Некоторые аспекты патогенеза метаболических нарушений и возможности их коррекции при травматических повреждениях коленного сустава в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Шутова, Мария Ивановна

• Шутова, Мария Ивановна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шутова, Мария Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Структурно-функциональная организация и особенности метаболизма суставного хряща в норме и при травматических повреждениях

1.2.Процессы свободнорадикального окисления в патогенезе травматического повреждения суставов

1.3.Роль иммунной системы в процессах деструкции суставного хряща при посттравматическом артрозо-артрите

1.4.Патоморфология посттравматических изменений в суставе

1.5.Механизм действия мексидола и возможность его применения при посттравматическом артрите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования и методика проведения экспериментов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы определения показателей перекисного определения липидов и антиоксидантной системы

2.2.2. Методы определения иммунного статуса

2.2.3. Методы определения обмена коллагена

2.2.4. Морфологические исследования суставов

2.2.5. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ КОЛЕННОГО СУСТАВА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1. Изучение процессов липопероксидации при моделировании травматического повреждения коленного сустава в эксперименте

3.2. Исследование процессов перекисного окисления липидов при травматическом повреждении коленного сустава на фоне применения нестероидной противовоспалительной терапии

3.3. Оценка процессов ПОЛ при травматическом повреждении коленного сустава на фоне внутрисуставного применения мексидола

3.4. Изучение процессов липопероксидации при травматическом повреждении коленного сустава на фоне комбинированного применения нестероидной

противовоспалительной и антиоксидантной терапии

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ И ФАГОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ТРАВМАТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ КОЛЕННОГО СУСТАВА

В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

4.1. Динамика цитокинового профиля при посттравматическом артрите в эксперименте

4.2. Динамика цитокинового профиля при травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте на фоне применения нимесулида

4.3. Исследование динамики цитокинового профиля при травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте на фоне внутрисуставного введения мексидола

4.4. Исследование динамики цитокинового профиля при травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте на фоне применения нимесулида в комбинации с внутрисуставным введением мексидола

4.5. Динамика показателей функциональной активности нейтрофилов при

травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА МЕТАБОЛИЗМА КОЛЛАГЕНА И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВНУТРИСУСТАВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ КОЛЕННОГО СУСТАВА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

5.1. Динамика фракций оксипролина и морфологических внутрисуставных изменений при моделировании травматического повреждения коленного сустава в эксперименте

5.2. Изменения показателей обмена коллагена при посттравматическом артрите в эксперименте на фоне нестероидной противовоспалительной терапии

5.3. Изменения показателей обмена коллагена при посттравматическом артрите в эксперименте при внутрисуставном введении мексидола и комбиниро-

ванном применении препаратов

5.4. Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями у

лабораторных животных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕКОМЕНДАЦИЯ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС — антиоксидантная система

АП — активатор плазминогена/плазмин

АФК - активные формы кислорода

БСО — белковосвязанный оксипролин

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГАГ - гликозаминогликаны

ДК - диеновые конъюгаты

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-1 Ра - рецепторный антагонист ИЛ-1

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

ЛИФ - лейкемический ингибирующий фактор

МДА - малоновый диальдегид

ММП- матриксная металлопротеаза

НСТ-тест - тест с нитросиним тетразолием

НПВС — нестероидное противовоспалительное средство

ПА - посттравматический артрит

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПСО - пептидносвязанный оксипролин

СО - свободный оксипролин

СОД - супероксиддисмутаза

СЦК - средний цитохимический коэффициент

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТИМП- тканевый ингибитор металлопротеаз

ТФР-(3- трансформирующий фактор роста

ФНО-а- фактор некроза опухоли

ФП - фагоцитарный показатель

ЦОГ - циклооксигеназа

N0 - оксид азота

Рв - простагландины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты патогенеза метаболических нарушений и возможности их коррекции при травматических повреждениях коленного сустава в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы.

В структуре распространенности травматических повреждений крупных суставов важное место занимают травмы коленного сустава, составляющие около 5% от числа всех повреждений опорно-двигательной системы и 50% среди всех внутрисуставных травматических нарушений (Вялков А.И., 2001; Андреева Т.М., 2006; Ударцев Е. Ю., 2012). В 9-11% случаев повреждения этой локализации приводят к стойкой утрате трудоспособности из-за развития посттравматического остеоартроза. Согласно современным литературным данным, у лиц трудоспособного возраста остеоартроз коленного сустава в 80% является посттравматическим (Троценко В.И., 2003; Kramer W.C., 2011).

Известно, что травматическое повреждение компонентов сустава, сопровождающееся кровоизлиянием в его полость, в ранние сроки приводит к возникновению внутри- и внесуставных воспалительных изменений и, в первую очередь, к развитию синовита (Дубровин Г.М. и соавт., 2005; Нетяга С. В., 2005; Goldring М.В., 2011). Зачастую воспалительный процесс в травмированном суставе приобретает хронический характер, что ведет к вторичной альтерации гиалинового хряща и усиливает воспалительную реакцию в суставе, способствуя преобладанию катаболических процессов в хряще и приводя к дегенеративно-дистрофическим изменениям в тканях суставов (Митрофанов В.А., Пучиньян Д.М., Федотова М.В., 2010). Существенную роль в этом играет нарушение физиологического равновесия между факторами с провоспалительными (Ил-ip, ФНО-а) и противовоспалительными (Ил-4, Ил-10) эффектами со сдвигом в сторону первых, что вызывает деградацию коллагена и протеогликанов хряща (Цурко В. В., Королев А. А., 2003; Широкова Л.Ю., 2010; Алексенко Е.Ю., 2011).

Традиционно применяемые нестероидные противовоспалительные препараты далеко не всегда приводят к купированию воспаления в суставе и предотвращению деструкции хряща, кроме того, их использование ассо-

циируется с широким спектром побочных реакций, наиболее часто развивающихся со стороны желудочно-кишечного тракта (Балабанова P.M., 2002; Муравьев Ю.В., 2003; Воробьева О.В., 2011).

В настоящее время в дополнение к ранее изученным механизмам повреждения хряща важное место в патогенезе посттравматического остеоарт-роза отводится активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которого участвуют в формировании дегенеративно-дистрофических изменений всех компонентов сустава (Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., 2012). При этом патогенетически обоснованный подход к профилактике посттравматического остеоартроза, предполагающий воздействие на механизмы липопероксидации, в настоящее время отсутствует. В этом отношении наше внимание привлек препарат мексидол из группы синтетических антиоксидантов, производных 3-оксипиридина, применяемый в настоящее время при терапии широкого круга патологических состояний, сопровождающихся активацией процессов свободнорадикального окисления (Беляев А.Н., 2005; Сипров A.B., 2007; Микуляк Н.И., 2010). Более того, в доступной литературе нет исследований по применению данного препарата при посттравматических артрозо-артритах. Поэтому мы считаем перспективным изучение эффективности использования мексидола для профилактики дегенеративно-дистрофических изменений суставов после их травмы.

Цель исследования: изучить некоторые метаболические нарушения при травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте и обосновать возможность их патогенетической коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить процессы перекисного окисления липидов в динамике экспериментального посттравматического артрита.

2. Исследовать в динамике некоторые показатели цитокинового профиля при травматическом повреждении коленного сустава в эксперименте.

3. Изучить нарушения некоторых показателей обмена коллагена и морфологические изменения тканей сустава при посттравматическом артрите в эксперименте.

4. Обосновать целесообразность антиоксидантной коррекции патофизиологических нарушений при экспериментальном посттравматическом артрите.

Положения, выносимые на защиту:

1. Травма коленного сустава сопровождается дисбалансом в соотношении процессов липопероксидации и антиоксидантной системы, что обосновывает применение препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, в комплексном лечении посттравматического артрита.

2. Дисбаланс в цитокиновом статусе играет важную роль в развитии деструктивно-дистрофических процессов в хрящевой ткани при посттравматическом артрите в эксперименте.

3. Определение количественного и фракционного состава оксипролина, являющегося специфическим маркером метаболизма коллагена, позволяет прогнозировать развитие посттравматических дегенеративно-дистрофических изменений в суставах.

4. Применение мексидола снижает вероятность развития дегенеративных изменений суставов после травм в эксперименте и является способом профилактики формирования посттравматических экспериментальных артрозов.

Научная новизна.

1. Установлено, что при посттравматическом артрите происходит активация свободнорадикального окисления липидов, способствующая деградации биополимеров соединительной ткани суставного хряща, что проявляется увеличением содержания не только свободного и пептидносвязанного оксипролина в плазме крови, но и массивным накоплением белковосвязанного оксипролина. Выявленный дисбаланс в активности синтеза и распада коллагена говорит о недостаточной эффективности процессов репарации суставно-

го хряща на фоне продолжающейся деструкции с формированием его фиброза.

2. Показано, что цитокиновый дисбаланс, развивающийся при посттравматическом артрите, обусловлен повышением уровня провоспалитель-ных цитокинов, а рост концентрации противовоспалительных цитокинов в плазме имеет компенсаторный характер и направлен на уменьшение активности провоспалительных цитокинов с целью ограничения воспаления в поврежденном суставе.

3. Констатировано, что процессы свободнорадикального окисления и дисбаланс в цитокиновом профиле играют важную роль в патогенезе посттравматического артрита, способствуя усилению процессов деструкции и уменьшению репаративных возможностей хрящевой ткани коленного сустава.

4. Корреляционный анализ выявил обратную корреляционную зависимость между концентрацией провоспалительных цитокинов и активностью антиоксидантных ферментов, содержанием продуктов перекисного окисления липидов и белковосвязанным оксипролином, прямую зависимость между концентрацией противовоспалительных цитокинов и белковосвязанным оксипролином при посттравматическом артрите.

5. Установлено, что антиоксидантная коррекция, в отличие от нестероидной противовоспалительной терапии, препятствует свободнорадикальной деградации биополимеров соединительной ткани коленного сустава на фоне уменьшения первичных и вторичных продуктов ПОЛ и повышения активности антиоксидантных ферментов. Патогенетически обосновано комбинированное применение нестероидной противовоспалительной и антиоксидант-ной терапии посттравматического артрита, позволяющее в ранние сроки купировать воспалительный процесс и предотвратить развитие дегенеративно-дистрофических процессов в тканях сустава.

Предложен способ диагностики дегенеративно-деструктивных изменений суставов при посттравматическом артрите в эксперименте (удостовере-

ние на рационализаторское предложение № 1065 от 23.06.08 г., выданное ГОУВПО Мордовским государственным университетом имени Н.П. Огарева; получен патент № 2463000 Российская Федерация, «Способ оценки интенсивности деструктивных процессов при травматическом повреждении коленного сустава и прогнозирования развития посттравматического артроза». Заявитель и патентообладатель - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева," №94008728/14; заявл. 22.06.2011; опубл. 10.10.2012.

Практическая значимость. В результате проведенных экспериментальных исследований разработан способ профилактики посттравматического остеоартроза, заключающийся в пятикратном внутрисуставном введении антиоксиданта мексидола в дозе 5 мг/кг.

Установлена целесообразность изучения вопроса о включении в комплексную терапию посттравматического артрита внутрисуставного введения мексидола, позволяющего уменьшить выраженность воспалительных изменений в суставе и степень вторичной альтерации тканевых структур, препятствуя развитию дегенеративно-дистрофических процессов в хрящевой ткани.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в научную деятельность ЦНИЛ Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, клиническими ординаторами и интернами на кафедре общей хирургии имени профессора Н. И. Атясова ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Апробация результатов исследования. Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты» (Самара,

2008); Всероссийской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль,

2009); итоговой научной конференции с международным участием «Татья-

нин день» и школы молодых исследователей «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); научно-практических конференциях молодых ученых и Огаревских чтениях МГУ им. Н.П. Огарева (Саранск, 2009-2013). Результаты работы прошли апробацию в рамках программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») (2009-2011 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах компьютерного текста, содержит 13 таблиц, 25 рисунков и 1 схему. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 121 отечественный и 98 иностранных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональная организация и особенности метаболизма суставного хряща в норме и при травматических повремеде-ниях

Суставной хрящ - разновидность соединительной ткани, состоящая из хондроцитов и межклеточного вещества, или внеклеточного матрикса (ВКМ). Нормальный хрящ взрослого человека условно разделен на структурные зоны в зависимости от глубины залегания хондроцитов, их формы, объема и функции, репродуктивных свойств, плотности распределения матрикса, ультраструктурной организации и других свойств, что отчетливо видно на гистологическом срезе суставного хряща (Виноградова Е.В.; 1980; Цурко В.В., 2001; Докучаев C.B., 2003).

Первая зона хряща - поверхностная, или тангенциальная, обращена в синовиальную полость сустава и отделена от нее тонкой бесклеточной пластинкой, занимает 10-20 % толщины суставного хряща. В этой зоне имеются хон-дроциты овально-вытянутой (дисковидной) формы. В клетках и матриксе поверхностной зоны происходит постоянная и неизбежная убыль хондроцитов со стороны суставных поверхностей. Хондроциты в поверхностной зоне по своему строению напоминают фибробласты и не имеют признаков репродукции. Ближе к суставной поверхности хондроциты значительно уменьшаются в объеме, ядра их пикнотизируются. В конечном счете, происходит деструкция цитоплазматических органелл, а затем и самой цитоплазмы. В поверхностный слой суставного хряща силами компрессии из синовиальной жидкости сустава нагнетается гиалуронат, который обеспечивает в этом слое, а возможно и глубже, особые метаболические процессы, исключая возможность прогрессирующей дифференцировки хондроцитов (Беллендир Э.Н., 2005; Burdan Е., 2009).

Вторая зона хряща - средняя, или промежуточная. На ее долю в общей толщине суставного хряща приходится менее одной трети. Хондроциты дан-

ной зоны способны к саморепродукции, которая сохраняется в течение всей жизни. Состояние ядра и цитоплазмы в клетках отражает активное состояние в них метаболизма и биосинтеза. Для клеток этого типа характерна специализация в биосинтезе коллагена и гликозаминогликанов: часть клеток содержит развитый гранулярный эндоплазматический ретикулум, другая часть - гладкий эндоплазматический ретикулум. Полярности в расположении этих структур не обнаруживается, что свидетельствует о выведении продуктов метаболизма в различных участках плазмалеммы. Комплекс Гольджи в ¡слетках развит, имеется небольшое количество мелких митохондрий (Чичасова Н.В., 2005).

Третья зона хряща - глубокая. Она представлена хондроцитами, располагающимися в колонках. По ультраструктурной организации они соответствуют хондроцитам промежуточной зоны, но отличаются обширными скоплениями гликогена. Глубокая зона располагается над сплошной костной пластинкой, образуя соединение особого типа - хондросиностоз. Эта зона и ее кальцифицированный участок выполняют роль посредников транспорта питания из кровеносных капилляров подхрящевой костной пластинки к клеткам промежуточной зоны.

Хондроциты на разной глубине залегания находятся в неодинаковых условиях питания, поэтому они существенно отличаются метаболическими возможностями и свойствами биосинтеза. Не имея ни сосудов, ни нервных волокон, хрящевая ткань осуществляет активный метаболизм посредством матрикса, который включает в себя до 75 % воды (Котельников Г.П., 2005; Павлова В.Н., 2011).

Большое значение для обеспечения прочности и упругости хряща имеют белки хрящевого матрикса: коллагены, протеогликаны и неколлагеновые гликопротеины.

Коллаген - внеклеточный матриксный белок, играющий важную роль в сохранении нормальной структуры и функции соединительной ткани. Он составляет более 30% от общей массы белков, причем около 40% его находит-

ся в коже, 10% в строме внутренних органов и около 50% в тканях скелета (Белова C.B., 2007).

Молекулы коллагена II типа состоят из трех идентичных полипептидных а,(Н)-цепей, синтезируемых и секретируемых в виде проколлагена-пред-шественника. В зрелом суставном хряще коллаген II типа образует фибриллярные аркады, сеть из которых обеспечивает функцию сопротивления растяжению и необходима для поддержания объема и формы ткани. Эта функция усиливается ковалентными и поперечными связями между молекулами коллагена (Ding С., 2005; Четина Е.В., 2008).

В матриксе суставного хряща коллаген составляет 50-70 % . При этом большая его часть находится в составе коллагеновых фибрилл, формирующих коллагеновые волокна. С ориентацией и упорядоченным расположением коллагеновых волокон связывают его прочностные и функциональные свойства (Yasuda Т., 2006).

Протеогликаны - это белки, к которым ковалентно присоединена, по крайней мере, одна гликозаминогликановая цепь. Протеогликаны относятся к одним из наиболее сложных биологических макромолекул. Наиболее обширно протеогликаны представлены во внеклеточном матриксе хряща. «Запутанные» внутри сети из коллагеновых фибрилл, гидрофильные протеогликаны выполняют свою основную функцию - сообщают хрящу способность обратимо деформироваться (Bird J.L., 2000; Коваленко В.Н., 2003).

Функционирование суставного хряща зависит не только от особенностей его структуры, но и от метаболического статуса, эндокринной и иммунной систем организма, субхондральной кости и ее составляющих - подхря-щевой костной пластинки, костных трабекул, состояния межтрабекулярных пространств, васкуляризации синовиальной мембраны, продуцирующей синовиальную жидкость, действия экологически вредных факторов, биомеханической нагрузки (МажугаП.М., 1999).

В хрящевой ткани постоянно происходит обмен веществ, одновременно и координировано протекают процессы разрушения и образования новой

ткани. Сохранение биомеханических и физиологических особенностей соединительной ткани во многом определяется поддержанием баланса между процессами биосинтеза и деградации основных биополимеров внеклеточного матрикса - коллагенов и протеогликанов (Burdan Е, Szumilo J., Korobowicz A. et al., 2009).

Метаболизм коллагена подразумевает наряду с постоянным биосинтезом, уравновешивающий его процесс катаболизма (Kramer W.C., Hendricks K.J., Wang J., 2011). Деградация коллагена является ферментативным процессом, происходящим как внутриклеточно, так и вне клетки. Начальный этап этого процесса протекает внеклеточно и контролируется нейтральной коллагеназой, которая синтезируется в фибробластах, остеокластах, поли-морфноядерных нейтрофилах, макрофагах в виде проколлагеназы (Шараев П.Н. и соавт., 1990).

Большое значение в регуляции обмена коллагена имеют локально действующие регуляторы. Так, в биоптатах костной ткани простагландины стимулируют как продукцию коллагена, так и его деградацию.

Кроме того, большую роль в обмене коллагена играют механизмы саморегуляции, основанные на принципе «обратной связи». Новообразованные зрелые коллагеновые волокна, контактирующие с фибробластами, оказывают ингибирующее влияние на биосинтез коллагена с одновременной индукцией коллагенолиза (Матвеева Н.Ю., 2003). В то же время, продукты распада коллагена, образующиеся при воздействии на него протеаз, стимулируют хемотаксис макрофагов и фагоцитируются ими. Вызванные различными причинами нарушения динамического равновесия между биосинтезом и катаболизмом коллагена лежат в основе многих патологических процессов в соединительной ткани (Павлова В.Н., 2011).

На основании данных литературы по метаболизму основных биополимеров внеклеточного матрикса можно выделить биохимические маркеры, отражающие интенсивность и характер обмена коллагена (Garnero Р., 2006).

Оксипролин (производное пролина) - одна из основных аминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка (Шараев П.Н., 2001). Около 20% оксипролинсодержащих пептидов, высвобождаемых из коллагеновых молекул, экскретируется с мочой. Только 1% оксипролина мочи находится в свободном виде, остальные 99% являются компонентами пептидов. При нарушениях синтеза коллагена уменьшаются поперечные связи в фибриллах коллагена, что приводит к возрастанию содержания легкорастворимого коллагена.

Повышенное содержание свободной формы оксипролина в биологических жидкостях, по отношению к норме отражает увеличение скорости распада коллагенов в тканях (Смирнова М.П. и соавт., 2010). Уровень пептидносвязанно-го оксипролина представляет сумму продуктов неполного распада зрелых нерастворимых (65%) и вновь синтезированных коллагенов (35%), тем самым характеризует скорость биологического оборота коллагена (Жиляков И.В., 2008).

При травматических повреждениях возросшая интенсивность катаболизма хряща превышает активность анаболических процессов. В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогликанов - белково-полисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса. В частности, при посттравматическом артрите происходит потеря матриксом составляющих частей протеогликанов - гликозаминог-ликанов (хондроитинсульфата, кератансульфата, гиалуроновой кислоты, уроновых кислот) из поверхностной, промежуточной и глубокой зон хряща (Дубровин Г.М., 2004; Шишкин В.И., 2005; Cavalcate F.S. et al., 2004; Hath-coock J.N., 2007). Одновременно с повышением синтеза дерматансульфатсо-держащих протеогликанов в суставном хряще нарастает концентрация тирозина, который рассматривается как показатель общего содержания в ткани неколлагеновых белков (Nigro J., 2005).

Деградация компонентов межклеточного матрикса, так называемый хондролизис, зависит от действия нейтральных металлопротеиназ, таких, как стромелизин, коллагеназа и желатиназа. В суставном хряще человека идентифицированы 3 типа коллагеназ, уровень которых значительно повышен при посттравматическом артрите, - коллагеназа-1 (ММП-1), коллагеназа-2 (ММП-8) и коллагеназа-3 (ММП-13) (Mahmoud R.K., 2005; Butler G.S., 2009). Каждая из них играет свою специфическую роль. Действительно, коллагена-зы-1 и -2 локализуются главным образом в промежуточной зоне суставного хряща, а коллагеназа-3 обнаруживается в глубокой зоне (Bobacz К. et al., 2003; Botter S.M. et al., 2008). Более того, результаты иммуногистохимиче-ского исследования продемонстрировали, что в процессе прогрессирования посттравматического артрита уровень коллагеназы-3 снижается, тогда как уровень коллагеназы-1 постепенно повышается (Сагиндикова Г.Е. и соавт., 2008).

Биологическая активность ММП контролируется специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеаз (ТИМП) (Visse R., Nagase H., 2003). К настоящему времени идентифицированы три типа ТИМП, которые обнаруживают в суставных тканях у человека, - ТИМП-1 - ТИМП-3. Данные свидетельствуют о том, что при посттравматическом артрите в суставном хряще существует дисбаланс между ММП и ТИМП, результатом которого является относительный дефицит ингибиторов, что, возможно, частично связано с повышением уровня активных ММП в суставной ткани (Турна A.A., 2010; Scherer S., 2010).

В исследовании M.B. Goldring, M. Otero (2011) показано, что травматическое повреждение сустава стимулирует продукцию предшественника про-стагландинов (PG) - арахидоновой кислоты. Источником арахидоновой кислоты считают мембраны поврежденных хондроцитов. Хорошо известно, что арахидоновая кислота быстро конвертируется в PG с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ) (Mastbergen S.С. et al., 2006). Было продемонстрировано, что PG, в частности PG Е,, взаимодействуют с рецепторами хондроци-

тов, изменяя экспрессию их генов. Это приводит к тому, что PG Е 2 увеличивает продукцию ММП.

Кроме того, при повреждении хондроцитов наблюдается активация ин-дуцибельной формы NO-синтазы, регулирующей образование оксида азота. Неорганический свободный радикал N0 играет важную роль в деградации суставного хряща при его повреждении. N0 угнетает синтез макромолекул ВКМ суставного хряща, стимулирует синтез ММП и запускает апоптоз хондроцитов (Покровский В.И., Виноградов H.A., 2005; Малышева Е.В. Круглов C.B., Хоменко И.П., 2006).Более того, увеличение продукции NO сопровождается снижением синтеза антагониста HJI-1P хондроцитами.

Считается, что при травматическом повреждении меняется фенотип хондроцитов, в результате чего они синтезируют короткий, не образующий фибрилл коллаген и "неполноценные" протеогликаны с аномальной структурой, менее стабильные, которые слабее связаны с гиалуроновой кислотой и коллагеновой сетыо хряща. Из крупномолекулярных агрегатов быстро подвергаются деполимеризации с образованием мелких мономеров и субъединиц - белково-полисахаридных молекул с более низкой молекулярной массой, что позволяет им легко покидать матрикс. Это приводит к потере биомеханических свойств матрикса хряща. Более того, эти молекулы, предположительно, теряют способность полностью выполнять свои функции и становятся чужеродными для организма. Освобождающиеся протеогликаны, а также продукты распада хондроцитов и коллагена, являясь антигенами, могут индуцировать образование аутоантител и формировать аутоиммунное воспаление (Pinchuk L.S., 2006; Павлова В.Н., 2011).

С прогрессированием посттравматического воспалительного процесса в суставе в матриксе хряща продолжает уменьшаться содержание протеогли-канов и гликозаминогликанов. Хондроциты наряду с коллагеном II типа начинают синтезировать коллаген I типа. Появление разных клонов хондроцитов с низким и высоким уровнем окислительных процессов обусловлено не-

полноценным реактивным ответом, который не приводит к полноценной репарации хряща (Синаченко О.В., 2008; Garnero Р., 2006).

Однажды запущенный процесс разрушения хряща невозможно остановить, его можно только затормозить. Эти реакции (протеолитическая активность, неустойчивость к ингибиторам хряща и т. д.) являются универсальными, но длительность их течения может быть разной по времени, и они, как правило, запускают более длительный каскад реакций и приводят к парадоксальным исходам. Результатом таких реакций являются хондрофиты, а исходом - остеофиты (Чичасова Н.В., 2005; Jinks С., 2007).

Таким образом, хрящевая ткань, как разновидность соединительной ткани, представляет собой сложную коллоидно-гидравлическую систему, обеспечивающую высокую упругость, сжатие при нагрузке и восстановление при ее устранении, а также эластичность, стабильность, прочность, особенно при механических нагрузках на суставы, защищая их от перегрузок. Хрящевой покров имеет уникальную топографию: свободная поверхность омывается синовиальной жидкостью, а основание хряща органически спаяно с подлежащей костыо. Хондроцит как функциональная единица хряща, изолирован от соседних клеток, ответственен за выработку коллагенов и протеогли-канов, активно участвует в метаболическом процессе. Функционально хонд-роциты, регулируя обмен, осуществляют, с одной стороны, ремоделирование, то есть синтез хрящевой ткани, с другой, процессы деградации, то есть распад агреккана и других компонентов хрящевой ткани. Биохимические реакции, обеспечивающие функциональные свойства хряща, дополняют представления о матриксе как высокоактивной биологической среде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шутова, Мария Ивановна, 2014 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Алексеева Л.И. Препараты замедленного действия в лечении остео-артроза / Л.И. Алексеева, Е.П. Шарапова // Русский медицинский журнал -2012.-№74.-С. 389-394.

2. Алексенко Е.Ю. Изменение показателей липидов и цитокинов крови у больных первичным остеоартрозом на фоне лечения препаратом Артра / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Научно-практическая ревматология - 2011. -№ 3 (прил.). - С. 37-40.

3. Андреева Т.М. Ортопедическая заболеваемость и организация специализированной помощи при патологии костно-мышечной системы / Т.М. Андреева, В.В. Троценко // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2006. - № 1. - С. 3-6.

4. Артеменко H.A. Особенности прогрессирования и лечения остеоартро-за / H.A. Артеменко, М.А. Чвамания // Русский медицинский журнал - 2005. -№13(7).-С. 403-407.

5. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза / В.В. Бадокин // Consilim medicum - 2009. - Т. 11, № 9. - С. 91-95.

6. Балабанова P.M. Отчет о клиническом испытании препарата Найз (нимесулид) фирмы Редди'с Лабораторис ЛТД при остеоартрозе // P.M. Балабанова, Н.В. Чичасова, Е.С. Цветкова и др. Опыт применения препарата Найз в Российской Федерации. - М., 2002. - С. 7-8.

7. Баринов Э.Ф. Морфология синовиальной оболочки: роль адреноре-активности организма / Э.Ф. Баринов, H.H. Бондаренко // Таврический медико-биологический вестник, 2004. - Т. 7, № 4. - С. 225-227.

8. Батыршина Г.Ф. Эффективность применения антиоксидантов при травме мышц / Г.Ф. Батыршина, А.Р. Батыршин // Морфологические ведомости (приложение). - 2004. - № 1-2. - С. 11.

9. Безгин A.B. Динамика содержания провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом на фоне лечения

ритуксимабом / A.B. Безгин, JI.A. Князева // Научно-практическая ревматология - 2011. - № 4. - С. 43-46.

Ю.Беллендир Э.Н. Экспериментально-морфологические особенности перихондрального хондрогенеза / Э.Н. Беллендир, Б.М. Ариэль // Морфология. - 2005. - Т. 128, № 3. - С. 63-67.

П.Белова C.B. Состояние соединительной ткани при локальной терапии экспериментального артрита препаратом миакальцик / C.B. Белова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Том 143, № З.-С. 249-251.

12.Белоголовых JI.A. Активность нитрооксидсинтаз на разных стадиях развития адъювантного артрита / JI.A. Белоголовых, А.И. Дубиков, Е.Э.Медведь // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Том 143, № 3. - С. 576-577.

13.Беляев А.Н. Влияние внутриартериального введения мексидола на интенсивность процессов липопероксидации при осложненных формах диабетической стопы / А.Н. Беляев [и др.] // Материалы Всеросс. науч.-практ. конф., поев, памяти проф. Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство». -Саранск, 20-21 окт. 2005 г. - Саранск: Копи-центр «Референт», 2005. - С. 112-113.

14.Берглезов М.А. Остеоартроз (этиология, патогенез) / М.А. Бергле-зов, Т.М. Андреева // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова.-2006.-№ 4.-С. 79-86.

15.Бурлакова Е.Б. Гибридные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова // Тез. докл. VII Междунар. конф. «Биоантиоксидант». - Москва, 25-26 октября 2006 г. - М.: Изд-во «Экспресс Полиграф Сервис». - 2006. - С. 3-15.

16.Виноградова Е.В. Морфофунциональная характеристика хондроци-тов / Е.В. Виноградова, И.Н. Михайлов // Физиология и патология соединительной ткани. - Новосибирск, 1980. -Т 1. - С. 133-135.

П.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - № 12. -С. 13-19.

18.Волчегорский И.А. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику вертеброневрологической симптоматики после удаления грыж межпозвонковых дисков / И.А. Волчегорский, K.M. Местер // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №3. — С.19-24.

19.Воробьева О.В. Нимесулид: фармакологические свойства и терапевтическая эффективность / О.В. Воробьева // Ревматология. Травматология. Ортопедия. - 2011. - № 2. - С. 20-24.

20.Воронина Т.А. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев // Труды нац. науч-но-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 8-10 сент. 2001 г. - Смоленск: ФГУ Смоленский ЦНТИ, 2001.-С. 191-193.

21.Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мекси-дол, основные эффекты, механизм действия, применение / Т.А. Воронина // Москва.-2003.-С. 5-8.

22.Вялков А.И. Основные задачи международной Декады (The Bone and Joint Decade 2000 - 2010) в совершенствовании борьбы с наиболее распространенными заболеваниями опорно-двигательного аппарата в России / А.И. Вялков, Е.И. Гусев, А.Б. Зборовский, В.А. Насонова // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 2. - С. 4-8.

23.Галенко-Ярошевский В.П. Антигипоксическое и антинекротическое действие мексидола при ишемии кожи / В.П. Галенко-Ярошевский, Н. Багме-това, И.А. Фильчукова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Том 139, №2.-С. 170-174.

24.Герасимов A.M. Биохимическая диагностика в травматологии и ортопедии / A.M. Герасимов, Л.Н. Фурцева // М.: Медицина. - 1986. - 240 с.

25.Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы ан-тиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях (лекция) / Э.Г. Горожанская // Клиническая лабораторная диагностика. -2010.-№6. -С. 28-44.

26.Данилина Е.В. Синтез и исследование фармакологической активности нового экспериментального препарата - фумарата 3-оксипиридина / Е.В. Данилина, В.И. Инчина, A.B. Семенов // Вестник РГМУ. - 2006. - Том 49, № 2.-С. 359.

27.Девяткина Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2003. - Т. 66. - № 3 - С. 56-58.

28.Денисов Е.Т. Реакции и реакционная способность радикалов анти-оксидантов / Е.Т. Денисов // Тез. докл. VII Междунар. конф. «Биоантиокси-дант». - Москва, 25-26 октября 2006 г. - М.: Изд-во «Экспресс Полиграф Сервис», 2006. - С. 37-38.

29.Дубиков А.И. Ревматоидный артрит, апоптоз, оксид азота. Новые аспекты патогенеза / А.И. Дубиков // Владивосток. - 2004. - С. 35-41.

30.Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектр супероксид-дисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина, Л.А. Сальникова, Л.Ф. Ефимова // Лабораторное дело. - 1983. - №10. - С. 30-33.

31 .Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561581.

32.Дубровин Г.М., Нетяга A.A., Нетяга C.B. Способ моделирования дегенеративно-дистрофических изменений суставов мелких лабораторных животных. Рационализаторское предложение № 1628 выдано 21.09.2004 Курским государственным медицинским университетом.

33.Дубровин Г.М. Реваскуляризующий и декомпрессивный эффект субхондральной спонгиозотомии с мышечной имплантацией при деформирующем гонартрозе (экспериментальное исследование) / Г.М. Дубровин, П.В. Ковалев // Вестник травматологии и ортопедии им. П.П. Приорова. - 2004. -№1. - С. 57-60.

34.Дубровин Г.М. Обоснование применения миелопида для профилактики посттравматического остеоартроза (экспериментальное исследование) / Г.М. Дубровин, Ю.А. Блинков, C.B. Нетяга, A.A. Нетяга // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2005. - № 2. - С. 60-62.

35.Жиляков И.В. Компоненты внеклеточного матрикса и активность реакций перекисного окисления липидов у больных остеохондрозом позвоночника при восставительном лечении радонсодержащей минеральной водой: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.16 / Жиляков Игорь Викторович. -Новосибирск, 2008. - 19 с.

36. Зайцева Е.М. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания (обзор литературы) / Е.М. Зайцева, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 1. - С. 50-57.

37. Зборовская И.А. Ревматические болезни и антиоксидантная система / И.А. Зборовская // М.: Медицина. - 2005,- 51 с.

38.Инчина В.И. Влияние фумарата 3-оксипиридина и мексидола на некоторые метаболические показатели при экспериментальном диабете / В.И. Инчина, Е.В. Данилина // Материалы X науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов мед. фак. МГУ им. Н.П. Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» 18-22 апр. 2005 г, Саранск. - Саранск: Тип. «Крас. Окт.», 2005. - С. 58-60.

39.Инчина В.И. Исследование метаболических эффектов фумарата 3-оксипиридина и мексидола при экспериментальном диабете / В.И. Инчина, Е.В. Данилина, A.B. Семенов // Материалы V нац. научно-практ. конф. с международ. участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксидан-

ты и здоровье человека», Смоленск, 18-22 сент. 2005 г. - Смоленск: ФГУ Смоленский ЦНТИ, 2005. - С. 208-209.

40.Инчина В.И. Исследование нейропротективной активности мекси-дола и 3-оксипиридин ацетилцистеината на фоне ишемии головного мозга в комплексе экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхоле-стеринемии / В.И. Инчина, С.Ю. Букина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Том 145. - № 6. - С. 685-686.

41.Калинина Н.М. Травма: воспаление и иммунитет / Н.М. Калинина // Цитокины и воспаление. - 2005. -№ 1. - С. 13-15.

42.Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительной терапии / А.Е. Каратеев // Фарматека. - 2008. -№ 4. - С. 90-95.

43.Каратеев А.Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата/ А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова // Справочник практического врача, 2007.- Т. 5.- № 5.- С. 13-17.

44.Ким Л.Б. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина / Л.Б. Ким, Е.Ю. Калмыкова //Клиническая и лабораторная диагностика. - 2006. - № 5. - С. 9-13.

45.Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы медицинской химии. - 2001. -Том 47, №3.-С. 288-289.

46.Климкина, Е.И.Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств антиоксидантов / Е.И. Климкина, В.Е. Новиков, Л.А. Ковалева // Методологические и медико-психолоические аспекты здорового образа жизни. — Смоленск: Универсум. - 2004. - С. 34-38.

47.Коваленко В.Н. Остеоартроз. Практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. - Киев: Морион. - 2003. - С. 85-124.

48.Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А.Козлов //Цитокины и воспаление. -2002. - Т. 1. - С.5-8.

49.Козлов С.А. Патогенетические основы комплексной терапии комбинированной травмы (ожог на фоне кровопотери): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Козлов // Саранск. - 2003. - 37 с.

50.Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии / К.Н. Конторщикова //Учебное пособие. - Н.Новгород, 2000. - 24 с.

51.Конюхова С.Г. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / С.Г. Конюхова, A.A. Маркин, Т.Н. Федорова // Лабораторное дело. - 1989. - № 9. - С. 40-46.

52.Корнилов H.H. Современные взгляды на этиопатогенез, принципы диагностики и консервативную терапию дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава / H.H. Корнилов, К.А. Новоселов, Н.В. Корнилов // Травматология и ортопедия России. - 2002. - №2. - С.47-59.

53. Королев А. А. Роль цитокинов в развитии остеоартроза / А. А. Королев, В. В Цурко //Врач.-2003. -№ 6. - С. 58-61.

54.Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Ко-ролюк // Лабораторное дело. - 1988. -№ 1. - С. 16-18.

55.Коршунова Е.Ю. Характеристика спектра белков острой фазы в сыворотке крови и ликворе больных дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночно-двигательного сегмента / Е.Ю. Коршунова, Л.В. Родионова, Л.А. Дмитриева // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 112-115.

56.Котельников Г.П. Новый способ инвазивной диагностики деструктивно-дистрофического поражения суставного хряща / Г.П. Котельников, Ю.В. Ларцев // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. — 2005. -№3.~ С. 49-56.

57.Кулагин К.Н. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-оксипиридина на модели черепно-мозговой травмы / К.Н. Кулагин, В.Е. Новиков, Л.Д. Смирнов // Тез. 2-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов 14-18 мая 2003, Москва. -М.: Издательство РУДН, 2003. -С. 285.

58.Лунева С.Н. Изменения биохимических показателей сыворотки крови у пациентов с закрытыми переломами костей голени в нижней трети при лечении по методу Илизарова / С.Н. Лунева, М.В. Стогов, С.А. Столбиков // Травматология и ортопедия России. - 2007. - № 3. - С.63-67.

59.Луцкова Л.Н. Оценка роли воспаления в прогрессировании структурных изменений сустава у больных с гонартрозом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Н. Луцкова // Ярославль - 2004. - 18 с.

60.Лысенко И.В. Диагностическая ценность оксипролина и арахидоно-вой кислоты как биологических маркеров деградации хрящевой ткани / И.В. Лысенко // Украинский ревматологический, журнал. - 2006. — № 2 (24). — С. 40-44.

61.Мажуга П.М. Источники трофики и структурного самовосполнения суставного хряща / П.М. Мажуга // Морфология. - 1999. —№1. - С.44-48.

62.Маколкин В.И. Остеоартроз коленного сустава: современный подход к проблеме лечения / В.И. Маколкин, И.В. Меньшикова // Терапевтический архив. - 2005. - № 5. - С. 83-86.

63.Малышева Е.В. Роль экстраклеточного и внутриклеточного оксида азота в регуляции клеточных ответов макрофагов / Е.В. Малышева, C.B. Круглов, И.П. Хоменко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Том 141, № 4. - С. 386-388.

64.Матвеева Н.Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы / Н.Ю. Матвеева // Тихоокеанский медицинский журнал. 2003. - №4. - С.12-16.

65.Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиокси-данты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков // М.: Медицина. - 2006. -С. 100-115.

66.Микуляк Н.И. Патогенетическое обоснование применения мексидола в восстановлении гемостатического потенциала крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 / Н.И. Микуляк // Известия высших учебых заведений. Поволж. регион. Мед. науки. - 2010. - № 1(13). - С. 20-27.

67.Миронов С.П. Способ артроскопической фиксации крестообразных связок коленного сустава при их остром повреждении / С.П. Миронов, А.К. Орлецкий, B.C. Ветрилэ // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2001. -№ 3. - С.26-28.

68. Миронов С.П. Роль клеток иммунной системы в дегенеративных изменениях межпозвонкового диска / С.П. Миронов, С.Т. Ветрилэ, Г.А. Кос-миади, В.В. Швец // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. -2007.-№ З.-С. 16-22.

69. Митрофанов В. А. Влияние препаратов полиферментного, хондро-протективного и антигипоксического действия на морфологические изменения в суставах крыс с экспериментальным аутоиммунным артритом / В. А. Митрофанов, Д. М. Пучиньян, М. В. Федотова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. XVII, № 1. - С. 151 -152.

70. Муравьев Ю.В. Нестероидные противоспалительные препараты в локальной терапии остеоартроза (гонартроза) / Ю.В.Муравьев // Consilium medicum. - 2003. - № 2. - С. 104-106.

71. Мухутдинов Д.А. Сравнительное изучение лимфотропного действия димефосфона, мексидола и кеторолака: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.А. Мухутдинов // - Казань. - 2007. - 24с.

72.Мюльберг A.A. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий // A.A. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук. 2006.-№1.-С. 18-27.

73. Насонов E.JI. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней - ингибирование интерлейкина 6 / E.JI. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - № 17(1). - С. 2-8.

74.Насонов Е.Л. Современные представления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л.Насонов // Терапевтический архив. - 2001. - №8. - С. 43-46.

75.Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2006 - Т. 14, № 25 - С. 1769-1777.

76.Насонова В.А. Международное десятилетие костей и суставов (the bone and joint decade 2000-2010) многодисциплинарная акция / В.А. Насонова, Н.Г. Халтаев // Терапевтический архив. - 2001. - № 5. - С. 5-7.

77.Насонова В.А. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева // Терапевтический архив. - 2000. - № 5. - С. 5-8.

78.Недоспасов В.А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция продукции и физиологическая роль / В.А. Недос-пасов // Генетика. - 2003. - № 2. - С.208-214.

79.Нетяга С. В. Обоснование применения иммуномодулятора миелопи-да для профилактики посттравматического остеоартроза (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... канд. мед. наук / C.B. Нетяга - Курск - 2008. -19 с.

80.Николаева С.С. Влагообменные процессы в гиалиновом хряще и его основных компонентах в норме и при остеоартрозе / С.С. Николаева, Ким Зон Чхол, В.А. Быкови др. // Вопросы медициской химии. - 2000. - №6. - С. 581-590.

81.Новиков В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / В.Е. Новиков, H.H. Маслова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - № 4. - С. 9-11.

82. Оганесян О.В. Применение препаратов гиалуроновой кислоты для лечения остеоартроза / О.В. Оганесян, Л.А. Семенова // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова - 2007. - № 2. - С. 41-42.

83. Олюнин Ю.А. Остеоартроз. Актуальные вопросы диагностики и лечения / Ю.А. Олюнин // Русский медицинский журнал. - №7. - 2012. - С. 385389.

84. Павлова В.Н. Сустав: морфология, клиника, диагностика, лечение /

В.Н. Павлова, Г.Г. Павлова, H.A. Шостак, Л.И. Слуцкий // М.: ООО Изд. «Мед. информ. агентство». - 2011. - 552 с.

85. Панасенко О.М. Образование свободных радикалов при распаде гидропероксида в присутствии миелопероксидазы или активированных ней-трофилов / О.М. Панасенко, A.B. Чеканов, 10. Арнхольд и др. // Биохимия. -2005. - Том 70. - Вып. 9. - С. 1209-1217.

86. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько и др. // Л.: Медицина. - 1981. - 311 С.

87. Пичугина Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение / Л.В. Пичугина, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2008. - № 1. - С. 55-59.

88. Плацер З.Н. Спекторофотометрическое определение диеновых конъюгатов / З.Н. Плацер, М. Видлакова // Чехословацкое мед. обозрение. -1976. - Т. 16, №1. - С.30-41.

89. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевтический архив.-2005.-№ 1.-С. 82-87.

90. Попкова Т.В. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 4. - С. 64-72.

91.Пронина HB. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина на липидный обмен в условиях экспериментальной дислипидемии на фоне сахарного диабета / Н.В. Пронина // Активные формы кислорода. Оксид азота. Антиоксиданты и здоровье человека».5-я национальная научно-практическая конференция. Материалы конференции. Смоленск. - 2007 - С. 265-268.

92.Ревматология: национальное руководство. / Под редакцией Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой.- М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008 .- С. 573-588.

93.Романов М.Д. Оценка эффективности мексидола и актовегина в комплексной терапии больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / М.Д. Романов [и др.] // Материалы Всероссийской на-

учно-практической конференции, посвященной памяти профессора Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство». - Саранск, 20-21 окт. 2005 г. - Саранск: Копи-центр «Референт», 2005. - С. 160-162.

94. Сагиндикова Г.Е. Иммуногистохимия матриксных металлопротеи-наз при различных морфологических вариантах рака легкого, развившегося у женщин Семипалатинского региона / Г.Е. Сагиндикова, Е.А. Коган, Э.Б. Сат-баева // Архив патологии. - 2008. - Том 70, № 1. - С. 74-76.

95.Семенова Е.В. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-гидроксипиридина / Е.В. Семенова, В.И. Инчина, А.В Семенов // Журнал российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации — 2007.-Т. 22, №2.-С. 52.

96.Сенников C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. — №1. — С.22-27.

97.Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - №2. - С. 16-22.

98.Синаченко О.В. Современные аспекты анализа синовиальной жидкости / О.В. Синаченко // Украинский ревматологический журнал. - 2008. -Том 32, №2.-С. 30-37.

99.Сипров A.B. Возможности мексидола в коррекции свободноради-кальных процессов и морфофункциональных изменений в печени при химиотерапии мышей с карциномой легкого Лыоис / A.B. Сипров, В.И. Инчина, И.Н. Чаиркин // Морфологические ведомости - 2007. - № 1-2. - С. 219222.

100. Смирнов Л.Д. Гетероароматические антиоксиданты - мексидол и эмоксипин — универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии / Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, K.M. Дюмаев // Тезисы докладов VIII Рос. национального конгресса «Человек и лекарство». -М. - 2001. - С. 622-623.

101. Пат. 2168992 Российская Федерация, А61К31/4412, А61Р19/02. Лекарственное средство для лечения реактивных артритов / Смирнов Л.Д., Новоженов В.Г., Дюмаев K.M., заявитель и патентообладатель - Смирнов

Л.Д., Новоженов В.Г., Дюмаев K.M. №2000107570/14; заявл. 29.03.2000; опубл. 20.06.2001.

102. Смирнов Л.Д. Гепатопротекторная и антиоксидантная активность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината при токсическом поражении печени / Л.Д. Смирнов, Л.К. Смирнова, В.И. Инчина // Тез. докл. XIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - Москва, 2-6 апр. 2005 г. - М.: РИЦ «Человек и лекарство», 2005. - С. 550.

103. Смирнова М.П. Иммунологические показатели и обмен оксипро-лина у лиц с соединительнотканными дисплазиями сердца и синдромом вегетативной дисфункции / М.П. Смирнова, П.А. Чижов, A.A. Баранов и др. // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 5. -С. 43-47.

104. Сторожок Н.М. Сравнительная характеристика эффективности и механизма действия ряда гибридных антиоксидантов нового поколения / Н.М. Сторожок // Тез. докл. VII Междунар. конф. «Биоантиоксидант». - Москва, 25-26 октября 2006 г. - М.: Изд-во «Экспресс Полиграф Сервис», 2006. -С. 16-30.

105. Стуров Н.В. Безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств/ Н.В. Стуров, В.В.Чельцов, Т.С. Илларионова // Трудный пациент. - 2005. - № 6. - С. 15-22.

106. Троценко В.В. Биохимические исследования синовиальной жидкости у больных при заболеваниях и повреждениях крупных суставов. Пособие для врачей. / В.В. Троценко, Л.Н. Фурцева, C.B. Кармаганов, И.А. Богданова //М., 1999.-С. 24.

107. Троценко В. И. Травматизм и ортопедическая заболеваемость. Состояние травматолого-ортопедической службы в России / В. И. Троценко // Врач. - 2003. - №4. - С.3-6.

108. Турна A.A. Матриксные металлопротеиназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите / A.A. Турна // Научно-практическая ревматология. - 2010, № 3. - С. 59-64.

109. Ударцев Е. Ю. Восстановительное лечение посттравматического остеоартроза крупных суставов нижних конечностей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.15, 14.03.11 / ЕЛО. Ударцев-Новосибирск.-2012.-45 с.

110. Цветкова Е.С. Перспективы применения ингибиторов циклоокси-геназы-2 при остеоартрозе / Е.С. Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г. Иониченок, О.В. Рубцов // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6. - №2.- С. 100.

111. Цурко В.В. Строение и функции суставного хряща. Роль цитоки-нов в патогенезе остеоартроза / В.В. Цурко // Клиническая геронтология. -2001.-№12.-С. 63-69.

112. Чепелева М.В. Показатели клеточного иммунитета у больных с посттравматическим гонартрозом после проведения корригирующей остеотомии / М.В. Чепелева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. — № 10.-С. 39.

113. Череповский А.В. Активность нитроксидсинтазы как маркер ранних стадий дисметаболии хряща в эксперименте / А.В. Череповский //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, №5. - С.589-593.

114. Череповский А.В. Роль оксида азота в патогенезе остеоартроза: современные представления / А.В. Череповский, С.В. Никулин, А.И. Дубиков // Вопросы биологической медицины и фармакологической химии. - 2005. -Т. 1. - С. 3-6.

115. Четина Е.В. Способность фрагмента коллагена 2-го типа индуцировать расщепление коллагена и гипертрофию суставных хондроцитов / Е.В. Четина // Вестник РАМН. - 2008. - № 5. - С. 15-19.

116. Чинакчи Ч. Активные формы кислорода и воспалительные процессы в зубах человека / Ч. Чинакчи, Я. Чичек, В. Чинакчи // Биохимия. -2005. - Том 70. - Вып. 6. - С. 751-761.

117. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов//Русский медицинский журнал. - 2005. - № 8. - С. 539-545.

118. Шараев П.Н. Метод определения свободного и связанного окси-пролина в сыворотке крови / П.Н Шараев // Лабораторное дело. - 1990. - № 5. - С.283-285.

119. Шатрова В.П. Применение мексидола в послеоперационной реабилитации больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника / В.П. Шатрова, К.Т. Месхи // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. -№12. - С.68-70.

120. Широкова Л.Ю. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Л.Ю. Широкова, С.М. Носков, О.М. Паруля и др. // Цитокины и воспаление. -2010.-№9(4).-С. 9-16.

121. Шишкин В.И. Зависимый от рН механизм трансформации энергии в клетках синовиальной жидкости при остеоартрозе коленного сустава и нормализующее влияние на него хондроитинсульфата / В.И. Шишкин // Терапевтический архив. - 2005. - Том 77, № 10. - С. 79-82.

122. Abdin-Mohamed М. Volumetric bone mineral density of the tibia is not increased in subjects with radiographic knee osteoarthritis / M. Abdin-Mohamed, K. Jameson, E. Dennison et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2009. - №17 (2). - P. 174-177.

123. Abramson S.B. Nitric oxide and inflammatory mediators in the perpetuation of osteoarthritis / S.B. Abramson // Current rheumatology repaire. - 2001. -Vol.3, №6.-P. 535-541.

124. Adachi N. Muscle derived, cell based ex vivo gene therapy for treatment of full thickness articular cartilage defects. / N. Adachi, K.Sato, A.Usas et al. // Journal rheumatology. - 2002. - V.29. - P. 1920-1930.

125. Adebajo A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for the treatment of pain and immobility-associated osteoarthritis: consensus guidance for primary care / A. Adebajo // BMC Fam Pract. - 2012. - Vol. 13(1). - P. 23.

126. Aigner T. Activation of fibrillar collagen synthesis and phenotypic modulation of chondrocytes in early human osteoarthritic cartilage lesions / T.

Aigner, K. Gluckert, Von der Mark K. // Osteoarthritis Cartilage. - 1997. - Vol. 5, №3.-P. 183-189.

127. Altman R.D. Practical considerations for the pharmacologic management of osteoarthritis / R.D. Altman // American journal manage care. - 2009. -Vol. 15(8 Suppl). - P. 236-243.

128. Amin A.R. COX-2, NO, and cartilage damage and repair / A.R. Amin // Current rheumatology repaire. - 2000. - Vol.2, №6. - P. 447-453.

129. Amin S. Complete anterior cruciate ligament tear and the risk for cartilage loss and progression of symptoms in men and woman with knee osteoarthritis / S. Amin, A. Guermazi, M.P. Lavalley et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. -№16.-P. 897-902.

130. Anderson K.M. Free radicals and reactive oxygen species in programmed cell death / K.M. Anderson, T. Seed, D. Ou, J.E. Harris // Med. Hypotheses. - 1999. - Vol.52, №5. - P. 451-463.

131. Ayache N. Expression of TGF-betas and their receptors is differentially modulated by reactive oxygen species and nitric oxide in human articular chondrocyte / N. Ayache // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. - Vol.10, №5. - P. 344-352.

132. Baffi M.O. Conditional deletion of the TGF-beta type II receptor in Col2a expressing cells results in defects in the axial skeleton without alterations in chondrocyte differentiation or embryonic development of long bones / M.O. Baffi, E. Slattery, P. Sohn et al. // Dev. Biol. - 2004. - V.276. - P. 124-142.

133. Bekkers J.E. Diagnostic modalities for diseased articular cartilage — from defect to degeneration: a review / J.E. Bekkers, L. Creemers, W.J. Dhert, D.B. Saris // Cartilage. - 2010. -Vol. 1. - P. 157-164.

134. Belo J.N. Prognostic factors of progression of osteoarthritis of the knee: a systematic review of observational studies / J.N. Belo, M.Y. Berger, M. Reijman et al. //Arthr. Rheum. - 2007. - №57. - P. 13-26.

135. Benito M.J. Sinovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis / M.J. Benito // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - №.64(9). - P. 1263.

136. Bird J.L. Nitric oxide inhibits aggrecan degradation in explant cultures of equine articular cartilage / J.L. Bird, S. May, M.T. Bayliss // Equine Vet. J. -2000.-Vol.32, №2.-P. 133-139.

137. Botter S.M. Cartilage damage pattern in relation to subchondral plate thickness in a collagenase-induced model of osteoarthritis / S.M. Botter, J.H. Waarsing . - 2008. - № 16. - P. 6-14.

138. Brandt K.D. Non-surgical treatment of osteoarthritis: a half century of "advances" / K.D. Brandt // Ann. rheum, dis. - 2004. - Vol.63. - P. 117-122.

139. Brennan F.M. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F.M. Brennan, I.B. Mclnnes // J. Clin. Invest. - 2008. - №118. - P. 37-45.

140. Burdan E. Morphology and physiology of the epiphyseal growth plate / E. Burdan, J. Szumilo, A. Korobowicz et al. // Folia Histochem .Cytobiol. - 2009. -№47.-P. 5-16.

141. Butler G.S. Updated biological roles for matrix metalloproteinases and new "intracellular" substrates revealed by degradomics / G.S. Butler, C.M. Overall // Biochemistry. -2009. -№48. - P. 30-45.

142. Cavalcate F.S. Mechanical interactions between collagen and proteoglycans: implication for the stability of lung tissue / F.S. Cavalcate, S. Ito, K.K. Brewer et al. //J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 245. - P. 91-100.

143. Chan K.W. Comorbidities of patients with knee osteoarthritis / K.W. Chan, H.Y. Ngai, K.K. Ip et al. // Hong Kong Med. J. -2009. - №15. - P. 68-72.

144. Chan P.S. Short-term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glucosamine and chondroitin sulfate / P.S. Chan, J. P. Caron, M.W. Orth // J. Rheum. - 2006. -№33. - P. 29-40.

145. Ciurtin C.M. Correlation between different components of synovial fluid and pathogenesis of rheumatic diseases / C.M. Ciurtin // J. Rheumatol. - 2006. -Vol. 8, №2.-P. 67-71.

146. Clancy R.M. Activation of stress-activated protein kinase in osteoarth-ritic cartilage: evidence for nitric oxide dependence / R.M. Clancy // Osteoarthritis Cartilage. - 2001. - Vol.9, №4. - P.294-299.

147. Core M. Clinical comorbiditis, pain-related pharmacotherapy, and direct medical costs of patients with osteoarthritis in clinical practice / M. Core, A. Sadosky, K.S. Tai. et al. // OA and Cartil. - 2010. - P. 18-20.

148. Conforti A. Cytokine and nitric oxide levels in arat model of immunologic protection from adjuvantinduced arthritis / A. Conforti, S. Lussignoli, S. Ber-tani et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 14, № 3. - P. 153160.

149. Ding C. Knee cartilage defects: association with early radiographic osteoarthritis, decreased cartilage volume, increased joint surface area and type II collagen breakdown / C. Ding, P. Garnero, F. Cicuttini et al. // Osteoarthr. Cartilage. - 2005. - №13(3). - P. 198-205.

150. Doss F. Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells / F. Doss, J. Menard, M. Hauschild, H.J. Kreutzer et al. // Scand. J. Rheumatol. -2007. -№2. - P. 136-145.

151. Erdogan F. The diffusion of nimesulide gel synovial fluid: a compari-sion between administration routes / F. Erdogan, H. Ergun, N.S. Gokay et al. // Internat. J. Clin. Pharmacol. Therapeut. - 2006. - №44. - P. 70-75.

152. Fautrel B. Impact of osteoarthritis: results of nationwide survey of 10000 patients consuling for OA / B. Fautrel, P. Hilliguin, S. Rozenberg et al. // Joint Bone Spine. - 2005. - №72(3). - P. 35-40.

153. Fermor B. Induction of cyclooxygenase-2 by mechanical stress through a nitric oxide-regulated pathway / B. Fermor // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. -Vol.10, №1.-P. 792.

154. Garnero P. Biochemical markers in osteoarthritis: will they measure up? / P. Garnero // Nat. Clin. Pract. Rheum. - 2006. - №2(3). - P. 6-7.

155. Gigante A. Expression of NGF, Trka and p75 in human cartilage / A. Gigante, C. Bevilacqua, A. Pagnotta et al. // Eur. J. Histochem. - 2003. - Vol.47. -P. 339-344.

156. Goldring M.B. Inflammation in osteoarthritis / M.B. Goldring , M. Otero // Curr. Opin. Rheumatol. - 2011. - P. 1-8.

157. Grazio S. Obesity: risk factor and predictor of osteoarthritis / S. Grazio, D. Balen // Lijec Vjesn. - 2009. - Vol. 131(1-2). - P. 2-6.

158. Haklar U. Oxygen radicals and nitric oxide levels in chondral or menis-cal lesions or both / U. Haklar et al. //Clin. Orthop. Rel. Res. - 2002. - Vol. 403. -P. 135-142.

159. Hathcoock J.N. Risk assessment for Glucosamine and Chondroitin sulfate / J.N. Hathcoock, A. Shao // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47. -P. 78-83.

160. Hill C.L. Changes in synovitis are associated with changes in pain in knee osteoarthritis. Digest for ours. / C.L. Hill, D.J. Hunter, J. Niu et al. // Osteoarthritis. - 2006. -P. 1-3.

161. Iasnetsov V.V. Protective effect of 3-hydroxypyridine derivatives in extreme conditions / V.V. Iasnetsov // Aviakosm. Ekolog. Med. - 2007. - Vol. 41, № 6.-P. 5-12.

162. Jaroszewski J. In-vitro treatment of damage to articular cartilage. Part I. Macroscopic and microscopic assessment of the regenerated articular surface / J. Jaroszewski, J.Kruczynski, T. Piontek et al. // Chir. Narzadow. Ruch. Ortop. Pol., Jan. 1. - 2003. - Vol. 68, №4. - P.237-241.

163. Jinks C. Osteoarthritis as a public health problem: the impact of developing knee pain on physical function in adults living in the community: (KNEST3) / C. Jinks, K. Jordan, P. Croft // Rheumatology (Oxford). - 2007. - Vol.46. - P. 77-81.

164. Jouzeau J.Y. Nitric oxide and cartilage metabolism: NO effects are modulated by superoxide in response to IL-1 / J.Y. Jouzeau // Biorheology. - 2002. - Vol.39.-P.201-214.

165. Karel Pavelka Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis / Karel Pavelka I I Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol.162. - P. 2113-2123.

166. Keisuke O. Fibroblast growth factor 2 in synovial fluid from an os-teoarthritic knee with cartilage regeneration / O. Keisuke, K. Tomihisa, S. To-moyuki // J. of Orthopaedic Science. - 2003. - №3. - P.294-300.

167. Kim T.K. Experimental model for cartilage tissue engineering to regenerate the zonal organization of articular cartilage / T.K. Kim, B. Sharma, C.G. Williams et al. // Osteoarthritis Cartilage, September 1. - 2003. - Vol. 11, № 9. -P. 653-664.

168. Kobayashi K. Chondrocyte apoptosis and differential expression of nitric oxide in the medial meniscus following partial meniscectomy / K. Kobayashi // J. Orthop. Res. - 2001. - Vol.19, №5. - P.802-808.

169. Kramer W.C. Pathogenetic mechanisms of posttraumatic osteoarthritis: opportunities for early intervention / W.C. Kramer, K.J. Hendricks, J. Wang // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2011. -№4. - P. 85-98.

170. Kullich W.C. Effects of nimesulide on mettaloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study / W.C. Kullich, F. Niksic, G. Clein // IJCP 2002. - Suppl 128. - P. 4-9.

171. Lajeunesse D. Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis: not Just an innocent bystander / D. Lajeunesse, F. Massicotte, J.P. Pelletier, J. Martel- Pelletier // Mod. Rheumatol. - 2003 . - №13. - P.7-14.

172. Lawrence R.C. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II. / R.C. Lawrence, D.T. Felson, G.G. Helmick et al. // Arthr. Rheum. -2007. - №58. - P. 26-35.

173. Li H. Cytokine profiles in conditioned media from cultured human intervertebral disc tissue. Implications of their effect on bone marrow stem cell metabolism / H. Li, X. Zou, A. Baatrup et al. // Acta Orthop. - 2005. - Vol.76. - P. 15-21.

174. Li J. Collagen degradation in a murine myocarditis model: relevance of matrix metalloproteinase in association with inflammatory induction / J. Li, P.L. Schwimmbeck, C. Tschope et al. // Cardiovasc. Res. - 2002. - № 56. -P. 35-47.

175. Loeser R.F. Integrins and cell signaling in chondrocytes / R.F. Loeser // Biorheology. - 2002. - Vol.39. - P. 19-24.

176. Lötz M.K. New developments in osteoarthritis. Posttraumatic osteoarthritis: pathogenesis and pharmacological treatment options / M.K. Lötz, V.B. Kraus // Arthritis Res. Ther. -2010.-№12.-P.211.

177. Mahmoud R.K. Matrix mttalloproteinases MMP-3 and MMP-1 levels in synovial fluid in patients with osteoarthritis / R.K. Mahmoud // Ital. X. Biochem. - 2005. - Vol. 54, № 3. - P. 248-251.

178. Martel-Palletier J. Etiopathogenesis of osteoarthritis. A textbook of re-heumatology. Ed. By W.J. Koopman, L.W. Morelance / J. Martel-Palletier, D. La-jeunesse, J.P. Palletier // Baltimore: Lipencott, Willamse and Wilkins. - 2005. - P. 199-226.

179. Martel-Pelletier J. Inflammatory factors involved in Osteoarthritis / J. Martel-Pelletier, J.R. Pelletier // In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. -2007. - P. 3-13.

180. Mastbergen S.C. Syntesis and release of human cartilage matrix proteoglycan are differently regulated by nutric oxide and prostaglandine-E2 / S.C. Mastbergen // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - №67. - P. 52-58.

181. Mastbergen S.C. Differential direct effects of cyclooxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study / S.C. Mastbergen, N.W.D. Jansen, J.W.J. Bijlsma et al. // Arthritis Research & Therapy. - 2006. - №8. - P. 23-30.

182. Mathy-Hartert M. Regulation by reactive oxygen species of interleukin-1 beta, nitric oxide and prostaglandin E(2) production by human chondrocytes / M. Mathy-Hartert // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. - Vol. 10, №7. - P. 547-550.

183.Mazzetti I. Differentials role of nitric oxide and oxygen radicals in chondrocytes affected by osteoarthritis and rheumatoid arthritis / I. Mazzetti // Clinical Science. - 2001. - Vol. 101. - P.593-599.

184. Monfort J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues / J. Monfort, J.-R. Pellietier, N. Garcia-Giralt et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - №67. - P. 35-40.

185. Nagai H. Inducible nitric oxide synthase and apoptotic related factors in the synovial tissues of temporomandibular joints with internal derangement and osteoarthritis / H. Nagai // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003. - Vol. 61, №7. -P.801-807.

186. Nam E.K. Biomechanical and histological evaluation of osteochondral transplantation in a rabbit mooler / E.K. Nam, M. Makhsous, J. Koh et al. // The american journal of sports medicine. -2004. - Vol.32. - P.308-316.

187. Neidhart M. Functional characterization of adherent synovial fluid cells in rheumatoid arthritis: destructive potential in vitro and in vivo / M. Neidhart, C.A. Seemayer et al.// Arth. Rheum. - 2003. - №7. - P. 1873-1880.

188. Nerlich A.G. Expression of fibronectin and TGF- beta 1 mRNA and protein suggest altered regulation of extracellular matrix in degenerated disc tissue / A.G. Nerlich, B.E. Bachmeier, N. Boos // Eur. Spine J. - 2005. - V.14. -P. 17-26.

189. Nigro J. New Approaches to Regulating the Chondroitin/Dermatan Sulfate Glycosaminoglycan Component of the Vascular Extracellular Matrix / J. Nigro, M.L. Ballinger, S. Survase et al. //The Scientific World J. - 2005. - Vol. 5. -P. 515-520.

190. Ostalowska A. Oxidant and antioxidant systems of synovial fluid from patients with knee post-traumatic arthritis / A. Ostalowska // J. Orthop. Res. -2007.-Vol. 25.-№6.-P. 804 -812.

191. Pelletier J.-R. Cytokines and inflammation in cartilage degradation / J.-R. Pelletier//Rheum. Dis. Clin. North America. - 1993. - Vol.19. - P. 545-568.

192. Tallheden T. Phenotypic plasticity of human articular chondrocytes / T. Tallheden, J.E. Dennis, D.P. Lennon et al. // The journal of bone and joint surgery (American). - 2003. - №85. - P.93-100.

193. Phitak T. Comparison of glucose derivatives effects on cartilage degradation / T. Phitak, P. Pothacharoen, P. Kongtawelert // BMC Musculoskelet. Disord.-2010.-Vol. 11.-P. 162.

194. Pinchuk L.S. Tribology and biophysics of artificial joints / L.S. Pin-chuk, K.I. Nicolaev, V.A. Goldade // London Health sciences Centre. - 2006. - P. 18-20.

195. Pufe T. The influence of biomechanical parameters on the expression of VEGF and endostatin in the bone and joint system / T. Pufe, B. Kurz, W. Petersen et al. //Ann Anat. - 2005. - V.187. -P. 61-72.

196. Raman R. Structural insights into biological roles of proteinglycosami-noglycan interactions / R. Raman, V. Sasisekharan, R. Sasisekharan // Chemistry & Biology. - 2005. - Vol. 12. - P. 267-277.

197. Reddi A.H. Cartilage morphogenetic proteins: roll in joint devrlopment, ho- moeostasis and regeneration / A.H. Reddi // An. of the rheumath. des. - 2003. -Vol.62.-P. 71-73.

198. Roach H.I. Pathobiology of osteoarthritis: pathomechanisms and potential therapeutic targets / Roach H.I., Aigner T., Soder S. et al. // Current Drug Targets. - 2007. - Vol. 8(2). - P. 271-282.

199. Roemer F.W. Hoffa's Fat Pad: Evaluation on Unenhanced MR Images as a Measure of Patellofemoral Synovitis in Osteoarthritis / F.W. Roemer, A. Guermazi, Y. Zhang, M. Yang // AJR Am. J. Roentgenol. - 2009. - Vol. 92(6). -P. 1696-1700.

200. Rosch P. J. Osteoarthritis: New Insights / P. J. Rosch // Annals of internal medicine, January 1. - 2002. - Vol. 136, N 1. - P.86-87.

201. Salter D.M. Differential responses of chondrocytes from normal and osteoarthritic human articular cartilage to mechanical stimulation / D.M. Salter // Biorheology. - 2002. - Vol.39. -P. 97-108.

202. Scherer S. Matrix metalloproteinase gene polymerphisms in patients with rheumatoid arthritis / S. Scherer, T.B. de Souza, J. de Paoli et al. // Rheumatol. Int. - 2010. - №30(3). -P. 69-73.

203. Stern A.G. Association of erosive hand osteoarthritis with a single nucleotide polymorphism on the gene encoding interleukin-1 beta/ A.G. Stern, M.R. de Carvalho, G.A. Buck, R.A. Adler // Osteoarthritis Cartilage. - 2003. - №11 (6). -P. 394-402.

204. Tai-Juan A. Meta-analysis of Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Their Effects on Blood Pressure / A. Tai-Juan, S.J. Haas, D. Liew et al. // Arch. Intern. Med. - 2005. - V. 165. - P.490-496.

205. Taylor K.R. Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation / K.R. Taylor, R.L. Gallo //The FASEB Journal. - 2006. - Vol. 20. - P. 9-22.

206. Tchetina E.V. Chondrocyte hypertrophy can be induced by a cryptic sequence of type II collagen and is accompanied by the induction of MMP-13 and collagenase activity: implications for development and arthritis / E.V. Tchetina, M. Kobaya-shi, T. Yasuda et al. // Matrix Biol. - 2007. - №26. - P. 47-58.

207. Tracey D. Tumor necrosis factor antagonists mechanisms of actions: a comprehensive review / D. Tracey, L. Klareskog, E.H. Sasso et al. // Pharmacol. Ther. - 2008. - №117. - P. 44-79.

208. Ushiyama T. Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids / T. Ushiyama, T. Chano, K. Inoue, Y. Matsusue // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - №62(2). - P. 108-120.

209. Van Spil W.E. Serum and urinary biochemical markers for knee and hip osteoarthritis: a systematic review applying the consensus BIPED criteria /

W.E. Van Spil, J. De Groot, W.F. Lems // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol. 18(5).-P. 605-612.

210. Vignon E. Advances in radio-graphic imaging of progression of hip and knee osteoarthritis / E. Vignon, T. Conrozier, M.P. Hellio Le Graverand // J. Rheumatol.-2005.-Vol. 32(6).-P. 1143-1145.

211. Visse R. Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metallo-proteinases. Structure, Function, and Biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Research. - 2003. - Vol. 9 2. -P. 827.

212. Warksman J.C. Nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: are they safe? / J.C. Warksman // Ann. Fharmacother. - 2007. -№41.-P. 63-73.

213. Weberschock T. B. Tolerance to coxibs in patients with intolerance to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) / T.B. Weberschock, S.M. Miiller, S. Boehncke et al. // Arch. Dermatol Res.: a systematic structured review of the literature. - 2007. -Vol.299 (4). - P. 169-175.

214. Wildi L.M. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI / L.M. Wildi, J.P. Raynauld, J. Martel-Pelletier // Ann. Rheum. Dis. - 2011, Jun. - Vol. 70(6). - P. 982-989.

215. Yamaoka K. Study on biologic effect of radon and thermal therapy on osteoarthritis / K. Yamaoka, F. Mitsunobu, K. Hanamoto et al. // J. Pain. - 2004. -Vol.5. - P. 20-25.

216. Yasuda T. A fibronectin fragment induces type II collagen degradation by collagenase through an interleukin-1 -mediated pathway / T. Yasuda, A.R. Poole // Arthr. Rheum. - 2002. - №46. - P. 38-48.

217. Yasuda T. Peptides of type II collagen can induce the cleavage of type II collagen and aggrecan in articular cartilage / T. Yasuda, E.V. Tchetina., K. Ohsawa et al. // Matrix Biol. - 2006. - №25. - P. 19-29.

218. Zhang W. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis / W. Zhang, R.W. Moskovitz, G. Nuki et al. // Osteoarthr. Cartilage. - 2008. - №16. - P. 37-62.

219. Zhou J.L. Effects of hyaluronan on vascular endothelial growth factor and receptor-2 expression in a rabbit osteoarthritis model / J.L. Zhou, S.Q. Liu, B. Qiu et al. / J. Orthop. Sei. - 2009. - №14(3). - P. 9-13.

)