Нейропротективные свойства аргона при черепно-мозговой травме в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Антонова Виктория Витальевна

• Антонова Виктория Витальевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Антонова Виктория Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИЙ АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ ГАЗОВОЙ СМЕСИ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология черепно-мозговой травмы

1.2. Патогенез первичного и вторичногго повреждения при черепно-мозговой травме

1.3. История изучения аргона в качестве нейропротектора

1.4. Молекулярные механизмы нейропротекции аргоном как потенциального

средства терапии ЧМТ

1.5 Заключение обзора литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий план исследования

2.2. Моделирование ЧМТ

2.3. Обеспечение терморегуляции во время пробуждения

2.4. Воздействие аргоном

2.5. Оценка неврологического статуса

2.6. МРТ-исследование

2.7. Определение сигнальных молекул методом иммуноблоттинга

2.8. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты трехчасовой однократной ингаляции

Обсуждение результатов трехчасовой однократной ингаляции аргон-кислородной дыхательной смесью

3.2. Результаты двухчасовой трехкратной ингаляции аргоном после

моделирования ЧМТ

Обсуждение результатов трехкратной двухчасовой ингаляции аргон-кислородной дыхательной смесью после ЧМТ

3.3. Влияние метода анестезии на реализацию нейропротективных эффекта аргона

при ЧМТ

Обсуждение влияния метода анестези на изучение ннейропротективных эффектов

аргона

3.4. Молекулярные механизмы нейропротекции

Обсуждение результатов исследования молекулярных механизмов

нейропротективных эффектов аргона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список использованных сокращенией

Список использованной литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротективные свойства аргона при черепно-мозговой травме в эксперименте»

Актуальность исследования

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из главных причин смертности и инвалидизации среди взрослого населения планеты [64]. Ежегодно во всем мире фиксируется более 50 миллионов случаев ЧМТ [147]. В России в течение года проводят около 22 тыс. операций по поводу тяжелой ЧМТ, при этом послеоперационная летальность остается очень высокой — 60-80% [65]. По наносимому обществу экономическому и медико-социальному ущербу ЧМТ занимает первое место среди всех заболеваний [8]. Инвалидизация и стойкая утрата трудоспособности после перенесенной ЧМТ представляет серьезную проблему для здравоохранения во всем мире.

Повреждения нервной ткани, связанные с ЧМТ, делятся на две категории:

1. Первичное, непосредственно вызванное воздействием механических факторов;

2. Вторичное повреждение, индуцированное первичной альтерацией головного мозга [21, 165].

Первичное механическое воздействие на головной мозг обусловливает повреждение мембран нейронов, нарушение целостности церебральных сосудов и гематоэнцефалического барьера, что сопровождается вторичными патологическими процессами: ионным дисбалансом, высвобождением активных аминокислот, перегрузкой нейронов ионами кальция, митохондриальной дисфункцией, в результате чего происходит гибель клеток [15, 73]. Первичное и вторичное повреждения приводят к образованию и высвобождению цитокинов, хемокинов, активации микроглии, астроцитов и привлечению циркулирующих иммунных клеток. Функционально-метаболические и структурные нарушения, возникающие при первичном повреждении, часто трансформируются в отсроченные вторичные повреждения, которые могут длиться от нескольких часов до нескольких лет [9, 37].

В настоящее время лечение пациентов с ЧМТ в остром периоде базируется на синдромальном подходе, призванном обеспечить протезирование витальных

функций организма, а также профилактику вторичного повреждения мозга посредством контроля внутричерепного давления и обеспечения адекватной перфузии мозга [1, 72].

Исследования травматических повреждений головного мозга за последние годы значительно расширили наше понимание молекулярных нарушений, лежащих в их основе патогенеза ЧМТ, что привело к разработке новых терапевтических подходов, направленных на нейропротекцию [17, 36], которые выявили многообещающие эффекты в доклинических исследованиях и клинических испытаниях фазы I/II. Однако в фазе III клинических исследований [165] большинство из этих положительных эффектов не подтвердились [142]. Отсутствие одобренных FDA (англ.: Food and Drug Administration, управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) клинических вмешательств вызывает острую необходимость исследования новых терапевтических средств для пациентов с ЧМТ [160].

На сегодняшний день достаточно широко изучены нейропротективные эффекты аргона на моделях гипоксически-ишемического повреждения головного мозга [98]. В частности, в исследованиях на моделях in vitro отмечается, что применение аргон содержащих сред оказывает выраженное нейропротективное действие как в условиях пре-, так и посткондиционирования [114, 168, 205, 223]. На моделях же in vivo наибольшее количество данных имеется в отношении моделей ишемического повреждения мозга [11, 56, 133, 146]. В ряде исследований уже был проведен анализ имеющихся данных об эффективности лечения аргоном [157, 167], в том числе и в сравнении его эффектов с известным в качестве нейропротектора, разрешенного к клиническому применению другого «инертного» газа — ксенона [141].

Однако эффективность лечения аргоном при травматическом повреждении головного мозга по сей день не имеет однозначного ответа [89, 141, 160]. Имеется лишь несколько исследований, в которых изучались потенциальные молекулярные механизмы нейропротективного эффекта аргона в моделях близких по патогенезу к ЧМТ [121, 177], при этом нет ни одного исследования in vivo, в

котором сочетались бы клиническая эффективность применения аргона после ЧМТ с изучением молекулярных механизмов ее реализации.

Таким образом, с целью углубления знаний о молекулярных механизмах нейропротективных эффектов инертного газа аргона, а также совершенствования методов лечения пациентов с ЧМТ представляется перспективным:

1. разработка клиникоориентированной экспериментальной модели черепно-мозговой травмы у крыс;

2. разработка метода лечения последствий ЧМТ на основе аргона;

3. изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе нейропротективных эффектов аргона, как в условиях пре-кондиционирования, так и при моделировании ЧМТ (посткондиционирование).

Степень разработанности темы исследования

В отечественных литературных источниках и международных базах данных Scopus, PubMed и Web of Science представлено значительное количество работ, в которых проводилась оценка нейропротективных эффектов аргона в различных моделях повреждения нервной ткани, таких как ишемический инсульт [11, 56, 133, 146], ишемия-реперфузия сетчатки [111, 203, 205, 206], неонатальная гипоксия [223, 227], остановка кровообращения [2] и острая массивная кровопотеря [33]. Вышло несколько крупных обзоров, которые обобщают различные экспериментальные данные и авторы приходят к выводу, что аргон является одним из перспективных средств для нейропротекции при ишемическом повреждении головного мозга [141, 157, 168]. Не смотря на огромный массив данных доклинических исследований [79, 113] и начало проведения клинических исследований [195] относительно нейропротективных эффектов аргона при ЧМТ на сегодняшний день нет единого мнения [89, 141, 160]. Что касается изучения молекулярных механизмов нейропротективных эффектов аргона при ЧМТ, то имеется лишь несколько исследований, в которых изучались потенциальные молекулярные механизмы нейропротективного эффекта аргона в моделях близких

по патогенезу к ЧМТ [121, 177]. В одном из них отмечалось повышение уровня HiflA и HO-1 через 24 часа после субарахноидального кровоизлияния под действием аргона и приходило к контрольным значениям уже через 72 часа и являлось фактором, уменьшающим гибель нейронов [121], в другом же исследовании уровень НО-1 достигал пиковых значений только к 3-им суткам и возвращался к контрольным значениям к 7-15 дню [177]. Исходя из этого при изучении потенциальных молекулярных механизмов нейропротективных эффектов аргона мы отталкиваемся от известного патогенеза ЧМТ и потенциальных мишеней для терапевтического воздействия в нем [125, 165, 199], а также от уже известных молекулярных механизмов нейропротективных эффектов аргона, выявленных в других моделях [142, 171, 186, 218].

В настоящее время нет ни одного исследования in vivo, в котором сочетались бы клиническая эффективность применения аргона после ЧМТ с изучением молекулярных механизмов ее реализации.

Цель исследования

Проанализировать влияние ингаляции аргон-кислородной дыхательной смеси на уменьшение тяжести повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме и изучить сигнальные пути, ответственные за нейропротекцию.

Задачи исследования

1. Определить влияние ингаляций аргон-кислородной дыхательной смеси (Ar 70%/02 30%) на объем повреждения головного мозга у крыс по данным МРТ;

2. Оценить зависимость динамики физического восстановления, неврологических и когнитивных нарушений у крыс в течение двух недель после перенесенной ЧМТ от лечения аргон-кислородной дыхательной смесью (Ar 70%/02 30%);

3. Изучить влияние однократных и трехкратных ингаляций аргон -кислородной дыхательной смеси на уровень фосфорилированной формы киназы AKT (protein kinase B), редокс-чувствительного транскрипционного фактора

(№12), дегидрогеназы [хинон 1] (NQO1) и индуцируемого гипоксией

фактора 1а (НШа);

4. Выявить влияние ингаляций аргон-кислородной дыхательной смеси после ЧМТ на интенсивность воспаления в перифокальной зоне.

Изучаемые явления

Функционально-метаболические и структурные аспекты нейропротекции посредством ингаляций аргон-кислородной дыхательной смеси (Аг 70%/02 30%) при экспериментальной черепно-мозговой травме.

Научная новизна

Впервые показаны нейропротективные эффекты аргона на модели открытой черепно-мозговой травмы, а именно: уменьшение объема повреждения головного мозга по данным МРТ-исследования и снижение выраженности неврологического дефицита по данным неврологического тестирования «Постановка конечности на опору» (Патент № 2827849 от 02.10.2024).

Выявлены сигнальные пути, ответственные за защиту клеток головного мозга от ишемически-реперфузионного повреждения. Определены молекулярные механизмы, ответственные за защиту клеток от оксидантного стресса.

В условиях черепно-мозговой травмы было выявлено снижение выраженности воспалительного ответа при ингаляции аргон-кислородной дыхательной смесью (снижение экспрессии Т№а и СЭ68 в перифокальной зоне).

Практическая значимость

Разработан протокол уменьшения вторичного повреждения головного мозга включающий ингаляцию газовой смеси, содержащей аргон, отличающийся тем, что осуществляют 3-х кратную 2-часовую ингаляцию газовой смесью состава аргон-кислород Аг 70%/02 30% через 90 мин после нанесения травмы, через 24 и 48 часов после ЧМТ.

Результаты работы легли в основу досье препарата как подтверждение его

фармакоэффективности при черепно-мозговой травме. Было получено разрешение Минздрава России на проведение клинических исследований (Разрешение № 527 от 07.11.2024 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Ингаляции аргон-кислородной газовой смесью оказывают благоприятное влияние на объем повреждения головного мозга после черепно-мозговой травмы и снижает выраженность неврологического дефицита в первые 14 дней после травмы;

2. Молекулярные механизмы, лежащие в основе защитных эффектов ингаляций аргон-кислородной дыхательной смеси, обусловлены повышением экспрессии белков, ответственных за выживание клеток в условиях гипоксии (фосфорилированной формы протеин киназы В (рАКТ)) и за антиоксидантную защиту клеток (ядерного фактора, связанного с эритроидом 2 фактор 2 (№£2));

3. В условиях моделирования черепно-мозговой травмы ингаляции аргон-кислородной дыхательной смесью уменьшают выраженность вторичного повреждения за счет подавления воспаления в нервной ткани, что подтверждается снижением экспрессии фактора некроза опухоли альфа (Т№а) и трансмембранного гликопротеина I типа (CD68).

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечена достаточным объемом выборки, репрезентативностью полученных результатов и корректным выбором методов статистического анализа, которые соответствуют поставленным целям и задачам каждого этапа исследования.

Внедрение результатов исследования

Выступление с докладами, публикация статей в рамках проводимого исследования. Обучение на рабочем месте. Включение в учебный процесс: проведение лекционных и семинарских занятий.

Методология и методы исследования

Все этапы исследования были выполнены с соблюдением стандартов экспериментальной работы и применением современных методов анализа.

1. Моделирование черепно-мозговой травмы было выполнено с использованием метода дозированного контузионного повреждения открытого мозга [102]. Перед началом процедуры кожа в области операционного поля была выбрита и обработана 0,05% раствором хлоргексидина. Животное фиксировали в стереотаксической раме, после чего выполняли разрез кожи вдоль сагиттального шва. В теменной и лобной костях черепа над левым полушарием, в области сенсомоторной коры, высверливали отверстие диаметром 5 мм с помощью фрезы. Установку для нанесения травмы размещали таким образом, чтобы боек располагался непосредственно над твердой мозговой оболочкой. Травму моделировали сбросом груза массой 50 г с высоты 10 см по направляющим на боек. Завершив процедуру, кожу ушивали викрилом №4, а область операции обрабатывали 5%-ным раствором бриллиантового зеленого.

2. Инструментальные исследования. Для оценки степени повреждения головного мозга использовался томограф BioSpec 70/30 (Bruker) с индукцией магнитного поля 7 Тесла и градиентной системой 105 мТл/м. С помощью графического анализа МРТ-изображений проводили подсчет площади поврежденных участков головного мозга.

3. Биохимические исследования. Концентрация белков в ткани головного мозга определялась методом вестерн-блота. Анализировались следующие показатели: протеин киназа-B (Akt), её фосфорилированная форма (pAkt), гликоген-синтаза киназа 3ß (GSK3A/B) и её фосфорилированная форма (pGSK3ß), редокс-чувствительный транскрипционный фактор (Nrf2), фактор, индуцируемый гипоксией 1а (Hifla), трансмембранный гликопротеин I типа (CD68), NAD(P)H дегидрогеназа [хинон 1] (NQO1), гемоксигеназа-1 (HO-1), интерлейкин 1-альфа (IL-1а) и фактор некроза опухоли альфа (TNFa).

4. Методы оценки когнитивных и неврологических нарушений.

Тест «Постановка конечности на опору»

Использованный протокол основывался на методике, предложенной Де Риком и соавт. [93] с последующей модификацией, выполненной Ю. Ёолкконеном и соавт. [124]. Перед началом тестирования крысы проходили трёхдневный период адаптации к контакту с руками экспериментатора. Тест состоял из семи испытаний, оценивающих сенсомоторную интеграцию передних и задних конечностей в ответ на тактильную, проприоцептивную и зрительную стимуляцию.

Тест «Цилиндр»

В тесте «Цилиндр» оценивали асимметрию использования животным передних конечностей в течение спонтанного исследования стенок цилиндра [183]. Тестирование животных проводилось на 14-е сутки после индукции ЧМТ. Крысу помещали в прозрачный цилиндр (высотой 30 см и диаметром 20 см) и проводили видеорегистрацию движений камерой, расположенной под цилиндром, в течение 5-8 мин. Подсчитывали количество независимого использования контра- и ипсилатеральной передних конечностей во время исследования стенки цилиндра после подъема животного на задние лапы, а также одновременное (совместное) использование обеих лап.

5. Статистические методы. Статистическую обработку данных проводили с использованием программ SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 27.0.1, Armonk, NY: IBM Corp) и GraphPad Prizm (GraphPad Software, Version 8.0.1, Boston, MA, USA). Нормальность распределения признака в выборках оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3), где Me - медианное значение, Q1 - первый квартиль (25-й процентиль) и Q3 - третий квартиль (75-й процентиль). Статистические различия в данных, имевших хотя бы в одной из групп распределение, отличное от нормального, анализировали с использованием U-теста Манна-Уитни для анализа не более двух групп, для сопоставления трех и более групп применялся тест Краскела-Уоллиса с поправкой методом Бенджамини-Кригера-Иекутелли. Для

однофакторного дисперсионного анализа повторных измерений использовался тест Фридмана с апостериорным анализом Уилкоксона с поправкой на множественные сравнения (три и более групп) методом Бенджамини-Кригера-Иекутелли. Для сравнения частотных переменных между независимыми группами применялся критерий Хи-квадрат или точный тест Фишера (в случаях, когда частота исхода составляла менее 10%). Критерием статистической значимости был уровень р <0,05.

Апробация

Основные результаты работы докладывались на различных конференциях:

1. Всероссийская конференция «Состояние и стратегия развития неотложной медицины», г. Набережные Челны, Россия, 20-22 апреля 2023 года;

2. V Всероссийский конгресс с международным участием «Актуальные вопросы медицины критических состояний», Санкт-Петербург, Россия, 11-13 мая 2023 года;

3. XX всероссийская научно-образовательная конференция «Рекомендации и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии», г. Геленджик, Россия, 17-21 мая 2023 года;

4. XXV Всероссийская конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», Москва, Россия, 10-11 ноября 2023 года;

5. «Нейрошкола» профессора А.Н. Кондратьева. Лечение и профилактика нейроинфекций и инфекционных осложнений у пациентов с патологией ЦНС, Санкт-Петербург, Россия, 8-9 декабря 2023 года;

6. Актуальные вопросы и инновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии, Санкт-Петербург, Россия, 5-6 апреля 2024 года;

7. IX Московский городской съезд анестезиологов и реаниматологов, Москва, Россия, 19-20 апреля 2024 года;

8. XXI всероссийская научно-образовательная конференция «Рекомендации и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии», г. Геленджик, Россия, 16-19 мая 2024 года;

9. X Беломорский Симпозиум, Архангельск, Россия, 27-28 июня 2024;

10. XXVI Всероссийская конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» 8-9 ноября 2024, Москва, Россия, 8-9 ноября 2024 года;

11. VI Научно-практическая конференция «Экспериментальная хирургия, анестезиология и реаниматология лабораторных животных», Москва, Петровка 25с2, Россия, 15-16 ноября 2024 года.

Личный вклад автора

Диссертация выполнена Автором на базе НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР и ООО «НИИ Митоинженерии МГУ». Автором был разработан дизайн исследования, лично проведен обзор мирового и отечественного опыта по исследуемой тематике, проделаны все математические вычисления и статистический анализ данных.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационное исследование выполнено по специальности 3.3.3. Патологическая физиология и соответствует паспорту специальности, а именно:

п. 1. Исследование особенностей этиологических факторов, вызывающих развитие повреждения, и характера их воздействия на уровне клеток, органов и систем организма;

п. 3. Изучение механизмов системных изменений при локальном повреждении и закономерностей генерализации патологических процессов;

п. 4. Анализ механизмов саногенеза, направленных на предотвращение повреждающего действия патогенного агента на организм, его органы и системы,

изучение причин и особенностей взаимной трансформации саногенетических и патогенетических процессов;

п. 8. Изучение защитных, компенсаторных и приспособительных реакций организма, развивающихся в ответ на действие повреждающих факторов различной природы и при развитии патологических процессов;

п. 11. Разработка новых путей этиотропной и патогенетической терапии с учетом взаимодействия лечебных мероприятий с защитно-приспособительными реакциями организма.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них один патент и 3 печатные работы в журналах, 1 из которых входят в перечень ВАК при Минобрнауки России по специальности 3.3.3. Патологическая физиология и 2 индексируется в системе «Web of Science».

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов работы и их обсуждения, заключения, выводов, списка использованных сокращений и библиографического указателя, который включает 72 отечественных и 155 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 5 таблицами.

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

ИНГАЛЯЦИЙ АРГОН-КИСЛОРОДНОЙ ГАЗОВОЙ СМЕСИ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Черепно-мозговая травма возникает из-за любого внешнего механического воздействия, которое приводит к временному или постоянному нарушению физических, психологических и когнитивных функций наряду с изменённым состоянием сознания [154]. Симптомы ЧМТ включают головокружение, головные боли, амнезию и тошноту, которые могут пройти в течение нескольких дней или недель после травмы, но тяжелая травма может привести к долгосрочным поведенческим и когнитивным нарушениям [208]. Отдельные данные свидетельствуют о росте заболеваемости нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и хроническую травматическую энцефалопатию, вызванную травмой головы [24, 209]. Лечение ЧМТ может включать как консервативную терапию (фармакотерапию), так и хирургические методы (декомпрессивная краниэктомия), которые варьируются в зависимости от тяжести травмы [26, 209].

1.1. Эпидемиология черепно-мозговой травмы

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 5,48 миллионов человек ежегодно страдают от тяжелой черепно-мозговой травмы (73 случая на 100 000 человек). Почти 90% смертей из-за травм происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, где проживает 85% населения. ЧМТ является основной причиной смерти и инвалидизации от травмы и составляет в среднем от одной трети до половины случаев [64, 122]. ВОЗ подсчитано, что дорожно-транспортные происшествия и ЧМТ являются третьей по распространенности причиной смертности во всем мире. ЧМТ приводит к серьезным проблемам со здоровьем и социально-экономическим проблемам [149]. Метаанализ, проведенный в 16 европейских странах, показал, что на 100 000 госпитализированных приходится 262 случая ЧМТ [170]. В другом кагорном

исследовании было показано, что средняя летальность в отделении интенсивной терапии после тяжелой ЧМТ составляет около 17%, а доля благоприятного исхода по шкале краткосрочных исходов Глазго составила лишь 26% при выписке из ОРИТ и 61% через месяц после лечения [161].

Среди зарегистрированных в Европейском союзе 2,5 миллиона случаев ЧМТ, 90% протекали в легкой форме [104]. В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется 52 000 случаев смерти от ЧМТ [127]. Исследование, проведенное в Великобритании показало, что на черепно-мозговую травму приходится 3,4% всех госпитализаций, а 453 из 100 тыс. посещений отделений неотложной помощи были вызваны ЧМТ. В Нигерии, 2710/100 тыс. посещений в год в связи с авариями и чрезвычайными ситуациями отделения скорой медицинской помощи (СМП) были направлены на борьбу с ЧМТ. Индия занимает первое место по численности населения и на нее приходится более четверти случаев смерти от травм в мире. Были опубликованы данные о 20 000 пациентах с ЧМТ, что составляет лишь малую долю от общего числа пациентов с ЧМТ в Индии за год. [148]. В России смертность от травм среди трудоспособного населения по годам недожитых лет занимает первое место, вытесняя сердечно-сосудистые и онкологические заболевания (52%), что наносит существенный экономический и медико-социальный ущерб [37, 47, 64]. Смертность от ЧМТ в Российской Федерации в разных источниках варьирует от 20 до 66 случаев на 100 тыс. населения в год, а исходы нейротравмы приводят к стойкой утрате трудоспособности более 100 тыс. человек ежегодно [47]. Рост качества оказания медицинской помощи как на догоспитальном, так и на этапе стационара приводит к увеличению общей выживаемости после перенесенной тяжёлой ЧМТ, но стойкое нарушение нервных функций приводит к длительному нарушению сознания, что также увеличивает нагрузку на систему здравоохранения [41].

1.2. Патогенез первичного и вторичного повреждения при черепно-мозговой травме

Биохимические, клеточные и физиологические изменения, которые происходят во время первичной травмы, часто приводят к отсроченным и длительным вторичным повреждениям, длящимся от нескольких часов до нескольких лет [41]. Несколько факторов способствуют возникновению вторичных повреждений, включая эксайтотоксичность, дисфункцию митохондрий, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, воспаление нервной ткани, дегенерацию аксонов и апоптотическую гибель клеток [22, 29] (рисунки 1 и 3).

Рисунок 1. Патогенез первичного и вторичного повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме

Эксайтотоксичность

Разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вызванное ЧМТ, приводит к высвобождению избытка нейромедиаторов и нарушению работы транспортеров глутамата, которые обычно участвуют в обратном поглощении глутамата [87]. Глутамат вместе со своими различными метаболитами связывается с глутаматными рецепторами (как ионотропными, так и метаботропными) и активирует их [20]. Рецепторы ММОА и АМРА относятся к группе ионотропных глутаматных рецепторов, которые пропускают ионы натрия, калия и кальция в мембрану для деполяризации [85]. Избыток глутамата, высвобожденный в условиях ЧМТ, вызывает сверх экспрессию этих рецепторов и изменяет ионный гомеостаз, позволяя внеклеточным ионам Са2+ и №+ проникать в клетку [156]. Было показано, что GluN2B присутствует в синаптической цитозоли и участвует в опосредовании эксайтотоксического ответа [214]. Избыток внутриклеточного Са2+ запускает множество нижестоящих сигнальных молекул, таких как Са2+/кальмодулинзависимая протеинкиназа II, протеинкиназа С, митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и протеинфосфатазы. Чрезмерный Са2+ в цитозоле приводит к активации апоптотических белков, таких как кальпаин, кальциневрин и каспазы, которые приводят к гибели клеток [105, 213]. Функция митохондрий также нарушается из-за накопления активных форм кислорода (АФК) [44]. Возбуждающие нейромедиаторы вызывают окислительный стресса, что приводит к гибели клеток [7]. Сразу после травмы происходит сдвиг и растяжение нервной ткани за счёт силы, вызвавшей травму головы, способствуя глутамат-независимой эксайтотоксичности через активацию ММЛА-рецепторов [136]. Одно исследование также продемонстрировало механочувствительность ММЛА-рецепторов к определенным субъединицам и сигнальным каскадам, участвующим в регуляции NMDA-рецепторов в ответ на механические раздражители. Результаты показали, что субъединица GluN2B является медиатором механочувствительного ответа [193].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Антонова Виктория Витальевна, 2025 год

Список использованной литературы

1. Абабков, С.Г. Клинические рекомендации. Анестезиология-реаниматология / С.Г. Абабков, И.А. Авдюнина, А.П. Аверин [и др.]; ред. И.Б. Заболотских, Е.М. Шифмана. - ГЭОТАР-Мед. - Москва, 2016. - 960 с.

2. Агафонов, Е.Г. Возможности применения смесей, содержащих кислород и аргон, в целях кардиопротекции в раннем послеоперационном периоде при ИБС / Е.Г. Агафонов, Л.С. Золотарева, Д.И. Зыбин [и др.] // Московский хирургический журнал. - 2024. - Т. 0. - № 2. - С. 101-115.

3. Акимов, Д.Ю. Фармакологическая безопасность и прижизненная визуализация у лабораторных животных во время эксперимента / Д. Ю. Акимов, М.А. Абакумов, А.И. Андреев // Консультант GLP-Planet 2023. Мнение фармацевтической отрасли. - Санкт-Петербург: Акционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ», 2023. - С. 185-209.

4. Акимов, Д.Ю. Влияние комбинации Ксила и Золетил при достижении разной глубины анестезии на некоторые показатели у морских свинок / Д.Ю. Акимов, М.Н. Макарова, М.А. Акимова // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2024. - Т. 1. - № 43. - С. 68-79.

5. Ананьев, В.Н. Механизмы гипобиоза при дыхании газовыми смесями с аргоном, криптоном и ксеноном / В.Н. Ананьев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - Т. 4. - С. 452.

6. Арсентьева, Е.В. Нейрорегенерация и нейропротекция: перспективы клинического применения факторов роста и других биоактивных веществ / Е.В. Арсентьева, Д.И. Полякова // Медицинский альянс. - 2021. - Т. 9. - № 1. -С. 82-90.

7. Архипов, В.И. Эксайтотоксичность и экспериментальные подходы к нейропротекции / В.И. .Архипов, М.В. Капралова, Е.В. Першина // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - Т. 5. - С. 1-11.

8. Аханов, Г.Ж. Клинико-эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы / Г.Ж. Аханов, Е.С. Утеулиев, Е.К. Дюсембеков [и др.] // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2018. - № 3.

9. Бабкина, И.И. Роль Транскрипционного Фактора Nf-Kb В Нейровоспалении / И.И. .Бабкина, С.П. Сергеева, Л.Р. Горбачева // Нейрохимия. -2021. - Т. 38. - № 2. - С. 111-126.

10. Бажанова, Е.Д. Роль апоптоз-ассоциированных белков р53 и bcl-2 в патогенезе заболеваний нервной системы / Е.Д. Бажанова, А.А. Козлов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2024. - Т. 60. - № 4. - С. 331-345-331345.

11. Боева, Е.А. Изучение нейропротективного эффекта ингаляции аргон-кислородной смеси после фотоиндуцированного ишемического инсульта / Е.А. Боева, Д.Н. Силачев, Э.И. Якупова [и др.] // Общая реаниматология. - 2023. - Т. 19. - № 3. - С. 46-53.

12. Борисова, Л.М. Молекулярные характеристики ферроптоза / Л.М. Борисова, И.С. Голубева, М.П. Киселева // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2020. - Т. 158. - № 2. - С. 11-16.

13. Бочарников, А.Д. Оценка нейропротективных свойств анестетиков на моделях повреждения мозга / А.Д. Бочарников, Е.А. Боева, М.А. Милованова [и др.] // Общая реаниматология. - 2024. - Т. 20. - № 2. - С. 65-69.

14. Васютина, М.Л. Сравнительный анализ препаратов, используемых для анестезии у крыс / М.Л. Васютина, С.В. Смирнова // Вестник Новгородского государственного университета. - 2015. - Т. 1. - № 86. - С. 41-43.

15. Голубев, А.М. Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор) / А.М. Голубев, А.Н. Кузовлев, В.В. Антонова [и др.] // Общая реаниматология. -2018. - Т. 14. - № 3. - С. 68-81.

16. Гребенчиков, О.А. Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков / О.А. Гребенчиков, Ю.В. Скрипкин, К.К. Герасименко, О.Н. Каданцева [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2020. - Т. 24. - № 2. - С. 26-45.

17. Гречко, А.В. Современные аспекты взаимосвязи функционального состояния автономной нервной системы и клинико-лабораторных показателей

гомеостаза организма при повреждениях головного мозга / А.В. Гречко, Ю.Ю. Кирячков, М.В. Петрова // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2018. - Т. 2018. - № 2. - С. 79-86.

18. Григорьев Е.В. Нейровоспаление в критических состояниях: механизмы и протективная роль гипотермии / Е.В. Григорьев, Д.Л. Шукевич, Г.П. Плотников [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2016. -Т. 1. - № 3.

19. Гурова, С.В. Современные аспекты в области анестезии мелких лабораторных животных / С.В. Гурова, М.В. Миндарь, Д.В. Ходакова // ЮжноРоссийский онкологический журнал. - 2022. - Т. 3. - № 3. - С. 55-64.

20. Динкова-Костова, A.T. Новая роль Nrf2 в функционировании митохондрий / A.T. Динкова-Костова, А.Ю. Абрамов // Биология и медицина свободных радикалов. - 2015. - Т. 88. - № Часть Б. - С. 179-188.

21. Долгих, В.Т. Общая патофизиология / В.Т. Долгих; ред. В.Т. Долгих. -Юрайт. - М, 2022. - 491 с.

22. Долгих, В.Т. Патофизиология. В 2 т. Том 2. Частная патофизиология: учебник и практикум для вузов / В.Т. Долгих, О.В. Корпачова, А.В. Ершов. -Юрайт, 2020. - 351 с.

23. Дубенский, А.Ю. Влияние вида анестезии на показатели кровообращения у крыс / А.Ю. Дубенский, И.А. Рыжков, К.Н. Лапин [и др.] // Вестник СурГУ. Медицина. - 2023. - Т. 16. - № 2. - С. 79-86.

24. Ельчанинова, Е.Ю. Связь черепно-мозговой травмы с риском и особенностями течения рассеянного склероза / Е.Ю. Ельчанинова, Н.Ю. Ручейкина, О.А. Тибейкиона // Scientist. - 2023. - Т. 23. - № 4. - С. 186-189.

25. Ершов, А.В. Влияние ксенона на активность гликоген-синтазы киназы-3р в перифокальной зоне ишемического инсульта (экспериментальное исследование) / А.В. Ершов, И.А. Крюков, В.В. Антонова, А.А. Баева // Общая реаниматология. - 2023. - Т. 19. - № 2. - С. 60-67.

26. Заболотских, И.Б. Интенсивная терапия / И.Б. Заболотских, Д.Н. Проценко, М.М. Абакумов [и др.]. - ГЭОТАР-Мед. - Москва, 2024. - 544 с.

27. Зудова, А.И. Черепно-мозговая травма и нейровоспаление: обзор основных биомаркеров / А.И. Зудова, А.Г. Сухоросова, Л.В. Соломатина // Acta Biomedica Scientifica. - 2020. - Т. 5. - № 5. - С. 60-67.

28. Каркищенко, Н.Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачев. - Профиль-2С, 2010. - 358 с.

29. Карчевская А.Е. Нейровоспаление как процесс вторичного повреждения при черепно-мозговой травме / А.Е. Карчевская, О.В. Паюшина, Е.В. Шарова, О.Ю. Окнина, Л.Б. Титова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2023. - Т. 17. - № 1. - С. 55-68.

30. Колесникова, А.А. Уровень окислительного стресса в ткани мозга крыс после черепномозговой травмы при введении синтетических регуляторных пептидов / А.А. Колесникова, М.Ю. Флейшман, Н.Ю. Якушева [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2020. - № 3. - С. 65-67.

31. Колударова, Е.М. Аспекты посмертной диагностики диффузного аксонального повреждения мозга / Е.М. Колударова, Е.С. Тучик // Вестник Судебной Медицины. - 2019. - Т. 8. - № 3. - С. 44-49.

32. Корнюшенков, Е.А. Пилотное сравнительное клиническое исследование анестезиологической активности нового отечественного препарата на основе тилетамина-золазепама «Везотил®» и его оригинального аналога «Золетил® 100» / Е.А. Корнюшенков, Д.А. Вдовина, П.А. Анисимова // Российский ветеринарный журнал. - 2024. - Т. 1. - С. 5-11.

33. Кочубейник, Н.В. Оценка антигипоксических эффектов лечебных дыхательных смесей с высоким содержанием аргона на примере острой кровопотери лабораторных животных: доклиническое экспериментальное рандомизированное исследование / Н.В. Кочубейник, А.О. Иванов, В.А. Петров [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2024. - Т. 31. - № 2. - С. 69-79.

34. Кузовлев, А.Н. Влияние ксенона на фосфорилирование киназы гликогенсинтазы-3Б и антиоксидантные ферменты в мозге крыс / А.Н. Кузовлев,

А.И. Шпичко, И.А. Рыжков [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2021. - Т. 9. - № 4. - С. 564-572.

35. Лисиченко, И.А. Количественная оценка эффекта амнезии и глубины угнетения сознания при терапевтической ингаляции ксенон-кислородной смеси / И.А. Лисиченко, В.Г. Гусаров, Б.А. Теплых [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2022. - Т. 19. - № 5. - С. 19-27.

36. Лихванцев, В.В. Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов — ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы — 3 бета прямого и непрямого действия (экспериментальное исследование) / В.В. Лихванцев, О.А. Гребенчиков, К.Ю. Борисов, Р.А. Шайбакова, В.Л. Шапошников, А.А. Черпаков, Е.В. Шмелева // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8. - № 6. - С. 37.

37. Лихтерман, Л.Б. Последствия черепно-мозговой травмы / Л.Б. Лихтерман, А.А. Потапов, В.А. Клевно [и др.] // Судебная медицина. - 2016.

- Т. 2. - № 4. - С. 4-20.

38. Меньшикова, Е.Б. Свойства и функции НАДФН-оксидаз клеток млекопитающих / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи современной биологии.

- 2006. - Т. 126. - № 1. - С. 97-112.

39. Мороз, В.В. Острая кровопотеря: регионарный кровоток и микроциркуляция (Обзор, часть I) / В.В. Мороз, И.А. Рыжков // Общая реаниматология. - 2016. - Т. 12. - № 2. - С. 66-89.

40. Мороз, В.В. .Острая кровопотеря: регионарный кровоток и микроциркуляция (Обзор, часть II) / В.В. Мороз, И.А. Рыжков // Общая реаниматология. - 2016. - Т. 12. - № 5. - С. 65-94.

41. Никифоров, М.В. Клинико-эпидемиологический анализ тяжелой черепно-мозговой травмы: роль нутриционной поддержки пострадавших с длительными нарушениями сознания. / М.В. Никифоров, A.A. Королев // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2020. - Т. 12. - № 2. - С. 32-43.

42. Покровский, В.М. Белок теплового шока HSP70 - предпосылки

использования в качестве лекарственного средства / О.В. Покровский,

B.М. Патраханов, Е.А. Анциферов, И.М. Колесник, А.В. Белашова [и др.] // Фармация и фармакология. - 2021. - Т. 9. - № 5. - С. 346-355.

43. Проказюк, А.А. Политравма: определение термина и тактики ведения больных (обзор) / А.А. Проказюк, М.А. Жанаспаев, С.К. Аубакирова [и др.] // Общая реаниматология. - 2022. - Т. 18. - № 5. - С. 78-88.

44. Прохорычева, А.А. Патофизиологические особенности изменения глиальных клеток и маркеры повреждения тканей мозга при черепно-мозговой травме / А.А. Прохорычева, А.П. Трашков, А.Г. Васильев // Russian Biomedical Research (Российские биомедицинские исследования). - 2023. - Т. 8. - № 4. -

C. 85-94.

45. Пурас, Ю.В. Факторы вторичного ишемического повреждения головного мозга при черепно - мозговой травме / Ю.В. Пурас, А.Э. Талыпов, С.С. Петриков, В.В. Крылов // Неотложная медицинская помощь. - 2012. - № 1. -С. 56-65.

46. Рахимова, Г.Ш. Вторичные повреждения тканей при острой черепно-мозговой травме / Г.Ш. Рахимова // Научный журнал прикладных и медицинских наук. - 2023. - Т. 2. - № 4. - С. 87-91.

47. Сабиров, Д.М. Эпидемиологические особенности черепно-мозгового травматизма / Д.М. Сабиров, А.Л. Росстальная, М.А. Махмудов // Вестник экстренной медицины. - 2019. - Т. 12. - № 2. - С. 2.

48. Садова, В.А. Содержание молекулярных продуктов перекисного окисления липидов при черепно-мозговой травме в различных биологических средах / В.А. Садова, Е.М. Львовская, Н.В. Держинский, Д.Б. Сумная // Вестник ЮгГУ. - 2009. - Т. 27. - № 20. - С. 81-83.

49. Сафиуллин, Д.Р. Применение севофлурана у пациентов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / Д.Р. Сафиуллин, Р.А. Черпаков, А.К. Шабанов [и др.] // Общая реаниматология. - 2024. - Т. 20. - № 4. - С. 4-12.

50. Сафронова, Е.С. Диффузно аксональное повреждение мозга -современные представления о патогенетических механизмах / Е.С. Сафронова //

Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - Т. 1. - С. 206-213.

51. Семакова, А.П. Анестезия лабораторных животных в производстве диагностических и профилактических биомедицинских препаратов / А.П. Семакова, В.Г. Германчук, В.В. Рогожин // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Т. 10. - № 1. - С. 83-89.

52. Сидорова, Т.А. Значение базальной экспрессии гемоксигеназы-1 для чувствительности клеток меланомы человека к окислительному стрессу т уйго / Т.А. Сидорова, Э.Ш. Соломко, Ю.А. Хоченкова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - Т. 19. - № 3. - С. 38-45.

53. Силачев, Д.Н. Влияние анестетиков на эффективность дистанционного ишемического прекондиционирования / Д.Н. Силачев, Е.А. Усатикова, И. Б. Певзнер [и др.] // Биохимия (Москва). - 2017. - Т. 82. -№ 9. - С. 1006-1016.

54. Силачев, Д.Н. Внутриартериальное введение мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток способствует функциональному восстановлению головного мозга после черепно-мозговой травмы / Д.Н. Силачев, Е.Ю. Плотников, В.А. Бабенко [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 159. - № 4. - С. 528-533.

55. Силачев, Д.Н. Оценка сенсомоторного дефицита в отдаленном периоде после ишемии/гипоксии головного мозга неонатальных крыс / Д.Н. Силачёв, М.И. Шубина, С.С. Янкаускас [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности им. И. В. Павлова. - 2013. - Т. 63. - № 3. - С. 405-416.

56. Силачев, Д.Н. Положительный нейропротекторный эффект ингаляции аргона после фотохимически индуцированной модели ишемического инсульта у крыс / Д.Н. Силачев, Е.А. Боева, Э.И. Якупова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2024. - Т. 176. - № 2. - С. 143-149.

57. Силачев, Д.Н. Сравнительная оценка двух методов исследования экспериментальной фокальной ишемии: магнитно-резонансной томографии и трифенилтетразолиевой детекции повреждений головного мозга / Д.Н. Силачев, А.А. Учеваткин, Ю.А. Пирогов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии

и медицины. - 2009. - Т. 147. - № 2. - С. 269-272.

58. Солдатов, П.Э. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических газовых средах / П.Э. Солдатов, А.И. Дьяченко, Б.Н. Павлов [и др.] // Авиакосмическая медицина. - 1998. - Т. 32. - № 4. - С. 33-37.

59. Солдатов, П.Э. Комплексная мониторинговая оценка кардиореспираторной системы и газообмена подопытных животных при дыхании гипоксическими дыхательными смесями, содержащими инертные газы / П.Э. Солдатов, Ю.А. Шулагин, А.Ю. Тюрин-Кузьмин [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2019. - Т. 53. - № 5. - С. 65-76.

60. Солдатов, П.Э. Оценка протекторных свойств аргона в условиях гипоксической гипоксии при подостром воздействии / П.Э. Солдатов, О.А. Дадашева, Т.С. Гурьева [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2015. - Т. 49. - № 2. - С. 23-31.

61. Солдатов, П.Э. Устойчивость к гипоксической гипоксии после предварительного воздействия нормоксических дыхательных смесей, содержащих аргон или криптон / П.Э. Солдатов, Ю.А. Шулагин, А.Ю. Тюрин-Кузьмин, А.И. Дьяченко // Авиакосмическая медицина. - 2021. - Т. 55. - № 3. - С. 74-80.

62. Солдатов, П.Э. Физиологически активные газовые смеси на основе аргона как средство для создания пожаробезопасных газовых сред гермо-объектов различного назначения / П.Э. Солдатов, И.А. Смирнов, Т.С. Смоленская [и др.] // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2008. - С. 45-52.

63. Солдатов, П.Э. Физиолого-гигиеническое обоснование новых методов обеспечения организма кислородом в экстремальных условиях / П.Э. Солдатов. -2006.

64. Талыпов, А.Э. Медикаментозная нейропротекция / А.Э. Талыпов, М.Ю. Мятчин, Н.С. Куксова [и др.] // Медицинский совет. - 2015. - Т. 10. - С. 82-92.

65. Тапылов, A.E. Мониторинг внутричерепного давления у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / A.E. Тапылов, A.A. Гринь, С.С. Петриков [и др.] // Российский журнал нейрохирургии. - 2020. - Т. 22. - № 4. - С. 14-27.

66. Трофимов, А.О. Апоптоз нейронов при черепно-мозговой травме /

A.О. Трофимов, Л.Я. Кравец // Современные технологии в медицине. - 2010. -№ 3. - С. 92-95.

67. Турпаев, К.Т. .Сигнальная система Keap1/Nrf2. Механизм регуляции и значение для защиты клеток от токсического действия ксенобиотиков и электрофильных соединений / К.Т. Турпаев // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - № 2. -С. 147-166.

68. Фокин, Ю.В. Сравнительная характеристика и возможность использования наркотизирующих препаратов Золетил 100 и диэтиловый эфир при проведении операций по вживлению ЭЭГ-электродов на крысах / Ю.В. .Фокин, Д.С. Сахаров // Биомедицина. - 2011. - Т. 1. - С. 84-89.

69. Черпаков, Р.А. Влияние концентрации хлорида лития на его нейропротекторные свойства при ишемическом инсульте у крыс / Р.А. Черпаков, О.А. Гребенчиков // Общая реаниматология. - 2021. - Т. 17. - № 5. - С. 101-110.

70. Шатохина, С.Н. Оценка глубины наркоза у экспериментальных животных по показателям мозгового кровотока и структурам твёрдой фазы сыворотки крови (экспериментальное исследование) / С.Н. Шатохина,

B.В. Александрин, В.Н. Шабалин [и др.] // Патогенез. - 2021. - № № 3 Часть 19.

- С. 24-31.

71. Шиловский, Г.А. Транскрипционный фактор nrf2 - мишень активирующих антиоксидантную систему клетки препаратов: перспективы применения при возрастных заболеваниях / Г.А. Шиловский, Е.В. Сорокина, И.В. Орловский // Клиническая геронтология. - 2021. - Т. 27. - С. 57-62.

72. Штерн, М.В. Методика фМРТ анализа двигательной функциональной системы у пациентов после тяжелой черепно-мозговой травмы / М.В. Штерн, Е.В. Шарова, Л.А. Жаворонкова [и др.] // Общая реаниматология. - 2023. - Т. 19.

- № 2. - С. 51-59.

73. Abdul-Muneer, P.M. Interactions of oxidative stress and neurovascular inflammation in the pathogenesis of traumatic brain injury / P. M. Abdul-Muneer, N. Chandra, J. Haorah // Molecular neurobiology. - 2015. - Vol. 51. - № 3. - P. 966-979.

74. Abe, N. Mammalian target of rapamycin (mTOR) activation increases

axonal growth capacity of injured peripheral nerves / N. Abe, S.H. Borson, M.J. Gambello [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2010. - Vol. 285. -№ 36. - P. 28034-28043.

75. Abraini, J.H. Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide / J. H. Abraini, B. Kriem, N. Balon [et al.] // Anesthesia and Analgesia. - 2003. - Vol. 96. - № 3. -P. 746-749.

76. Abramov, A.Y. Three Distinct Mechanisms Generate Oxygen Free Radicals in Neurons and Contribute to Cell Death during Anoxia and Reoxygenation / A.Y. Abramov, A. Scorziello, M.R. Duchen // Journal of Neuroscience. - 2007. -Vol. 27. - № 5. - P. 1129-1138.

77. Altay, O. Isoflurane versus sevoflurane for early brain injury and expression of sphingosine kinase 1 after experimental subarachnoid hemorrhage / O. Altay, H. Suzuki, B.N. Altay [et al.] // Neuroscience letters. - 2020. - Vol. 733. -P. 135-142.

78. Ansari, M.A. Oxidative stress and modification of synaptic proteins in hippocampus after traumatic brain injury / M.A. Ansari, K.N. Roberts, S.W. Scheff // Free radical biology & medicine. - 2008. - Vol. 45. - № 4. - P. 443-452.

79. Katz, I. Argon pharmacokinetics: measurements in pigs and analysis in humans using a physiologically based pharmacokinetics model / I. Katz, R. Tissier, M. Kohlhauer [et al.] // Medical Gas Research. - 2024. - Vol. 14. - № 4. - P. 206-212.

80. Banks, P. Competitive Inhibition at the Glycine Site of the N -Methyl-d-Aspartate Receptor Mediates Xenon Neuroprotection against Hypoxia-Ischemia / P. Banks, N.P. Franks, R. Dickinson // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112. - № 3. -P. 614-622.

81. Behnke, A.R. Respiratory resistance, oil-water solubility, and mental effects of argon, compared with helium and nitrogen / A.R. Behnke, O.D. Yarbrough // American Journal of Physiology-Legacy Content. - 1939. - Vol. 126. - № 2. - P. 409-415.

82. Benn, S.C. Adult neuron survival strategies — slamming on the brakes / S.C. Benn, C.J. Woolf // Nature Reviews Neuroscience. - 2004. - Vol. 5. - № 9. -

P. 686-700.

83. Biswas, C. Nuclear heme oxygenase-1 (HO-1) modulates subcellular distribution and activation of Nrf2, impacting metabolic and anti-oxidant defenses / C. Biswas, N. Shah, M. Muthu [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2014. -Vol. 289. - № 39. - P. 26882-26894.

84. Brazilian Green Propolis Inhibits Ox-LDL-Stimulated Oxidative Stress in Human Umbilical Vein Endothelial Cells Partly through PI3K/Akt/mTOR-Mediated Nrf2/HO-1 Pathway / W. Yuan, H. Chang, X. Liu [et al.] // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. - 2019. - Vol. 2019. - P. 5789574.

85. Brustovetsky, T. Calpain activation and Na+/Ca2+ exchanger degradation occur downstream of calcium deregulation in hippocampal neurons exposed to excitotoxic glutamate / T. Brustovetsky, A. Bolshakov, N. Brustovetsky // Journal of neuroscience research. - 2010. - Vol. 88. - № 6. - P. 1317-1328.

86. Bye, N. Transient neuroprotection by minocycline following traumatic brain injury is associated with attenuated microglial activation but no changes in cell apoptosis or neutrophil infiltration / N. Bye, M. D. Habgood, J.K. Callaway [et al.] // Experimental neurology. - 2007. - Vol. 204. - № 1. - P. 220-233.

87. Chamoun, R. Role of extracellular glutamate measured by cerebral microdialysis in severe traumatic brain injury / R. Chamoun, D. Suki, S.P. Gopinath [et al.] // Journal of neurosurgery. - 2010. - Vol. 113. - № 3. - P. 564-570.

88. Coll, R.C. NLRP3 and pyroptosis blockers for treating inflammatory diseases / R.C. Coll, K. Schroder, P. Pelegrin // Trends in Pharmacological Sciences. -2022. - Vol. 43. - № 8. - P. 653-668.

89. Creed, J. Argon Inhalation for 24 h After Closed-Head Injury Does not Improve Recovery, Neuroinflammation, or Neurologic Outcome in Mice / J. Creed, V. Cantillana-Riquelme, B.H. Yan [et al.] // Neurocritical care. - 2021. - Vol. 34. -№ 3. - P. 833-843.

90. Dang, J. Nrf2 expression by neurons, astroglia, and microglia in the cerebral cortical penumbra of ischemic rats / J. Dang, L.O. Brandenburg, C. Rosen [et al.] // Journal of Molecular Neuroscience. - 2012. - Vol. 46. - № 3. - P. 578-584.

91. David, H.N. Ex vivo and in vivo neuroprotection induced by argon when given after an excitotoxic or ischemic insult / H.N. David, B. Haelewyn, M. Degoulet [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - № 2. - P. e30934.

92. De Deken, J. The Efficacy of Noble Gases in the Attenuation of Ischemia Reperfusion Injury: A Systematic Review and Meta-Analyses / J. De Deken, S. Rex, Di. Monbaliu [et al.] // Critical care medicine. - 2016. - Vol. 44. - №№ 9. - P. e886-e896.

93. De Ryck, M. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats / M. De Ryck, J. Van Reempts, M. Borgers [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol. 20. - № 10. - P. 1383-1390.

94. Deng, Y. Temporal relationship of peroxynitrite-induced oxidative damage, calpain-mediated cytoskeletal degradation and neurodegeneration after traumatic brain injury / Y. Deng, B.M. Thompson, X. Gao, E. D. Hall // Experimental neurology. -2007. - Vol. 205. - № 1. - P. 154-165.

95. Dhammu, T.S. GSNO promotes functional recovery in experimental TBI by stabilizing HIF-1a / T. S. Dhammu, M. Baarine, J. Kim [et al.] // Behavioural brain research. - 2018. - Vol. 340. - P. 63.

96. Dibble, C.C. Regulation of mTORC1 by PI3K signaling / C. C. Dibble, L.C. Cantley // Trends in cell biology. - 2015. - Vol. 25. - № 9. - P. 545-555.

97. Dickinson, R. Bench-to-bedside review: Molecular pharmacology and clinical use of inert gases in anesthesia and neuroprotection / R. Dickinson, N.P. Franks // Critical Care. - 2010. - Vol. 14. - № 4. - P. 1-12.

98. Edge, C.J. Argon: a noble, but not inert, treatment for brain trauma? / C.J. Edge, R. Dickinson // British Journal of Anaesthesia. - 2021. - Vol. 126. - № 1. -P. 41-43.

99. Erlich, S. Rapamycin is a neuroprotective treatment for traumatic brain injury / S. Erlich, A. Alexandrovich, E. Shohami, R. Pinkas-Kramarski // Neurobiology of disease. - 2007. - Vol. 26. - № 1. - P. 86-93.

100. Fahlenkamp, A.V. The noble gas argon modifies extracellular signalregulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells / A.V. Fahlenkamp, R. Rossaint, H. Haase [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2012. - Vol. 674.

- № 2. - P. 104-111.

101. Fang, X. Phosphorylation and inactivation of glycogen synthase kinase 3 by protein kinase A / X. Fang, S. X. Yu, Y. Lu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - Vol. 97. - № 22. -P. 11960-11965.

102. Feeney, D.M. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusions in the rat / D.M. Feeney, M.G. Boyeson, R.T. Linn [et al.] // Brain research. - 1981. - Vol. 211. - № 1. - P. 67-77.

103. Flin, R. Human factors in patient safety: review of topics and tools / R. Flin, J. Winter, M.R. Cakil Sarac // World Health. - 2009. - Vol. 2. - № April. -P. 45-60.

104. Foks, K.A. Management of Mild Traumatic Brain Injury at the Emergency Department and Hospital Admission in Europe: A Survey of 71 Neurotrauma Centers Participating in the CENTER-TBI Study / K.A. Foks, M.C. Cnossen, D.W.J. Dippel [et al.] // Journal of neurotrauma. - 2017. - Vol. 34. - № 17. - P. 2529-2535.

105. Folkerts, M.M. Phosphorylation of calcium calmodulin-dependent protein kinase II following lateral fluid percussion brain injury in rats / M.M. Folkerts, E.A. Parks, J.R. Dedman [et al.] // Journal of neurotrauma. - 2007. - Vol. 24. - № 4. -P. 638-650.

106. Frugier, T. In situ detection of inflammatory mediators in post mortem human brain tissue after traumatic injury / T. Frugier, M.C. Morganti-Kossmann, D. O'Reilly, C.A. McLean // Journal of neurotrauma. - 2010. - Vol. 27. - № 3. -P. 497-507.

107. Fu, C. Rehmannioside A improves cognitive impairment and alleviates ferroptosis via activating PI3K/AKT/Nrf2 and SLC7A11/GPX4 signaling pathway after ischemia / C. Fu, Y. Wu, S. Liu [et al.] // Journal of Ethnopharmacology. - 2022. -Vol. 289. - P. 115021.

108. Gardner, A. J. Moving to human trials for argon neuroprotection in neurological injury: a narrative review / A.J. Gardner, D.K. Menon // British journal of anaesthesia. - 2018. - Vol. 120. - № 3. - P. 453-468.

109. Gesuete, R. Toll-Like Receptors and Ischemic Brain Injury / R. Gesuete, S.G. Kohama, M. P. Stenzel-Poore // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2014. - Vol. 73. - № 5. - P. 378-386.

110. Goebel, U. Argon reduces microglia activation and ramification dependent inflammatory cytokine expression in the retina / U. Goebel, S. Scheid, J. Wollborn,

F. Ulbrich. - 2021. - Vol. 16. - № 1. - P. 192-198.

111. Goebel, U. Argon reduces microglial activation and inflammatory cytokine expression in retinal ischemia/reperfusion injury / U. Goebel, S. Scheid, S. Spassov [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2021. - Vol. 16. - № 1. -P. 192-198.

112. Gong, P. Tetramethylpyrazine attenuates blood-brain barrier disruption in ischemia/reperfusion injury through the JAK/STAT signaling pathway / P. Gong, Z. Zhang, Y. Zou [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2019. - Vol. 854. -P. 289-297.

113. Grüne, F. Argon does not affect cerebral circulation or metabolism in male humans / F. Grüne, S. Kazmaier, S. E. Hoeks [et al.] // PloS one. - 2017. - Vol. 12. -№ 2. - P. e0171962.

114. Grüßer, L. Argon attenuates the emergence of secondary injury after traumatic brain injury within a 2-hour incubation period compared to desflurane: an in vitro study / L. Grüßer, R. Blaumeiser-Debarry, M. Krings [et al.] // Medical gas research. - 2017. - Vol. 7. - № 2. - P. 93-100.

115. Gyengesi, E. Oxidative Stress in the Hypothalamus: the Importance of Calcium Signaling and Mitochondrial ROS in Body Weight Regulation / E. Gyengesi,

G. Paxinos, Z.B. Andrews // Current Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 10. - № 4. -P. 344-353.

116. Haines, R.W. The incidence and associations of acute kidney injury in trauma patients admitted to critical care: A systematic review and meta-analysis / R.W. Haines, A.J. Fowler, C.J. Kirwan, J.R. Prowle // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2019. - Vol. 86. - № 1. - P. 141-147.

117. Harris, K. Neuroprotection against Traumatic Brain Injury by Xenon, but

Not Argon, Is Mediated by Inhibition at the N-Methyl-d-Aspartate Receptor Glycine Site / K. Harris, S.P. Armstrong, R. Campos-Pires [et al.] // Anesthesiology. - 2013. -Vol. 119. - № 5. - P. 1137-1148.

118. Haruwaka, K. Microglia enhance post-anesthesia neuronal activity by shielding inhibitory synapses / K. Haruwaka, Y. Ying, Y. Liang [et al.] // Nature neuroscience. - 2024. - Vol. 27. - № 3. - P. 449-461.

119. Hasegawa, Yu. Apoptotic mechanisms for neuronal cells in early brain injury after subarachnoid hemorrhage / Y. Hasegawa, H. Suzuki, T. Sozen [et al.] // Acta neurochirurgica. Supplement. - 2011. - Vol. 110. - № Pt 1. - P. 43-48.

120. Hofmeijer, J. Ischemic cerebral damage: An appraisal of synaptic failure / J. Hofmeijer, M.J. A.M. Van Putten // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - № 2. - P. 607-615.

121. Hollig, A. Beneficial Properties of Argon After Experimental Subarachnoid Hemorrhage: Early Treatment Reduces Mortality and Influences Hippocampal Protein Expression / A. Hollig, A. Weinandy, J. Liu [et al.] // Critical care medicine. - 2016. -Vol. 44. - № 7. - P. e520-e529.

122. Iaccarino, C. Epidemiology of severe traumatic brain injury / C. Iaccarino, A. Carretta, F. Nicolosi, C. Morselli // Journal of neurosurgical sciences. - 2018. -Vol. 62. - № 5. - P. 535-541.

123. Johnson, V.E. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury / V.E. Johnson, J.E. Stewart, F.D. Begbie [et al.] // Brain : a journal of neurology. - 2013. - Vol. 136. - № Pt 1. - P. 28-42.

124. Jolkkonen, J. Behavioral effects of the a2-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats / J. Jolkkonen, K. Puurunen, S. Rantakomi [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2000. - Vol. 400. - № 23. - P. 211-219.

125. Kalra, S. Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs / S. Kalra, R. Malik, G. Singh [et al.] // Inflammopharmacology. - 2022. - Vol. 30. - № 4. - P. 1153.

126. Ke, Q. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) / Q. Ke, M. Costa // Molecular pharmacology. - 2006. - Vol. 70. - № 5. - P. 1469-1480.

127. Khajavikhan, J. Outcome and Predicting Factor Following Severe Traumatic Brain Injury: A Retrospective Cross-Sectional Study / J. Khajavikhan, A. Vasigh, A. Khani [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. -2016. - Vol. 10. - № 2. - P. PC16-PC19.

128. Khan, M. Hypoxia inducible factor-1 alpha stabilization for regenerative therapy in traumatic brain injury / M. Khan, H. Khan, I. Singh, A. K. Singh // Neural Regeneration Research. - 2017. - Vol. 12. - № 5. - P. 696.

129. Khatri, R. Blood-brain barrier, reperfusion injury, and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke / R. Khatri, A. M. McKinney, B. Swenson, V. Janardhan // Neurology. - 2012. - Vol. 79. - № 13 SUPPL. 1. - P. 52-57

130. Kim, J.Y. Heat shock protein signaling in brain ischemia and injury / J.Y. Kim, J. W. Kim, M. A. Yenari // Neuroscience Letters. - 2020. - Vol. 715. -P. 134642.

131. Kiss, A. Argon preconditioning enhances postischaemic cardiac functional recovery following cardioplegic arrest and global cold ischaemia / A. Kiss, H. Shu, O. Hamza [et al.] // European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. - 2018. - Vol. 54. - №2 3. - P. 539-546.

132. Koblin, D.D. Minimum Alveolar Concentrations of Noble Gases, Nitrogen, and Sulfur Hexafluoride in Rats / D.D. Koblin, Z. Fang, E.I. Eger [et al.] // Anesthesia & Analgesia. - 1998. - Vol. 87. - № 2. - P. 419-424.

133. Koziakova, M. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hypoxic-ischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms / M. Koziakova, K. Harris, C.J. Edge [et al.] // British Journal of Anaesthesia. - 2019. -Vol. 123. - № 5. - P. 601-609.

134. Kumar, V. Regulation of dendritic morphogenesis by Ras-PI3K-Akt-mTOR and Ras-MAPK signaling pathways / V. Kumar, M. X. Zhang, M. W. Swank [et al.] // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2005. - Vol. 25. - № 49. - P. 11288-11299.

135. Kusmenkov, T. Initial free cortisol dynamics following blunt multiple trauma and traumatic brain injury: A clinical study / T. Kusmenkov, M. Braunstein,

H.J. Schneider [et al.] // The Journal of international medical research. - 2019. -Vol. 47. - № 3. - P. 1185-1194.

136. LaPlaca, M.C. Dynamic mechanical deformation of neurons triggers an acute calcium response and cell injury involving the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor / M.C. LaPlaca, L. E. Thibault // Journal of neuroscience research. - 1998. -Vol. 52. - № 2. - P. 220-229.

137. Lemoine, S. Argon Exposure Induces Postconditioning in Myocardial Ischemia-Reperfusion / S. Lemoine, K. Blanchart, M. Souplis [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2017. - Vol. 22. - № 6. - P. 564-573.

138. Li, J. Dexmedetomidine alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury via inhibiting autophagy through PI3K/Akt/mTOR pathway / J. Li, K. Wang, M. Liu [et al.] // Journal of molecular histology. - 2023. - Vol. 54. - № 3. - P. 173-181.

139. Li, Y. Glycogen Synthase Kinase 3p Influences Injury Following Cerebral Ischemia/Reperfusion in Rats / Y. Li, J. Zhu, Y. Liu [et al.] // International Journal of Biological Sciences. - 2016. - Vol. 12. - № 5. - P. 518-531.

140. Liang, T.Y. Protective effects of sevoflurane in cerebral ischemia reperfusion injury: a narrative review / T.Y. Liang, S.Y. Peng, M. Ma [et al.] // Medical gas research. - 2021. - Vol. 11. - № 4. - P. 152-154.

141. Liang, M. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis / M. Liang, F. Ahmad, R. Dickinson // British journal of anaesthesia. - 2022. - Vol. 129.

- № 2. - P. 200-218.

142. Liu, J. Post-stroke treatment with argon attenuated brain injury, reduced brain inflammation and enhanced M2 microglia/macrophage polarization: a randomized controlled animal study / J. Liu, K. Nolte, G. Brook [et al.] // Critical care. - 2019. -Vol. 23. - № 1. - P. 198.

143. Liu, J. Post-stroke treatment with argon preserved neurons and attenuated microglia/macrophage activation long-termly in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) / J. Liu, M. Veldeman, A. Hollig [et al.] // Scientific Reports.

- 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 1-12.

144. Loboda, A. Role of Nrf2/HO-1 system in development, oxidative stress response and diseases: an evolutionarily conserved mechanism / A. Loboda, M. Damulewicz, E. Pyza [et al.] // Cellular and molecular life sciences : CMLS. - 2016.

- Vol. 73. - № 17. - P. 3221-3247.

145. Lucas, R. M. ERK1/2 in immune signalling / R.M. Lucas, L. Luo, J.L. Stow // Biochemical Society Transactions. -2022. - Vol. 50. - №№ 5. - P. 1341-1352.

146. Ma, S. Argon Inhalation for 24 Hours After Onset of Permanent Focal Cerebral Ischemia in Rats Provides Neuroprotection and Improves Neurologic Outcome / S. Ma, D. Chu, L. Li [et al.] // Critical Care Medicine. - 2019. - Vol. 47. - № 8. -P. E693-E699.

147. Maas, A.I.R. Traumatic brain injury: integrated approaches to improve prevention, clinical care, and research / A.I.R. Maas, D.K. Menon, P.D. DavidtAdelson [et al.] // The Lancet. Neurology. - 2017. - Vol. 16. - № 12. -P. 987-1048.

148. Maas, A.I.R. Traumatic brain injury in India: A big problem in need of data / A.I.R. Maas // Neurology India. - 2017. - Vol. 65. - № 2. - P. 257-258.

149. Maas, A.I. Moderate and severe traumatic brain injury in adults /

A.I. Maas, N. Stocchetti, R. Bullock // The Lancet. Neurology. - 2008. - Vol. 7. - № 8.

- P. 728-741.

150. Magliocca, A. Inhaled gases as novel neuroprotective therapies in the postcardiac arrest period / A. Magliocca, M. Fries // Current opinion in critical care. -2021. - Vol. 27. - № 3. - P. 255-260.

151. Manning, B.D. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. /

B.D. Manning, A. Toker // Cell. - 2017. - Vol. 169. - № 3. - P. 381-405.

152. Manu, D.R. Astrocyte Involvement in Blood-Brain Barrier Function: A Critical Update Highlighting Novel, Complex, Neurovascular Interactions / D.R. Manu, M. Slevin, L. Barcutean [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. -Vol. 24. - № 24. - P. 17146.

153. Martinez, A. Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) inhibitors as new promising drugs for diabetes, neurodegeneration, cancer, and inflammation /

A. Martinez, A. Castro, I. Dorronsoro, M. Alonso // Medicinal Research Reviews. -2002. - Vol. 22. - № 4. - P. 373-384.

154. Maxwell, W. L. Traumatic brain injury in the neonate, child and adolescent human: an overview of pathology / W.L. Maxwell // International journal of developmental neuroscience: the official journal of the International Society for Developmental Neuroscience. - 2012. - Vol. 30. - № 3. - P. 167-183.

155. McKiel, L.A. Toll-like Receptor 2-Dependent NF-kB/AP-1 Activation by Damage-Associated Molecular Patterns Adsorbed on Polymeric Surfaces / L.A. McKiel, L. E. Fitzpatrick // ACS Biomaterials Science and Engineering. - 2018. -Vol. 4. - № 11. - P. 3792-3801.

156. Meldrum, B. S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology / B. S. Meldrum // The Journal of nutrition. - 2000. -Vol. 130. - № 4S Suppl. - P. 1007S-15S.

157. Merigo, G. Treatment with inhaled Argon: a systematic review of preclinical and clinical studies with meta-analysis on neuroprotective effect / G. Merigo, G. Florio, F. Madotto [et al.] // eBioMedicine. - 2024. - Vol. 103. - P. 105143.

158. Meta-analysis of the effects of inert gases on cerebral ischemia-reperfusion injury / D. Wu, D. Zhang, H. Yin [et al.] // Scientific Reports 2023 13:1. - 2023. -Vol. 13. - № 1. - P. 1-8.

159. Mo, Z. Activation of Wnt/Beta-Catenin Signaling Pathway as a Promising Therapeutic Candidate for Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury / Z. Mo, Z. Zeng, Y. Liu [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 914537.

160. Moro, F. Efficacy of acute administration of inhaled argon on traumatic brain injury in mice / F. Moro, F. Fossi, A. Magliocca [et al.] // British journal of anaesthesia. - 2021. - Vol. 126. - № 1. - P. 256-264.

161. Mustafa A.F.M. Analysis on Short-Term Outcomes for Cerebral Protection Treatment in Post Severe Traumatic Brain Injury Patients: A Single Neurosurgical Centre Study / A. F. M. Mustafa, L. A. Mukmin, M. Z. Mazlan [et al.] // The Malaysian journal of medical sciences : MJMS. - 2024. - Vol. 31. - № 2. - P. 142-152.

162. Naga, K.K. High cyclophilin D content of synaptic mitochondria results in

increased vulnerability to permeability transition / K. K. Naga, P. G. Sullivan, J.W. Geddes // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 2007. - Vol. 27. - № 28. - P. 7469-7475.

163. Nalamolu, K. R. Prevention of the Severity of Post-ischemic Inflammation and Brain Damage by Simultaneous Knockdown of Toll-like Receptors 2 and 4 / K.R. Nalamolu, N. J. Smith, B. Chelluboina [et al.] // Neuroscience. - 2018. -Vol. 373. - P. 82-91.

164. Neri, M. Immunohistochemical Evaluation of Aquaporin-4 and its Correlation with CD68, IBA-1, HIF-1a, GFAP, and CD15 Expressions in Fatal Traumatic Brain Injury / M. Neri, A. Frati, E. Turillazzi [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 11. - P. 3544

165. Ng, S.Y. Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets / S.Y. Ng, A.Y.W. Lee // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019.

- Vol. 13. - P. 52.

166. Ng, S.Y. Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets / S.Y. Ng, A.Y.W. Lee // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019.

- Vol. 13. - P. 528.

167. Yin, H. Noble gas and neuroprotection: From bench to bedside / H. Yin, Z. Chen, H. Zhao [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 29 - № 13. -P. 1028688

168. Nowrangi, D.S. Argon gas: A potential neuroprotectant and promising medical therapy / D.S. Nowrangi, J. Tang, J.H. Zhang // Medical Gas Research. - 2014.

- Vol. 4. - № 1. - P. 3.

169. Olsson, I.A.S. Protecting Animals and Enabling Research in the European Union: An Overview of Development and Implementation of Directive 2010/63/EU / I.A.S. Olsson, S.P. da Silva, D. Townend, P. Sand0e // ILAR Journal. - 2016. - Vol. 57.

- № 3. - P. 347-357.

170. Peeters, W. Changing Epidemiological Patterns in Traumatic Brain Injury: A Longitudinal Hospital-Based Study in Belgium / W. Peeters, M. Majdan, A. Brazinova [et al.] // Neuroepidemiology. - 2017. - Vol. 48. - № 1-2. - P. 63-70.

171. Qi, H. Pretreatment With Argon Protects Human Cardiac Myocyte-Like Progenitor Cells from Oxygen Glucose Deprivation-Induced Cell Death by Activation of AKT and Differential Regulation of Mapkinases / H. Qi, L. Soto-Gonzalez, K. A. Krychtiuk [et al.] // Shock (Augusta, Ga.). - 2018. - Vol. 49. - № 5. -

P. 556-563.

172. Raghupathi, R. Apoptosis after traumatic brain injury / R. Raghupathi, D.I. Graham, T.K. McIntosh // Journal of neurotrauma. - 2000. - Vol. 17. - № 10. -P. 927-938.

173. Rizvi, M. Effect of noble gases on oxygen and glucose deprived injury in human tubular kidney cells / M. Rizvi, N. Jawad, Y. Li [et al.] // Experimental biology and medicine. - 2010. - Vol. 235. - № 7. - P. 886-891.

174. Ross, D. Functions of NQO1 in Cellular Protection and CoQ10 Metabolism and its Potential Role as a Redox Sensitive Molecular Switch / D. Ross, D. Siegel // Frontiers in physiology. - 2017. - Vol. 8. - P. 595.

175. Ross, D. The diverse functionality of NQO1 and its roles in redox control / D. Ross, D. Siegel // Redox Biology. - 2021. - Vol. 41. - P. 101950.

176. Rossi, D. Messengers of cell death: apoptotic signaling in health and disease / D. Rossi, G. Gaidano // Haematologica. - 2003. - Vol. 88. - № 2. - P. 212-218.

177. Russell, N.H. Time-dependent hemeoxygenase-1, lipocalin-2 and ferritin induction after non-contusion traumatic brain injury / N.H. Russell, R.T. Black, N.N. Lee [et al.] // Brain research. - 2019. - Vol. 1725. - P. 146466.

178. Russell, J.A. Vasopressor therapy in critically ill patients with shock / J.A. Russell // Intensive care medicine. - 2019. - Vol. 45. - № 11. - P. 1503-1517.

179. Ruzicka, J. Biological Effects of Noble Gases / J. Ruzicka, J. Benes, L. Bolek, V. Markvartova // Physiol. Res. - 2007. - Vol. 56. - P. 39-44.

180. Ryter, S.W. Heme Oxgenase-1, a Cardinal Modulator of Regulated Cell Death and Inflammation / S.W. Ryter // Cells. - 2021. - Vol. 10. - № 3. - P. 1-25.

181. Ryter, S.W. Targeting heme oxygenase-1 and carbon monoxide for therapeutic modulation of inflammation / S.W. Ryter, A.M.K. Choi // Translational research: the journal of laboratory and clinical medicine. - 2016. - Vol. 167. - № 1. -

P. 7-34.

182. Sawe, N. Dual roles of the MAPK/ERK1/2 cell signaling pathway after stroke / N. Sawe, G. Steinberg, H. Zhao // Journal of Neuroscience Research. - 2008. -Vol. 86. - № 8. - P. 1659-1669.

183. Schallert, T. CNS plasticity and assessment of forelimb sensorimotor outcome in unilateral rat models of stroke, cortical ablation, parkinsonism and spinal cord injury / T. Schallert, S.M. Fleming, J.L. Leasure [et al.] // Neuropharmacology. -2000. - Vol. 39. - № 5. - P. 777-787.

184. Scheid, S. Argon preconditioning protects neuronal cells with a Toll-like receptor-mediated effect / S. Scheid, A. Lejarre, J. Wollborn [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2023. - Vol. 18. - № 6. - P. 1371-1377.

185. Scheid, S. Neuroprotection Is in the Air-Inhaled Gases on Their Way to the Neurons / S. Scheid, U. Goebel, F. Ulbrich // Cells. -2023. - Vol. 12. - №№ 20. - P. 2480.

186. Schneider, F.I. Neuroprotective Effects of the Inert Gas Argon on Experimental Traumatic Brain Injury In Vivo with the Controlled Cortical Impact Model in Mice / F. I. Schneider, S. M. Krieg, U. Lindauer [et al.] // Biology. - 2022. -Vol. 11. - № 2. - P. 158.

187. Semenza, G.L. Transcriptional regulation by hypoxia-inducible factor 1 molecular mechanisms of oxygen homeostasis / G.L. Semenza // Trends in cardiovascular medicine. - 1996. - Vol. 6. - № 5. - P. 151-157.

188. Semple, B.D. Role of CCL2 (MCP-1) in traumatic brain injury (TBI): evidence from severe TBI patients and CCL2-/- mice / B.D. Semple, N. Bye, M. Rancan [et al.] // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30. -№ 4. - P. 769-782.

189. Shapira, M. Role of glycogen synthase kinase-3beta in early depressive behavior induced by mild traumatic brain injury / M. Shapira, A. Licht, A. Milman [et al.] // Molecular and cellular neurosciences. - 2007. - Vol. 34. - № 4. - P. 571-577.

190. Shim, H.Y. Genistein-induced apoptosis of human breast cancer MCF-7 cells involves calpain-caspase and apoptosis signaling kinase 1-p38 mitogen-activated

protein kinase activation cascades / H.Y. Shim, J.H. Park, H.D. Paik [et al.] // Anticancer drugs. - 2007. - Vol. 18. - № 6. - P. 649-657.

191. Shohami, E. The Role of Reactive Oxygen Species in the Pathogenesis of Traumatic Brain Injury / E. Shohami, R. Kohen // Oxidative Stress and Free Radical Damage in Neurology. - 2011. - P. 99-118.

192. Singh, I.N. Time course of post-traumatic mitochondrial oxidative damage and dysfunction in a mouse model of focal traumatic brain injury: implications for neuroprotective therapy / I.N. Singh, P.G. Sullivan, Y. Deng [et al.] // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2006. - Vol. 26. - № 11. - P. 1407-1418.

193. Singh, P. N-methyl-D-aspartate receptor mechanosensitivity is governed by C terminus of NR2B subunit / P. Singh, S. Doshi, J.M. Spaethling [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2012. - Vol. 287. - № 6. - P. 4348-4359.

194. Smith, D.H. Progressive atrophy and neuron death for one year following brain trauma in the rat / D.H. Smith, X.H. Chen, J.E.S. Pierce [et al.] // Journal of neurotrauma. - 1997. - Vol. 14. - № 10. - P. 715-727.

195. Study Details | CardioPulmonary Resuscitation With Argon (CPAr) Trial |Clin.Trials.gov.URL:https://clinicaltrials.gov/study/NCT05482945?cond=NCT0548294 5&rank=1 (дата обращения: 09.09.2024). - Текст : электронный.

196. Sun, H. The JAK-STAT Signaling Pathway in Epilepsy / H. Sun, D. Ma, Y. Cheng [et al.] // Current neuropharmacology. - 2023. - Vol. 21. - № 10. -P. 2049-2069.

197. Suzuki, T. Stress-sensing mechanisms and the physiological roles of the Keap1-Nrf2 system during cellular stress / T. Suzuki, M. Yamamoto // The Journal of biological chemistry. - 2017. - Vol. 292. - № 41. - P. 16817-16824.

198. Tao, J. Puerarin attenuates locomotor and cognitive deficits as well as hippocampal neuronal injury through the PI3K/Akt1/GSK-3p signaling pathway in an in vivo model of cerebral ischemia / J. Tao, Y. Cui, Y. Duan [et al.] // Oncotarget. -2017. - Vol. 8. - № 63. - P. 106283-106295.

199. Thapa, K. Traumatic Brain Injury: Mechanistic Insight on Pathophysiology

and Potential Therapeutic Targets / K. Thapa, H. Khan, T. G. Singh, A. Kaur // Journal of molecular neuroscience : MN. - 2021. - Vol. 71. - № 9. - P. 1725-1742.

200. Trudell, J.R. A Molecular Description of How Noble Gases and Nitrogen Bind to a Model Site of Anesthetic Action / J.R. Trudell, D.D. Koblin, E. I. Eger // Anesthesia & Analgesia. - 1998. - Vol. 87. - № 2. - P. 411-418.

201. Tsujimoto, Y. Role of the mitochondrial membrane permeability transition in cell death / Y. Tsujimoto, S. Shimizu // Apoptosis : an international journal on programmed cell death. - 2007. - Vol. 12. - № 5. - P. 835-840.

202. Tuo, Q. Z. Mechanisms of neuronal cell death in ischemic stroke and their therapeutic implications. / Q. Z. Tuo, S. T. Zhang, P. Lei // Medicinal Research Reviews. - 2022. - Vol. 42. - № 1. - P. 259-305.

203. Ulbrich, F. Argon Inhalation Attenuates Retinal Apoptosis after Ischemia/Reperfusion Injury in a Time- and Dose-Dependent Manner in Rats. / F. Ulbrich, N. Schallner, M. Coburn [et al.] // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 12. -P. e115984.

204. Ulbrich, F. Argon Mediates Anti-Apoptotic Signaling and Neuroprotection via Inhibition of Toll-Like Receptor 2 and 4 / F. Ulbrich, K. Kaufmann, M. Roesslein [et al.] // PloS one. - 2015. - Vol. 10. - № 12. - P. e0143887.

205. Ulbrich, F. Argon mediates protection by interleukin-8 suppression via a TLR2/TLR4/STAT3/NF-KB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following ischemia-reperfusion injury in rat retina in vivo. / F. Ulbrich, T. Lerach, J. Biermann [et al.] // Journal of neurochemistry. - 2016. - Vol. 138. - № 6. - P. 859-873.

206. Ulbrich, F. Neuroprotective effects of Argon are mediated via an ERK-1/2 dependent regulation of heme-oxygenase-1 in retinal ganglion cells. / F. Ulbrich, K.B. Kaufmann, M. Coburn [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2015. - Vol. 134. -№ 4. - P. 717-727.

207. Ulbrich, F. The Molecular Pathway of Argon-Mediated Neuroprotection. / F. Ulbrich, U. Goebel // International Journal of Molecular Sciences 2016, Vol. 17, Page 1816. - 2016. - Vol. 17. - № 11. - P. 1816.

208. Van Gils, A. Management of mild traumatic brain injury / A. Van Gils, J. Stone, K. Welch [et al.] // Practical neurology. - 2020. - Vol. 20. - № 3. - P. 213-221.

209. VanItallie, T.B. Traumatic brain injury (TBI) in collision sports: Possible mechanisms of transformation into chronic traumatic encephalopathy (CTE) / T.B. VanItallie // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2019. - Vol. 100. -P. 153943.

210. Wang, W. GSK-3p inhibitor TWS119 attenuates rtPA-induced hemorrhagic transformation and activates the Wnt/p-catenin signaling pathway after acute ischemic stroke in rats / W. Wang, M. Li, Y. Wang [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2016. - Vol. 53. - № 10. - P. 7028-7036.

211. Wang, Z. The neuroprotective mechanism of sevoflurane in rats with traumatic brain injury via FGF2 / Z. Wang, Z. Wang, A. Wang [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2022. - Vol. 19. - № 1. - P. 51.

212. Ward-Flanagan, R. Intravenous chloral hydrate anesthesia provides appropriate analgesia for surgical interventions in male Sprague-Dawley rats / R. Ward-Flanagan, C. T. Dickson // PloS one. - 2023. - Vol. 18. - № 6. - P. e0286504.

213. Weber, J.T. Altered calcium signaling following traumatic brain injury / J.T. Weber // Frontiers in pharmacology. - 2012. - Vol. 3. - P. 60.

214. Wyllie, D. J. A. Influence of GluN2 subunit identity on NMDA receptor function / D. J. A. Wyllie, M. R. Livesey, G. E. Hardingham // Neuropharmacology. -2013. - Vol. 74. - P. 4-17.

215. Xia, Y. Small extracellular vesicles secreted by human iPSC-derived MSC enhance angiogenesis through inhibiting STAT3-dependent autophagy in ischemic stroke / Y. Xia, X. Ling, G. Hu [et al.] // Stem Cell Research and Therapy. - 2020. -Vol. 11. - № 1. - P. 1-17.

216. Xu, J. Additive neuroprotection of GABA A and GABA B receptor agonists in cerebral ischemic injury via PI-3K/Akt pathway inhibiting the ASK1-JNK cascade / J. Xu, C. Li, X. H. Yin, G. Y. Zhang // Neuropharmacology. - 2008. -Vol. 54. - № 7. - P. 1029-1040.

217. Xu, X. HIF-1a participates in secondary brain injury through regulating

neuroinflammation / X. Xu, M. Yang, B. Zhang [et al.] // Translational Neuroscience. -2023. - Vol. 14. - № 1. - P. 20220272.

218. Xue, K. Argon mitigates post-stroke neuroinflammation by regulating M1/M2 polarization and inhibiting NF-kB/NLRP3 inflammasome signaling / K. Xue, M. Qi, T. She [et al.] // Journal of Molecular Cell Biology. - 2023. - Vol. 14. - № 12. -P. 77.

219. Zhang, F. Activation of GABA receptors attenuates neuronal apoptosis through inhibiting the tyrosine phosphorylation of NR2A by Src after cerebral ischemia and reperfusion / F. Zhang, C. Li, R. Wang [et al.] // Neuroscience. - 2007. - Vol. 150. - № 4. - P. 938-949.

220. Zhang, H. Annexin A protein family: Focusing on the occurrence, progression and treatment of cancer / H. Zhang, Z. Zhang, T. Guo [et al.] // Frontiers in cell and developmental biology. - 2023. - Vol. 11. - P. 1141331.

221. Zhang, J. Noble Gases Therapy in Cardiocerebrovascular Diseases: The Novel Stars? / J. Zhang, W. Liu, M. Bi [et al.] // Frontiers in cardiovascular medicine. -2022. - Vol. 9. - P. 802783.

222. Zhang, X. Involvement of TLR2/4-MyD88-NF-KB signaling pathway in the pathogenesis of intracranial aneurysm / X. Zhang, Y. Wan, J. Feng [et al.] // Molecular medicine reports. - 2021. - Vol. 23. - № 4. - P. 230.

223. Zhao, H. Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 / H. Zhao, S. Mitchell, S. Ciechanowicz [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 18. -P. 25640-25651.

224. Zhao, H. Heme Oxygenase-1 Mediates Neuroprotection Conferred by Argon in Combination with Hypothermia in Neonatal Hypoxia-Ischemia Brain Injury / H. Zhao, S. Mitchell, S. Koumpa [et al.] // Anesthesiology. - 2016. - Vol. 125. - № 1. -P. 180-192.

225. Zhao, H. Xenon treatment attenuates early renal allograft injury associated with prolonged hypothermic storage in rats / H. Zhao, A. Yoshida, W. Xiao [et al.] // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for

Experimental Biology. - 2013. - Vol. 27. - № 10. - P. 4076-4088.

226. Zheng, J. Incidence, process of care, and outcomes of out-of-hospital cardiac arrest in China: a prospective study of the BASIC-OHCA registry / J. Zheng, C. Lv, W. Zheng [et al.] // The Lancet. Public health. - 2023. - Vol. 8. - № 12. -P. e923-e932.

227. Zhuang, L. The protective profile of argon, helium, and xenon in a model of neonatal asphyxia in rats / L. Zhuang, T. Yang, H. Zhao [et al.] // Critical care medicine. - 2012. - Vol. 40. - № 6. - P. 1724-1730.