Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазы при хронических гепатитах и циррозах печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Евлашева Ольга Олеговна

• Евлашева Ольга Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Евлашева Ольга Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические свойства и клиническое значение основного белка миелина

1.2. Нейронспецифическая енолаза: биологическая роль в организме и

клиническое значение в медицине

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы исследования

2.2. Исследование концентрации ОБМ и НСЕ в сыворотке крови

2.2.1. Определение основного белка миелина (ОБМ) в сыворотке крови человека

2.2.2. Количественное определение нейронспецифической енолазы «НСЕ»

в человеческой сыворотке

2.3. Психометрическое тестирование

2.4. Исследование портальной гемодинамики у больных ХДЗП

2.5. Клиническая характеристика обследуемых больных

2.6. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. Концентрации основного белка миелина (ОБМ) и

нейронспецифической енолазы (НСЕ) при заболеваниях печени

ГЛАВА 4. Концентрация основного белка миелина (ОБМ) и нейронспецифической енолазы (НСЕ) при осложнениях цирроза печени

4.1. Состояние ОБМ и НСЕ при различных вариантах течения ЦП

4.2. Состояние маркеров нейродеструкции при печеночной энцефалопатии и различных типах портальной гемодинамики у больных циррозом печени (Концентрации основного белка миелина (ОБМ) и нейронспецифической

енолазы (НСЕ) при заболеваниях печени)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБП - алкогольная болезнь печени АД - артериальное давление АЛАТ - аланинаминотрансфераза АСАТ - аспартатаминотрансфераза ГГТП - гамма-глутамилтрансфераза ИФА - иммуноферментный анализа НСЕ - нейронспецифическая енолаза ОАГ - острый алкогольный гепатит ОБМ - основной белок миелина ОГК - органы грудной клетки ОПЭ - острая печеночная энцефалопатия ПГ - портальная гипертензия ПНС - периферическая нервная система ПТИ - протромбиновый индекс ПЭ - печеночная энцефалопатия СМЖ - спинномозговая жидкость СОЭ - скорость оседания эритроцитов ТСЧ - тест связи чисел УЗИ - ультразвуковое исследование ФГДС - фиброгастродуоденоскопия ХГ - хронический гепатит

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени

ЦНС - центральная нервная система

ЦП - цирроз печени

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазы при хронических гепатитах и циррозах печени»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП)

занимают одно из ведущих мест среди заболеваний желудочно- кишечного тракта. Это связано с широким распространением этих заболеваний, тяжестью их течения и частым неблагоприятным исходом [28, 36]. Несмотря на значительные достижения в исследовании патогенеза и диагностики ХГ и ЦП, проблемы данной патологии далеки от разрешения и требуют дальнейшего изучения.

Одной из ведущих причин, приводящих к утрате трудоспособности и смертности больных при ЦП, является поражение центральной нервной системы (ЦНС) [8, 14, 28]. Патогенез печеночной энцефалопатии (ПЭ) наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающий в результате недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к поражению ЦНС. Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями [28, 44]. Нарушение гематоэнцефалического барьера при этом начинается с миелиновой оболочки нейронов, которая в большей степени состоит из миелина, являющегося основной мишенью патологических процессов, лежащих в основе различных демиелинизирующих заболеваний нервной системы или сопровождающих их [63].

Исследования ряда авторов показали, что при различных заболеваниях и патологических состояниях нервной системы (рассеянный склероз, черепно-мозговые травмы, гидроцефалия, опухоли головного мозга и других локализаций, ожоговая травма, паркинсонизм, эпилепсия) важное диагностическое и прогностическое значение имеют нейроспецифические белки (маркеры деструкции нервной ткани): основной белок миелина (ОБМ) и нейронспецифическая енолаза (НСЕ) [16, 60, 63].

Известно, что демиелинизация - это универсальная реакция нервной системы на различные патологические воздействия. В основе данного процесса лежит разрушение миелина [18]. НСЕ является единственным известным в настоящее время общим маркером всех дифференцированных нейронов и относится к внутриклеточным энзимам ЦНС [15].

Однако до настоящего времени литературные данные о состоянии этих нейроспецифических белков при хронических гепатитах (ХГ) и циррозах печени (ЦП) носят единичный и противоречивый характер [4]. Практически не исследовалось их состояние при ПЭ, не изучено диагностическое значение маркеров деструкции нервной ткани при хронической патологии печени. Вышеизложенное обусловливает актуальность проведения комплексного анализа клинико-диагностического значения нейроспецифических белков (ОБМ и НСЕ) при ХГ и ЦП, что явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Усовершенствование методов диагностики хронических гепатитов и циррозов печени, а также их осложнений на основе анализа результатов исследования концентрации нейроспецифических белков (основного белка миелина и нейронспецифической енолазы) в сыворотке крови.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию ОБМ и НСЕ в сыворотке крови больных ХГ и ЦП.

2. Изучить взаимосвязь между уровнями сывороточных ОБМ и НСЕ с этиологией ХГ и ЦП, степенью компенсации функционального состояния печени, выраженностью отдельных клинико-лабораторных синдромов.

3. Исследовать возможную взаимосвязь между концентрациями ОБМ и НСЕ в сыворотке крови и стадией ПЭ при ХГ и ЦП.

4. Провести поиск связей между концентрациями ОБМ и НСЕ в сыворотке крови и типами портального кровотока при ХГ и ЦП.

5. Установить диагностическое значение концентраций ОБМ и НСЕ в сыворотке крови при ХГ, ЦП и их осложнениях.

Научная новизна

В настоящей работе впервые на большом клиническом материале изучено содержание ОБМ и НСЕ в сыворотке крови при ХГ и ЦП. Проведен анализ изменений концентрации ОБМ и НСЕ у больных ХГ и ЦП в зависимости от этиологии, активности патологического процесса, степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов, стадии ЦП по Чайлд-Пью. Установлены особенности состояния этих маркеров нейродеструкции при различных этиологических формах ХГ и ЦП. Впервые сопоставлены показатели ОБМ и НСЕ с рядом ведущих ультразвуковых параметров портального кровотока, установлена их зависимость от характера нарушения портальной гемодинамики. Показано, что по мере прогрессирования заболевания, нарастания проявлений печеночной энцефалопатии отмечается рост концентрации ОБМ и НСЕ в периферической крови.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о том, что прогрессирование патологического процесса, нарастание печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии сопровождается повышением уровней ОБМ и НСЕ, что на наш взгляд свидетельствует о наличии прямого нейротоксического эффекта циркулирующих в крови эндотоксинов, не обезвреженных патологически измененной печенью.

Исследование концентрации изучаемых маркеров нейродеструкции у больных ХГ и ЦП в комплексе с общепринятыми клинико-лабораторными методами исследования существенно расширяют диагностические возможности врача-клинициста при оценке функционального состояния печени, в ряде случаев активности патологического процесса, выраженности иммуновоспалительного и холестатического синдромов. Исследование уровня ОБМ и НСЕ может быть использовано для диагностики различных форм ХГ и

ЦП, прежде всего алкогольной этиологии, а также для выявления демиелинизирующих процессов при данной патологии.

Методология и методы исследования Теоретический этап исследования включал анализ данных отечественных и зарубежных литературных источников, посвященных проблеме роли маркеров нейродеструкции (основного белка миелина и нейронспецифической енолазы) при различных патологических состояниях. Экспериментальный этап исследования включал определение концентраций основного белка миелина и нейронспецифической енолазы методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови пациентов в группах наблюдения. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдения и обработанных современными методами медицинской статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. Для части больных хроническим гепатитом и циррозом печени характерно повышение концентрации ОБМ и НСЕ в сыворотке крови. Концентрация исследуемых маркеров нейродеструкции у больных ЦП повышена в большей степени, чем при ХГ.

2. У больных ЦП наблюдается положительная средняя корреляционная связь между концентрациями ОБМ и НСЕ в сыворотке крови, что косвенно свидетельствует о близких механизмах, приводящих к повышению уровня этих маркеров повреждения нервной ткани при данной патологии.

3. У больных ХГ и ЦП концентрация ОБМ выше при алкогольной этиологии заболевания, чем при вирусной. Наиболее значительное повышение уровня изучаемых маркеров нейродеструкции наблюдалось у больных алкогольными поражениями печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности.

4. По мере прогрессирования заболевания, увеличения градации ЦП по классификации СЫШ-Р^Ь концентрация изучаемых маркеров нейродеструкции, как ОБМ, так и НСЕ, возрастает.

5. По мере нарастания признаков поражения ЦНС, увеличения градации ПЭ концентрация изучаемых маркеров нейродеструкции, как ОБМ, так и НСЕ, в периферической крови больных ЦП возрастает.

6. У больных ЦП прогрессирование синдрома портальной гипертензии приводит к повышению концентрации ОБМ и НСЕ. При этом наиболее высокие показатели зарегистрированы при втором и пятом типах портального кровотока.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику гастроэнтерологических отделений ГБУЗ АО АМОКБ, ГБУЗ «ГКБ №3 им. Кирова»; в практику научной и учебной работы ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация работы

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточная выборка больных (162 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени), дизайн исследования, адекватный поставленным задачам, применение общепринятых методов исследования, корректное применение статистических критериев. Планирование, организация проведения, определение объема и формирование методов исследования, обработка первичных данных, накопление клинического материала, статистическая обработка результатов, а также анализ обобщенных материалов и подготовка публикаций, написание диссертации, в том числе составление обзора литературы является личным вкладом автора.

Материалы и основные положения, вошедшие в диссертационную работу, были представлены и обсуждены на двадцать первой объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2015), пленуме научного общества гастроэнтерологов России (Саратов, 2015), Всероссийской конференции молодых терапевтов Терапевтический форум «Мультидисциплинарный больной» (Москва, 2017), двадцать третьей объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2017).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием сотрудников ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России и врачей ГБУЗ АО АМОКБ (Астрахань, 2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных ВАК при Министерстве образования и науки РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций», 4 являются материалами конференций.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета Диссертационная работа соответствует инициативному плану ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России, комплексной теме кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования: «Портальная гипертензия и связанные с ней синдромы при хронических диффузных заболеваниях печени. Прогнозирование, диагностика и персонифицированная терапия». Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.04 Внутренние болезни (медицинские науки).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора научной литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, содержащего 184 работы, в том числе 70 отечественных и 114 зарубежных первоисточников. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 9 рисунками и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханского государственного медицинского университета.

ГЛАВА 1 Обзор литературы

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) устойчиво занимают первое место среди болезней органов пищеварения по числу случаев временной нетрудоспособности, причин инвалидизации и смертности, что обусловливает высокую социальную значимость данной патологии [6, 52]. Наиболее распространенными формами ХДЗП являются ХГ и ЦП [69].

Изучение эпидемиологии хронических гепатитов и, соответственно, циррозов печени представляет значительные трудности, что связано с часто латентным течением заболевания, а также асоциальным поведением больных из основных групп риска [29, 46, 68].

В последние годы на фоне заметного снижения показателей заболеваемости острыми гепатитами В и С имеют место отчетливый рост хронических форм гепатита С и стабилизация показателей хронического гепатита В [1, 12, 39, 42], преобладание среди заболевших хроническими вирусными гепатитами лиц молодого, репродуктивного возраста, а также значительный удельный вес больных смешанной этиологии (среди которых до 68% составляют лица с наличием маркеров НВУ и НСУ) [9, 30, 33]. Скорость прогрессирования заболевания значительно повышается у лиц, злоупотребляющих алкоголем, а также при коинфекции вируса иммунодефицита человека [27]. В частности, по данным ряда авторов, прием токсических доз алкоголя ухудшает течение и исход хронического гепатита С [9, 27, 52]. Аналогичная зависимость характерна и для гепатита В, при котором злоупотребление алкоголем потенцирует развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. Алкоголь оказывает негативное влияние на скорость формирования фиброза при хроническом вирусном гепатите, прямо пропорциональное употребляемой дозе [9, 27].

Алкоголь - вторая по значимости причина болезней печени, вследствие которой развивается от 40 до 80% всех случаев цирроза [40, 47]. Алкогольная

болезнь печени (АБП) в последнее время стала одной из основных причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [3, 9, 143]. Среди больных с хронической патологией печени летальный исход от алкогольного ЦП составляет около 44% случаев [40, 45]. Кроме того, по данным ряда исследований, летальность при ЦП алкогольной и смешанной этиологии (алкоголь+вирус) превышает таковую при вирусном ЦП [40].

Частота выявления и выраженность клинических проявлений ЦП зависят от степени компенсации, частично от этиологии, патогенетических особенностей течения заболевания, и увеличиваются с нарастанием продолжительности цирроза [13, 69]. При этом клиническая картина ЦП любой этиологии определяется степенью печеночно-клеточной недостаточности и выраженностью синдрома портальной гипертензии [33-35, 51, 69, 70], длительно протекающего без выраженной клиники, но тем не менее в связи с постоянным прогрессированием приводящего к необратимым, а часто фатальным последствиям для больного [68, 91, 136].

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - комплекс нейропсихических расстройств, развивающийся при острой или хронической печеночно-клеточной недостаточности и/или функционировании портокавальных анастомозов [14, 44]. Синдром ПЭ проявляется нарушениями сознания, интеллекта, изменением личности и поведения больного, нейромышечными нарушениями [28, 55, 70]. Различные симптомы ПЭ отражают количество и тип образующихся токсических метаболитов и трансмиттеров [28]. В основе возникновения ПЭ лежит, прежде всего, нейротоксическое действие аммиака и других нейротоксинов на клетки головного мозга, что приводит к снижению функции нейронов [19, 51]. К числу важнейших эндогенных нейротоксинов, роль которых в патогенезе ПЭ доказана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях, относятся аммиак, меркаптан, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, аминокислотный баланс и др. [69]. Основное значение в возникновении ПЭ придается токсическому действию аммиака, метаболизм которого резко нарушен при

печеночно-клеточной недостаточности [44]. Известно, что аммиак образуется в основном в кишечнике при распаде пищевых белков, а также синтезируется кишечными бактериями [38, 48]. Источником аммиака являются также скелетная мускулатура, почки [51, 69].

В норме обезвреживание аммиака осуществляется двумя механизмами: синтезом мочевины и образованием глутамина как в печени, так и вне ее - в мышцах и головном мозге [25]. При печеночно-клеточной недостаточности гипераммониемия обусловлена снижением синтеза мочевины и глутамина в печени, а также портосистемным шунтированием крови [25, 51, 69]. Уровень аммиака в крови повышен у 90% больных с ПЭ. Токсическое действие аммиака на головной мозг заключается, прежде всего, в нарушении синтеза белков астроцитов, снижении активности нейрональных хлорных каналов, подавлении образования возбуждающих нейротрансмиттеров - глутамата и аспартата [25, 26].

Токсическое действие на головной мозг оказывают также другие эндогенные нейротоксины: меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы. Эти вещества образуются из соответствующих субстратов в результате бактериального гидролиза в толстой кишке и имеют сходные механизмы действия, обусловленные торможением №+/К+-АТФазы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг [28].

При поражении ЦНС происходят осмотические нарушения астроцитов и расстройства астроцитарно-нейрональных и астроцитарно-эндотелиальных взаимосвязей. Гипергидратация астроцитов вследствие изменения содержания осмотически активных веществ в клетках обусловливает развитие отека головного мозга, являющегося главным звеном патогенеза ПЭ. Гипергидратация астроцитов развивается в результате действия таких факторов, как диуретики, гипонатриемия, цитокины (TNF-а), бензодиазепины, ГАМК-подобные молекулы. Тяжесть течения церебральных нарушений обусловлена степенью гидратации астроцитов. Следствием

вышеперечисленных патологических механизмов является повреждение нервной ткани [8, 51, 58].

При ряде заболеваний и патологических состояний, протекающих с повреждением нервной ткани, отмечается выход нейроспецифических белков из поврежденных клеток ЦНС в интерстициальное пространство и далее в биологические среды [4, 5, 8, 18]. В последние годы перспективным направлением в нейроиммунологии стало исследование нейроспецифических белков, в частности, основного белка миелина (ОБМ) и нейронспецифической енолазы (НСЕ), с целью диагностики различных заболеваний, сопровождающихся нейродеструктивными процессами [16]. Исследование сывороточного содержания этих показателей при ХДЗП может оказаться полезным для диагностики, мониторинга и прогнозирования течения патологического процесса.

1.1. Биологические свойства и клиническое значение основного

белка миелина.

Миелин был открыт в 1854 году Р. Вирховым, изучавшим экстракты тканей головного мозга грызунов с помощью светового микроскопа. Однако основополагающие работы, посвященные изучению строения миелина, были выполнены только в 70-80-е годы прошлого века. В соответствии с этими исследованиями, структура миелина определяется как спиральное обвитие аксонов клеток нервной системы отростками глиальных клеток [54, 60, 117, 118, 120].

Биохимический состав миелина представляет собой комплекс липидов и белков, образующий липопротеидную мембрану, состоящую из липидного слоя, расположенного между монослоями белков, спирально закрученную вокруг нервного волокна [64, 65].

Строение миелина центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) отличаются. Миелинизация ЦНС осуществляется путем оборачивания выростов олигодендроглиоцитов вокруг сегмента какого-либо аксона. Миелинизация ПНС происходит путем

формирования миелина шванновскими клетками, которые отвечают за определенный отрезок миелиновой оболочки между неизолированными участками - перехватами Ранвье. Каждая шванновская клетка соединяется лишь с одним аксоном. Для миелиновой оболочки ПНС в большей мере, чем для ЦНС, характерно наличие насечек Шмидта-Лантермана - участков, на которых плазматические поверхности мембраны не соприкасаются между собой. В них содержатся цитоплазма и немногочисленные клеточные органеллы [54, 97, 112, 128, 160].

В структуру миелиновой мембраны входит два вида белков -внутренние, связанные с мембраной, и внешние, поверхностно расположенные [11, 89, 96]. По химическому строению и электрическому заряду такая структура мембраны является асимметричной. Углеводные компоненты гликопротеинов и гликолипидов располагаются на экстрацеллюлярной поверхности так, что полисахаридный конец обращен на внеклеточную поверхность [83, 84].

Процесс формирования миелиновой оболочки отростками миелинобразующих клеток сопровождается вытеснением цитоплазмы в сому клетки из отростков, что приводит к удвоению плазматической мембраны [114]. Плотно соприкасающиеся смежные слои мембран образуют главную плотную линию. При слиянии наружных поверхностей мембран формируется менее плотная промежуточная линия. По электронномикроскопическим данным, такое строение миелиновой оболочки выглядит как чередующиеся светлые и темные зоны разной интенсивности [88, 108, 113].

Отличительной особенностью биохимической структуры миелина является высокое соотношение липид/белок. На долю белковой составляющей миелина приходится от 25 до 30% массы сухого вещества, соответственно, липиды составляют около 70-75% [85, 87].

Функции миелиновой оболочки заключаются в: • ускоренном проведении волны нервного возбуждения;

• построении опорного молекулярного матрикса нейритов и обеспечении их трофического роста;

• поддержании структурно-функциональной динамичности систем трансцеллюлярной коммуникации клеток [60, 64, 71].

Плотно соприкасающиеся мембраны миелинобразующих клеток обеспечивают высокое сопротивление и малую емкость, что в свою очередь обусловливает изоляцию аксона и не допускает продольного распространения импульса. Прерывание миелина происходит только в зонах перехватов Ранвье, которые повторяются через промежутки длиной в 1 мм. Ускоренное проведение нервного импульса осуществляется за счет того, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, их вход и выход происходит только в перехватах Ранвье. Это обусловливает скорость проведения волны нервного возбуждения по миелинизированным волокнам, которая в 5-10 раз выше, чем по немиелинизированным [177].

Белковый компонент миелиновой оболочки составляют основной белок миелина (ОБМ) и протеолипидная белковая фракция [60, 89]. Молекулярная масса основного белка миелина - около 30 кДа [60, 63, 64, 89, 180]. Основной белок миелина участвует в регуляции белково-липидного соотношения мембраны миелина, действуя, как «молекулярное сито» [148, 157]. Также известно, что ОБМ взаимодействует с белками цитоскелета и влияет на их комплектацию и полимеризацию [87].

Основной белок миелина составляет основную массу белковой составляющей миелина, является одним из ключевых структурно -функциональных компонентов миелиновой оболочки. Он хорошо изучен, термостабилен и состоит из 130 аминокислот [60], значительная доля из которых (около 25%) приходится на основные аминокислоты (аргинин, лизин, гистидин). Такое строение обусловливает взаимодействие всей молекулы основного белка миелина с карбоксильными группами мембранных липидов [60, 89, 146, 147].

Основной белок миелина - катионный белок. Формирование особенно стабильных комплексов ОБМ происходит с анионными липидами. В образовании комплексов участвуют как гидрофобные, так и электростатические взаимодействия [64, 75, 76, 112, 124, 128].

Демиелинизация - универсальный механизм реакции нервной ткани на повреждение [105]. Демиелинизирующие заболевания подразделяются на две основные группы - миелинопатии, обусловленные, как правило, генетическим биохимическим дефектом строения миелина, и миелинокластии, в основе которых лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием внешних и внутренних факторов [63].

Основной белок миелина является на сегодняшний день одним из наиболее изученных нейронспецифических белков, его высокая диагностическая значимость показана при целом ряде заболеваний ЦНС: травматических, воспалительных, сосудистых, опухолевых и токсических поражениях [7, 62, 63, 64, 111, 114, 134, 142, 172, 173].

Уровни ОБМ оказались заметно повышенными при рассеянном склерозе, черепно-мозговых травмах, туберкулезе, патологически протекающей беременности, эпилепсии, ожогах, гидроцефалии, что обусловливает интерес ученых к исследованию состояния этого белка при самой различной патологии [89, 115, 135].

В таблице 1 представлены данные отечественных и зарубежных литературных источников о диагностической и прогностической значимости ОБМ при различных патологических состояниях.

Таблица 1

Изменение уровня ОБМ при различных нозологических формах

Нозологическая форма Изменение концентрации ОБМ

Рассеянный склероз При характерном для этого заболевания повреждении миелиновой оболочки ОБМ и/или его фрагменты поступают в спинномозговую жидкость, что обусловливает диагностическую и прогностическую значимость данного маркера при рассеянном склерозе

[73, 75, 86, 94, 111, 112, 116, 117, 119, 123, 152, 162, 167, 169, 176, 182]. По данным ряда исследований повышение уровня ОБМ в спинномозговой жидкости регистрируется примерно у 80 % больных рассеянным склерозом в стадии обострения и лишь у немногих пациентов в ремиссии заболевания. Повышение уровня ОБМ соотносится с прогрессированием заболевания по данным МРТ и сохраняется в течение 5-6 недель после начала обострения. На фоне терапии значение ОБМ снижается [117, 119].

Ишемическое поражение ЦНС При исследовании уровня ОБМ и аутоантител к нему в ликворе и сыворотке крови 25 пациентов с каротидным ишемическим инсультом выявлена значительная вариабельность его концентрации в первые сутки инсульта. В ходе исследования больные были разделены на 3 группы. К первой группе относились больные, у которых по результатам МРТ головного мозга были выявлены ограниченные корковые инфаркты. Уровень ОБМ у пациентов данной группы был в пределах нормы при поступлении в стационар, к третьим суткам концентрация ОБМ нарастала в среднем в 3 раза. Ко второй группе относились пациенты, у которых обнаруживались распространенные корково-подкорковые очаги или инфаркты в белом веществе мозга небольших размеров. Концентрация ОБМ у второй группы больных была в пределах нормы в первые сутки и резко нарастала к третьим суткам. У пациентов третьей группы при МРТ регистрировались обширные подкорковые очаги ишемии. В данной группе больных уровень ОБМ значительно превышал норму уже при поступлении и продолжал расти в течение трех суток. Таким образом, был сделан вывод, что повышение уровня ОБМ в спинномозговой жидкости у больных всех трех групп происходит лишь к третьим суткам. Отсроченность его накопления объясняется тем, что ОБМ попадает в ликвор уже при свершившейся нейродеструкции и является маркером повреждения белого вещества головного мозга [56]. Похожие результаты получены рядом других авторов. Так, было обнаружено достоверное повышение уровня антител к ОБМ уже в 1 -е сутки острой церебральной ишемии как в сыворотке крови, так и в спинномозговой жидкости, которые продолжали нарастать к 10-м суткам, а затем снижались. Степень тяжести ишемического инсульта коррелировала с уровнем антител к ОБМ: чем

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евлашева Ольга Олеговна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдурахманов, Д. Т. Хронический гепатит B и D: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Лечебное дело. - 2004. - № 3. - С. 22-33.

2. Антонова, О. М. Нейроспецифическая енолаза и ее роль в механизмах антительной агрессии в мозг: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук. - М., 1997. - 22 с.

3. Антонян, А. А. Современные представления об алкогольной болезни печени / А. А. Антонян, Е. И. Кашкина, Р. В. Лякишева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т.6, №2. - С. 317 - 322.

4. Астахин, А. В. Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазы в медицинской практике / А.

B. Астахин, О. О. Евлашева, Б. Н. Левитан // Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11, № 4. - С. 9-17.

5. Астахин, А. В. Основной белок миелина и нейронспецифическая енолаза сыворотки крови при заболеваниях печени различной этиологии / А. В. Астахин, О. О. Евлашева, Б. Н. Левитан // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2.

6. Балукова, Е. В. Поражения печени различного генеза (токсического, лекарственного, дисметаболического): от этиологической гетерогенности к единой унифицированной терапии пациентов / Е. В. Балукова, Ю. П. Успенский, Ю. А. Фоминых // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - №1. -

C. 35 - 40.

7. Баранов, Е. В. Некоторые аспекты антителогенеза к основному белку миелина у пациентов с ревматоидным артритом / Е. В. Баранов, О. В. Парамонова, Л. А. Маслакова, И. П. Гонтарь // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6.

8. Белопасов, В. В. Клиническая дифференциация печеночной энцефалопатии (ПЭ) у больных циррозом печени / В.В. Белопасов, Р. И.

Мухамедзянова, М. К. Андреев, Б. Н. Левитан // Вятский медицинский вестник. - 2002. - № 1. - С. 46-47.

9. Билалова, А. Р. Клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии / А. Р. Билалова, В. В. Макашова // Архив внутренней медицины. - 2015. - Т.22, №2. - С. 8-14.

10. Бондарева, К.С. Совершенствование диагностики хронических гепатитов и циррозов печени с учётом определения антител класса G к ламинину-1: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук: 14.01.09. -Краснодар, 2013. - 130 с.

11. Бурбаева, Г.Ш. Физиологически активные белки мозга как возможные маркеры психических заболеваний / Г. Ш. Бурбаева // Вестник РАМН. - 1992. -№ 7. - С. 51—54.

12. Бурневич, Э. З. Современные взгляды на противовирусную терапию цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Лечебное дело. - 2010. -№4. - С. 102-112.

13. Винницкая, Е. В. Диагностическое значение клинических проявлений спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени / Е. В. Винницкая, Г. А. Осипов, В. Н. Дроздов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №2. Прил. №1. - С.123.

14. Волчкова, Е. В. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции / Е. В. Волчкова, Л. Н. Кокорева // ConsiliumMedicum. - 2005. - №6 - С. 451-456.

15. Гашилова, Ф. Ф. Нейрон-специфическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер паркинсонизма / Ф. Ф. Гашилова, Н. Г. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - № 3.

16. Гребенюк, О. В. Скрининг содержания нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями / О. В. Гребенюк, В. М. Алифирова, Н. Г. Жукова, Т.Т. и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Приложение №1 - С. 208-211.

17. Гришанова, Т. Г. Повреждение головного мозга при тяжелой травме: значимость клинических шкал и нейрональных маркеров / Т. Г. Гришанова, А. В. Будаев, Е. В. Григорьев //Медицина неотложных состояний. - 2011.- Т.1, № 32.

18. Гусев, Е. И. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // ConsiliumMedicum. - 2000. - № 2.

19. Дамулин, И. В. Неврологические нарушения при вирусном гепатите С / И. В. Дамулин, Ч. С. Павлов // Русский медицинский журнал. - 2016. - № 11.

20. Демьянова, И. М. Маркеры повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести / И. М. Демьянова, Т. Е. Таранушенко, А. Б. Салмина и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - Т.50, №2. - С. 27-31.

21. Дидманидзе, Т. Д. Динамика показателей нейрон-специфической енолазы и миелин-основного белка у детей с перинатальными поражениями ЦНС: Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2003. - 135 с.

22. Дуйсебеков, М. М. Содержание нейронспецифической енолазы и цилиарного нейротрофического фактора у больных с ушибом головного мозга // Нейрохирургия и неврология Казахстана. - 2011. - №4.

23. Жданов, Г. Н. Иммунологические критерии в прогнозировании течения и исхода ишемического инсульта / Г. Н. Жданов, М. М. Герасимова // Неврологический журнал. - 2005. - Т. 10, №1. - С. 19-21.

24. Жукова, И. А. Нейронспецифическая енолаза как неспецифический маркер нейродегенеративного процесса / И. А. Жукова, В. М. Алифирова, Н.Г. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №2.

25. Иваников, И. О. Печеночная (порто-системная) энцефалопатия / И. О. Иваников, В. Е. Сюткин // Практическая медицина. - 2003. - №4. - С. 18-21.

26. Иванов, А. Г. Выбор терапевтической тактики при печеночной энцефалопатии / А. Г. Иванов, В. В. Трусов // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, №1. - С. 40-43.

27. Ивашкин, В. Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская. - М.: Литтерра, 2007. - 160 с.

28. Ивашкин, В. Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2015. - 480 с.

29. Козлова, И. В. Практическая гастроэнтерология руководство для врачей: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / И. В. Козлова, А. Л. Пахомова - М.: ДРОФА, 2010. - 21 с.

30. Корой, П. В. Хронический гепатит С в практике гастроэнтеролога / П. В. Корой // Вестник молодого ученого. - 2016. - Т. 14, № 3. - С. 30-36.

31. Костина, Н. С. Нейрон-специфическая енолаза как маркер деструктивного процесса травматической болезни головного мозга / Н. С. Костина // Сб. материалов X конф, «Нейроиммунология». 28-31 мая 2001 г. СПб.- Т.2 - с.223-297

32. Лапина, Е. Ю. Клинико-функциональные аспекты симптоматической эпилепсии / Е. Ю. Лапина // автореф. Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Новосибирск, 2007. - 22 с.

33. Левитан, Б. Н. Исследование параметров портального кровотока в норме и при хронических диффузных заболеваниях печени: методические рекомендации / Б. Н. Левитан, Б. А. Гринберг, А. В. Астахин, О. С. Колчина. -Астрахань: Издательство АГМА, 2000. - 24 с.

34. Левитан, Б. Н. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени / Б.Н. Левитан, Б.А. Гринберг // Визуализация в клинике. - 2001. - №18. - С.16-20

35. Левитан, Б. Н. Плазменный фибронектин у больных хроническим активным гепатитом и циррозом печени с признаками синдрома ДВС / Левитан Б. Н., Астахин А. В., Прошина П. П. // Казанский медицинский журнал. - 1993. - Т. 74, № 2. - С. 158-161.

36. Левитан, Б. Н. Проблема выживаемости и причины летальности при циррозах печени по результатам длительного проспективного наблюдения / Б. Н. Левитан, В. П. Колчина, А. В. Дедов // Южно-Российский медицинский журнал. - 1999. - № 2. - С. 76-78.

37. Левитан, Б. Н. Фактор некроза опухолей и его растворимые рецепторы II типа при хронических гепатитах и циррозах печени / Б. Н. Левитан, А. В. Астахин, Г. Б. Левитан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017 - №2 - С. 62-66.

38. Левитан, Б. Н. Хроническая патология печени и кишечный микробиоценоз (клинико-патогенетические аспекты): монография / Б. Н. Левитан, А. Р. Умерова, Н. Н. Ларина. - Астрахань: Издательство АГМА, 2010. - 135 с.

39. Маев, И. В. Современные алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита В / И. В. Маев, Т. Е. Полунина, Е. В. Полунина // Клиническая медицина. - 2009. - Т.8. - С. 7-13.

40. Маев, И. В. Алкогольная болезнь печени: пособие для врачей / И. В. Маев, Д. Т. Абдурахманов, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева. - М.:2014. - 39 с.

41. Майкотова, А. М. Цереброваскулярная дисфункция у больных артериальной гипертонией / А. М. Майкотова // Нейрохирургия и неврология Казахстана. - 2013. - №4. - С. 11-14.

42. Опио, К. К. Лечение хронического гепатита С: текущие проблемы и новые возможности / К. К. Опио, М. Садиг // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, №5. - С. 717-728.

43. Орлов, Ю. А. Критическая гидроцефалия у детей (причинные факторы, результаты лечения) / Ю. А. Орлов, И. А. Маловичко // Вопросы нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко. - 2012. - №2 - С 11-16.

44. Павлов, Ч. С. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия / Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2016. - №1. - С.44 - 53.

45. Пиманов, С. И. Алкогольная болезнь печени: фокус на лечение гепатита / С. И. Пиманов // Гастроэнтерология. Приложение к журналу ConsiliumMedicum. - 2012 - №1 - С. 80-85.

46. Пименов, Н. Н. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов, В. П. Чуланов, С. В. Комарова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2012. - № 3. - С. 4-10.

47. Полунина, Т. Е. Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита С / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Медицинский совет. - 2009.- №1. -С. 36-42.

48. Полунина, Т. Е. Печеночная энцефалопатия - выбор тактики лечения / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Гастроэнтерология. -2007. - №2 - С. 8-13.

49. Преображенская, И.С. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями / И. С. Преображенская, В. П. Чехонин, Н. Н. Яхно // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2001. - № 5. - 39-42 с.

50. Рахимбаева, Г. С. Нейрон-специфическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер эпилепсии / Г. С. Рахимбаева, Н. С. Рашидова // Международный неврологический журнал. - 2011. - Т.2 - №40

51. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа: учебное пособие - 3-е издание / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 640 с.

52. Сафонова, М. В. Анемия при хронических диффузных заболеваниях печени / М. В. Сафонова, И. В. Козлова, А. Г. Новосельцев // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92.

53. Сайнога, Т. В. Экспрессия иммуногистохимических маркеров нейроэндокринной дифференцировки в злокачественных опухолях лёгких / Т. В. Сайнога, А. А. Славинский // Кубанский научный медицинский вестник. -2012. - №2 - С.154-156.

54. Семенова, А. В. Основной белок миелина (получение моноклональных антител, разработка иммуноферментного анализа и клинико-лабораторное применение): Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата мед.наук / А. В. Семенова; Сибирский государственный медицинский университет. - Томск, 2002. - 133 с.

55. Скворцов В. В. Патогенез, клиника, диагностика и лечение печеночной комы / В. В. Скворцов, З. С. Скворцова, О. А. Лешина // Поликлиника. - 2012. - Т.1, №2. - С. 98 - 103.

56. Скворцова, В. И. Изучение аутоантител к фактору роста нервов у больных с острой и хронической ишемией головного мозга / В. И. Скворцова, Т. П. Клюшник, Л. В. Стаховская // Материалы Российского национального конгресса «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий». — Московская область, г. Ступино, 7-9 декабря 1999 г. -Ступино, 1999 г. - С. 181-182.

57. Скрипченко, Н. В. Нейронспецифическая енолаза и белок S100 -биомаркеры повреждений головного мозга. Состояние вопроса и клиническое применение / Н. В. Скрипченко, А. С. Широкова // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2016. - Т.50, №4. - С. 16-25.

58. Сторожаков, Г. И. Печеночная энцефалопатия: патогенетические механизмы, клиника, лечение / Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин // Лечебное дело. - 2006. - №1. - С. 13 - 20

59. Тиц, Н. У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: справочник / Н. У. Тиц. - М.: Лабинформ, 1997. - 942с.

60. Ушакова, Г. А. Основной белок миелина: структура, свойства, изоформы и посттрансляционные модификации / Г.А. Ушакова, А.Е. Жданкин // Электронный журнал «Аргюп. Серия: Естественные и технические науки». -2014. - № 6

61. Хачатрян, В. А. Гидроцефалия (патогенез, диагностика, хирургическое лечение) / В. А. Хачатрян, В. А. Берснев, В. П. Сафин. - Башкортостан: Издательство РНХИ им. проф. А. Л. Поленова, 1998. - 232с.

62. Хохлов, А. П. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания/ А.П. Хохлов, Ю.Н. Савченко // М.: Медицина, 1990. - 208 с.

63. Черний, В. И. Демиелинизирующие заболевания нервной системы и возможности дифференцированной терапии в остром и подостром периодах / В. И. Черний, Е. К. Шраменко, И. В. Бувайло, Т. В. Островая // Международный неврологический журнал. - 2007. - Т.3. - №13

64. Чехонин, В. П. Основной белок миелина, строение, свойства, функции, роль в диагностике демиелинизирующих заболеваний / В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Т. Б. Дмитриева и др. // Биомедицинская химия, - 2000. - Т.46, №.6.-С. 549-563.

65. Чехонин, В. П. Иммунологический анализ нейроспецифических антигенов / В. П. Чехонин, Т. Б. Дмитриева, Ю. А. Жирков // Иммунологический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина, -2000. - 415 с.

66. Чехонин, В. П. Иммуноферментный анализ нейроспецифической енолазы на основе моноклональных антител в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при нервно-психических заболеваниях / В. П. Чехонин, И. А. Гурина, И. А. Рябухин // Российский психиатрический журнал. - 2000. - № 4. - С. 15—19.

67. Чехонин, В.П. Селективное накопление моноклональных антител к нейроспецифическойенолазе в ткани мозга крыс с окклюзией средней мозговой артерии / В. П. Чехонин, С. В. Лебедев, И. А. Рябухин // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. - 2004.- Т. 138 - № 10. - С. 388— 392.

68. Шахгильдян, И. В. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации / И. В. Шахгильдян, А. А. Ясинский, М. И. Михайлов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - Т.18. - № 5. - Прил. № 32. - С. 108.

69. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. - М: ГЭОТАР - Медицина, 2002. - 797 с.

70. Яковенко, А. В. Цирроз печени: вопросы терапии / А. В. Яковенко, Э. П. Яковенко // ConsiliumMedicum. - 2006. - Т.8, № 7. - С. 13-17.

71. Aggarwal, S. A size barrier limits protein diffusion at the cell surface to generate lipid-rich myelin-membrane sheets / S. Aggarwal, L. Yurlova, N. Snaidero et al. // Developmental cell. - 2011. - Vol. 13, № 21. - P. 445-456.

72. Alfonso-Loeches, S. Toll-like receptor 4 participates in the myelin disruptions associated with chronic alcohol abuse / S. Alfonso-Loeches, M. Pascual, U. Gómez-Pinedo et al. // Glia. - 2012. - Vol.60, № 6. - P. 948-964.

73. Barkhof, F. A correlative triad of gadolinium-DTPA MRI, EDSS, and CSF-MBP in relapsing multiple sclerosis patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone / F. Barkhof, S. Frequin S, O. Hommes et al.// Neurology. -1992. - Vol. 42, №1. - P. 63-67.

74. Barone, F. Neuron- specific enolase increases in cerebral and systemic circulation following focal ischemia / F. Barone, R. Clark, W. Prince et al. // Brain Res. - 1993. - Vol. 623, № 1. - P. 77-82.

75. Barry, R. Characterization of myelin basic protein catabolism products in the cerebrospinal fluid from multiple sclerosis, stroke and head injury patients / R. Barry, M. Payton, N. Groome // Neurochemistry international . - 1991. - Vol. 18, № 2. - P. 291-300.

76. Beniac, D. Cryoelectron Microscopy of Protein-Lipid Complexes of Human Myelin Basic Protein Charge Isomers Differing in Degree of Citrullination / D. Beniac, D. Wood, N. Palaniyar N // Journal of Structural Biology - 2000. - Vol. 129, № 1. - P. 80-95.

77. Bergh, J. Immunocytochemical demonstration of neuron-specific enolase (NSE) in human lung cancers. / J. Bergh, T. Esscher, L. Steinholtz et al. // Amican Journal of Clinical Pathology. -1985. - Vol. 84, № 1. - P. 1-7.

78. Bharti, A. Biomarker discovery in lung cancer - promises and challenges of clinical proteomics/ A. Bharti, P. Ma, R. Salgia // Mass Spectrom Rev. - 2007. -Vol.26, № 3 - P. 451-466.

79. Bichenkov, E. Ethanol alters the expressions of c-Fos and myelin basic protein in differentiating oligodendrocytes / E. Bichenkov, J. Ellingson // Alcohol -2009. - Vol.43, № 8. - P. 627-634.

80. Bichenkov, E. Ethanol exerts different effects on myelin basic protein and 2',3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase expression in differentiating CG-4 oligodendrocytes / E. Bichenkov, J. Ellingson // Brain Research. Developmental Brain Research - 2001. - V.128, №1. - P. 9-16.

81. Bichenkov, E. Protein kinase C inhibitors counteract the ethanol effects on myelin basic protein expression in differentiating CG-4 oligodendrocytes/ E. Bichenkov, J. Ellingson // Brain Research. Developmental Brain Research - 2002. -V.139, № 1. - P. 29-38.

82. Blennow, K. Neuron specific enolase in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for neuronal de-generation in dementia disorders/ K. Blenno, A. Wallin, R. Ekamn // J. Neurol. Transm. Park Dis Dement Sect. - 1994. - V. 8. - № 3. - P. 183191.

83. Boggs, J. Analysis of the membrane-interacting domains of myelin basic protein by hydrophobic photolabeling / J. Boggs, G.Rangaraj, K. Koshy // Biochimicaetbiophysicaacta - 1999. - V. 1417 - № 2. - P. 254-266.

84. Boggs, J. Effect of Arginine Loss in Myelin Basic Protein, as Occurs in Its Deiminated Charge Isoform / J. Boggs, G. Rangaraj, C. Hill et al. // Biochemistry. -2005. -V. 44. - № 9. - P. 3524-3534.

85. Boggs, J. Effect of phosphorylation of myelin basic protein by MAPK on its interactions with actin and actin binding to a lipid membrane in vitro /J. Boggs, G. Rangaraj, W. Gao, Y. Heng // Biochemistry. - 2006. - Vol. 45, № 2. - P. 391-401.

86. Boggs, J. Highly deiminated isoform of myelin basic protein from multiple sclerosis brain causes fragmentation of lipid vesicles./ J. Boggs, G.Rangaraj, K. Koshy et al. // Journal of neuroscience research - 1999. - Vol. 57, № 4. - P. 529535.

87. Boggs, J. Interaction of lipid-bound myelin basic protein with actin filaments and calmodulin/ J. Boggs, G. Rangaraj// Biochemistry. - 2000. - V. 39. - №77997806.

88. Boggs, J. Interaction of myelin basic protein with cytoskeletal and signaling proteins in cultured primary oligodendrocytes and N19 oligodendroglial cells / J. Boggs, L. Homchaudhuri, G. Ranagaraj et al. // BMC Research Notes. - 2014. -Vol. 7 - №387.

89. Boggs, J. Myelin basic protein: a multifunctional protein / J. Boggs // Cellular and molecular life sciences. - 2006. - V.63. - № 17. -P.1945-1961

90. Bonner, J. Significance of Neuron-specific Enolase Levels before and during Therapy for Small Cell Lung Cancer / J. Bonner, J. Sloan, K. Rowland // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 597-601.

91. Bosetti, C. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002 / C. Bosetti, F. Levi, F. Lucchini et al. // J Hepatol. - 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 827839.

92. Brea, D. Temporal profile and clinical significance of serum neuron-specific enolase and S100 in ischemic and hemorrhagic stroke / D. Brea, T. Sobrino, M. Blanco et al. // ClinChem Lab Med. - 2009. - V.47. - № 12. - P. 1513-1518.

93. Brodeur, G. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment / G. Brodeur, J. Pritchard, F. Berthold et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol.11, №8 - P. 1466-1477.

94. Brosnan, C Mechanisms of immune injury in multiple sclerosis / C. Brosnan, C. Raine // Brain Pathology. - 1996. - Vol. 6, № 3. - P. 243-257.

95. Burghuber, O. Serum neuron - specific enolase is a useful tumor marker for small cell lung cancer / O. Burghuber, B. Worofka, G. Schernthaner et al. // Cancer. - 1990. - Vol. 65. - P. 1386-1390.

96. Buttermore, E. Organization and maintenance of molecular domains in myelinated axons / E. Buttermore, C. Thaxton, M. Bhat // Journal of Neuroscience Research. - 2013. - Vol. 91, № 5. - P. 603-622.

97. Cammer, W. The neurotoxicant, cuprizone, retards the differentiation of oligodendrocytes in vitro/ W. Cammer // Journal of the Neurological Sciences. -1999. - Vol. 168, № 2. - P. 116-120.

98. Cavalieri, S. Clinical implications for pro-GRP in small cell lung cancer. A single center experience / Int. J. Biol. Markers // S. Cavalieri, D. Morelli, A. Martinetti. - 2017. - Vol. 32.

99. Chernecky, C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures / C. Chernecky, B. Berger // 5th ed. - Saunder Elsevier. - 2008. - P. 1232.

100. Chevalier, D. Purification of myelin basic protein from bovine brain / D. Chevalier, B. Allen // Protein Exp. Purif. - 2000. - V. 18. - P. 229-234.

101. Collazos, J. Neuron-specific enolase concentrations in serum in benigh liver diseases/ J. Collazos, J. Genolla, A. Ruibal // Clin Chem. - 1991. - Vol. 37, № 4. -P. 579-581.

102. Collazos, J. Neuron-specific enolase concentrations in serum in nonneoplastic patients with pneumonia/ J. Collazos, C. Esteban, A. Fernandez // Clin Chem. -1994. - Vol. 40, № 2. - P. 266-267.

103. Cooper, E. Neuron - specific enolase / E. Cooper // The international journal of biological markers. - 1994. - Vol. 9, № 4. - P. 205-210.

104. Correale, J. Status epilepticus increases CSF levels of neuron-specific enolase and alters the blood-brain barrier / J. Correale, A. Rabinowicz, C. Heck et al. // Neurology. - 1998. - Vol. 50, №5. - P. 1388-1391.

105. Cuzner, M. Biochemistry of demyelination / M. Cuzner, W. Norton // Brain Pathology. - 1996. -Vol. 6, № 3- P. 231-242.

106. deKruijk, J. S-100B and neuron-specific enolase in serum of mild traumatic brain injury patients. A comparison with health controls. / J. de Kruijik, P. Leffers, P. Menheere, S.Twijnstra // ActaNeurol Scand. - 2001. - Vol.103, № 3.- P.175-179.

107. De Giorgio, C. Serum neuron-specific enolase in the major subtypes of status epilepticus / C. De Giorgio, C. Heck, A. Rabinowicz et al. // Neurology - 1999. -Vol. 52 - P. 746-749.

108. Di Salvo, C. Myelin basic protein: structural characterization of spherulites formation and preventive action of trehalose / C. Di Salvo, D. Barreca, G. Lagana et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2013. - Vol. 57. - P. 6368

109. Dorreen, M. Role of biological markers and probes in lung // Bull. Eur. Physiopathol. Respir. - 1986. - Vol. 22. -P. 137-146.

110. Ergün, R. Prognostic value of serum neuron-specific enolase levels after head injury / R. Ergun, U. Bostanci, G. Akdemir et al. // Neurol Res. - 1998. - V. 20 - № 5. - p. 418-420.

111. Fesenmeier, J. Cerebrospinal fluid levels of myelin basic protein-like material and soluble interleukin-2 receptor in multiple sclerosis / J. Fesenmeier, J. Whitaker, P. Herman, D. Walker // Journal of neuroimmunology. - 1991. - Vol. 34, № 1. - P. 77-80.

112. Frequin, S. CSF myelin basic protein, IgG and IgM levels in 101 MS patients before and after treatment with high-dose intravenous methylprednisolone / S.Frequin, F. Barkhof, K. Lamers, et al. //ActaneurologicaScandinavica. - 1992. -Vol. 86. - P. 291 - 297.

113. Funfschilling, U. Glycoliticoligodendrocytes maintain myelin and long - term axonal integrity / U. Fünfschilling, L. Supplie, D. Mahad, S. Boretius// Nature. -2012.

114. Garbay, B. Myelin synthesis in the peripheral nervous system. / B. Garbay, A. Heape, F. Sargueil, C. Cassagne // Progress in neurobiology. - 2000. - Vol. 61, № 3. - P. 267-304.

115. Gendelman, H. A quantitation of myelin-associated glycoprotein and myelin basic protein loss in different demyelinating diseases / H. Gendelman, G. Pezeshkpour, N. Pressman et al. // Annals of neurology. - 1985. - Vol. 18, № 3. - P. 324-328.

116. Geurts, J. Extensive hippocampal demyelination in multiple sclerosis / J. Geurts, L. Bo, S. Roosendaal et al. // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 2007. - Vol. 66, № 9. - P. 819-827.

117. Giovannoni, G. Multiple sclerosis cerebrospinal fluid biomarkers / G. Giovannoni // Disease Markers. - 2006. - Vol. 22, №4 - P. 187-196.

118. Givogri, M. New insights on the biology of myelin basic protein gene: the neural-immune connection / M. Givogri, E. Bongarzone, A. Campagnoni // Journal of neuroscience research . - 2000. - Vol. 59, № 2. - P. 153-159.

119. Greene, D. Cerebrospinal fluid myelin basic protein is frequently ordered but has little value: a test utilization study / D. Greene, R. Schmidt, A. Wilson et al. // American journal of clinical pathology. - 2012. - Vol. 138, № 2. - P.262 - 272.

120. Grever, W. Oligodendrocyte gene expression in the human fetal spinal cord during the second trimester of gestation / W. Grever, K. Weidenheim, M. Tricoche et al. // The Journal of comparative neurology. -1997 - Vol. 47, № 3. - P. 332 - 340.

121. Grever, W. Quantification of myelin basic protein in the human fetal spinal cord during the midtrimester of gestation / W. Grever, F. Chiu, M. Tricoche et al. // The Journal of comparative neurology. -1996 - Vol. 376, № 2. - P. 306-314.

122. Han, H. Myelin-specific proteins: a structurally diverse group of membrane-interacting molecules / H. Han, M. Myllykoski, S. Ruskamo et al. // Biofactors. -2013. - Vol. 39, № 3 - P. 233-241.

123. Harauz, G. Myelin basic protein-diverse conformational states of an intrinsically unstructured protein and its roles in myelin assembly and multiple sclerosis / G. Harauz, N. Ishiyama, C. Hill et al. // Micron. - 2004. - Vol. 35, № 7. -P. 503-542.

124. Harauz, G. Myelin management by the 18.5-kDa and 21.5-kDa classic myelin basic protein isoforms / G. Harauz, J.M. Boggs // J. Neurochem. - 2013. - Vol. 125. - P. 334-361.

125. Hatfield, R. CSF neuron-specific enolase as a quantitative marker of neuronal damage in a rat stroke model / R. Hatfield, R. McKernan // Brain. Res. - 1992. -Vol. 577, № 2. - P. 249—252.

126. Herrmann, M. Release of biochemical markers of damage to neuronal and glial brain tissue is associated with short and long term neuropsychological outcome

after traumatic brain injury / M. Herrmann, N. Curio, S. Jost et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - Vol. 70, №1. - P. 95-100.

127. Huang, L. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of serum neuron-specific enolase for early small cell lung cancer screening / L. Huang, J.G. Zhou, W.X. Yao et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 38, № 8. - P. 64358-64372.

128. Inouye, H. Myelin Organization in the Nodal, Paranodal, and Juxtaparanodal Regions Revealed by Scanning X-Ray Microdiffraction / H. Inouye, J. Liu, L. Makowski et al. // Plos. One. - 2014. - Vol. 9, №7. - P. 1-12.

129. Isgro, M.A. Neuron-Specific Enolase as a Biomarker: Biochemical and Clinical Aspects / M.A. Isgro, P. Bottoni, R. Scatena // Adv. Exp. Med. Biol. -2015. - Vol. 867. - P.125-143.

130. Kanakis, G. Biochemical markers for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs) / G. Kanakis, G. Kaltsas // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 791-802.

131. Karkela, J. CSF and serum brain-specific creatine kinase isoenzyme (CK-BB), neuron-specific enolase (NSE) and neural cell adhesion molecule (NCAM) as prognostic markers for hypoxic brain injury after cardiac arrest in man / J. Karkela, E. Bock, S. Kaukinen // J Neurol Sci. - 1993. - Vol.116, № 1. - P. 100-109.

132. Klevay, L. Myelin and traumatic brain injury: the copper deficiency hypothesis / L. Klevay // Medical Hypotheses. - 2013. - Vol. 81, № 6. - P. 995-998.

133. Ledig, M. Blood cell superoxide dismutase and enolase activities as markers of alcoholic and nonalcoholic liver diseases / M. Ledig, M. Doffoel, S. Doffoel et al. // Alcohol. - 1988. - Vol. 5, № 5. - P. 387-391.

134. Lee, Y. Oligodendroglia metabolically support axons and contribute to neurodegeneration / Y. Lee, B.M. Morrison, Y. Li, et al. // Nature. - 2012. - Vol. 487. - P. 443-448.

135. Levin, S. Cerebrospinal fluid myelin basic protein immunoreactivity as an indicator of brain damage in children / S. Levin, N. Hoyle, J. Brown et al. // Developmental Medicine& Child Neurology. - 1985. - V.27. - № 6. - P. 807-813.

136. Liangpunsakul, S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States / S. Liangpunsakul // J ClinGastroenterol. - 2011. - № 45 - P. 714-719.

137. Liu, M. Extensive degradation of myelin basic protein isoforms by calpain following traumatic brain injury / M. Liu, V. Akle, W. Zheng, J. et al. // Journal of Neurochemistry. - 2006. -Vol. 98. - P. 700-712.

138. Lloyd, K. O. Human tumor antigens: Detection and characterization with monoclonal antibodies. In: Basis and clinical Tumor Immunology. - 2003. - P. 159-214.

139. Longatti, P. The CSF myelin basic protein in pediatric hydrocephalus / P. Longatti, F. Guida, S. Agostini et al. // Child's Neurvous System. - 1994. - Vol. 10, № 2. - P. 96- 98.

140. Longatti, P. The CSF myelin basic protein: a reliable marker of actual cerebral damage in hydrocephalus / P. Longatti, G. Canova, F. Guida et al. // Journal of neurosurgical Sciences. - 1993. - Vol.37, № 2. - P. 87-90.

141. Massaron, S. Neuron-specific enolase evaluation in patients with neuroblastoma./ S. Massaron, E. Seregni, R. Luksch et al. // Tumour Biol. - 1998. -Vol.19, №4. - P. 261-268.

142. Matsushima, G. The neurotoxicant, cuprizone, as a model to study demyelination and remyelination in the central nervous system / G. Matsushima, P. Morell // Brain Pathology. - 2001 - Vol.11, №1. - P.107-116.

143. Menon, K. V. Pathogenesis, diagnosis and treatment of alcoholic liver disease / K. V. Menon, G. J. Gores, V. H. Shah // Mayo Clin Proc. - 2001. - Vol. 76, №10. - P. 1021-1029.

144. Miao, W. Role of neuron specific enolase and S100 protein in evaluation of brain damage in patients resuscitated from cardiac arrest / W. Miao, H. Li, H. Wang // Zhonqquo Wei Zhong Bling JiJiu Yi Xue. - 2007. - V.19. - №12 - P. 749-752.

145. Mori, K. Hydrocephalus — revision of its definition and classification with special reference to «intractable infantile hydrocephalus» / K. Mori // Child's nervous system. - 1990. - Vol.6, №4. - P. 198-204.

146. Moscarello, M. Myelin basic protein, the 'executive molecule of the myelin membrane. / M. Moscarello, H. J. Juurlink B, M. Devon R et al. // Springer US -1997 - Vol. 4.- P.13-25.

147. Muller, C. Making myelin basic protein - from mRNA transport to localized translation / C. Muller, N. Bauer, I. Schafer, R. White //Frontie sin Cellular Neuroscience. - 2013. - Vol. 7, № 169.

148. Nakagawa, H. Myelin basic protein in the cerebrospinal fluid of patients with brain tumors / H. Nakagawa, M. Yamada, T. Kanayama K. et al. // Neurosurgery. -1994. - Vol.34, №5. - P. 825-833.

149. Nakamura, H. History, molecular features, and clinical importance of conventional serum biomarkers in lung cancer / H. Nakamura, T. Nishimura // Surg. Today. - 2017. - Vol. 47, №9. - P. 1037-1059.

150. Nam, S. J. Neuron-specific enolase as a novel biomarker reflecting tuberculosis activity and treatment response / S. J. Nam, J. Y. Jeong, T. W. Jang et al. // Korean J. Intern. Med. - 2016. - Vol. 31, №4. - P. 694-702.

151. Navarro, A. Protracted abstinence from chronic ethanol exposure alters the structure of neurons and expression of oligodendrocytes and myelin in the medial prefrontal cortex / A. Navarro, C. Mandyam // Neuroscience. - 2015. - Vol. 293. -P. 35-44.

152. Nejati, P. Combination of Myelin Basic Protein Gene Polymorphisms with HLA-DRB1*1501 in Iranian Patients with Multiple Sclerosis / P. Nejati, M. Attar, M. Rahimian et al. / Iran J. Immunol. - 2017. - Vol.14. - P.231-239.

153. Nguyen, D.N. Elevated serum levels of S-100beta protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock / D. N. Nguyen, H. Spapen, F. Su // Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 34, № 7. -P. 1967-1974.

154. Noseworthy, T. W. Cerebrospinal fluid myelin basic protein as a prognostic marker in patients with head injury / T.W. Noseworthy, B.J. Anderson, A.F. Noseworthy et al. // Crit. Care Med. - 1985. - Vol. 13, №9. - P. 743-746.

155. Peacock, W. F. Derivation of a Three Biomarker Panel to Improve Diagnosis in Patients with Mild Traumatic Brain Injury / W. F. Peacock, T. E. Van Meter, N. Mishahi et al. // Frontiers in Neurology. - 2017. - Vol. 8.

156. Piast, M. Molecular evolution of enolase / M. Piast, I. Kustrzeba-Wojcicka, M. Matusiewicz et al. // ActaBiochim Pol. - 2005. - Vol. 52, №2. - P. 507-513.

157. Pritzker, L. Deimination of myelin basic protein. Effect of methylation of MBP on its deimination by peptidylargininedeiminase. / L. Pritzker, S. Joshi, G. Harauz, M. Moscarello // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39, № 18. - P. 5382-5388.

158. Raabe, A. Serum markers of brain damage and outcome prediction in patients after severe head injury / A. Raabe, C. Grolms, V. Seifert // Br J Neurosurg - 1999. - Vol. 13, №1. - P. 56-59.

159. Rabinowicz, A. Neuron-specific enolase is increased after single seizures during in-patient video/EEG monitoring / A. Rabinowicz, J. Correale, R. Boutros // Epilepsia.- 1996. - Vol. 37. - P. 122—125.

160. Readhead, C. Role of myelin basic protein in the formation of central nervous system myelin / C. Readhead, N. Takasashi, H. Shine et al. // Anals of the New-York Academy of sciences. - 1990 - V. 605. - P. 280-285.

161. Richter-Landsberg, C. The oligodendroglia cytoskeleton in health and disease / C. Richter-Landsberg // J. Neurosci. Res. - 2000. - Vol. 59. - P.11-18.

162. Rozenblum, G. Myelin Basic Protein and a Multiple Sclerosis-related MBP-peptide Bind to Oligonucleotides / G. Rozenblum, T. Kaufman, A. Vitullo // Molecular Therapy. Nucleic acids. - 2014. - Vol. 3, № 9.

163. Saleh, A. Serum levels of astroglial S100-beta and neuron-specific enolase in hepatic encephalopathy patients / A. Saleh, L. Kamel, A. Ghali et al. // East Mediterr Health. - 2007. - Vol. 13, № 5. - P. 1114-11123.

164. Sawauchi, S. Serum S-100B protein and neuron - specific enolase after traumatic brain injury / S. Sawauchi, K. Taya, S. Murakami et al. // No ShinkeiGeka. - 2005. - Vol.33, №11. - P.1073-1080.

165. Scarna, H. Neuron-specific enolase as a marker of neuronal lesions during various comas in man / H. Scarna, B. Delafosse, R. Steinberg et al. // Neurochem Int. - 1982. - Vol. 4, №5. - P. 405-411.

166. Selakovic, V. The increase of neuron - specific enolase in cerebrospinal fluid and plasma as a marker of neuronal damage in patients with acute brain infarction / V. Selakovic, R. Raicevic, L. Radenovic // J ClinNeurosci. - 2005. - Vol. 12, №5. -P. 542-547.

167. Sellebjerg, F. Cerebrospinal fluid measures of disease activity in patients with multiple sclerosis / F. Sellebjerg, M. Christiansen, P. Nielsen et al. // Multiple sclerosis - 1998. - Vol. 4, №6 - P. 475-479.

168. Steinhoff, B. Cisternal S100 protein and neuron - specific enolase are elevated and site- specific markers in intractable temporal lobe epilepsy / B. Steinhoff, H. Tumani, M. Otto et al. // Epilepsy Res.- 1999. - Vol. 36, №1. -P. 7582.

169. Steinman, L. Multiple sclerosis: a coordinated immunological attack against myelin in the central nervous system / L. Steinman // Cell. - 1996. - Vol. 85, №3 -P. 299-302.

170. Strauss, G. S-100b and Neuron-Specific Enolase in Patients With Fulminant Hepatic Failure / G. Strauss, M. Christiansen, K. Moller et al. // Liver Transplantation. - 2001. - Vol. 7, №11. - P. 964-970.

171. Tapia, F. Neuron-specific enolase is produced by neuroendocrine tumours./F. Tapia, J. Polak, A. Barbosa et al. // Lancet. - 1981. - Vol. 11, №1. - P. 808-811.

172. Trape, J. Increased plasma concentrations of tumour markers in the absence of neoplasia / J. Trape, X. Filella, M. Juan-Pereira et al. // ClinChem Lab. - 2011. -Vol. 49, №10 - P. 1605-1620.

173. Vallieres, N. Systemic injections of lipopolysaccharide accelerates myelin phagocytosis during. Wallerian degeneration in the injured mouse spinal cord / N. Vallieres, J. Berard, S. David, S. Lacroix // Glia. - 2006. - Vol. 53, №1. - P. 103113.

174. van Adrichem, R.C. Serum neuron-specific enolase level is an independent predictor of overall survival in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / R. C. van Adrichem, K. Kamp, T. Vandamme et al. // Ann. Oncol. - 2016. - Vol. 27, №4. - P. 746-747.

175. Vargas, W. Alcohol binge drinking during adolescence or dependence during adulthood reduced prefrontal myelin in male rats / W. Vargas, L. Bengston, N. Gilpin et al. // Journal of Neuroscience. - 2014. - Vol. 34, № 44 - P. 14777- 14782.

176. Vassall, K. MyelStones: the executive roles of myelin basic protein in myelin assembly and destabilization in multiple sclerosis / K. Vassall, V.V. Bamm, G. Harauz // Biochem J. - 2015. - Vol. 47. - P.17-32.

177. Wang, C. Charge isomers of myelin basic protein: structure and interactions with membranes, nucleotide analogues, and calmodulin / C. Wang, U. Neugebauer, J. Bürck et al. // PlosOne. - 2011. - Vol. 6, №5.

178. Wang, X. Evaluation of Circulating Tumor Cells in Predicting Therapeutic Response in Small Cell Lung Cancer Patients / X. Wang, K. Ma, Y. Wang et al. // Arch. Med. Res. - 2016. - Vol. 47, №6. - P. 454 - 459.

179. Weigand, M. Neuron-specific Enolase as a Marker of Fatal Outcome in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock / M. Weigand, M. Volkmann, H. Schmidt et al. // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 92, № 3. - P. 905 - 907.

180. Wong, R. A simple and rapid method for isolating myelin basic protein / R. Wong // Molecular Biotechnology. - 1999. - Vol. 13, №1. - P. 17 - 19.

181. Yamazaki, Y. Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury / Y. Yamazaki, K. Yada, S. Morii et al. // Surgical Neurology. - 1995. - Vol. 43. - P. 267 - 271.

182. Yang, L. Myelin Basic Protein Citrullination in Multiple Sclerosis: A Potential Therapeutic Target for the Pathology / L. Yang, D. Tan, H. Piao // Neurochem Res. - 2016. - Vol. 41. - P.1845-1856.

183. Zhou, M. Neuron-specific enolase and response to initial therapy are important prognostic factors in patients with small cell lung cancer / M. Zhou, Z. Wang, Y. Yao et al. // Clin. Transl. Oncol. - 2017. - Vol. 19, №7. - P. 865-873.

184. Zhou, Y. Neuron-specific enolase, histopathological types, and age as risk factors for bone metastases in lung cancer / Y. Zhou, W. Z. Chen, A. F. Peng // Tumour Biol. - 2017. - Vol. 39, №7.