакриловых кислот с мочевиной. II. Синтез солей 5-ароилметил-2-иминотиазолидинонов-4 / Р. Дж. Хачикян, Э. В. Сафарян, Г. В. Григорян и др. // Арм. хим. журн. - 1984. - Т. 37. - №8. - С. 490-493.

95. Исследование реакции (3-ароилакриловых кислот с мочевиной. III. Рециклизация 5-ароилметилтиогидантоинов в 5-ароилметилтиазолидин-дионы / Р. Дж. Хачикян, Г. В. Григорян, С. М. Аташян и др. // Арм. хим. журн. - 1984. - Т. 37. - №4. - С. 237-241.

96. О реакции (3-ароилакриловых кислот с мочевиной / Р. Дж. Хачикян, Э. В. Сафарян, С. М. Аташян, С. Г. Агбалян // Арм. хим. журн. - 1985. - Т. 38. -№11. - С. 705-708.

97. Nagase H. Studies on Fungicides. Part 26. Addition of 2,3-dimethylbutadiene to 5-methoxycarbonylmethylidene-2-thioxo-4-thiazolidones and 2-aroylme-thylidene-2-thioxo-4-thiazolidones // Chem. Pharm. Bull. -1974. - Vol. 22. -No. 7.-P. 1661-1663.

98. Omar M. T., Yuossef A. S. A., Kandeel K. A. Reactions of 5-substituted 2 thioxo-4-oxo-l,3-thiazolidines with 4-methoxyphenylazide // Phosphorus, Sulfur, Silicon. - 2000. - Vol. 162. - P. 25-37.

99. Kandeel K. A., Yuossef A. S. A. Reaction of 5-aroylmethylene-3-benzyl-4-oxo-2-thioxo-l,3-thiazolidines with nitrile oxides // Molecules. - 2001. - Vol. 6.-P. 510-518.

100. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / S. P. Singh, S. S. Parman, K. Raman, V. I. Stenberg // Chem. Rev. - 1981. - Vol. 81. - P. 175203.

101. Salman A. S. S. Synthesis and reaction of cyanopyridone derivatives and their potential biological activities // Pharmazie. - 1999. - Vol. 54. - P. 178183.

102. Mills W. H., Whitworth J. B. The condensation of o-aminothiophenol with a,P-unsaturated acids // J. Chem. Soc. - 1927. - Vol. 130. - P. 2738-2753.

103. Kirchner F. K., Alexander E. J. A new synthesis of some 2-substituted 3,4-dihydro-3-oxo-l,4,2-benzothiazine derivatives // J. Amer. Chem. Soc. -1959,-Vol. 81.-P. 1721-1726.

104. Pant U. C., Gaur B. S., Chugh M. Synthesis of 1,5-benzothiazepines. Part II. Synthesis of 4-aryl-2-carboxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepines // Indian J. Chem. - 1987. - Vol. 26(B). - 947-950.

105. Pant U. C., Chugh M. Synthesis of 1,5-benzothiazepines. Part V. Synthesis of 2-carboxy-2,3-dihydro-4-(/?-tolyl)-8-substituted-l ,5-benzothiazepines // Indian J. Chem. - 1989. - Vol. 28(B). - 935-936.

106. Pant U. C., Chugh M. Synthesis of 1,5-benzothiazepines. Part VI. Synthesis of 4-(/>anisyl)-2-carboxy-2,3-dihydro-8-substituted-l ,5-benzothiazepines // Indian J. Chem. - 1989. - Vol. 28(B). - 9375-938.

107. Synthesis of 8-substituted-2-carboxy-4-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepines / M. Upreti, S. Pant, A. Dandia, U. C. Pant // Phosphorus, Sulfur, Silicon. - 1996. - Vol. 113. - P. 165-171.

108. Synthesis of 1,5-benzothiazepines. Part XVI. Synthesis of 8-ethoxy/fluoro-2-carboxy-4-(fluorinated aryl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepines as protective cardiovascular agents / U. C. Pant, M. Upreti, S. Pant et al II Phosphorus, Sulfur, Silicon. - 1997. - Vol. 126. - P. 193-199.

109. Levai A., Bognar R. Oxazipines and thiazepines. Part II. Synthesis of 2,3-dihydro-2,4-diaryl-l,5-benzothiazepines by the reaction of

o-aminobenzenethiol with chalcones substituted in ring В // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. - 1976. - Vol. 88. - No. 4. - P. 293-300.

110. Levai A., Bognar R. Oxazipines and thiazepines. Part III. Synthesis of

2.3-dihydro-2,4-diaryl-l,5-benzothiazepines by the reaction of o-aminobenzenethiol with chalcones substituted in ring A // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. - 1977. - Vol. 92. - No. 4. - P. 415-419.

111. Insulin secretion promoters and antidiabetic agents containing condensed pyrazine derivatives / Kamisaka N., Raku N., Ueno K. et al. (Jpn. Kokai Tokkyo Koho); JP 2000154139 A2 20000607; Appl. JP 99-259685; 1999 Sept. 14; Publ. 2000 June 6. - 74 pp.

112. Десенко С. M., Орлов В. Д. Азагетероциклы на основе непредельных кетонов. - Харьков: "Фолио", 1998. - 148 с.

113. Perrin D. D. Dissociation constants of organic bases in aqueous solution. -New York: Plenum Press, 1956. - 473 p.

114. Андрейчиков Ю. С., Козлов А. П., Курдина JI. Н. Химия оксалильных производных метилкетонов. 3.5. Кинетика образования 3-фенацилиден-

3.4-дигидро-2-хиноксалонов из ариламидов ароилпировиноградных кислот и о-фенилендиамина // Журн. орг. хим. - 1984. - Т. 20. - С. 826831.

115. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю. С. Андрейчиков, С. Г. Питиримова, С. П. Тендрякова и др. // Журн. орг. хим. - 1978. - Т. 14. - Вып. 1. - С. 169173.

116. Ковтуненко В. О. Лпсарсыа засоби з д1ею на центральну нервову систему. - Кшв: "1рпшь", 1997. - 462 с.

117. Циклодегидратация 3-[а-(2'-аминофениламино)бензилиден]-2-оксо-1,4-дигидрохиноксалина в 2,2 '-бисбензимидазол с элиминированием бензили-денового фрагмента / А. А. Калинин, В. А. Мамедов, И. X. Ризванов и др. // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - №2. - С. 266-267.

118. Колос Н. Н., Орлов В. Д., Ариса Д. Реакция 4-нитро-1,2-фенилен-диамина с 1-(4-К-фенил)-3-(4-нитрофенил)пропанонами // Химия гетероцикл. соед. - 1996. - №1. - С. 87-95.

119. Кошель Н. Г., Постовский И. Я. О хиноксалонах, содержащих метальные группы в бензольном ядре // Химия гетероцикл. соед. - 1970. -№5.-С. 684-686.

120. Чупахин О. Н., Сидоров Е. О., Ковалев Е. Г. Теоретическое исследование активности изомерных диазанафталонов в реакциях нуклеофильного замещения водорода // Журн. орг. хим. - 1977. - Т. 13. Вып. 1,-С. 204-209.

121. Nishio Т. The (2+2) photocycloaddition of the carbon-nitrogen double bond of quinoxalin-2(lH)-ones to electron-deficient olefins // J. Org. Chem. - 1984. - Vol. 49. - No. 5. - P. 827-832.

122. General atomic and molecular electronic-structure system / Schmidt M. W., Baldridge К. K., Boatz J. A. et al 11 J. Comput. Chem. - 1993. - Vol. 14. - No. 11.-P. 1347-1363.

123. Scaling factors for obtaining fundamental vibrational frequencies and zero-point energies from HF/6-31G* and MP2/6-31G* harmonic frequencies / Pople J. A., Scott A. P., Wong M. W. et al II Israel J. Chem. - 1993. - Vol. 33. - No. 3.-P. 345-350.

124. Зефиров Ю. В., Зоркий П. М. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии // Успехи химии. - 1989. - Т. 58. - Вып. 5. - С. 713746.

125. Burgi Н.-В., Dunitz J. D. Structure correlation. Vol. 2. Weinheim: VCH, 1994.-875 p.

126. Новые аспекты химии 2,3-дигидро-1Н-1-5-бензодиазепина / В. Д. Орлов, Н. Н. Колос, Ф. Г. Яременко, В. Ф. Лаврушин // Химия гетероцикл. соед. - 1980. - №5. - С. 697-700.

127. An unexpected result of the of 5,6-diamino-l,3-dimethyluracil condensation with mesityl oxide / V. A. Chebanov, N. N. Kolos, О. V. Shishkin et al. // Functional materials. - 2003. - Vol. 10. - No. 1. - P. 55-58.

128. Новые реакции циклизации и рециклизации производных 1,3-диметил-5,5-диаминоурацила / Н. Н. Колос, В. Д. Орлов, В. А. Чебанов и др. // Химия гетероцикл. соед. - 1996. -№7. - С. 978-983.

129. The reaction of aromatic a,(3-unsaturated ketones with 4,5-diamino-l,6-dihydropyrimidin-6-ones / B. Insuasti, M. Ramos, J. Qiroga et al. II J. Heterocycl. Chem. - 1994. - Vol. 31. - P. 61-64.

130. 2,4-Диарил-2,3-дигидро-1Н-пиримидо[5,6-Ь]-1,5-диазепины / В. Д. Орлов, Н. Н. Колос, Е. В. Жидкова, И. 3. Папиашвили // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - №7. - С. 250-255.

131. Беллами Л. Г. Инфракрасные спектры сложных молекул: Пер. с англ. -М.: Издательство иностранной литературы, 1963. - 590 с.

132. Машевская И. В., Толмачева И. А., Масливец А. Н. Региоселективное взаимодействие гетароилпировиноградных кислот с 2,3-диамино-пиридином // Химия гетероцикл. соед. -2000. -№9. - С. 1277-1278.

133. Синтез и исследование ароматических производных 5,6-дигидро-птеридин-4-ола / Н. Н. Колос, В. А. Чебанов, В. Д. Орлов, Ю. Н. Суров // Химия гетероцикл. соед. - 2001. -№6. - С. 819-827.

134. Синтез 2-амино-4,5,7-триарилимидазо[1,5-Ь]пиридазинов / Н. Н. Колос, В. Д. Орлов, Б. В. Папонов, В. Н. Баумер // Химия гетероцикл. соед. -1998.-№10.-С. 1397-1403.

135. Синтез дигидропроизводных 7-амино-2,4,5-триарилимидазо[1,5-Ь]пи-ридазина / Н. Н. Колос, В. Д. Орлов, Б. В. Папонов, О. В. Шишкин // Химия гетероцикл. соед. - 1999. -№10. - С. 1388-1395.

136. Колос Н. Н., Папонов Б. В., Орлов В. Д. Взаимодействие 1,2-диамино-4,5-дифенилимидазола с 1,3-диарилпропенонами и их дибромпро-изводными // Химия гетероцикл. соед. - 2003. - №6. - С. 899-904.

137. З-Фенацилхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалоны-2 / Ю. С. Андрейчиков, С. Г. Питиримова, Р. Ф. Сараева и др. // Химия гетероцикл. соед. - 1978. - №3. - С. 407-410.

138. 3-Арил-1,2-дигидрохиноксалины / Н. Н. Колос, Б. Инсуасти, X. Кирога, В. Д. Орлов // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - №8. - С. 1127-1132.

139. Кайтмазова Г. С., Гамбарян Н. П., Рохлин Е. М. Амины как доноры гидрид-ионов в реакциях с электрофильными ненасыщенными соединениями // Успехи химии. - 1989. - Т. 58. - Вып. 12. - С. 2011-2034.

140. Циклоконденсация халконов с ди- и триаминотриазолами / С. М. Десенко, Н. Н. Колос, М. Туэни, В. Д. Орлов // Химия гетероцикл. соед. -1990. - №7. - С.838-841.

141. Стабильные соли триазолопиримидиния / Н. Н. Колос, В. Д. Орлов, Б. В. Папонов и др. // Химия гетероцикл. соед. - 1999. - №6. - С.796-805.

142. Папонов Б.В., Орлов В.Д., Буравов О.В. Взаемод1я 3,4-д1амшо-1,2,4-триазолу i3 2,3-дибромпохщними халкону // Тези доповщей украшсько! конференцп "Актуальш питания оргашчно! та елементоргашчноУ xiMi'i i аспекта викладання ограшчно! xiMii у вищш школГ'. - №жин. - 2002. - С. 73.

143. 4-Phenyl-4-oxobutanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity / A. Giordani, P. Pevarello, C. Speciale, M. Varasi // (Pharmacia and Upjohn S.p.A., Milan); US 6.323.240 Bl; Appl. 09/068.016 1996 Oct 16; Publ. 1997 May 15. - 26 pp.

144. Синтез замещенных 2-амино-1-арилиденаминоимидазолов и 1-арилиденимидазо[1,2-с]имидазолов / М. 3. Кример, Ф. 3. Мамаев, Е. П. Стынгач и др. // Химия гетероцикл. соед. - 1996. -№9. - С. 1209-1213.

145. Beyer Н., Hetzheim A. Synthesen Neur Imidazol Derivaten // Chem. Ber. -1968. -B. 101.-P. 3151-3162.

146. Recherches en serie triazepina-1,2,4. Determination de la structure de la triazolotriazepinone obtenue par action de l'acetylacetate d'ethyle sur le

diamino-3,4-triazole-1,2,4 / E. M. Essassi, P. J. Lavergne, P. Viallefont, J. Daunis // J. Heterocycl. Chem. - 1975. - Vol. 12. - No. 4. - P. 661-663.

147. Sheldrick G. M. SHELXTL PLUS. PC Version. A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data. -Rev. 5.02. - 1994.

148. Sheldrick G. M. SHELXTL PLUS. PC Version. A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data. -Rev. 5.1.- 1998.

Список публикаций автора

la. Колос H.H., Тищенко А.А., Орлов В.Д., Березкина Т.В., Шишкина С.В., Шишкин О.В. Бензоилакриловая кислота в реакции с замещенными орто-фенилендиамина // Химия гетероцикл. соед. - 2001. - №10. - С. 1407-1414. 2а. Колос Н.Н., Березкина Т.В., Орлов В.Д., Суров Ю.Н., Иванова И.В. Взаимодействие 3-бензоил-2,3-дибромпропионовой кислоты с замещенными оршо-фенилендиамина // Химия гетероцикл. соед. - 2002. - №12. -С.1690-1695.

За. Kolos N.N., Beryozkina T.V., Orlov V.D. Regioselective interaction of (3-aroylacrylic acids with 1,2-diaminoimidazoles // Mendeleev Commun. - 2002. -P. 91-92.

4a. Колос H.H., Березкина T.B., Коваленко Л.Ю., Орлов В.Д. Синтез солей 5-арил-1,2,4-триазолопиримидиния // Вестн. ХНУ. 2002. №. 573. Химия. -Вып. 9 (32). С. 85-87. 5а. Kolos N., Beryozkina Т., Orlov V. Cyclocondensations of P-aroylacrylic acids with heterocyclic о-diamines // Heterocycles. - 2003. - Vol. 60. - No. 9. - P. 2115-2123.

6a. Тищенко А.А., Березкина T.B., Колос H.H. Реакции бензоилакриловых кислот и а,(3-дибромбензоилпропионовых кислот с замещенными о-фенилендиамина // Репональна конференщя молодих вчених та

студент!в з актуальных питань xiMii. Тези доповщей. - Дшпропетровськ. -1999.-С. 18.

7а. Колос H.H., Палонов Б.В., Чебанов В.А., Тищенко A.A., Орлов В.Д., Березкина Т.В. Реакции циклоконденсации с участием гетероциклических о-диаминов, а, ß-непре дельных карбонильных соединений и их производных // Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия". Тезисы докладов. - Москва. - 1999. С. -125.

8а. Колос Н.М., Берьозкша Т.В., Орлов В.Д. Взаемодш 2,3-дибром-3-бензошпропюново1 кислоти з замщеними орто-фешленд1амшу. Мжнародна конференщя "Х1м1я азотовмюних гетероциюнв (ХАГ-2000)". Тези доповщей. - Хармв. - 2000. С. 147. 9а. Колос Н.М., Берьозкша Т.В. Орлов В.Д., Колш С.В. Регюселективна взаемод1я бензошакрилових кислот з 1,2-д1амшоазолами. XIX Всеукрашська конференщя з оргашчно! xiMii. Тези доповщей. - Льв1в. -

2001. С.141.

10а. Берьозкша Т.В., Колос Н.М., Орлов В.Д. 1,3-Диметил-5,6-д1амшоурацил в реакщях з аро'шакриловими кислотами. Украшська конференщя "Актуальн1 питания оргашчно! та елементоорган1чно1 xiMii i аспекта викладання орган1чно'1 xiMii у вищш школл". Тези допов1дей. - №жин. -

2002.-С. 55.

11а. Колос Н.М., Берьозкша Т.В., Орлов В.Д., Коваленко Л.Ю., Папонов Б.В. Синтез солей триазолошримщинио. Украшська конференщя "Домбровсью xiMi4Hi читання". Тези доповщей. - Черкаси. - 2003. С. - 49. 12а. Березкина Т.В. Гетероциклизации на основе ß-ароилакриловых кислот и 1,4-динуклеофилов. V Регюнальна конференщя молодих вчених та студенив з актуальних питань xiMii. Тези допов1дей. - Дшпропетровськ. -

2003.-С. 7.