Оценка эффективности остеоперфоративных методик у пациентов с дефектами суставного хряща и поиск новых путей их лечения (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чеботарёв Сергей Валерьевич

• Чеботарёв Сергей Валерьевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Чеботарёв Сергей Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОВРЕЖДЕНИЯХ СУСТАВНОГО ХРЯЩА КРУПНЫХ СУСТАВОВ И МЕТОДИКАХ ИХ

ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гистологическое строение суставного хряща

1.2 Хирургические методы

1.2.1 Паллиативное лечение

1.2.2 Микро фрактурирование

1.2.3 Пересадка костно-хрящевых трансплантатов

1.2.4 Пересадка аллогенных трансплантатов

1.2.5 Аутотрансплантация хондроцитов

1.3 Технологии тканевой инженерии

1.3.1 Применение аутологичных хондроцитов

1.3.2 Применение мезенхимальных стволовых клеток

1.4 Матриксы

1.4.1 Природные биополимеры

1.4.2 Синтетические материалы

1.5 Перспективы развития тканевой инженерии гиалинового хряща

1.6 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Структура и дизайн исследования

2.2 Материал и методы клинической части исследования

2.2.1 Общая характеристика пациентов

2.2.2 Методики клинического и дополнительного инструментального обследования

2.3 Материалы и методы экспериментальной части исследования

2.3.1 Изготовление гидрогеля из биоматериала пуповины человека

2.3.2 Оценка эффективности децеллюляризации тканей пуповины

2.3.3 Качественная оценка состава тканеинженерного продукта после децеллюляризации

2.3.4 Сканирующая электронная микроскопия бесклеточного материала пуповины

2.3.5 МТТ-метод оценки жизнеспособности клеток

2.3.6 Выявление трансформирующего фактора роста TGF-p3 в продукте

из пуповины

2.3.7 Дизайн эксперимента на животных

2.3.8 Моделирование травматического повреждения суставного гиалинового хряща кролика и консервативная терапия внутрисуставными инъекциями

2.3.9 Магнитно-резонансная томография коленных суставов

2.3.10 Гистологическая оценка зоны дефекта хрящевой ткани

2.4 Методы статистического исследования

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ВХОДЯЩЕГО ПОТОКА ПАЦИЕНТОВ С ТРАВМАМИ КОЛЕНОГО СУСТАВА И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯМИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ОСТЕОПЕРФОРАТИВНЫХ МЕТОДИК ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ ГЛУБОКИХ ДЕФЕКТОВ ХРЯЩА

МЫЩЕЛКОВ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

3.1 Клинико-статистические характеристики пациентов с травмами коленного сустава и их последствиями, поступивших и в клинику военной травматологии и ортопедии

3.1.1 Распределение пациентов по категории, полу и возрасту

3.1.2 Статистические данные первичного выявления травм коленного сустава и их последствий, полученное ранее лечение

3.2 Сравнительный анализ ближайших и среднесрочных результатов применения остеоперфоративных методик в лечении пациентов с окальными глубокими дефектами хряща мыщелков бедренной кости

3.2.1 Результаты применения туннелизации субхондральной кости дна глубокого дефекта опорной поверхности мыщелков бедренной кости

3.2.2 Результаты применения микрофрактурирования субхондральной кости дна глубокого дефекта опорной поверхности мыщелков бедренной кости

3.2.3 Сравнение полученных результатов и анализ причин неудовлетворительных исходов остеоперфоративных методик

3.3 Резюме

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТКАНЕИНЖЕНЕРНОГО ГИДРОГЕЛЯ ИЗ БИОМАТЕРИАЛА ПУПОВИНЫ ЧЕЛОВЕКА, И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ПОЛУЧЕННОГО ГИДРОГЕЛЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ ГЛУБОКИХ ДЕФЕКТОВ СУСТАВНОГО ХРЯЩА МЫЩЕЛКОВ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

4.1 Изготовление гидрогеля из биоматериала пуповины человека

4.2 Оценка эффективности децеллюляризации тканей пуповины

4.3 Количественная оценка ДНК в децеллюляризованном матриксе пуповины

4.4 Качественная оценка состава тканеинженерного продукта после децеллюляризации

4.5 Структура бесклеточного матрикса и гидрогеля

4.6 Влияние матрикса и гидрогеля из пуповины человека на жизнеспособность фибробластов человека

4.7 Качественная детекция в изготовленном гидрогеле трансформирующего фактора роста TGF-p3

4.8 Моделирование дефекта мыщелка у экспериментальных животных

4.9 Макроскопический вид гидрогеля

4.10 Оценка состояния животных в процессе эксперимента

4.11 Изменения глубины и диаметра сформированного дефекта под влиянием лечения

4.12 Макроскопическое исследование

4.13 Гистологическая характеристика зон повреждения суставного хряща

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. ШКАЛА «ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

КОЛЕННОГО СУСТАВА» (KOOS)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. ШКАЛА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КОЛЕННОГО

СУСТАВА (LYSHOLM KNEE SCORING SCALE)

ПРИЛОЖЕНИЕ В. ВИЗУАЛЬНО-АНАЛОГОВАЯ ШКАЛА (ШКАЛА

ВАШ)

ПРИЛОЖЕНИЕ Г. ШКАЛА ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ

ВОССТАНОВЛЕНИЯ ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ O'DRISCOLL

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности остеоперфоративных методик у пациентов с дефектами суставного хряща и поиск новых путей их лечения (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования

Повреждение суставного хряща диагностируют в 61-63% выполняемых артроскопических оперативных вмешательств [69]. Травма хрящевой ткани способствует развитию остеоартрита (ОА), который в основном проявляется в виде отека, боли, деформации и уменьшения амплитуды движений в крупных суставах, приводя к существенному снижению качества жизни пациентов. Распространённость данной патологии среди населения, по разным данным, достигает 24%, что обусловливает необходимость поиска эффективных методов лечения [58].

В настоящее время широко применяемыми методиками восстановления суставного хряща являются остеоперфорация, костно-хрящевая ауто- и аллотрансплантация и имплантация аутологичных хондроцитов (АТХ). Все перечисленные методики имеют свои ограничения, обусловленные в первую очередь невозможностью полноценной регенерации нативного хряща в зоне дефекта, тесно контактирующего с окружающим нормальным суставным хрящом [107].

В настоящее время альтернативными и наиболее перспективными методиками восстановления поверженной хрящевой ткани считаются технологии тканевой инженерии.

Степень разработанности темы исследования

Технологии хирургического лечения пострадавших с повреждениями суставного хряща крупных суставов широко внедрены в арсенал современной ортопедии [69]. Вместе с тем, вопросы диагностики, хирургической тактики и

техники операций у таких пациентов на протяжении долгого времени остаются предметом многочисленных исследований и научных дискуссий [59, 122].

Развивающаяся вследствие повреждения суставного хряща коленного сустава дисконгруэнтность суставных поверхностей, неизбежно влечет за собой прогрессирование артроза, приводящего к нарушению функций сустава, возникновению болевого синдрома и, как следствие, снижению качества жизни [62]. Длительно существующие у профессиональных спортсменов, а также у лиц с высокой физической активностью (военнослужащие) нарушения биомеханики коленного сустава, являются причиной быстрого нарастания дегенеративно-дистрофических изменений в нем [62, 63].

Повреждение хрящевой ткани приводит к ее существенным структурным изменениям, в том числе связанным с нарушениями макромолекулярного состава. Это, в конечном счете, увеличивает уязвимость сустава к механическим нагрузкам. Данные изменения, в сочетании с плохой регенеративной способностью хрящевой ткани, влекут за собой деформацию суставных поверхностей, разрастание костно-хрящевых остеофитов и прогрессирование дегенеративно-дистрофических процессов в мягкотканых структурах. Клиническими проявлениями развития артроза являются болевой синдром, отечность, ограничение амплитуды движений и других функций сустава.

Имеющиеся в арсенале травматологов-ортопедов органосохраняющие и радикальные оперативные методы лечения деформирующего артроза, не всегда эффективны, а также обладают существенными недостатками, связанными с их травматичностью, риском осложнений и, зачастую, неудовлетворенностью пациентов достигаемыми функциональными результатами [30]. В связи с этим, одним из наиболее перспективных направлений в лечении пациентов рассматриваемого профиля может стать регенеративная медицина [64, 90]. Методы тканевой инженерии, направленные на регенерацию поврежденной суставной хрящевой ткани, перспективны для клинического использования у военнослужащих с последствиями травм крупных суставов конечностей, что и определяет значимость и необходимость их дальнейшего исследования [67; 56].

До настоящего времени комплексных клинико-экспериментальных исследований, направленных на изучение стимуляции регенерации суставного хряща при помощи биоматериала пуповины человека не проводились.

Цель исследования

Изучить эффективность остеоперфоративных методик лечения пациентов с локальными глубокими дефектами хряща опорных поверхностей мыщелков бедренной кости и разработать в эксперименте патофизиологически обоснованный новый ортобиологический метод стимуляции репаративной регенерации суставного гиалинового хряща бесклеточным гидрогелем из биоматериала пуповины человека.

Задачи исследования

1. Определить основные клинико-статистические характеристики входящего потока пациентов клиники военной травматологии и ортопедии с повреждениями хряща опорных поверхностей костей, образующих коленный сустав, и установить долю пострадавших с локальными глубокими дефектами хряща мыщелков бедренной кости.

2. Изучить и сравнить среднесрочные результаты применения двух различных остеоперфоративных методик лечения пациентов с локальными глубокими дефектами хряща мыщелков бедренной кости.

3. Разработать технологию изготовления и получить тканеинженерный гидрогель из биоматериала пуповины человека, пригодный по своим физико-химическим, биологическим и иммунным характеристикам для внутрисуставного введения, способный активизировать механизмы саногенеза.

4. В эксперименте разработать патофизиологически обоснованный новый путь саногенетического лечения глубоких локальных дефектов хряща мыщелков бедренной кости, заключающийся во внутрисуставном введении тканеинженерного гидрогеля из пуповины человека и оценить его эффективность в сравнении с остеоперфоративной методикой.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в получении новых данных о механизме регенерации хрящевой ткани с использованием продукта из биоматериала пуповины человека. Исследование демонстрирует взаимосвязь между клиническими и экспериментальными данными, обеспечивая теоретическую основу для практического применения достигнутых результатов в практической медицине. По результатам экспериментальной части исследования обоснована возможность применения полученного продукта в клинической практике. Работа раскрывает новые возможности использования тканеинженерных продуктов в восстановлении поврежденных суставов, что может способствовать разработке новых препаратов и технологий в области регенеративной медицины. С практической точки зрения, результаты исследования имеют непосредственное значение для клинической практики. Новые данные о возможности использования гидрогеля из биоматериала пуповины человека для лечения дефектов суставного хряща могут радикально изменить подходы к лечению гонартроза и других заболеваний суставов, улучшая исходы и уменьшая сроки восстановительного лечения. Практическая значимость исследования заключается в возможности применения его результатов для улучшения методов диагностики и лечения пациентов, в том числе в военно-медицинских организациях. Исследование предоставляет основу для дальнейших научных работ, что способствует продолжению изучения биоматериалов и их применения в различных областях медицины.

Методология и методы исследования

Методы исследования: рентгенография, телерентгенография нижних конечностей; магнитно-резонансная томография; исследование гистологических препаратов биоматериала из пуповины человека с помощью световой микроскопии, флюоресцентной, сканирующей электронной микроскопии; МТТ-метод оценки жизнеспособности клеток; статические методы обработки данных.

Методологическую и теоретическую основу диссертационного исследования в области повреждения суставного хряща формируют работы, посвященные анатомии, физиологии, а также лечению профильных пациентов, в том числе исследования, содержащие анализ методов и результатов оперативных вмешательств. Наиболее важные исследования в данной области включают следующие: Sophia Fox A.J., Bedi A., Rodeo S.A. «The basic science of articular cartilage: structure, composition, and function» (2009), van Heerwaarden R.J., Hirschmann M.T. «Knee joint preservation: a call for daily practice revival of realignment surgery and osteotomies around the knee» (2017), Mistry H. «Autologous chondrocyte implantation in the knee: systematic review and economic evaluation» (2017), Totlis T. «Arthroscopic debridement for focal articular cartilage lesions of the knee: a systematic review» (2021), Medvedeva E.V. «Repair of damaged articular cartilage: current approaches and future directions» (2018).

На проведение исследования получено разрешение независимого Этического комитета при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол заседания № 258 от 21 декабря 2021 года).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доля глубоких локальных дефектов суставного хряща мыщелков бедренной кости является значимой в структуре входящего потока пациентов, поступивших в военно-медицинскую организацию центрального подчинения по

поводу повреждений хряща опорных поверхностей костей, формирующих коленный сустав.

2. Остеоперфоративные методики (туннелизация и микрофрактурирование) показывают схожие среднесрочные результаты, требующие поиска новых более эффективных методик лечения.

3. Полученный бесклеточный гидрогель из биоматериала пуповины человека неиммуногенен и биосовместим при интраартикулярном введении лабораторным животным.

4. Внутрисуставное введение бесклеточного гидрогеля из биоматериала пуповины человека в сочетании с остеоперфорацией субхондральной кости в эксперименте приводит к уменьшению размеров дефекта хряща и формированию регенерата, гистологическое строение которого близко к нативному суставному гиалиновому хрящу.

Научная новизна работы

1. Впервые определены основные клинико-статистические характеристики входящего потока пациентов с повреждениями хряща опорных поверхностей костей, образующих коленный сустав, поступающих в военно-медицинскую организацию центрального подчинения для оказания специализированной медицинской помощи.

2. На основании анализа результатов хирургического лечения пациентов с посттравматическими локальными глубокими дефектами хряща мыщелков бедренной кости впервые оценена эффективность двух различных остеоперфоративных методик и определены показания и противопоказания к их применению в клинической практике.

3. Впервые разработана технология и изготовлен из биоматериала пуповины человека бесклеточный тканеинженерный гидрогель, пригодный по

своим физико-химическим, биологическим и иммунным характеристикам для внутрисуставного введения.

4. Впервые исследовано действие бесклеточного гидрогеля из биоматериала пуповины человека на патогенетические процессы в зоне пораженного суставного хряща.

5. В эксперименте на лабораторных животных впервые изучены морфологические характеристики регенерата хрящевой ткани, сформировавшегося в зоне локального глубокого дефекта мыщелка бедренной кости после внутрисуставного введения синтезированного бесклеточного тканеинженерного гидрогеля.

6. Впервые проведено сравнение в эксперименте эффективности применения перфорации субхондральной кости в зоне дефекта гиалинового хряща IV ст. по Outerbridge, и сочетания данной методики с внутрисуставным введением тканеинженерного гидрогеля.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается наличием достаточного количества клинических и экспериментальных наблюдений, результатов инструментальных исследований, а также использованием современных методов исследования, соответствующих поставленным в исследовании целям и задачам. Положения, выносимые на защиту, выводы и рекомендации, представленные в рамках диссертации, подкрепляются убедительными фактическими данными, представленными в прилагаемых таблицах и иллюстрациях. Подготовка и анализ полученных результатов, а также их интерпретация, осуществляются при помощи современных методов сбора и обработки данных, а также проведения статистического анализа.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная методика получения гидрогеля из децеллюляризованного Вартонова студня пуповины человека, с сохранением важных белков внеклеточного матрикса и лишенного цитотоксичности, успешно внедрена в операционную практику научно-исследовательского отдела медико-биологических исследований при научно-исследовательском центре Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Гидрогель продемонстрировал потенциал для стимуляции регенеративных процессов при повреждениях суставного хряща. Полученные результаты диссертационного исследования успешно интегрированы в образовательный процесс кафедры (клиники) военной травматологии и ортопедии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, где они используются при обучении курсантов и ординаторов на факультетах подготовки медицинских специалистов. Результаты работы внедрены в практическую деятельность клиники военной травматологии и ортопедии ВМедА и профильных отделений центральных военно-медицинских организаций.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы были представлены на различных научных мероприятиях: III международном конгрессе ассоциации ревмоортопедов (Москва, 2019 г.); конкурсе бизнес-идей, научно-технических разработок и научно-исследовательских проектов под девизом «Молодые, дерзкие, перспективные» (Санкт-Петербург, 2019 г.); Евразийском ортопедическом форуме (Москва, 2019 г.); IV национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2019 г.); Военном инновационном технополисе «ЭРА», конференции «Перспективы развития современной науки по направлению «Биотехнические системы и технологии» (Анапа, 2019 г.); XXV Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы

биомедицины» (Санкт-Петербург, 2019 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы клеточной биологии и клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 2019 г.); V Юбилейном конгрессе с международным участием «Медицинская помощь при травмах. Новое в организации и технологиях. Перспективы импортозамещения в России» (Санкт-Петербург, 2020 г.); Военном инновационном технополисе «ЭРА», конференции Состояние и перспективы развития современной науки по направлению «Биотехнические системы и технологии» (Анапа, 2020 г.); Юбилейной XX межвузовской конференции студентов и молодых учёных «Актуальные вопросы травматологии и ортопедии имени А. В. Скороглядова» (Москва, 2020 г.); V национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2022 г.); Всероссийской конференции Молодых учёных «Вреденовские игры» (Санкт-Петербург, 2022 г.); VII Всероссийском конгрессе с международным участием «Медицинская помощь при травмах. Новое в организации и технологиях. Вопросы профессионального медицинского образования в России» (Санкт-Петербург,

2022 г.); VIII Всероссийском конгрессе с международным участием «Медицинская помощь при травмах. Новое в организации и технологиях. Фактор травмы в современном мире. Травматические эпидемии и борьба с ними» (Санкт-Петербург,

2023 г.) VI Российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2023 г.). Всероссийская школа «Медицина молодая» (Москва, 2023 г.). Исследование стало победным на итоговой конференции ВНОКС ВМедА (Санкт-Петербург, 2020 г.), а также удостоено премии Правительства Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2020 г.).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 24 печатных работы, в том числе 8 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получены 2 патента на изобретение, 1 патент на полезную модель.

Личный вклад автора

Автор разработал дизайн и программу исследования, проводил сложные манипуляции, включая оперативные, принимал участие в проведении в гистологических и иммуногистохимических исследованиях. Автор собрал данные самостоятельно и освоил методики, используемые для получения и оценки результатов. Автором проведен анализ и описание результатов основных исследований, сделаны выводы и сформулированы основные положения, которые будут вынесены на защиту.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 169 источников (из них 13 отечественных и 155 иностранных). Работа содержит 19 таблиц и 43 рисунков.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОВРЕЖДЕНИЯХ СУСТАВНОГО ХРЯЩА КРУПНЫХ СУСТАВОВ И МЕТОДИКАХ ИХ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гистологическое строение суставного хряща

Гиалиновый суставной хрящ — высокоспециализированная твердая слизистая соединительная ткань, в которой отсутствуют кровеносные и лимфатические сосуды и нервы. Питательные вещества проникают в суставной хрящ из синовиальной жидкости диффузией, что и обусловливает его ограниченную способность к самовосстановлению. При выполнении повседневной функции сустава здоровый хрящ испытывает высокие биомеханические нагрузки.

Являясь жесткой, прочной и эластичной структурой, хрящ играет опорную и защитную роль в опорно-двигательном аппарате. Он состоит из плотного внеклеточного матрикса и обитающих в нем хондроцитов. По характеристикам белкового состава суставной хрящ можно разделить на три типа: гиалиновый, эластичный и волокнистый хрящ. Гиалиновый хрящ является наиболее распространенным в организме человека [123]. Расположенный на суставных поверхностях костей хрящ выполняет амортизирующую функцию, снижая трение между костями, образующими сустав, уменьшая при этом механическую нагрузку на субхондральную кость. Хондроциты, отвечающие за синтез всех компонентов внеклеточного матрикса, являются первичным типом клеток суставного хряща и составляют не более 10% общего объема хрящевой ткани. Внеклеточный матрикс суставного хряща в основном состоит из воды (60-85% веса жидкой части), коллагенов (60-85% сухого веса) и протеогликанов (15-40% сухого веса), а также некоторых других неколлагеновых белков [27]. Синовиальная жидкость обеспечивает не только транспортировку питательных веществ и продуктов метаболизма хряща, но и выполняет смазывающую функцию суставных поверхностей [47]. Наиболее распространённым коллагеном в гиалиновом хряще является коллаген II типа (90-95%). Коллагены других типов (I, IV, V, IX, XI),

представленные в незначительном количестве в суставной хрящевой ткани, увеличивают ее структурную и эластическую прочность [83]. Основным типом протеогликанов суставного хряща является аггрекан, а ключевыми гликозаминогликанами — гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат и кератан сульфат, которые обеспечивают осмотические свойства. Сеть коллагеновых волокон с прикрепленными к ней молекулами протеогликанов совместно формируют устойчивость хряща к сжатию [106].

Переходная зона в виде волнообразной каймы между костной тканью и слоем суставного хряща представлена кальцинированным хрящом. Кальцинированный хрящ, сочетающий характеристики кости и гиалинового хряща, обеспечивает структурную интеграцию для передачи нагрузок между эластичным некальцинированным хрящом и твердой субхондральной костью во время движения в суставе [26, 168]. Кроме того, этот слой проницаем для веществ с низкой молекулярной массой, и поэтому выполняет функцию обмена питательными веществами [17].

Субхондральная кость состоит из субхондрального кортикального слоя и субхондральной губчатой (или трабекулярной) костной ткани. Кортикальная пластинка, находящаяся непосредственно под обызвествленным хрящом, обладает низкой пористостью и ограниченным количеством кровеносных сосудов. Губчатая ткань более пориста и васкуляризована, и потому метаболически более активна [84, 96]. Костная ткань в основном состоит из внеклеточного костного матрикса и трех видов клеток, включая остеобласты, остеоциты и остеокласты. Являясь ключевой частью костно-хрящевого соединения, жесткая, неэластичная субхондральная кость при передаче механических нагрузок выполняет амортизирующую функцию и играет важную роль в питании суставного гиалинового хряща [124]. Изменения в субхондральной кости при дегенеративно-дистрофическом процессе в крупных суставах играют ведущую роль в развитии болевого синдрома [55, 84]. Описанные особенности строения суставного костно-хрящевого аппарата, обусловливающие неспособность этих структур к регенеративному восстановлению, делают актуальным поиск новых методов лечения травматических повреждений.

1.2 Хирургические методы

1.2.1 Паллиативное лечение

Артроскопический лаваж, или санация, является типичным паллиативным методом лечения хондральных и костно-хрящевых дефектов, целью которого является снижение болевого синдрома в суставе и, тем самым, улучшение его функционального состояния. Артроскопическая санация подразумевает промывание полости сустава от измененной синовиальной жидкости, удаление свободных костно-хрящевых тел и фрагментов менисков и синовиальной оболочки [70, 157, 158]. Несмотря на доказанную эффективность в виде краткосрочного симптоматического облегчения (за счет снижения воспалительного процесса в суставе и резекции патологически измененных структур) [137, 156], применение этой процедуры в клинике в последнее десятилетие сокращается [77].

1.2.2 Микрофрактурирование

Микрофрактурирование (МФ) — процедура, предназначенная для стимуляции пролиферации костного мозга, описанная впервые в 1994 г. J.R. Steadman [147]. При микрофрактурировании собственные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (МСК), поддерживаемые эндогенными факторами роста, концентрируются в зоне дефекта хряща в виде сгустка, который способен дифференцироваться в фиброзно-хрящевую ткань. Известно, что методика МФ имеет следующие особенности: 1) эффективность способа при небольших дефектах суставного хряща выше, чем при обширных повреждениях, оптимальной площадью повреждения считается 1-2,5 см2; 2) восстановление хрящевой ткани в дефектах у молодых пациентов (моложе 40 лет) более эффективно, чем у пациентов старшего возраста; 3) дефекты хряща мыщелков

бедренной кости лучше поддаются лечению, чем повреждения в других частях коленного сустава (плато большеберцовой кости, надколенниковая поверхность бедренной кости, суставная поверхность надколенника) [74].

Исследователи отмечают, что долгосрочный терапевтический эффект после МФ наблюдается редко. Регенерировавшая в зоне дефекта ткань в отдаленном периоде после операции представляет собой, в основном, волокнистый хрящ неустойчивый к механическим нагрузкам и не соответствующий физическим свойствам нативного хряща [52, 74].

При наблюдении за 29 пациентами, у которых в качестве лечения применялось МФ, только 57% сохранили хорошую работоспособность по данным анализа шкалы Международного общества восстановления хряща (International Celestial Reference System, ICRS), а биопсия при повторной артроскопии через 12 месяцев после первой операции показала, что регенерат представляет собой фиброхрящ [59]. Однако у остальных 43% людей регенерировавшая ткань была фиброэластичной и значительно отличалась от окружающей нормальной суставной хрящевой ткани. Определенно, МФ имеет краткосрочную эффективность. К преимуществам этой методики относятся дешевизна и техническая простота выполнения по сравнению с другими способами. Тем не менее есть данные, что после МФ могут происходить изменения в субхондральной кости в виде образования кист или формирования остеофитов, что ограничивает его использование [69].

1.2.3 Пересадка костно-хрящевых трансплантатов

Пересадка костно-хрящевых аутотрансплантатов известна как мозаичная хондропластика. Она заключается в экстракции костно-хрящевых столбиков из не несущей нагрузку зоны суставной поверхности (блок бедренной кости) и их трансплантации в область дефекта суставного хряща. F. Yamashita и соавт. впервые сообщили об использовании аутологичной трансплантации костно-хрящевых столбиков для лечения дефектов суставного хряща коленного хряща в 1985 году

[165]. Использование трансплантации костно-хрящевых аутотрансплантатов имеет ряд преимуществ в виде простоты выполнения, быстрого приживления трансплантата и отсутствия его иммунного отторжения. Эта методика приводит к одномоментному заполнению дефекта гиалинового хряща, поверхность которого состоит из независимых костно-хрящевых столбов. Считается, что мозаичная хондропластика подходит пациентам с небольшим размером дефекта суставного хряща травматического генеза или при отсекающем остеохондрите [62].

L. Hangody c соавт. (2010), наблюдая за 354 пациентами в срок от 2 до 17 лет после выполненной мозаичной хондропластики, выявили хорошие или отличные результаты у 91% пациентов при дефектах хряща мыщелков бедренной кости, у 86% — при поражении хряща большеберцовой кости, у 74% — при поражении надколенника, у 92% — при хрящевых дефектах таранной кости [63]. Похожие результаты получили Y. Shimozono и соавт. (2021), которые на основании проведенного метаанализа отметили, что аутологичная костно-хрящевая трансплантация может обеспечить хороший терапевтический эффект у пациентов с остеохондропатией таранной кости.

Основными ограничениями использования мозаичной хондропластики являются вторичные дегенеративные изменения на донорском участке и ограниченная площадь суставной поверхности как источника трансплантатов, что позволяет применять методику пересадки костно-хрящевых трансплантатов только у пациентов с небольшими дефектами суставного хряща [146].

Систематический обзор, выполненный R. Andrade и соавт. (2016), показал, что средняя частота вторичных дегенеративно-дистрофических изменений на донорских участках при мозаичной хондропластике в коленном и голеностопном суставах составляла 5,9% и 19,6% соответственно [15]. Следовательно, перед применением этого оперативного пособия следует тщательно оценить соотношение рисков и пользы. К обстоятельствам, ограничивающим использование аутологичной костно-хрящевой трансплантации, относят частое несоответствие формы столбика кривизне поверхности в области дефекта, что приводит к неудовлетворительным результатам хирургических операций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чеботарёв Сергей Валерьевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Григорьев, А.М. Криогенно-структурированный гидрогель на основе желатина как резорбируемая макропористая матрица для биомедицинских технологий / А.М. Григорьев, Ю.Б. Басок, А.Д. Кириллова [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2022. — Т. 24, №2 2. — С. 8393. — DOI 10.15825/1995-1191-2022-2-83-93. — EDN DSIQGI.

2. Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/ЕС от 22 сент. 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей // Гарант: информационно-правовое обеспечение : сайт. — URL: https://base.garant.ru/70350564/ (дата обращения: 22.10.2022). Режим доступа: свободный.

3. Калюжная, Л.И. Анализ мирового опыта использования биоматериалов пуповины в тканевой инженерии и 3d-биопечати / Л.И. Калюжная, Д.А. Земляной, Д.В. Товпеко, С.В. Чеботарев // Медицина и организация здравоохранения. — 2019. — Т. 4, № 1. — С. 40-55.

4. Калюжная, Л.И. Влияние бесклеточного матрикса пуповины человека на динамику роста и жизнеспособность культивируемых клеток человека и животных ex vivo / Л.И. Калюжная, М.О. Соколова, В.Е. Чернов [и др.] // Гены и клетки. — 2021. — Т. 16, № 3. — С. 72-79. — DOI 10.23868/202110010. — EDN FOWLCY.

5. Калюжная, Л.И. Регенераторные свойства внеэмбриональных органов человека в тканевой инженерии / Л.И. Калюжная, О.Н. Харкевич, А.А. Шмидт, О.В. Протасов // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2018. — T. 64, № 4. — С. 192-198.

6. Кондратенко, А.А. Биологические и функциональные свойства лиофилизированных форм тканеинженерных матриксов из пуповины человека / А.А. Кондратенко, Л.И. Калюжная, Д.В. Товпеко [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2023. — Т. XXV, № 1. — DOI 10.15825/1995-1191-2023-1-113-122.

7. Косинская, Н.С. Рабочая классификация и общая характеристика поражений костно-суставного аппарата / Н.С. Косинская, Д.Г. Рохлин. — Л. : Медицина, 1961. — 169 с.

8. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю Реброва. — Москва : Медиа Сфера, 2006. — 305 с.

9. Сайковский, Р.С. Эффективность применения препарата Сферогель для лечения гонартроза / Р.С. Сайковский, Н.А. Савенкова, А.В. Аверьянов,

A.В. Лисица // Клиническая практика. — 2013. — Т. 3, № 15. — С. 4-10.

10. Трачук, А.П. Основы диагностической артроскопии коленного сустава / А.П. Трачук, В.М. Шаповалов, Р.М. Тихилов. — Санкт-Петербург : [Б. и.], 2000. — 112 с.

11. Хоминец, В.В. Объективная рентгенологическая диагностика повреждений передней крестообразной связки коленного сустава у военнослужащих

B.В. Хоминец, В.М. Шаповалов, Б.Я. Капилевич [и др.] // Военно-мед. журнал. — 2016. — Т. 337, № 2. — С. 28-30.

12. Чеботарев, С.В. Регенеративные эффекты гидрогеля из биоматериала пуповины человека в восстановлении повреждений суставного хряща /

C.В. Чеботарев, Л.И. Калюжная, В.В. Хоминец [и др.] // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. — 2020. — Т. 8, № 4. — С. 119-125. — DOI: 10.33029/2308-1198-2020-8-4-119125.

13. Штробель, М. Руководство по артроскопической хирургии : в 2 т. / М. Штробель, Михаэль Штробель ; пер. с англ. Д.О. Ильина [и др.] ; под ред. А.В. Королева. — Москва : Панфилов, 2012. — 658 с. — ISBN 978-5-91839009-8. — Текст непосредственный.

14. Akiyama, H. The transcription factor Sox9 has essential roles in successive steps of the chondrocyte differentiation pathway and is required for expression of Sox5 and Sox6 / H. Akiyama, M.C. Chaboissier, J.F. Martin [et al.] // Genes Dev. — 2002. — Vol. 16, № 21. — P. 2813-2828. — DOI 10.1101/gad.1017802.

15. Andrade, R. Knee donor-site morbidity after mosaicplasty-a systematic review / Andrade R., Vasta S., Pereira R. [et al.] // J. Exp. Orthopaed. — 2016. — Vol. 3, № 1. — P. 1-17.

16. Andriolo, L. Failure of autologous chondrocyte implantation / L. Andriolo, G. Merli, G. Filardo [et al.] // Sports Med. Arthrosc. Rev. — 2017. — Vol. 25, № 1. — P. 10-18.

17. Arkill, K.P. Solute transport in the deep and calcified zones of articular cartilage / K.P. Arkill, C.P. Winlove // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — Vol. 16, № 6. — P. 708-714.

18. Arshi, A. Stem cell treatment for knee articular cartilage defects and osteoarthritis / A. Arshi, F.A. Petrigliano, R.J. Williams, K.J. Jones // Current reviews in musculoskeletal medicine. — 2020. — Vol. 13, № 1. — P. 20-27.

19. Badylak, S.F. Decellularized allogeneic and xenogeneic tissue as a bioscaffold for regenerative medicine: factors that influence the host response / S.F. Badylak // Ann. Biomed. Eng. — 2014. — Vol. 42, № 7. — P. 1517-1527. — DOI 10.1007/s10439-013-0963-7.

20. Bartlett, W. Autologous chondrocyte implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee: a prospective, randomised study / W. Bartlett, J.A. Skinner, C.R. Gooding [et al.] // J. Bone Joint Surg. Br. — 2005. — Vol. 87, № 5. — P. 640-645.

21. Bert, J.M. Abandoning microfracture of the knee: has the time come? / J.M. Bert // Arthroscopy. — 2015. — Vol. 31, № 3. — P. 501-505.

22. Bianco, P. Skeletal stem cells / P. Bianco, P.G. Robey // Development. — 2015. — Vol. 142, № 6. — P. 1023-1027.

23. Bush, K. Process development and manufacturing of human and animal acellular dermal matrices / K Bush, A.A. Gertzman // Skin Tissue Eng. Regener. Med. — 2016. — P. 83-108.

24. Camarero-Espinosa, S. Directed cell growth in multi-zonal scaffolds for cartilage tissue engineering / S. Camarero-Espinosa, B. Rothen-Rutishauser, C. Weder, E.J. Foster // Biomaterials. — 2016. — Vol. 74. — P. 42-52.

25. Caplan, A.I. The MSC: an injury drugstore / A.I. Caplan, D. Correa //Cell Stem Cell. — 2011. — Vol. 9, № 1. — P. 11-15.

26. Castañeda, S. Disentangling the molecular interplays between subchondral bone and articular cartilage in estrogen deficiency-induced osteoarthritis / S. Castañeda, E.F. Vicente-Rabaneda // Osteoarthritis Cartilage. — 2022. — Vol. 31, № 1. — P. 6-8.

27. Chen, F.H. Technology Insight: adult stem cells in cartilage regeneration and tissue engineering / Chen, F. H., Rousche, K. T., & Tuan, R. S. // Nat. Clin. Pract. Rheumatol.— 2006. — Vol. 2, № 7. — P. 373-382.

28. Chen, G. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells do not undergo malignant transformation during long-term culturing in serum-free medium / G. Chen, A. Yue, Z. Ruan [et al.] // PloS one. — 2014. — Vol. 9, № 6. — P. e98565.

29. Chen, H. A Comparative Study of Drilling Versus Microfracture for Cartilage Repair in a Rabbit Model / H. Chen, J. Sun, C. Hoemann [et al.] // Eur. Cell. Mater. — 2008. — Vol. 16, suppl. 4. — P. 7.

30. Cole, B.J. Outcomes after a single-stage procedure for cell-based cartilage repair: a prospective clinical safety trial with 2-year follow-up / B.J. Cole, J. Farr, C.S. Winalski [et al.] // Am. J. Sports Med. — 2011. — Vol. 39, № 6. — P. 11701179.

31. Cook, J.L. A novel system improves preservation of osteochondral allografts / J.L. Cook, A.M. Stoker, J.P. Stannard [et al.] // Clin Orthop Relat Res. — 2014. — Vol. 472, № 11. — P. 3404-3414.

32. Cui, X. Direct human cartilage repair using three-dimensional bioprinting technology / X. Cui, K. Breitenkamp, M.G. Finn [et al.] // Tissue Eng. Part A. — 2012. — Vol. 18, № 11-12. — P. 1304-1312.

33. Darling, E.M. Rapid phenotypic changes in passaged articular chondrocyte subpopulations / E.M. Darling, K.A. Athanasiou // J. Orthopaedic Res. — 2005. — Vol. 23, № 2. — P. 425-432.

34. Devitt, B.M. Surgical treatments of cartilage defects of the knee: Systematic review of randomised controlled trials / B.M. Devitt, S.W. Bell, K.E. Webster [et al.] // Knee. — 2017. — Vol. 24, № 3. — P. 508-517. — DOI 10.1016/j.knee.2016.12.002.

35. Djouad, F. Microenvironmental changes during differentiation of mesenchymal stem cells towards chondrocytes / F. Djouad, B. Delorme, M. Maurice [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol. 9, № 2. — P. R33. — DOI 10.1186/ar2153.

36. Duan, L. Cytokine networking of chondrocyte dedifferentiation in vitro and its implications for cell-based cartilage therapy / L. Duan, B. Ma, Y. Liang [et al.] // Am. J. Translat. Res. — 2015, — Vol. 7, № 2. — P. 194.

37. Duarte Campos, D.F. Supporting biomaterials for articular cartilage repair / D.F. Duarte Campos, W. Drescher, B. Rath [et al.] // Cartilage. — 2012. — Vol. 3, № 3. — P. 205-221.

38. Dubin, J.R. The FDA and Ensuring Safety and Effectiveness of Devices, Biologics, and Technology / J.R. Dubin, H. Ibad, A. Cil, M. Murray // J. Am. Acad. Orthop. Surg. — 2022. — Vol. 30, № 14. — P. 658-667. — DOI 10.5435/JAA0S-D-22-00179.

39. Dubus, M. Antibacterial and Immunomodulatory Properties of Acellular Wharton's Jelly Matrix / M. Dubus, L. Scomazzon, J. Chevrier [et al.] // Biomedicines. — 2022. — Vol. 10, № 2. — P. 227. — DOI 10.3390/biomedicines10020227.

40. Dubus, M. Decellularization of Wharton's Jelly Increases Its Bioactivity and Antibacterial Properties / M. Dubus, L. Scomazzon, J. Chevrier [et al.] // Front Bioeng. Biotechnol. — 2022. — № 10. — P. 828424. — DOI 10.3389/fbioe.2022.828424.

41. Eftekhari, A. The use of nanomaterials in tissue engineering for cartilage regeneration; current approaches and future perspectives / A. Eftekhari, S. Maleki Dizaj, S. Sharifi [et al.] // Int. J. Mol. Scie. — 2020. — Vol. 21, № 2. — P. 536.

42. Ellis, I.R. Differential motogenic and biosynthetic response of fetal and adult skin fibroblasts to TGF-beta isoforms / I.R. Ellis, S.L. Schor // Cytokine. — 1998. — Vol. 10, № 4. — P. 281-289. — DOI 10.1006/cyto.1997.0294.

43. Eweida, A.M. Naturally occurring extracellular matrix scaffolds for dermal regeneration: do they really need cells? / A.M. Eweida, M.K. Marei // BioMed Res. Int. — 2015. — Vol. 2015. — P. 839694.

44. Facchini, A. Human chondrocytes and mesenchymal stem cells grown onto engineered scaffold / A. Facchini, G. Lisignoli, S. Cristino [et al.] // Biorheology. — 2006. — Vol. 43. — P. 471-480.

45. Farr, J. Clinical, radiographic, and histological outcomes after cartilage repair with particulated juvenile articular cartilage: a 2-year prospective study / J. Farr, S.K. Tabet, E. Margerrison, B.J. Cole // Am. J. Sports Med. — 2014. — Vol. 42, № 6. — P. 1417-1425.

46. Filardo, G. Novel alginate biphasic scaffold for osteochondral regeneration: an in vivo evaluation in rabbit and sheep models / G. Filardo, F. Perdisa, M. Gelinsky [et al.] // J. Mat. Sci. Mat. Med. — 2018. — Vol. 29, № 6. — P. 1-13.

47. Fox, S.A.J. The basic science of articular cartilage: structure, composition, and function / S.A.J. Fox, A. Bedi, S.A. Rodeo // Sports Health. — 2009. — Vol. 1, № 6. — P. 461-468.

48. Friedenstein, A.J. Marrow microenvironment transfer by heterotopic transplantation of freshly isolated and cultured cells in porous sponges / A.J. Friedenstein, N.W. Latzinik, A.G. Grosheva, U.F. Gorskaya // Exp. Hematol. — 1982. — Vol. 10, № 2. — P. 217-227.

49. Frisbie, D.D. Cell-based therapies for equine joint disease / D.D. Frisbie, M.C. Stewart // Vet. Clin. North. Am. Equine Pract. — 2011. — Vol. 27, № 2. — P. 335-349.

50. Furumatsu, T. Smad3 induces chondrogenesis through the activation of SOX9 via CREB-binding protein/p300 recruitment / T. Furumatsu, M. Tsuda, N. Taniguchi [et al.] // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, № 9. — P. 8343-83450.

51. Futami, I. Isolation and characterization of multipotential mesenchymal cells from the mouse synovium / I. Futami, M. Ishijima, H. Kaneko [et al.] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 9. — P. e45517. — DOI 10.1371/journal.pone.0045517.

52. Galperin, A. Integrated bi-layered scaffold for osteochondral tissue engineering / A. Galperin, R.A. Oldinski, S.J. Florczyk [et al.] // Adv. Healthc. Mater. — 2013. — Vol. 2, № 6. — P. 872-883.

53. Gibson, J.D. Regeneration of articular cartilage by human ESC-derived mesenchymal progenitors treated sequentially with BMP - 2 and Wnt5a / J.D. Gibson, M.B. O'Sullivan, F. Alaee [et al.] // Stem Cells Transl. Med. — 2017. — Vol. 6, № 1. — P. 40-50.

54. Giza, E. Matrix-induced autologous chondrocyte implantation of talus articular defects / E. Giza, M. Sullivan, D. Ocel [et al.] // Foot & ankle international. — 2010. — Vol. 31, № 9. — P. 747-753.

55. Glyn-Jones, S. Osteoarthritis / S. Glyn-Jones, A.J. Palmer, R. Agricola // Lancet. —

2015. — Vol. 386, № 9991. — P. 376-387.

56. Gobbi, A. One-stage cartilage repair using a hyaluronic acid-based scaffold with activated bone marrow-derived mesenchymal stem cells compared with microfracture: five-year follow-up / A. Gobbi, G.P. Whyte // Am. J. Sports Med. —

2016. — Vol. 44, № 11. — P. 2846-2854.

57. Goyal, D. Evidence-based status of second-and third-generation autologous chondrocyte implantation over first generation: a systematic review of level I and II studies / D. Goyal, A. Goyal, S. Keyhani [et al.] // Arthroscopy. — 2013. — Vol. 29, № 11. — P. 1872-1878.

58. Guccione, A.A. The effects of specific medical conditions on the functional limitations of elders in the Framingham Study / A.A. Guccione, D.T. Felson, J.J. Anderson [et al.] // Am. J. Public Health. — 1994. — Vol. 84, № 3. — P. 351358.

59. Gudas, R. A prospective randomized clinical study of mosaic osteochondral autologous transplantation versus microfracture for the treatment of osteochondral defects in the knee joint in young athletes / R. Gudas, R.J. Kalesinskas, V. Kimtys [et al.] // Arthroscopy. — 2005. — Vol. 21, № 9. — P. 1066-1075.

60. Haefeli, M. Pain assessment / M. Haefeli, A. Elfering // Eur. Spine. J. — 2006. — Vol. 15, Suppl 1 (Suppl 1). — P. S17-S24.

61. Haleem, A.M. The clinical use of human culture-expanded autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplanted on platelet-rich fibrin glue in the treatment of articular cartilage defects: a pilot study and preliminary results / A.M. Haleem, A.A.E. Singergy, D. Sabry [et al.] // Cartilage. — 2010. — Vol. 1, № 4. — P. 253-261.

62. Hangody, L. Autologous osteochondral mosaicplasty for the treatment of full-thickness defects of weight-bearing joints: ten years of experimental and clinical experience / L. Hangody, P. Füles // JBJS. — 2003. — Vol. 85 (Suppl_2). — P. 25-32.

63. Hangody, L. Clinical experiences with autologous osteochondral mosaicplasty in an athletic population: a 17-year prospective multicenter study / L. Hangody, J. Dobos, E. Baló [et al.]. // Am. J. Sports Med. — 2010. — Vol. 38, № 6. — P. 1125-1133.

64. Harrell, C.R. Mesenchymal stem cell-based therapy of osteoarthritis: Current knowledge and future perspectives / C.R. Harrell, B.S. Markovic, C. Fellabaum [et al.] // Biomed. Pharmacother. — 2019. — Vol. 109. — P. 2318-2326.

65. Hjelle, K. Articular cartilage defects in 1,000 knee arthroscopies / K. Hjelle, E. Solheim, T. Strand [et al.] // Arthroscopy. — 2002. — Vol. 18, № 7. — P. 730734. — DOI 10.1053/jars.2002.32839.

66. Hu, J. Chondrogenic and osteogenic differentiations of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells on a nanofibrous scaffold with designed pore network / J. Hu, K. Feng, X. Liu, P.X. Ma // Biomaterials. — 2009. — Vol. 30, № 28. — P. 5061-5067.

67. Huang, B.J. Cell-based tissue engineering strategies used in the clinical repair of articular cartilage / B.J. Huang, J.C. Hu, K.A. Athanasiou // Biomaterials. — 2016. — Vol. 98. — P. 1-22.

68. Jia, Z. Repair of osteochondral defects using injectable chitosan-based hydrogel encapsulated synovial fluid-derived mesenchymal stem cells in a rabbit model / Z. Jia, F. Zhu, X. Li [e al.] // Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. — 2019. — Vol. 99. — P. 541-551.

69. Kalson, N.S. Current strategies for knee cartilage repair / N.S. Kalson, P.D. Gikas, T.W.R. Briggs // Int. J. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 64, № 10. — P. 1444-1452.

70. Katz, J.N. The role of arthroscopy in the management of knee osteoarthritis / J.N. Katz, S.A Brownlee, M.H. Jones // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. — 2014. — Vol. 28, № 1. — P. 143-156.

71. Kocí, Z. Extracellular Matrix Hydrogel Derived from Human Umbilical Cord as a Scaffold for Neural Tissue Repair and Its Comparison with Extracellular Matrix from Porcine Tissues / Z. Kocí, K. Vyborny, J. Dubisová [et al.] // Tissue Eng. Part C Methods. — 2017. — Vol. 23, № 6. — P. 333-345. — DOI 10.1089/ten.TEC.2017.0089.

72. Koh, Y.G. Adipose-derived mesenchymal stem cells with microfracture versus microfracture alone: 2-year follow-up of a prospective randomized trial / Y.G. Koh, O.R. Kwon, Y.S. Kim [et al.] // Arthroscopy. — 2016. — Vol. 32, № 1. — P. 97-109.

73. Kraeutler, M.J. Microfracture Versus Drilling of Articular Cartilage Defects: A Systematic Review of the Basic Science Evidence / M.J. Kraeutler, G.M. Aliberti, A.J. Scillia [et al.] // Orthop. J. Sports Med. — 2020. — Vol. 8, № 8. — P. 2325967120945313. — DOI 10.1177/2325967120945313.

74. Kreuz, P.C. Results after microfracture of full-thickness chondral defects in different compartments in the knee / P.C. Kreuz, M.R. Steinwachs, C. Erggelet [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14, № 11. — P. 1119-1125.

75. Kumaresan, S. Development of human umbilical cord based scaffold for tissue engineering application / S. Kumaresan, K. Chokalingam, K. Sridhar, V. Veerichetty // AIP Conference Proceedings. — №. 2270. — P. 020005-1020005-15. — DOI 10.1063/5.0019437.

76. Langer, F. Immunogenicity of allograft articular cartilage / F. Langer, A.E. Gross // JBJS. — 1974. — Vol. 56, № 2. — P. 297-304.

77. Lazic, S. Arthroscopic washout of the knee: a procedure in decline / S. Lazic, O. Boughton, C. Hing, J. Bernard // Knee. — 2014. — Vol. 21, № 2. — P. 631634.

78. Le, M. Transforming growth factor Beta 3 is required for excisional wound repair in vivo / M. Le, R. Naridze, J. Morrison [et al.] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 10. — P. e48040. — DOI 10.1371/journal.pone.0048040.

79. Lee, K.B. Injectable mesenchymal stem cell therapy for large cartilage defects—a porcine model / K.B. Lee, J.H. Hui, I.C. Song [et al.] // Stem Cells. — 2007. — Vol. 25, № 11. — P. 2964-2971.

80. Lee, Y.H.D. Autologous matrix-induced chondrogenesis in the knee: a review / Y.H.D. Lee, F. Suzer, H. Thermann // Cartilage. — 2014. — Vol. 5, № 3. — P. 145-153.

81. Leung, A. Fetal wound healing: implications for minimal scar formation / A. Leung, T.M. Crombleholme, S.G. Keswani // Curr. Opin. Pediatr. — 2012. — Vol. 24, № 3. — P. 371-378. — DOI 10.1097/M0P.0b013e3283535790.

82. Levy, Y.D. Do fresh osteochondral allografts successfully treat femoral condyle lesions? / Levy Y.D., Görtz S., Pulido P.A. [et al.] // Clin. Orthopaed. Rel. Res. — 2013. — Vol. 471, № 1. — P. 231-237.

83. Li, A. Chondrogenic properties of collagen type XI, a component of cartilage extracellular matrix / A. Li, Y. Wei, C. Hung, G. Vunjak-Novakovic // Biomaterials. — 2018. — Vol. 173. — P. 47-57.

84. Li, G. Subchondral bone in osteoarthritis: insight into risk factors and microstructural changes / G. Li, , J. Yin, J. Gao [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2013. — Vol. 15, №6. — P. 223.

85. Li, L. Mesenchymal stem cells in combination with hyaluronic acid for articular cartilage defects / L. Li, Z. Fan, L. Chen [et al.] // Scie. Rep. — 2018. — Vol. 8, № 1. — P. 1-11.

86. Li, M. In vivo human adipose-derived mesenchymal stem cell tracking after intraarticular delivery in a rat osteoarthritis model / M. Li, X. Luo, X. Lv [et al.] // Stem Cell Res. Ther. — 2016. — Vol. 7, № 1. — P. 1-13.

87. Li, W. Repair of cartilage defects in vivo: Progress and limitation / W. Li, K. Li, C. Wei, C. Dai // J. Biomed. Mater. Res A. — 2019. — Vol. 107, issue 9. — P. 1945-1960.

88. Li, Y. The age-related changes in cartilage and osteoarthritis / Y. Li, X. Wei, J. Zhou, L. Wei // BioMed Res. Int. — 2013. — Vol. 2013. — P. 916530.

89. Lin, R.Y. Exogenous transforming growth factor-beta amplifies its own expression and induces scar formation in a model of human fetal skin repair / R.Y. Lin, K.M. Sullivan, P.A. Argenta [et al.] // Ann Surg. — 1995. — Vol. 222, № 2. — P. 146154.

90. Liu, S. Hou Biomimetic natural biomaterials for tissue engineering and regenerative medicine: new biosynthesis methods, recent advances, and emerging applications / S. Liu, J. Yu, Y. Gan [et al.] // Military Medical Research. — 2023. — Vol. 10, № 16. — P. 1-30.

91. Lo, B. Ethical issues in stem cell research / B. Lo, L. Parham // Endocr. Rev. — 2009. — Vol. 30, № 3. — P. 204-213.

92. Lo, D.D. Scarless fetal skin wound healing update / D.D. Lo, A.S. Zimmermann, A. Nauta [et al.] // Birth Defects Res. C Embryo. Today. — 2012. — Vol. 96, № 3. — P. 237-247. — DOI 10.1002/bdrc.21018. PMID: 23109319.

93. Lu, Y. Minced cartilage without cell culture serves as an effective intraoperative cell source for cartilage repair / Y. Lu, S. Dhanaraj, Z. Wang [et al.]// J. Orthop. Res. — 2006. — Vol. 24, № 6. — P. 1261-1270.

94. Lysholm, J. Evaluation of knee ligament surgery results with special emphasis on use of a scoring scale / J. Lysholm, J. Gillquist // Am. J. Sports Med. — 1982. — № 10 (3). — P. 150-154.

95. MacEwan, S.R. Elastin-like polypeptides: biomedical applications of tunable biopolymers / S.R. MacEwan, A. Chilkoti // Biopolymers. — 2010. — Vol. 94, № 1. — P. 60-77. — DOI 10.1002/bip.21327.

96. Madry, H. The basic science of the subchondral bone / H. Madry, C.N. van Dijk, M. Mueller-Gerbl // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2010. — Vol. 18, № 4. — P. 419-433.

97. Malinin, T.I. Cryopreservation of articular cartilage. Ultrastructural observations and long-term results of experimental distal femoral transplantation / T.I. Malinin,

W. Mnaymneh, H.K. Lo, D.K. Hinkle // Clin. Orthopaed. Rel. Res. — 1994. — Vol. 303. — P. 18-32.

98. Mao, Y. An innovative laboratory procedure to expand chondrocytes with reduced dedifferentiation / Y. Mao, T. Hoffman, A. Wu, J. Kohn // Cartilage. — 2018. — Vol. 9, № 2. — P. 202-211.

99. Marycz, K. Promotion through external magnetic field of osteogenic differentiation potential in adipose - derived mesenchymal stem cells: Design of polyurethane/poly (lactic) acid sponges doped with iron oxide nanoparticles / K. Marycz, M. Alicka, K. Kornicka-Garbowska [et al.] // J. Biomed. Mat. Res. Part B: Applied Biomaterials. — 2020. — Vol. 108, № 4. — P. 1398-1411.

100. McCulloch, P.C. Prospective evaluation of prolonged fresh osteochondral allograft transplantation of the femoral condyle: minimum 2-year follow-up / P.C. McCulloch, R.W. Kang, M.H. Sobhy [et al.] // Am. J. Sports Med. — 2007. — Vol. 35, № 3. — P. 411-420.

101. Medvedeva, E.V. Repair of damaged articular cartilage: current approaches and future directions / E.V. Medvedeva, E.A. Grebenik, S.N. Gornostaeva [et al.] // Int. J. Mol. Scie. — 2018. — Vol. 19, № 8. — P. 2366.

102. Michalitsis, S. Meniscal and articular cartilage lesions in the anterior cruciate ligament-deficient knee: correlation between time from injury and knee scores / S. Michalitsis, M. Vlychou, K.N. Malizos [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2015. — Vol. 23, № 1. — P. 232-239. — DOI 10.1007/s00167-013-2497-9.

103. Mistry, H. Autologous chondrocyte implantation in the knee: systematic review and economic evaluation / H. Mistry, M. Connock, J. Pink [et al.] // Health Technol. Assess. — 2017. — Vol. 21, № 6. — P. 1-294.

104. Mologne, T.S. Osteochondral allograft transplant to the medial femoral condyle using a medial or lateral femoral condyle allograft: is there a difference in graft sources? / T.S. Mologne, E. Cory, B.C. Hansen [et al.] // Am. J. Sports Med. — 2014. — Vol. 42, № 9. — P. 2205-2213.

105. Morito, T. Synovial fluid-derived mesenchymal stem cells increase after intraarticular ligament injury in humans / T. Morito, T. Muneta, K. Hara [et al.] // Rheumatol. — 2008. — Vol. 47, № 8. — P. 1137-1143.

106. Mow, V.C. Mechano-electrochemical properties of articular cartilage: their inhomogeneities and anisotropies / V.C. Mow, X.E. Guo // Ann. Rev. Biomed. Engineering. — 2002. — Vol. 4, № 1. — P. 175-209.

107. Muhammad, S.A. Comparative efficacy of stem cells and secretome in articular cartilage regeneration: a systematic review and meta-analysis / S.A. Muhammad, N. Nordin, M.Z. Mehat, S. Fakurazi // Cell Tissue Res. — 2019. — Vol. 375, № 2. — P. 329-344.

108. Müller, M. Alginate sulfate-nanocellulose bioinks for cartilage bioprinting applications / M. Müller, E. Öztürk, 0. Arlov [et al.] // An. Biomed. Eng. — 2017. — Vol. 45, № 1. — P. 210-223.

109. Müller, M. Nanostructured Pluronic hydrogels as bioinks for 3D bioprinting / M. Müller, J. Becher, M. Schnabelrauch, M. Zenobi-Wong // Biofabrication. — 2015. — Vol. 7, № 3. — P. 035006.

110. Nejadnik, H. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells versus autologous chondrocyte implantation: an observational cohort study / H. Nejadnik, J.H. Hui, E.P. Feng Choong [et al.] // Am. J. Sports Med. — 2010. — Vol. 38, № 6. — P. 1110-1116.

111. Nicolau, X. Accuracy of the correction obtained after tibial valgus osteotomy. Comparison of the use of the Hernigou table and the so-called classical method / X. Nicolau, F. Bonnomet, G. Micicoi [et al.] // Int. Orthop. — 2020. — Vol. 44, № 12. — P. 2613-2619. — DOI 10.1007/s00264-020-04777-6.

112. Nishimura, K. Transplantation of mouse induced pluripotent stem cells into the cochlea / K. Nishimura, T. Nakagawa, K. Ono [et al.] // Neuroreport. — 2009. — Vol. 20, № 14. — P. 1250-1254.

113. Okita, K. Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells / K. Okita, T. Ichisaka, S. Yamanaka // Nature. — 2007. — Vol. 448, № 7151. — P. 313-317.

114. Orth, P. Reliability, reproducibility, and validation of five major histological scoring systems for experimental articular cartilage repair in the rabbit model / P. Orth, D. Zurakowski, D. Wincheringer, H. Madry // Tissue Eng. Part C Methods. — 2012. — Vol. 18, № 5. — P. 329-339.

115. Pace, L.R. Characterization and Antibiofilm Activity of Mannitol-Chitosan-Blended Paste for Local Antibiotic Delivery System / L.R. Pace, Z.L. Harrison, M.N. Brown [et al.] // Marine drugs. — 2019. — Vol. 17, № 9. — P. 517.

116. Papalia, R. Surgical management of knee osteoarthritis / R. Papalia, S. Vasta, F. Franceschi [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2014. — Vol. 27, № 4. — P. 525-532.

117. Park, M.S. In situ recruitment of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells using chemokines for articular cartilage regeneration / M.S. Park, Y.H. Kim, Y. Jung [et al.] // Cell transplantation. — 2015. — Vol. 24, № 6. — P. 1067-1083.

118. Park, Y.B. Cartilage regeneration in osteoarthritic patients by a composite of allogeneic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and hyaluronate hydrogel: results from a clinical trial for safety and proof-of-concept with 7 years of extended follow-up / Y.B. Park, C.W. Ha, C.H. Lee [et al.] // Stem Cells Transl. Med. — 2017. — Vol. 6, № 2. — P. 613-621.

119. Pawitan, J.A. Prospect of stem cell conditioned medium in regenerative medicine / J.A. Pawitan // Biomed. Res. Int. — 2014. — № 2014. — P. 965849. — DOI 10.1155/2014/965849.

120. Peretti, G.M. Review of injectable cartilage engineering using fibrin gel in mice and swine models / G.M. Peretti, J.W. Xu, L.J. Bonassar [et al.] // Tissue Eng. — 2006. — Vol. 12. — P. 1151-1168.

121. Pers, Y.M. Adipose mesenchymal stromal cell - based therapy for severe osteoarthritis of the knee: a phase I dose - escalation trial / Y.M. Pers, L. Rackwitz, R. Ferreira [et al.] // Stem Cells Transl. Med. — 2016. — Vol. 5, № 7. — P. 847856.

122. Peterson, L. Two-to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee / L. Peterson, T. Minas, M. Brittberg [et al.] // Clin. Orthopaed. Rel. Res. — 2000. — Vol. 374. — P. 212-234.

123. Poole, A.R. Composition and structure of articular cartilage: a template for tissue repair / A.R. Poole, T. Kojima, T. Yasuda // Clin. Orth. Rel. Res. — 2001. — Vol. 391. — P. S26-S33.

124. Pouran, B. Solute transport at the interface of cartilage and subchondral bone plate: effect of micro-architecture / B. Pouran, V. Arbabi, R.L. Bleys [et al.] // J. Biomech. — 2017. — Vol. 52. — P. 148-154.

125. Pujol, O. Preoperative mechanical axis has no influence on reoperation rate in primary rotating-hinge knee arthroplasty / O. Pujol, N. Joshi-Jubert, M. Altayo [et al.] // J. Orthop. — 2022. — № 34. — P. 364-367. — DOI 10.1016/j.jor.2022.09.020.

126. Qu, C. Chondrogenic differentiation of human pluripotent stem cells in chondrocyte co-culture / C. Qu, K.A. Puttonen, H. Lindeberg [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 2013. — Vol. 45, № 8. — P. 1802-1812.

127. Rakovsky, A. Polyethylene glycol)-based hydrogels as cartilage substitutes: Synthesis and mechanical characteristics / A. Rakovsky, D. Marbach, N. Lotan, Y. Lanir // Journal of Applied Polymer Science. — 2009. — Vol. 112, № 1. — P. 390-401.

128. Ramzan, F. Decellularized Human Umbilical Tissue-Derived Hydrogels Promote Proliferation and Chondrogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells / F. Ramzan, S. Ekram, T. Frazier [et al.] // Bioengineering. — 2022. — Vol. 9. — P. 239. — DOI 10.3390/bioengineering9060239.

129. Ramzan, F. Decellularized Human Umbilical Tissue-Derived Hydrogels Promote Proliferation and Chondrogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells / F. Ramzan, S. Ekram, T. Frazier [et al.] // Bioengineering (Basel). — 2022. — Vol. 9, № 6. — P. 239. DOI: 10.3390/bioengineering9060239.

130. Richardson, S.S. Mesenchymal stromal cells for articular cartilage repair: preclinical studies / S.S. Richardson, P. Mafi // Stem Cells Int. — 2017. — № 5967123. — DOI 10.1155/2017/5967123.

131. Richter, D.L. Knee Articular Cartilage Repair and Restoration Techniques: A Review of the Literature / D.L. Richter, R.C. Schenck Jr, D.C. Wascher, G. Treme

// Sports Health. — 2016. — Vol. 8, № 2. — P. 153-160. — DOI 10.1177/1941738115611350.

132. Roos, E.M. The Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS): from joint injury to osteoarthritis / E.M. Roos, L. S. Lohmander // Health Qual Life Outcomes. — 2003. — Vol. 1. — P. 64. — Published online 2003 Nov 3. — DOI 10.1186/1477-7525-1-64.

133. Sadlik, B. Cartilage Repair in the Knee Using Umbilical Cord Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells Embedded Onto Collagen Scaffolding and Implanted Under Dry Arthroscopy / B. Sadlik, G. Jaroslawski, M. Puszkarz [et al.] // Arthroscopy Tech. — 2018. — Vol. 7, № 1. — P. e57-e63.

134. Sadlik, B. Cartilage Repair in the Knee Using Umbilical Cord Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells Embedded Onto Collagen Scaffolding and Implanted Under Dry Arthroscopy / B. Sadlik, G. Jaroslawski, M. Puszkarz [et al.] // Arthrosc. Techniq. — 2018. — Vol. 7, № 1. — P. e57-e63.

135. Sahranavard, M. Three-dimensional bio-printing of decellularized extracellular matrix-based bio-inks for cartilage regeneration: a systematic review / M. Sahranavard, S. Sarkari, S. Safavi, F. Ghorbani // Biomater. Transl. — 2022. — Vol. 3, № 2. — P. 105-115. — DOI: 10.12336/biomatertransl .2022.02.004.

136. Saldin, L.T. Extracellular matrix hydrogels from decellularized tissues: Structure and function / L.T. Saldin, M.C. Cramer, S.S. Velankar [et al.] // Acta biomaterialia. — 2017. — Vol. 49. — P. 1-15.

137. Sarzi-Puttini, P. Osteoarthritis: an overview of the disease and its treatment strategies / P. Sarzi-Puttini, M.A. Cimmino, R. Scarpa [et al.] // Semin. Arthritis. Rheum. — 2005. — Vol. 35 (1 Suppl 1). — P. 1-10.

138. Saw, K.Y. Articular cartilage regeneration with autologous peripheral blood stem cells versus hyaluronic acid: a randomized controlled trial / K.Y. Saw, A. Anz, C.S.Y Jee. [et al.] // Arthroscopy. — 2013. — Vol. 29, № 4. — P. 684-694.

139. Schulze-Tanzil, G. Redifferentiation of dedifferentiated human chondrocytes in high-density cultures / G. Schulze-Tanzil, P. De Souza, H.V. Castrejon [et al.] // Cell Tissue Res. — 2002. — Vol. 308, № 3. — P. 371-379.

140. Selmi, T. Autologous chondrocyte implantation in a novel alginate-agarose hydrogel: outcome at two years / T.A. Selmi, P. Verdonk, P. Chambat [et al.] // J. Bone Joint Surg. Br. — 2008. — Vol. 90, № 5. — P. 597-604.

141. Shadid, D. Engineering Extracellular Matrix Mimics for Regenerative Medicine / D. Shadid, S. Murty, J. Kohn // Adv. Healthc. Mater. — 2020. — Vol. 9, № 1. — P. 1900753. — DOI 10.1002/adhm.201900753.

142. Shafiee, A. Electrospun nanofiber-based regeneration of cartilage enhanced by mesenchymal stem cells / A. Shafiee, M. Soleimani, G.A. Chamheidari [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. Part A. — 2011. — Vol. 99, № 3. — P. 467-478.

143. Shah, M. Neutralisation of TGF-beta 1 and TGF-beta 2 or exogenous addition of TGF-beta 3 to cutaneous rat wounds reduces scarring / M. Shah, D.M. Foreman, M.W. Ferguson // J. Cell. Sci. — 1995. — Vol. 108 (Pt 3). — P. 985-1002. — DOI 10.1242/jcs.108.3.985.

144. Sharma, R. iPS cells—the triumphs and tribulations / R. Sharma // Dentistry J. — 2016. — Vol. 4, № 2. — P. 19.

145. Shimizu, H. Growth and differentiation of the developing limb bud from the perspective of chondrogenesis / H. Shimizu, S. Yokoyama, H. Asahara // Dev. Growth Differ. — 2007. — Vol. 49, № 6. — P. 449-454. — DOI 10.1111/j.1440-169X.2007.00945.x.

146. Shimozono, Y. Use of extracellular matrix cartilage allograft may improve infill of the defects in bone marrow stimulation for osteochondral lesions of the talus / Y. Shimozono, E.R.C. Williamson, N.P. Mercer [et al.] // Arthroscopy. — 2021. — Vol. 37, № 7. — P. 2262-2269.

147. Steadman, J.R. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up / J.R. Steadman, K.K. Briggs, J.J. Rodrigo [et al.] // Arthroscopy. — 2003. — Vol. 19, № 5. — P. 477-484. DOI 10.1053/jars.2003.50112.

148. Steck, E. Mesenchymal stem cell differentiation in an experimental cartilage defect: restriction of hypertrophy to bone-close neocartilage / E. Steck, J. Fischer, H. Lorenz [et al.] // Stem Cells Dev. — 2009. — Vol. 18, № 7. — P. 969-978.

149. Steinwachs, M. Autologous chondrocyte implantation in chondral defects of the knee with a type I/III collagen membrane: a prospective study with a 3-year follow-up / M. Steinwachs, P.C. Kreuz // Arthroscopy. — 2007. — Vol. 23, № 4. — P. 381-387.

150. Stolzing, A. Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies / A. Stolzing, E. Jones, D. Mcgonagle, A. Scutt // Mech. Ageing Dev. — 2008. — Vol. 129, № 3. — P. 163-173.

151. Takigawa, Y. The transcription factor Znf219 regulates chondrocyte differentiation by assembling a transcription factory with Sox9 / Y. Takigawa, K. Hata, S. Muramatsu [et al.] // J. Cell Sci. — 2010. — Vol. 123 (Pt 21). — P. 3780-3788. — DOI: 10.1242/jcs.071373.

152. Tan, A.R. Response of engineered cartilage to mechanical insult depends on construct maturity / A.R. Tan, E.Y. Dong, G.A. Ateshian, C.T. Hung // Osteoarthritis Cartilage. — 2010. — Vol. 18, № 12. — P. 1577-1585.

153. Tandogan, R.N. Analysis of meniscal and chondral lesions accompanying anterior cruciate ligament tears: relationship with age, time from injury, and level of sport / R.N. Tandogan, O. Ta§er, A. Kayaalp [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2004. — Vol. 12, № 4. — P. 262-270. — DOI 10.1007/s00167-003-0398-z.

154. Toh, W.S. Cellular senescence in aging and osteoarthritis / W.S. Toh, M. Brittberg, J. Farr [et al.] // Acta Orthop. — 2016. — Vol. 87, supl. 363. — P. 6-14. — DOI 10.1080/17453674.2016.1235087.

155. Tompkins, M. Preliminary results of a novel single-stage cartilage restoration technique: particulated juvenile articular cartilage allograft for chondral defects of the patella / M. Tompkins, J.C. Hamann, D.R. Diduch [et al.] // Arthroscopy. — 2013. — Vol. 29, № 10. — P. 1661-1670.

156. Totlis, T. Arthroscopic debridement for focal articular cartilage lesions of the knee: a systematic review / T. Totlis, T. Marín Fermín, G. Kalifis // Surgeon. — 2021. — Vol. 19, № 6. — P. 356-364.

157. Upmeier, H. Follow-up costs up to 5 years after conventional treatments in patients with cartilage lesions of the knee / H. Upmeier, B. Brüggenjürgen, A. Weiler [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2007. — Vol. 15, № 3. — P. 249-257.

158. van Heerwaarden, R.J. Knee joint preservation: a call for daily practice revival of realignment surgery and osteotomies around the knee / R.J. van Heerwaarden, M.T. Hirschmann // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2017. — Vol. 25, № 12. — P. 3655-3656.

159. Visser, J. Reinforcement of hydrogels using three-dimensionally printed microfibres / J. Visser, F.P. Melchels, J.E. Jeon [et al.] // Nature communications. — 2015. — Vol. 6, № 1. — P. 1-10.

160. Wagner, E.R. Chondrocyte attachment, proliferation, and differentiation on three-dimensional polycaprolactone fumarate scaffolds / E.R. Wagner, J. Parry, M. Dadsetan [et al.] // Tissue Eng. Part A. — 2017. — Vol. 23, № 13-14. — P. 622-629.

161. Wakitani, S. Embryonic stem cells form articular cartilage, not teratomas, in osteochondral defects of rat joints / S. Wakitani, H. Aoki, Y. Harada [et al.] // Cell Transplant. — 2004. — Vol. 13, № 4. — P. 331-336.

162. Waldner, M. Characteristics and immunomodulating functions of adipose-derived and bone marrow-derived mesenchymal stem cells across defined human leukocyte antigen barriers / M. Waldner, W. Zhang, I.B. James [et al.] // Front. Immunol. — 2018. — Vol. 9. — P. 1642.

163. Wang, Y. Extracellular matrix deposited by Wharton's jelly mesenchymal stem cells enhances cell expansion and tissue specific lineage potential / Y. Wang, C. Jiang, S. Cong [et al.] // Am. J. Transl. Res. — 2018. — Vol. 10, № 11. — P. 3465-3480.

164. Xu, T. Hybrid printing of mechanically and biologically improved constructs for cartilage tissue engineering applications / T. Xu, K.W. Binder, M.Z. Albanna [et al.] // Biofabrication. — 2012. — Vol. 5, № 1. — P. 015001.

165. Yamashita, F. The transplantation of an autogeneic osteochondral fragment for osteochondritis dissecans of the knee / F. Yamashita, K. Sakakida, F. Suzu, S. Takai // Clin. Orthop. Relat. Res. — 1985. — Vol. 201. — P. 43-50.

166. Yang, K.A. Impact of expansion and redifferentiation conditions on chondrogenic capacity of cultured chondrocytes / K.A. Yang, D.B.F. Saris, R.E. Geuze [et al.] // Tissue Eng. — 2006. — Vol. 12, № 9. — P. 2435-2447.

167. Yang, Y. Design of biomimetic cell-instructive materials for tissue engineering / Y. Yang, F.M.V. Rossi // Nat. Rev. Mater. — 2019. — Vol. 4, № 9. — P. 518539. — DOI 10.1038/s41578-019-0111-5.

168. Zhang, Y. Analysis of the mineral composition of the human calcified cartilage zone / Y. Zhang, F. Wang, H. Tan [et al.] // Int. J. Med. Scie. — 2012. — Vol. 9, № 5. — P. 353-360.

169. Zhao, P. hWJECM-derived oriented scaffolds with autologous chondrocytes for rabbit cartilage defect repairing / P. Zhao, S. Liu, Y. Bai [et al.] // Tissue Eng. Part A. — 2018. — Vol. 24, № 11-12. — P. 905-914.

ПРИЛОЖЕНИЕ А.

ШКАЛА «ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОЛЕННОГО СУСТАВА»

(KOOS)

Шкала KOOS позволяет оценить анатомические и функциональные особенности состояния коленного сустава. Шкала KOOS состоит из 5 разделов, суммарно 42 вопроса. Разделы шкалы:

1. Болевая шкала.

2. Оценка выраженности симптомов.

3. Оценка сложности выполнения ежедневных бытовых действий пациентом.

4. Спорт и активность на отдыхе.

5. Оценка качества жизни.

Оценка по каждому вопросу — в диапазоне от 0 до 4 баллов. Чтобы вычислить итоговую сумму в баллах, в каждом разделе применяют формулы

P1 + P2 +... + P7

n (баллы) = 100--9

•100

4

где

P1 + P2 +... + P9

9

Например, средний балл ответов раздела «Болевая шкала», п (баллы) — это итоговая сумма баллов по разделу «Болевая шкала»,

51 + 5 2 +... + 5 7

7

n (баллы) = 100--7

•100

4

где

S1 + S 2 +... + S 7

7

Получается числовое значение от 0 до 100 баллов в каждом разделе шкалы, где 0 баллов — максимальная отрицательная оценка, 100 баллов — максимальная положительная оценка. При сумме баллов 80 и более результат оценивается как отличный, от 59 до 79 баллов — хороший, от 50 до 58 баллов — удовлетворительный, менее 50 баллов — неудовлетворительный.

Дата заполнения

Дата рождения (возраст) Фамилия, имя, отчество

Инструкция: Этот вопросник предназначен для оценки функции Вашего коленного сустава. Полученная информация поможет нам оценить состояние коленного сустава и качество Вашей жизни.

Пометьте «галочкой» только один вариант ответа на один вопрос. Если Вы испытываете сомнения при ответе или не можете выбрать ответ из нескольких вариантов, пожалуйста, дайте тот ответ, который в наибольшей степени отражает Ваше состояние.

Симптомы

При ответе на эти вопросы обобщите Ваши ощущения, полученные в течение прошедшей недели.

Б1. Отечно ли Ваше колено?

Никогда Изредка Иногда Часто Всегда

□ □ □ □ □

Б2. Ощущаете ли Вы хруст, слышите ли щелчки или другие звуки при движениях в коленном суставе?

Никогда Изредка Иногда Часто Всегда

□ □ □ □ □

Б3. Бывают ли у Вас блокады коленного сустава в положении сгибания или разгибаний?

Никогда Изредка Иногда Часто Всегда

□ □ □ □ □

Б4. Полностью ли Вы выпрямляете (разгибаете) колено?

Никогда Изредка Иногда Часто Всегда

□ □ □ □ □

Б5. Полностью ли Вы сгибаете колено?

Никогда Изредка Иногда Часто Всегда

□ □ □ □ □

Тугоподвижность

Следующие вопросы касаются оценки тугоподвижности в коленном суставе, которую Вы испытывали в течение последней недели. Тугоподвижность — это ощущение ограничения объема или замедления движений при использовании коленного сустава

Б6. Насколько выражена утренняя скованность коленного сустава?

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

Б7. Как Вы оцениваете выраженность тугоподвижности коленного сустава после сидения, лежания или кратковременного отдыха в вечерние часы?

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

Боль

Р1. Как часто вы испытываете боль в коленном суставе?

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

Насколько сильной была боль в коленном суставе в течение прошедшей недели при выполнении следующих движений?

Р2. Вращение/скручивание.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р3. Полное разгибание.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р4. Полное сгибание.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р5. Ходьба по ровной поверхности.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р6. Ходьба по лестнице (подъем и спуск).

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р7. Ночью в кровати.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р8. При сидении или лежании.

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

Р9. Стояние на месте на выпрямленных ногах. Отсутствует Легкая Умеренная

□

□

□

Сильная

□

Сильная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Сложность выполнения ежедневных бытовых действий

Следующие вопросы касаются Вашей физической активности. Мы имеем в виду Вашу способность к передвижению и самообслуживанию. Для каждого из приведенных вопросов отметьте степень выраженности затруднений, которые Вы испытывали в течение прошедшей недели в связи с заболеванием коленного сустава.

А1. Спуск по лестнице.

Умеренная Сильная

□ □

Отсутствует Легкая

□ □

А2. Подъем по лестнице.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А3. Вставание после сидения.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А4. Стояние.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А5. Наклон к полу, поднимание предметов с пола.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А6. Ходьба по ровной поверхности.

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А7. Усаживание в машину (выход из машины).

Отсутствует Легкая Умеренная

□ □ □

А8. Поход в магазин за покупками.

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Сильная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Чрезвычайная

□

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А9. Надевание носков (чулок).

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А10. Вставание с кровати.

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А11. Снятие носков (чулок).

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А12. Укладывание в кровать, смена положения в кровати, поиск положения для колена (коленей).

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А13. Вход в ванну, выход из ванны.

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А14. Сидение.

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А15. Усаживание на унитаз, вставание с унитаза.

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А16. Выполнение тяжелой домашней работы (перемещение мебели, оттирание (натирание) полов и т.п.).

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

А17. Легкая домашняя работа (приготовление пищи, вытирание пыли и т.п.).

Отсутствует Легкая Умеренная Сильная Чрезвычайная

□ □ □ □ □

Спорт, активность на отдыхе

Следующие вопросы имеют отношение Вашей физической активности более высокого уровня: при занятиях спортом или при участии в подвижных играх. Для каждого из приведенных

вопросов отметьте степень выраженности затруднений, которые Вы испытывали в течение прошедшей недели в связи с заболеванием коленного сустава. SP1. Сидение на корточках.

Умеренная Сильная

□ □

Легкая

□

Отсутствует

□

SP2. Бег.

Отсутствует Легкая

□ □

SP3. Прыжки.

Отсутствует Легкая

□ □

SP4. Вращение на больной ноге.

Отсутствует Легкая

□ □

SP5. Стояние на коленях.

Отсутствует Легкая

□ □

Умеренная

□

Умеренная