Показатели качества жизни и серотонина периферической крови пострадавших в остром периоде закрытой черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести в процессе лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Ерошина, Ольга Анатольевна

• Ерошина, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ерошина, Ольга Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И КОНСЕРВАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗАКРЫТОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Клинические и патогенетические особенности ЧМТ

1.2.Биохимические и нейромедиаторные аспекты патогенеза

1.3.Возможности нейротрофической и нейропротекторной терапии в остром периоде ЧМТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объекта исследования

2.2. Методы обследования больных

2.2.1 .Общесоматическое исследование

2.2.2.Оценка неврологического статуса

2.2.3.Оценка психовегетативного статуса

2.2.4. Оценка качества жизни (MOS SF-36)

2.3. Количественное определение содержания серотонина в сыворотке крови

2.4.Характеристика относительно здоровых лиц группы контроля

2.5. Методы статистики, используемые в исследовании

2.6. Лечение

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ЗЧМТ ДО ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Клиническая характеристика, нейровизуализационное обследование больных ЗЧМТ до лечения

3.2. Эмоциональный статус пациентов в остром периоде ЗЧМТ до лечения

3.3. Качество жизни пострадавших в остром периоде ЗЧМТ до лечения

3.4. Серотонин сыворотки крови у пострадавших ЗЧМТ до

лечения

3.5. Корреляционный анализ качества жизни, психовегетативного статуса

и серотонина сыворотки крови у больных ЗЧМТ до лечения

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ПОСТРАДАВШИХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ УШИБА ГОЛОВНОГО МОЗГА ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

4.1. Сравнительная клиническая характеристика пострадавших от ЗЧМТ после лечения

4.2. Эмоциональный статус больных в остром периоде ЗЧМТ до и после лечения

4.3. Качество жизни и степень повседневной активности больных в остром периоде ЗЧМТ до и после лечения

4.3. Серотонин сыворотки крови больных ЗЧМТ до и после

лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ЗЧМТ - закрытая черепно-мозговая травма ИФА - иммуноферментный анализ КЖ - качество жизни КТ - компьютерная томография СГМ - сотрясение головного мозга САК - субарахноидальное кровоизлияние УГМ - ушиб головного мозга

УГМЛ - ушиб головного мозга легкой степени тяжести

УГМС - ушиб головного мозга средней степени тяжести

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ШКГ - Глазго-шкала тяжести комы

ЭХО-ЭС - ЭХО- энцефалография

5-НТ - 5-гидрокситриптамин

N11188 - Шкале инсульта Национального института здоровья НАБв - госпитальной шкала тревоги и депрессии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели качества жизни и серотонина периферической крови пострадавших в остром периоде закрытой черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести в процессе лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является наиболее распространенной формой поражения центральной нервной системы и имеет высокую медико-социальную значимость для общества [65, 68, 89, 137, 234]. Ежегодно в мире от ЧМТ погибают 1,5 миллиона человек, а 2,4 миллиона становятся инвалидами [78, 117, 233, 236]. ЧМТ легкой степени тяжести доминирует в структуре клинических форм (80-90%) [77, 156, 164, 198]. Высока социальная значимость ЧМТ, она обусловлена преимущественно молодым возрастом пострадавших, нередко длительной и частой временной нетрудоспособностью, а также значительным экономическим ущербом [44, 69, 71, 78, 117, 164].

Степень выраженности последствий и прогноз ЧМТ определяются исходной тяжестью церебрального повреждения, влияют на психическую и физическую сферы качества жизни (КЖ) человека и возможность ранней социальной реадаптации [68, 141, 214, 218, 243]. КЖ определяется как интегральный показатель физического, психологического, эмоционального и социального функционирования пациента, основанный на его личной субъективной оценке компонентов [92]. Изучение КЖ при ЧМТ в большинстве исследований проводится в отдаленном периоде [2, 137]. Между тем, низкая оценка КЖ в острый период закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ) может прогностически неблагоприятно отразиться на формировании стойких неврологических, эмоциональных и вегетативных нарушений [141, 184].

В соответствие с современной патогенетической теорией, ЧМТ приводит к развитию сложного комплекса реакций, включающих первичное и вторичное повреждение вещества головного мозга [68, 135, 207]. Малоизученным звеном в каскаде вторичных реакций на повреждение является изменение метаболизма нейромедиаторов, в частности, серотонина [78].

Вследствие широкой распространенности и высокой социальной значимости, одной из важных и обсуждаемых проблем современной медицины является лечение травматических повреждений головного мозга [45, 68]. Среди консервативных методов лечения важная роль в остром периоде ЧМТ отводится нейропротекции, которая уменьшает действие вторичных повреждающих факторов и предотвращает гибель нервных клеток [10, 15, 20, 43, 51, 93, 217, 246]. Многочисленные исследования применения различных нейропротекторов показывают их клиническую эффективность и безопасность в остром периоде ЧМТ легкой и средней степени тяжести [32, 96, 133, 134, 136]. В нескольких клинико-экспериментальных работах выявлено, что препарат церебролизин оказывает нейроцитопротекторное действие при травматическом церебральном повреждении [23, 217]. Одними из основных механизмов действия активной пептидной фракции церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, нейротрофическое влияние и взаимодействие с системами нейромедиаторов. Публикаций, оценивающих влияние церебролизина на повседневную активность и концентрацию серотонина периферической крови у пациентов в остром периоде ЗЧМТ нами не найдено.

Цель работы. Изучить качество жизни, психовегетативный статус и количественное содержание серотонина периферической крови у пациентов с закрытой черепно-мозговой травмой легкой и средней степени тяжести в динамике до и после лечения.

Задачи исследования.

1.Оценить влияние особенностей неврологического и психовегетативного статуса на качество жизни пациентов с черепно-мозговой травмой легкой и средней степени тяжести в остром периоде заболевания.

2. Изучить количественное содержание нейромедиатора серотонина в сыворотке периферической крови пострадавших от закрытой черепно-мозговой травмы в остром периоде до и после лечения.

3. Сопоставить количественное содержание серотонина сыворотки крови с показателями психовегетативного статуса и качества жизни пациентов.

4. Провести сравнительный анализ психовегетативного статуса, качества жизни и серотонина сыворотки крови пациентов при черепно-мозговой травме различной степени тяжести.

5. Оценить влияние нейропротективного препарата церебролизин на качество жизни и повседневную активность пациентов с ушибами головного мозга.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые показано, что самооценка качества жизни пострадавших от ЗЧМТ в остром периоде существенно снижена, определяется эмоциональным состоянием пациентов, не связана с выраженностью неврологического дефицита и степенью тяжести церебрального повреждения. По шкалам боли, жизнеспособности, социального функционирования пациенты с сотрясением головного мозга оценивали свое качество жизни ниже, чем пациенты с более тяжелыми видами ЗЧМТ.

На основании проведенного исследования впервые продемонстрировано повышение количественных показателей серотонина сыворотки крови у пациентов в остром периоде ушиба головного мозга легкой и средней степени тяжести. Зарегистрирован патентом на изобретение тот факт, что показатели количественного содержания серотонина сыворотки крови могут служить диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и применяться в первые сутки для дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга (патент № 2440581 от 20.01.12 «Способ дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга»).

Показано, что применение препарата церебролизин наряду с базисной терапией в остром периоде ушибов головного мозга легкой и средней тяжести достоверно относительно до лечения улучшает показатели оценки

неврологического статуса, степени повседневной активности, реактивной тревожности и влияния боли на качество жизни пациентов.

Практическая значимость работы. Применение модифицированной для острых состояний версии (рационализаторское предложение №2612 от 12.03.2013) опросника MOS SF-36 позволяет оценивать качество жизни пациентов с ЗЧМТ легкой и средней степени тяжести в остром периоде.

Исследование показало, что количественное содержание серотонина в сыворотке периферической крови выступает диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и может применяться в первые сутки для дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга. В клиническую практику внедрен способ дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга путем определения концентрации серотонина сыворотки крови (патент № 2440581 от 20.01.12 «Способ дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга»).

На основании полученных результатов обосновано включение в схему лечения пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести в остром периоде нейротрофического препарата церебролизин наряду с базовым лечением.

Положения, выносимые на защиту.

1. В остром периоде закрытой черепно-мозговой травмы наблюдается существенное снижение качества жизни пациентов по всем подшкалам относительно здоровых лиц, связанное с неврологическим дефицитом, снижением повседневной активности, умеренной степенью нарушений тревожно-депрессивного спектра. При сравнительном анализе между группами выявлено, что пациенты с сотрясением головного мозга оценивали свое качество жизни ниже, чем пациенты с более тяжелыми видами ЗЧМТ по шкалам боли, жизнеспособности, социального функционирования.

2. Пациенты с ушибом головного мозга легкой и средней степени тяжести в остром периоде характеризуются повышением количественных показателей серотонина сыворотки крови в отличие от лиц, имеющих

сотрясение головного мозга и здоровых. Получены прямые корреляционные связи количественного содержания сывороточного серотонина со степенью тяжести ЧМТ и показателем самооценки боли по опроснику качества жизни MOS SF-36. Показатели количественного содержания серотонина сыворотки крови могут служить диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и применяться в первые сутки для дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга.

3. После лечения у больных ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести отмечается достоверное улучшение показателей качества жизни, неврологического статуса, повседневной активности. Применение препарата церебролизин наряду с базисной терапией в остром периоде ушибов головного мозга легкой и средней тяжести достоверно относительно до лечения улучшает показатели оценки неврологического статуса, степени повседневной активности, реактивной тревожности и влияния боли на качество жизни пациентов. Сохранение повышенных значений серотонина сыворотки крови после проведенной терапии можно интерпретировать как активное участие и напряжение нейромедиаторных серотонинергических систем в механизмах репарации в зоне церебрального повреждения на 12-14 день острого периода ушиба головного мозга.

Личный вклад диссертанта в исследование. Лично автором проведено клинико-неврологическое обследование, анкетирование по шкалам пациентов на базе нейрохирургических отделений №1 и №2 ГБУЗ ПК «ГКБ №1» г. Перми на 2-3 сутки до лечения и на 12-14 сутки после проводимой терапии. Автором у всех пострадавших проводился забор крови для исследования серотонина сыворотки периферической крови. Исследование количественного содержания серотонина сыворотки крови методом иммуноферментного анализа проводилось на базе лаборатории «Медлаб-экспресс» самостоятельно при непосредственной технической и консультативной помощи заведующей Шевченко Светланы Викторовны и врача-лаборанта Ненашевой Ольги Юрьевны, которым мы приносим

искреннюю благодарность. Проведен систематический и статистический анализ всей полученной информации.

Апробация. Материалы диссертации доложены и обсуждены на сессии молодых ученых ГБОУ ВПО «ГТГМА им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2010 г.), научной сессии ГБОУ ВПО ПГМА, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80-летию Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2011 г.), научно-практических конференциях «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2012, 2013 гг.), на 15-м конгрессе Европейской Федерации неврологических сообществ (Будапешт, Венгрия, 2011), расширенном заседании кафедр неврологии лечебного факультета, неврологии педиатрического факультета, неврологии ФПК и 1111С с кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «ПГМА им.ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, а также получен патент № 2440581 от 20.01.12 «Способ дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга».

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс нейрохирургических отделений ГБУЗ ПК «ГКБ№1», ГБУЗ ПК «МСЧ №11». Полученные в диссертационной работе результаты используются в лекционном курсе, на практических занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина (заведующий - доктор медицинских наук, профессор А.А.Шутов) ГБОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных

исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 142 работы отечественных и 105 -зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 34 рисунками, 4 клиническими наблюдениями.

Исследование выполнялось на базе нейрохирургических отделений ГБУЗ ПК «ГКБ№1» и на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина. Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» (регистрационный № 0120.0800816).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И КОНСЕРВАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЧМТ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинические и патогенетические особенности ЧМТ

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) относится к наиболее распространенным видам повреждений, составляя до 39-40% всех видов травм, и по данным ВОЗ имеет тенденцию к росту в развитых странах мира в среднем на 2% в год [15, 44, 46, 65, 89, 125, 209]. В структуре летальности ЧМТ занимает одно из ведущих мест среди всех травматических повреждений, составляя от 40 до 55% [69, 70], а как причина смертности лиц среднего и молодого возраста ЧМТ опережает онкологические и сердечнососудистые заболевания [30, 36, 40, 78, 138, 233, 236]. Частота встречаемости ЧМТ в среднем составляет 3-4 на 1000 жителей. В России ежегодно ЧМТ получают около 600 000 тыс. человек, из них 50 000 тыс. погибают, а еще 50 000 тыс. становятся инвалидами [78, 117].

По результатам эпидемиологических исследований, проведенных Институтом нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко в 1987-1995 гг. и в 2003-2006 гг., в структуре клинических форм преобладает легкая ЧМТ, частота встречаемости ее в разных регионах Российской Федерации составляет от 63 до 90% [7, 12, 36, 77, 78, 88, 116, 131, 156, 162, 163, 164, 171, 206, 208, 213, 214, 224, 230, 234, 240]. По данным Национального центра статистики по вопросам здоровья, одна из 12 смертей в США наступает вследствие травмы, 52% из них приходится на травмы головного мозга. В среднем в США происходит 200 травм на 100 000 человек [126, 236]. В популяциях жителей США и Европы на легкую ЧМТ («mild brain injury» в англоязычной литературе) также приходится от 60 до 90% [42, 44, 77, 117, 155, 198, 199, 234].

Частота ЧМТ и тяжесть ее последствий придают проблеме большое социальное значение и выводят в разряд приоритетной [105, 223]. ЧМТ наиболее часто получает наиболее важный в социальном плане и активный в трудовом отношении контингент населения - лица до 44 лет [44, 78, 117]. Социально-экономическое значение ЧМТ также велико, поскольку травма головы существенно ухудшает качество жизни пациента, снижая его трудоспособность, нередко приводя к стойкой инвалидизации [67].

Среди причин ЧМТ доминируют бытовой (49-78%), транспортный (главным образом, автодорожный) (26-49%) и производственный травматизм (12-15%) [78]. Ежегодно только в дорожно-транспортных происшествиях в России погибают более 30 тысяч человек [36]. Показатель госпитализации по поводу ЧМТ составляет 2 на 1000 населения, летальность вследствие повреждений мозга достигает 0,2-0,4 на 1000 населения, а инвалидизация -0,3-0,35 на 1000 населения [90, 91]. В России количество инвалидов вследствии перенесенной ЧМТ превышает 2 миллиона [53, 78]. По данным Федерального центра нейрохирургии, ежегодно в России с ЧМТ госпитализируется около 1 миллиона пациентов [7, 36, 71, 72].

Одна из первых классификаций закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ) была предложена более двухсот лет назад французским хирургом Ж. Пти (1774). Описанные в ней формы повреждений головного мозга положены в основу современной классификации, согласно которой выделяют сотрясение, ушиб и сдавление головного мозга [97]. В настоящее время дополнительно выделяют диффузное аксональное поражение [25].

Периодизация клинического течения черепно-мозговой травмы описана в работах Б.Л. Лихтермана. Острый период ЧМТ, по данным автора, является промежутком времени от момента повреждающего воздействия механической энергии до стабилизации на том или ином уровне нарушенных общемозговых и общеорганизменных функций либо смерти пострадавшего и имеет протяженность от 2 до 10 недель, определяется взаимодействием

собственно травматического субстрата, реакций повреждения и реакций защиты [68, 76].

Промежуточный период с протяженностью до 6-12 месяцев при ЧМТ различной степени тяжести характеризуется рассасыванием, организацией участков повреждения и развертыванием саногенетических компенсаторных и приспособительных процессов до момента полного или частичного восстановления или устойчивой компенсации нарушенных функций [68, 76].

Отдаленный период является завершением или сосуществованием двух противоположно направленных процессов: дегенеративно-деструктивного (демиелинизация и пр.) и регенеративно-репаративного [76, 89]. Длительность отдаленного периода при клиническом выздоровлении, как правило, 2-3 года, при прогредиентном течении - без временных ограничений [78].

Как известно, по степени тяжести ЧМТ делят на легкую, среднюю и тяжелую. К легкой ЧМТ относятся сотрясение головного мозга и ушиб легкой степени тяжести [68, 76, 168], к ЧМТ средней тяжести - ушиб головного мозга средней степени, подострое и хроническое сдавление мозга, к тяжелой ЧМТ - ушиб мозга тяжелой степени, диффузное аксональное повреждение, острое сдавление мозга [76, 78]. Сотрясение головного мозга (СГМ) характеризуется непродолжительными функциональными нарушениями [77, 116] и имеет обычно благоприятный прогноз [30]. Диагностическими критериями СГМ являются: кратковременное нарушение сознания (от нескольких секунд до 20-30 минут), тошнота, рвота, ретроградная амнезия [68, 77, 78]. Для установки диагноза необязательно наличие всех указанных признаков [12, 36, 64, 170, 172, 238]. Также не обязательным является факт утраты сознания [36]. В то же время жалобы на снижение памяти и умственной работоспособности могут оставаться длительное время [210, 218]. Снижение когнитивных процессов после травматического повреждения занимает важнейшее место [12, 96, 183, 186, 195, 228, 230]. Ушибы головного мозга (УГМ) различной степени тяжести

характеризуются общемозговыми и очаговыми симптомами [68, 76]. При легком УГМ отмечаются менингеальные и очаговые симптомы в виде центральных парезов лицевого, подъязычного нервов, изменения сухожильных рефлексов, афатических нарушений легкой степени [14, 64, 68]. При проведении компьютерной томографии в сроки до 1-2 месяцев в большинстве случаев регистрируется легкое расширение желудочковой системы [14, 78, 64, 194]. При ушибе головного мозга средней степени часто наблюдаются переломы костей свода, основания черепа и субарахноидальное кровоизлияние, продолжительность выключения сознания от нескольких десятков минут до 4-6 часов [61, 68, 100]. Очаговая симптоматика, характер которой обусловлен строго локализованными морфологическими нарушениями в ткани мозга, проявляются зрачковыми и глазодвигательными нарушениями, парезами конечностей, расстройствами чувствительности, речи и др. При нейровизуализации на компьютерной или магнитно-резнансной томографии определяются признаки очагового поражения головного мозга [14, 68, 76]. Клиническая манифестация при ЧМТ не является стабильной, характерной для той или иной формы повреждения мозга и обусловлена определенными патофизиологическим процессами, в которых играют роль феномены нейропластичности, гемоциркуляторные расстройства и нарушения ликвородинамики [68, 69, 76].

Нейропсихологические расстройства в структуре так называемого посткоммоционного синдрома, возникающего после СГМ, в значительной степени определяют трудности адаптации пациентов к условиям внешней среды и снижают качество жизни. По мнению Яковлева H.A. и соавт., нейропсихологические посттравматические нарушения являются результатом повреждения более тонких функций интегративных структур лобной, височной долей головного мозга легкой степени, которые, как правило, восстанавливаются в течение длительного времени. Нарушение социальной адаптации пациентов, развитие эмоциональных расстройств связаны с вторичным функциональным разобщением лобной доли с

подкорково-стволовыми образованиями и другими отделами коры больших полушарий [141].

В работах Мякотных B.C. и других авторов обсуждается вовлечение в процесс повреждения при ЧМТ ретикулярной формации и стволовых структур мозга, надсегментарных вегетативных центров и корково-подкорковых образований, что приводит к снижению адаптационных возможностей организма и качества жизни пострадавших [89, 116, 139]. Однако, в ряде работ критикуется приоритетность органических факторов в формировании посткоммоционного синдрома, рассматривается точка зрения, согласно которой последствия легких ЗЧМТ определяются индивидуально-типологической недостаточностью мозга [86, 202].

Степень выраженности последствий, прогноз ЧМТ определяются не столько исходной тяжестью церебрального повреждения, сколько затрагивают физическую и психическую сферы деятельности человека, влияют на его качество жизни и раннюю социальную реинтеграцию [2, 243]. Интегральный показатель физического, психологического, социального и эмоционального функционирования больного, основанный на его субъективной оценке, определяется как качество жизни и является важным инструментом, утверждающим антропоцентрический подход в медицинской практике [92]. Качество жизни после ЧМТ определяется тяжестью травмы, осложнениями, возрастом больных, адекватностью лечебных и реабилитационных мероприятий [243]. Существующие методы исследования качества жизни пациентов с различной нозологией применимы по большей части для хронической патологии. Например, Ю.С. Александровичем было изучено качество жизни у детей, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму в отдаленном посттравматическом периоде [2]. Полученные результаты продемонстрировали снижение интегрального показателя качества жизни и его составляющих при тяжелой ЧМТ. Автором определены показатели самооценки у детей с черепно-мозговой травмой тяжелой степени тяжести в структуре политравмы, которые ухудшались соразмерно степени

выраженности тяжести заболевания [2]. Шебашевой Е.В. осуществлена оценка качества жизни на основе опросника ББ-Зб у лиц, перенесших легкую боевую ЧМТ, которая позволила изучить влияние травмы на повседневную деятельность пострадавших и определить направления для проведения реабилитационных мероприятий. Показано, что боевая ЧМТ легкой степени тяжести приводит в итоге к ограничению всех аспектов (физического, психологического, социального) жизни человека в период восстановления [137]. Весьма малочисленны работы, демонстрирующие показатели качества жизни в остром периоде ЗЧМТ, хотя именно в этом временном промежутке низкая оценка функционирования в физической, психологической, эмоциональной и социальной сферах может прогностически неблагоприятно сказаться на исход травмы и восстановление больного в социуме.

Основываясь на современной концепции патогенеза ЗЧМТ, выделяют первичные и вторичные церебральные повреждения [68, 135, 141, 209]. В клиническом руководстве по ЧМТ в главе описания патогенеза А.Н.Коновалов с соавторами пишут: ... «Первичные повреждения, как результат непосредственного воздействия механической энергии, приводят к обратимым или необратимым структурно-функциональным нарушениям мозга... В эту группу повреждений включают размозжение мозга и очаговые ушибы, диффузные аксональные повреждения, множественные распространенные внутримозговые геморрагии, поражения черепных нервов, контузии и разрывы ствола мозга» [68, с. 158]. В свое время первичные повреждения запускают целый каскад вторичных реакций, которые являются следствием многообразных реакций организма на травму. Вторичные повреждения делятся на экстракраниальные (артериальная гипотензия, гипоксемия, анемия, гиперкапния, гиперосмолярность, гипертермия и др.) и интракраниальные (нарушения гемо- и ликвороциркуляции, сдавление мозга гематомами, субарахноидальные и внутрижелудочковые кровоизлияния, гидроцефалия, набухание головного мозга вследствие отека и гиперемии или венозного полнокровия) [44, 68, 103].

Между первичными и вторичными повреждениями головного мозга не существует четкой временной грани. В экспериментальных работах было показано, что возникающие при повреждении аксонов процессы, завершаются в течение нескольких часов, необходимых для локального набухания аксона и прекращения в нем аксоплазматического тока [68, 222]. Изменения на клеточном и тканевом уровнях содержат все признаки воспаления. На клеточном уровне в результате как собственно механического повреждения, так и аутолитических процессов с участием внутриклеточных ферментов, свободно радикальных соединений (окислительный стресс), происходит первичная и вторичная деструкция мембран. Конечными стадиями этих процессов могут быть, с одной стороны, некроз и апоптоз, а с другой — регенерация и репарация [68, с.158-159]. В остром периоде ЧМТ, помимо вовлечения в патологический процесс нейронов и глии, важное значение имеет повреждение эндотелия сосудистой стенки, что запускает отек и нарушение кровоснабжения и метаболизма на тканевом уровне. При этом высвобождаются медиаторы сосудистого тонуса, способствующие вазодилатации и вазоконстрикции (простагландины, окись азота, эндотелины, серотонин и т.д.), а также модуляторы функционирования тромбоцитов [68, с. 159, 173].

1.2 Биохимические и нейромедиаторные аспекты патогенеза ЧМТ

Патологические изменения, возникающие в мозге при ЧМТ представляют собой многогранный процесс [99]. Черепно-мозговая травма активизирует каскад нейрохимических и нейрофизиологических изменений в головном мозге, включая нарушения углеводно-энергетического метаболизма и водно-солевого баланса, а также других морфофункциональных и нейрометаболических параметров [68, 70, 78]. В ответ на травматическое воздействие возникают разнообразные изменения

со стороны нейрогормональной и нейромедиаторной систем, которые определяют клинические проявления и динамику проявлений [93].

В основе патогенеза ЧМТ лежат локальные или отдаленные от места поражения деструктивно-дистрофические и репаративно-дегенеративные процессы [68, 69, 76, 109, 113]. Дегенерация нейронов, которая сопровождает развитие патологического процесса в остром периоде ЧМТ, является следствием целого каскада молекулярных реакций, включающих развитие эксайтоксичности и оксидантного стресса, а также различных нейродинамических процессов [43, 44, 45, 182, 216, 217].

Установлено, что в мозге имеется ряд дифференцированных нейрохимических систем - норадренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая, холинергическая и др. [3, 4, 54]. В остром периоде травматического повреждения важнейшим звеном в реакции мозга является нарушение метаболизма нейромедиаторов, в частности, ацетилхолина, катехоламинов, моноаминов, возбуждающих нейромедиаторов (глутамата и аспартата) [68, с. 163]. Нейромедиаторы играют особую роль в ближайшей реакции мозга на травму: активируют соответствующие рецепторы и способствуют поступлению и аккумуляции кальция в клетке. Увеличение внутриклеточного кальция активирует внутриклеточные энзимы (протеазы и липазы), высвобождение свободных радикалов кислорода, перекиси липидов и является триггерным фактором для деструкции клеток [68, с. 163, 180].

Установлены фазные изменения уровней нейромедиаторов в течении травматической болезни мозга. На формирование адаптивных процессов при ЧМТ определенный отпечаток накладывают также выраженность вторичных повреждений, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, осложнения и проводимое лечение [118].

Действительно, по сведениям различных авторов в остром периоде ЧМТ происходит мощный выброс медиаторов: в цереброспинальной жидкости увеличивается количество глутамата, дофамина, норэпинефрина,

серотонина, ацетилхолина, что расценивается как функционально разрушительное явление [37, 52, 226]. У пациентов, выживших после ЧМТ, содержание глутамата, дофамина, норадреналина, серотонина нормализуется в течение нескольких дней, а иногда недель [226].

По мнению С.А. Живолупова [44], ацетилхолин является основным медиатором центральных проводящих систем мозга, а Даминов В.Д. считает его одним из основных медиаторов нервного возбуждения [32]. Холинергическая система играет определенную роль в процессах внимания, памяти, обучения, поэтому ее недостаточность приводит к поведенческим и когнитивным нарушениям [149].

Noble J.M. и соавт. показано, что холинергическая система в остром периоде ЧМТ страдает как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холинергические нейроны, так и в ходе вторичного отека и гипоксии [166, 219]. Снижение уровня ацетилхолина отмечено при вовлечении в процесс нижних отделов ствола (особенно при нарушениях дыхания), повышение - при поражении полушарий и верхних отделов ствола [118].

Другими авторами продемонстрировано, что в остром периоде травмы происходит резкий выброс избыточного количества ацетилхолина с последующим длительным снижением его уровня в ЦНС [149]. Так, экспериментальные данные Arciniegas D.B. демонстрируют значительное двустороннее уменьшение числа активных холинергических нейронов при фронтальном травматическом воздействии на череп. При постмортальном исследовании головного мозга пациентов, умерших от тяжелой ЧМТ, также выявлено значительное снижение уровня холинацетилтрансферазы -маркера функционирования холинергических путей, отражающего число холинергических волокон и их активность [149, 219]. При этом нарушений в дофаминергической и норадренергической системах больших полушарий не было выявлено, что свидетельствовало об избирательном повреждении

кортикальных холинергических систем при сохранности других моноаминергических систем при травме головного мозга [149].

Верещагин Е.И. в своей публикации подтверждает общеизвестные данные об эксайтотоксичности при остром травматическом повреждении мозга, которые характеризуются истощением АТФ в клетке и массивным инфлюксом кальция вследствие нарушения функции кальциевого насоса, увеличением проницаемости клеточных мембран для ионов кальция и выходом кальция из внутриклеточных депо, что, в свою очередь, вызывает деполяризацию нервных окончаний и выброс из них возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата. Избыток кальция приводит к активации нуклеаз, протеаз и фосфолипаз, нарушению целостности клеточных мембран, синтеза белка, экспрессии генома и лизису структурных белков клетки [10, 203]. Глутамат является потенциальной мишенью для лекарственного вмешательства в очень широком диапазоне неврологических и психических расстройств, в том числе при ЧМТ [158]. Кроме того, биохимические изменения, важность которых доказана для патогенеза ЧМТ, включают гидролиз липидов клеточных мембран, активацию свободных радикалов, продукцию метаболитов арахидоновой кислоты, изменение нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, ионов, катионов [178, 224].

В работах К.В. Шевченко под руководством профессора Ю.И. Кравцова продемонстрировано, что у пострадавших со смертельной ЧМТ в первые сутки пребывания в стационаре выявляется дисбаланс гормональной и иммунной систем организма, который характеризуется повышенной выработкой кортикостероидов, гиперсиматикотонией и превышением концентрации иммуноглобулина М относительно нормы [70]. Безусловно, прямое травматическое воздействие на гипоталамо-гипофизарные, стволовые структуры и нейромедиаторные системы обусловливает своеобразие стрессорного ответа со стороны, в основном, симпатико-адреналовой системы в виде выброса адреналина и норадреналина. В работах Касумовой С.Ю. [66], Педанченко Е.Г. [99, 100] выявлено, что при

ушибах легкой степени определяется незначительное увеличение норадреналина и адреналина в течение первой недели, при ушибах средней тяжести активация симпато-адреналовой системы достигает 10-14 суток. При тяжелой степени ЧМТ, как показано в работах К.В. Шевченко [70] и Е.Г. Педанченко [99], уже с 10-14-х суток наблюдается тенденция к истощению симпато-адреналового ответа, что отражает степень повреждения структур головного мозга, ответственных за синтез и обмен моноаминов.

В последние годы выявлена взаимосвязь между уровнями нейромедиаторов и клиническими синдромами: так при выраженном двигательном возбуждении при ЧМТ определяется повышение цифры норадреналина и дофамина [118]. Р.Т. Тогузов с соавт. и O.A. Громова с соавт. утверждают о способности дофамина уменьшать вторичное повреждение, оказывая блокаду синтеза нейротоксинов, блокаду пероксидации липидов, супрессию синтеза цитокинов [22, 120].

На основании исследований патогенеза ЧМТ, которые проводились в Институте нейрохирургии им. акад. А.П.Ромоданова АМН Украины [100, 131,132], выдвинута концепция посттравматического нарушения саморегуляции обменных процессов в нервной ткани, возникающего вне зависимости от характера и тяжести ЧМТ. Обобщая полученные данные, исследователи пришли к выводам, что в связи с травмой мозга происходит некоординированный выброс нейромедиаторов («медиаторная буря»), что приводит к истощению катехоламинэргических систем и активации серотонинэргической и ГАМК-эргической систем. Дизрегуляция нейромедиаторных систем, в свою очередь, приводят к нарушению деятельности неспецифических систем мозга (ретикулярная формация, супрахиазмальные ядра и др.), наступает снижение уровня содержания первичных (дофамин, ацетилхолин) и вторичных (цАМФ, Ca) посредников, энергоёмких соединений (креатининфосфатаза, АТФ) [100, 132, 237].

Исследованию нейротрансмиттера серотонина у пострадавших от ЧМТ посвящены единичные работы [22, 56, 94, 220, 243]. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-НТ), был впервые обнаружен в центральной нервной системе млекопитающих более пятидесяти лет назад [237]. Серотонинергическая система представляет собой сеть морфологических образований различных уровней ЦНС. Содержащие серотонин тела и аксоны нейронов образуют мощную восходящую систему, которая начинается в области продолговатого мозга и заканчивается в лимбической системе, мозжечке, неокортикальных отделах, гипоталамусе и других областях мозга [63, 159, 165, 169]. Серотонинергические нейроны находятся как в центральном сером околоводопроводном веществе, так и в некоторых ядрах ретикулярной формации продолговатого мозга [63, 74, 143]. Нисходящая импульсация к структурам сетчатой формации, сенсорным и моторным ядрам черепных нервов, мозжечку и к спинному мозгу идет из заднего или понтобульбарного комплекса серотонинергических нейронов. В спинном мозге нисходящие аксоны серотонинергической системы оканчиваются преимущественно в желатинозной субстанции задних рогов. Мезенцефалический передний комплекс серотонинергических нейронов образует пути к ряду структур среднего и промежуточного мозга, гипоталамусу и перивентрикулярному серому веществу, лимбической системе, к латеральной и медиальной системе вещества большого мозга [4].

Свободный серотонин сыворотки крови более лабилен, отличается высокой скоростью реагирования на различные виды воздействий [119]. Наибольшие запасы серотонина находятся в депонированном виде в тромбоцитах крови. Некоторые авторы [35, 62, 63, 152, 239] считают, что содержание серотонина в плазме периферической крови в некоторой степени отражает концентрацию серотонина во внеклеточном (включая синаптическое) пространстве головного мозга. Идентичность серотонинергических нейронов и рецепторов тромбоцитов легли в основу теории о сходстве системы «пресинаптические окончания -

экстрацеллюлярная жидкость» с системой «тромбоциты-плазма» [119]. Как показали генетические исследования, структура мозгового серотонинового и тромбоцитарного транспортера кодируется одним и тем же геном, что может быть связано с общим происхождением этих двух различных клеток в процессе эмбриогенеза [193].

Установлено, что серотонин в организме обладает широким спектром физиологического действия и вызывает разнообразные фармакологические эффекты, осуществляемые во многих тканях организма [1, 3, 5, 34, 63, 81, 87, 174, 176, 188, 190, 200]. По словам Tim Titolo, нейроны, которые синтезируют и высвобождают 5-НТ, участвуют во многих центральных механизмах, а изменения серотонинергической передачи связаны с различными психоневрологическими заболеваниями [237]. Эти факты свидетельствуют о том, что гуморальное звено представляет собой адекватную и доступную модель изучения серотониновой системы ЦНС. По данным клинико-экспериментальных исследований в мозге выделено более 15 подтипов серотониновых рецепторов, которые участвуют в регуляции боли и терморегуляции, сна и бодрствования, биоповеденческих, моторных и сексуальных реакций [63, 101, 177, 185, 191].

В настоящее время считается доказанным фактом участие серотонина в нейрорегуляции и модуляции боли, поскольку вышеуказанные церебральные структуры имеют непосредственное отношение к деятельности ноци- и антиноцицептивных систем организма [3, 5, 34, 62, 63, 169]. В работах Пермских неврологов Т.В.Завалиной (2004), И.В.Масютиной (2008) продемонстрировано снижение концентрации серотонина в сыворотке крови больных с хроническими болевыми синдромами при вертеброгенной патологии, которое прямо коррелировало с депрессивными нарушениями [50, 83]. В диссертационных работах М.С.Казаковой (2009) и Е.А.Третьяковой (2011) доказана взаимосвязь между интенсивностью болевого синдрома при цервикальной и поясничной дорсопатии и уменьшением уровня медиатора серотонина в крови [60,121].

По мнению В.И. Скворцовой с соавт. [112] низкое содержание серотонина и его метаболитов в крови и ликворе больных ишемическим инсультом может быть как следствием компенсаторного ингибирования синтеза серотонина в результате чрезмерного усиления серотонинергической передачи, так и, напротив, отражать угнетение активности серотонинергической системы в головном мозге.

Сведения о роли серотонина в патофизиологии ЧМТ весьма малочисленны и противоречивы. Экспериментальные данные Busto R. показывают, что при острой ЧМТ у мышей увеличивается уровень внеклеточного серотонина в области коры [160]. Так, по данным одних авторов [94], у больных в первые сутки после сотрясения головного мозга обнаружено увеличение содержания серотонина в крови, по другим данным [128], концентрация серотонина в крови в этот период снижается.

Патогенетическая роль серотонина сыворотки крови при ушибах головного мозга ранее не изучалась, поэтому это стало одной из основных задач нашего исследования. Поскольку серотонин является одним из основных медиаторов стресс-лимитирующей системы [226], фармакологическая коррекция его может способствовать ускорению клинического выздоровления и предупреждению ряда последствий травмы у больных [220, 243].

1.3.Возможности нейротрофической и нейропротекторной терапии

в остром периоде ЧМТ

Вследствие широкой распространенности и высокой социальной значимости, лечение травматических повреждений головного мозга является одной из важных и обсуждаемых проблем современной медицины [44, 45, 68]. Среди консервативных методов лечения важная роль в остром периоде ЧМТ отводится нейропротекции, которая уменьшает действие вторичных повреждающих факторов и предотвращает гибель нервных клеток [10, 15,

23, 43, 51, 93, 217, 246]. Некоторые ученые настороженно относятся к применению нейропротекторов в остром периоде травматического повреждения головного мозга [65, 71, 117]. В литературе имеются экспериментальные исследования, показывающие, что терапия, направленная на предотвращение некроза нервных клеток, может увеличить клеточный апоптоз [235]. Основную сложность представляет кратковременность «терапевтического окна» (правило «золотого часа» при ЧМТ) и многогранность патогенеза ЧМТ. Проведя анализ работ, посвященных успехам нейропротекции при травматическом повреждении головного мозга, нами получены немногочисленные сведения. Возможность снижения летальности и улучшения функциональных исходов у больных с ЧМТ показана при использовании эритропоэтина [167]. Также в острой стадии ЧМТ благодаря противовоспалительному действию уменьшают выраженность вазогенного и цитостатического отека мозга, концентрацию свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов статины, а затем в подостром периоде стимулируют процессы ангио- и нейрогенеза [241].

Последнее десятилетие - особо значимый период в истории нейронаук. Накопленные данные способствуют иному пониманию функционирования нервной системы. С современной точки зрения, все биологические процессы, происходящие в нервной системе включают в себя: нейротрофичность (естественный процесс, который проявляется в миграции, пролиферации, дифференциации и выживании нервных клеток); нейропротекцию (непрерывная адаптация нейрона к новым функциональным условиям) и нейропластичность (восстановление функций после естественных повреждений и других нарушений) [217]. Эти взаимосвязанные биологические процессы не имеют четких границ, накладываются и смешиваются друг с другом, они тесно связаны с блокаторами ионных каналов, ловушками свободных радикалов, агонистами и антагонистами определенных рецепторов, хелаторами металлов и др. С одной стороны, эти

процессы определяют механизмы, активирующие ДНК и усиливающие репарацию и белковый синтез. Они контролируются нейротрофическими факторами и нейротрофоподобными молекулами. С другой стороны, этими биологическими процессами обусловлены механизмы, вызывающие активацию процессов в мембранах, цитозоле и цитоплазматических органеллах, блокирующие клеточную смерть и индуцирующие появление репаративных молекул. Все эти защитные механизмы переплетены между собой и вызывают сохранение и регенерацию нервной ткани [217].

Современные данные о патофизиологии ишемического и травматического повреждения мозга свидетельствуют о патогенетическом единстве механизмов клеточного повреждения при любом острой церебральной недостаточности, что обусловлено обязательно возникающей ишемией ткани [103, 157]. Нейропротекция в условиях ишемического поражения мозга обеспечивает увеличение длительности периода выживания нейронов мозга, а при своевременном ее использовании можно добиться торможения механизмов реакций ишемического каскада, приводящих к гибели клеток в зоне пенумбры [131].

Современные методы первичной и вторичной нейропротекции включают использование антиоксидантов и антигипоксантов, нейротрофических факторов, ингибиторов цитокинов и других веществ [39].

По данным Р.Т. Тогузова с соавт. и O.A. Громовой с соавт., нейротрофическая терапия - одно из перспективных направлений в современной неврологии [22, 120]. В отличие от классической нейропротекции, высказывается Р.Т. Тогузов, нейротрофическая терапия не только защищает нейроны от апоптоза и некроза, но в большей степени способствует восстановлению нейронной ткани и регенерации аксонов. Того же мнения Черний Т.В, считая, что первичная нейропротекция должна быть направлена на восстановление реологических свойств крови, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляции, состояния нейроглии и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В последующем осуществляется

вторичная нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [130]. «Вторичные» нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), способствуют восстановлению нарушенных функций посредством регенераторно-репаративного действия [132, 133].

Существует классификация нейропротекторов, имеющих ноотропный компонент воздействия, которую предложили Т.А. Воронина и С.Б. Середенин (1998). Она показывает, насколько различна и значительна группа лекарств с ноотропным компонентом действия, применяемых в медицине. Ноотропы оказывают влияние не только на метаболические процессы, но и активизируют пластические механизмы в ЦНС, влияя на нейромедиаторные синаптические системы - холинергическую, адренергическую, дофаминергическую и др. [93, 122]. Помимо синтезированных нейропротекторов, применяются лекарства - трофики природного или растительного происхождения [22, 120]. Современная концепция лечения пациентов с ушибом головного мозга направлена на раннее применение нейропротекции, поддерживая нормальный мозговой кровоток и сохраняя функции клеток в зоне «пенумбры»[72].

В настоящее время традиционная консервативная терапия ЧМТ включает многообразие препаратов, большинство из которых не обладает специфическим воздейтвием на основные механизмы патогенеза. При этом среди основных задач консервативной терапии остается коррекция диашиза-нейродинамических процессов, лежащих в основе функциональных нарушений при повреждении головного мозга. Поэтому, по мнению одних авторов, необходимо сравнивать нейромодулирующий и нейропротекторный действия препаратов на основные патогенетические механизмы данной ЧМТ [45].

В то же время, по словам других авторов, клинические исследования определенного препарата у пациентов в остром и промежуточном периодах наталкиваются на труднопреодолимые проблемы (составление

рандомизированных групп, проведение плацебо-контролирунмых испытаний, выбор действия нейрометаболического средства из общего эффекта лечения, разграничения действия препарата от самостоятельного восстановления психических функций) и причины («отсроченный» эффект препарата, невозможность монотерапии, недостаточная изученность восстановления и трудности прогноза, современный терапевтический нигилизм к препаратам) [22, 51]. Поэтому, выбор препарата индивидуален у конкретного больного и зависит от многих клинических факторов и особенностей препарата [51].

Многочисленные исследования применения различных нейропротекторных препаратов показывают их клиническую эффективность и безопасность в отдаленном периоде ЧМТ [32, 96, 104, 108, 136]. Изучение безопасности и эффективности применения нейропротекторов в остром периоде ЧМТ охарактеризовано в единичных исследованиях [95, 133, 134]. В частности, по мнению Скворцовой В.И. с соавт. [110], после лечения кортексином и семаксом у пациентов с ЧМТ регрессирует амнестическая спутанность и корсаковский синдром. Применение таких препаратов, как глиатиллин, способствует более быстрому восстановлению сознания при острой ЧМТ [32, 95, 104, 108], а ницерголин положительно влияет на восстановление психоэмоциональных и двигательных функций [161, 244]. При лечении травматических повреждений головного мозга нейромидином в более короткие сроки наступает регресс синдрома угнетенного сознания, когнитивных нарушений, улучшаются праксис (особенно в правой руке), зрительный гнозис и память [51, 136]. В ходе исследований О.С.Зайцева, обнаружено неравномерное влияние нейрометаболических препаратов на различные мозговые структуры. Например, при применении нейромидина быстрее и полнее регрессируют повреждения левого полушария, тогда как ноотропил действует более на правое полушарие [15, 35, 52].

A.A. Скоромец с соавт. показал, что цитофлавин в качестве монотерапии у пациентов с отдаленными последствиями легкой черепно-мозговой травмы уменьшает болевой синдром, психоэмоциональные нарушения (тревогу, депрессию, астению), улучшает когнитивные нарушения [113]. В тоже время, по данным Громовой O.A., цитофлавин обладает умеренным вторичным нейропротекторным действием [19, 22, 22]. Так же улучшение когнитивных функций наступает после применения церетона [85], сермиона [244] и луцетама [80, 106, 114, 115, 123, 124]. Путилина М.В. описывает антигипоксическое действие луцетама на ЦНС и эффективность в лечении астенического синдрома после сотрясения головного мозга [80, 106, 114, 123]. Препарат Фезам, утверждает Гафуров Б.Г. с соавт., может быть рекомендован для комплексной патогенетической терапии острого периода легкой черепно-мозговой травмы [14, 59], как и мексидол, обладая церебропротекторным эффектом [38, 93]. Использование актовегина, по мнению Иоффе Ю.С. с соавт., при лечении больных с ЧМТ снижает частоту и уменьшает степень выраженности головной боли и астено-вегетативного синдрома. Применение актовегина в комплексе лечебных мероприятий улучшает течение легкой ЧМТ [58]. В исследовании COBRIT продемонстрирована эффективность цитиколина и его влияние на функциональную активность и когнитивные функции у лиц с осложненной легкой, средней тяжести и тяжелой ЧМТ [117].

Основываясь на выше изложенное, встает вопрос об использовании мультимодального нейротрофического препарата в лечении острого периода ЧМТ, влияющего на нейропластичность [22, 23, 145, 211, 217, 227], которая является важным звеном в системе восстановительного процесса мозга и реализуется на молекулярном, синаптическом и нейронном уровнях [6], а так же стимуляцию нейрогенеза — образование новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа [202, 227]; увеличение синтеза белка в мозге [229].

По мнению Громовой O.A. с соавт., препарат церебролизин [24, 33, 13, 98], помимо антиоксидантного и антиапоптотического эффектов [22, 23,

204], способен обеспечить одновременно нейропротекцию (многогранное воздействие на патологические реакции) и нейропластичность (стимуляцию нейрорепарации) [22, 187]. Гомазков O.A. с соавт. считает церебролизин одним из «старейшим» нейроцитопротекторным препаратом [18, 19]. Благодаря мультифакторному нейротрофическому и нейропротекторному действию, церебролизин (комплекс аминокислот и низкомолекулярных пептидов, полученных из мозга свиньи) влияет на многие звенья патогенеза и является потенциальным фармакологическим средством в лечении многих неврологических заболеваний, как деменции [25, 26, 102, 146, 147, 154, 175, 215 , 227], инсульты [28, 29, 30, 31, 41, 75, 111, 179], ЧМТ [22, 23, 73, 109, 133, 144, 145, 201]. Еще одной сферой применения церебролизина является детская неврология. Препарат с успехом используется для лечения перинатальной патологии нервной системы [84], последствий закрытой черепно-мозговой травмы детей [47] и подростков [48, 49], дизартрии различного генеза [9] и других неврологических проявлений.

Многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о нейротрофическом, нейромодуляторном, антигипоксическом и антиоксидантном его действии, а также доказанная безопасность и хорошая переносимость препарата создали предпосылки для его применения в клинических условиях [197, 207, 211].

Его клиническая эффективность была подтверждена в специальных двойных слепых контролируемых исследованиях, отвечающих доброкачественной клинической практике, в клиниках Австрии, Германии, Канады, США, Китая, Японии и других стран [245]. Церебролизин повышает качество жизни пациентов и их родных. В работах C-Y. Вае и соавт. [150], Е. Ruether и соавт. [229], М. Rainer и соавт. [225], М. Panisset и соавт. [221], Х.А. Älvarez и соавт. [148] показана способность Церебролизина улучшать когнитивные функции [183, 196],

уменьшать выраженность некогнитивных симптомов, повышать активность повседневной жизни и глобального функционирования больных [55].

Таким образом, Церебролизин - комплексный полипептидный препарат, успешно используемый в клинической практике более 50 лет в лечении широкого спектра ишемических, нейродегенеративных, травматических и других заболеваний нервной системы. Одной из задач нашего исследования было изучить влияние препарата церебролизин на функциональный статус и качество жизни пациентов в остром периоде ЧМТ.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ерошина, Ольга Анатольевна

выводы

1. Качество жизни пострадавших от ЗЧМТ легкой и средней степени тяжести в остром периоде существенно снижено, определяется эмоциональным состоянием пациентов и не связано со степенью тяжести церебрального повреждения. По шкалам боли, жизнеспособности, социального функционирования пациенты с сотрясением головного мозга оценивали свое качество жизни ниже, чем пациенты с ушибами головного мозга.

2. У пациентов в остром периоде ушиба головного мозга легкой и средней степени тяжести методом иммуноферментного твердофазного анализа выявлено повышение количественных показателей серотонина сыворотки периферической крови, превышающее 200 нг/мл. Показатели количественного содержания серотонина сыворотки крови могут служить диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и применяться при трудностях клинической диагностики у больных в остром периоде.

3. Уровень гуморального серотонина у больных в остром периоде ЧМТ не зависел от степени психоэмоциональных и вегетативных нарушений. Корреляционный анализ показал наличие прямой связи уровня сывороточного серотонина с балльной оценкой неврологического статуса (г=0,2797), показателями интенсивности боли (г=0,3032) и социального функционирования опросника качества жизни MOS SF-36.

4. Выраженность психовегетативного синдрома у больных в остром периоде не зависела от вида ЗЧМТ и может рассматриваться, как целостная неспецифическая реакция на травматическое и /или стрессовое воздействие. Пострадавшие с сотрясением головного мозга в остром периоде оценивали свою жизненную активность и социальное функционирование по шкалам опросника значимо ниже, чем пациенты с более тяжелыми видами ЗЧМТ.

5. Сравнительный анализ результатов после лечения показал, что в группе больных после применения базисной терапии в сочетании с нейротрофическим препаратом церебролизин выявлены значимые положительные сдвиги в объективной оценке неврологического и эмоционального статуса, степени повседневной активности пациентов, уменьшении влияния боли на качество жизни пострадавших и улучшение их общего здоровья.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение параметров качества жизни в остром периоде травматического повреждения с помощью модифицированного опросника MOS SF-36 для острых состояний прогнозирует формирование стойких неврологических и психовегетативных нарушений в отдаленном периоде ЧМТ и может применяться в оценке эффективности лечения.

2. Количественное содержание серотонина в сыворотке периферической крови выступает диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и может применяться в первые 2-3 суток для дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга.

3. На основании полученных результатов обосновано включение в схему лечения пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести в остром периоде нейротрофического препарата церебролизин наряду с базовым лечением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ерошина, Ольга Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Отечественная литература:

1. Аванесова Т.С. Терапевтическая активность L-триптофана и его влияние на обмен серотонина у больных эпилепсией / Т.С. Аванесова, Е.И. Свиридова // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1980. - Т. 6. - С. 857-863.

2. Александрович Ю.С. Клинико-физиологические и нейропсихологические предпосылки изменения качества жизни детей, перенесших нейроинтенсивную терапию черепно-мозговой травмы: автореф. дис. докт. мед.наук. - С-Петербург, 2003. - 46 с.

3. Бархатова В.П. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного мозга в норме и патологии /В.П. Бархатова, И.А. Завалишин // Журн.неврол. и психиатр, им. Корсакова. - 2004. - №8. -С. 77-80.

4. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология /АМН СССР// В.П. Бархатова. - М.:Медицина, 1988. - С. 176.

5. Белоусов Ю.Б. Роль серотонина и его рецепторов в генезе артериальной гипертонии/ Ю.Б. Белоусов, Ю.Б. Кривонкин // Кардиология. - 1992. -Т32. -№11-12.-С.176.

6. Боголепова А.Н. Проблема нейропластичности в неврологии / А.Н. Боголепова, Е.И. Чуканова // Международный неврологический журнал. — 2010. — № 8. — С. 69-72.

7. Бойко A.B. Черепно-мозговая травма / A.B. Бойко, Е.В. Костенко, Т.Т. Батышева, К.А. Зайцев // Consillium Medicum. - 2007. - №8. - С. 5-10.

8. Боровиков В.А. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов/ В.А.Боровиков. - СПб., 2001. - С. 656.

9. Брук Т.М., Добрынина Ю.А. Нетрадиционные средства реабилитации детей с дизартрией / Т.М. Брук, Ю.А. Добрынина // Реабилитационная помощь. -2012. -№1. - С. 18-21.

10. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (обзор литературы) / Е.И. Верещагин // Журнал интенсивной терапии. - 2006. - № 3. - С. 4-28.

11. Вейн A.M. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение /А.М.Вейн // М., 2003.- 499 с.

12. Виндиш М. Нейтрофическая терапия болезни Альцгеймера -клинический опыт / М.Виндиш // Материалы III Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга. Изд-во «Пульс». - 2003. - С. 9-20.

13. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А.Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - Т. 1. - № 1. - С. 2-12.

14. Воробьев Д.П. Неврологические и компьютерно-томографические изменения при травматических очаговых поражениях головного мозга у взрослых: дис... канд. мед. наук / Д. П. Воробьев. - Тюмень, 2004. - С. 183.

15. Гайдар Б.В.[и др.]. Практическая нейрохирургия: руководство / - СПб., 2002. - С. 680.

16. Гафуров Б.Г.Опыт применения препарата Фезам в остром периоде сотрясения головного мозга / Б.Г. Гафуров, Д.Х. Карамян, З.К. Мирзаева, И.Ф. Сулейманходжаев // Русский медицинский журнал. -2006. - №6. - С.428-430.

17. Гогитидзе H.B. Динамика нейропсихических синдромов под влиянием различных нейротропных препаратов у больных с ЧМТ: Автореф. дис. канд. мед.наук. - М.,1990. - С. 24.

18. Гомазков O.A. Нейропептиды и ростовые факторы мозга / O.A. Гомазков // М., 2002. - С. 116-125.

19. Гомазков O.A. Современные концепции нейроцитопротекторной терапии / O.A. Гомазков, В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, В.А. Ступин, Е.В. Силина, O.A. Сохова // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2011. - № 12.-С. 58-63.

20. Громова O.A. Мультимодальный эффект Церебролизина против воинствующего редукционизма / O.A. Громова, И.Ю. Торшин // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 277. — С. 13-18.

21. Громова O.A. Мультимодальный эффект Церебролизина против воинствующего редукционизма / O.A. Громова, И.Ю. Торшин // Неврологический вестник, 2008. -№ 3. - С.83-91.

22. Громова O.A. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот / O.A. Громова, И.Ю. Торшин, Е.И. Гусев, A.A. Никонов, O.A. Лиманова // Трудный пациент. -2010.-Т. 8, №4.-С. 25-31.

23. Громова O.A. Церебролизин: Доказательные исследования эффективности церебролизина при черепно-мозговой травме / О.А.Громова // Рекомендации для врачей. - М., 2007. - 56 с.

24. Громова O.A. Церебролизин: анализ фундаментальных и клинических исследований / O.A. Громова, Е.В. Гупало, И.Ю. Торшин // РСЦ ИМ ЮНЕСКО. Информационно-справочное издание. — М., 2008. — С. 124.

25. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, JI. В. Стаховская и др. // Coneilium Medicum. - 2003. - №5. -С. 12-18

26. Гусев Е.И. Церебролизин при сосудистой деменции: улучшение клинических исходов по данным рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового исследования (с сокращениями) / Е.И. Гусев, А.Б. Гехт // Международный неврологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 51-58.

27. Гусев Е. И. Неврология и нейрохирургия: учебник / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, Г. С. Бурд. - М.: Медицина. - 2000. - С.560.

28. Гусев Е. И. Проблема инсульта в России / Е. И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - № 9. - С. 3-5.

29. Гусев Е. И. Эпидемиология инсульта в России / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, JI. В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт: приложение к журналу . - 2003. - № 8. - С. 3 -9.

30. Гусев Е.И. Клинико-нейрофизиологическое исследование влияния Церебролизина на функциональное состояние головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта / Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, А.Б. Гехт и др. // Неврологический журнал, 2007.- №10.- С. 10-13.

31. Гусев Е.И. Клинические и фармакоэкономические особенности применения церебролизина в восстановительном лечении ишемического инсульта / Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, Ю.Б. Белоусов, H.A. Павлов, Д.В. Галанов, Г.Р. Попов, JI.E. Мильчакова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 10. - С. 26-33.

32. Даминов В.Д. Применение глиатиллина в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму / В.Д. Даминов, В.В. Германович // Фарматека (Кардиология, Неврология). - 2007. - Т. 15. -№ 149.-С. 70-73.

33. Дафин Ф. Мурешану Нейропротекция и нейропластичность при черепно-мозговой и спинальной травме / Дафин Ф. Мурешану // Международный медицинский журнал. - 2007. - 6(16). - [Электронный ресурс] : http ://www.mif-ua. сот/archive/article/3 820.

34. Девойно JI.A. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды // Л.А. Девойно Р.Ю. Ильюченок Новосибирск: Изд-во ЦЭРИС. - 1993.-С. 280.

35. Демчук Н.Д. // Серотонинергические механизмы формирования моторно-депрессивных симптомов паркинсонизма, охарактеризованного по паркин-гену, и возможность их коррекции антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: Дис. ... канд.мед.наук: 14.00.13/ Н.Д.Демчук -Пермь, 2005. -167с.

36. Диагностика и лечение сотрясения головного мозга в работе врача общей практики: Методические рекомендации / В.А. Черкасов, В.М. Ладейщиков, В.В. Шестаков, В.Д. Кривощеков.- Пермь, 2006. - С. 19.

37. Доброхотова Т. А. Кортексин в лечении больных с посттравматическим корсаковским синдромом / Т.А. Доброхотова, C.B. Уроков, О.С. Зайцев и др. // Terra Med. - 2003. - № 1. - С. 7.

38. Дроздова Е. А. Когнитивные функции в остром периоде сотрясения головного мозга / Е. А. Дроздова, В. В. Захаров // Неврологический журнал.-2012.-Т. 17.- №2,- С. 15-21.

39. Емельянова Е.А. Использование перфторана и цитиколина для нейропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / Е. А. Емельянова // Материалы Всероссийского Конгресса анестезиологов и реаниматологов/под ред. Ю. С. Полушина. - СПб., 2008.-С. 150-150.

40. Ералина С.Н. Перспективы исследования маркеров повреждения мозга с целью контроля медикаментозной нейропротекции / С.Н. Ералина, P.C. Досмагамбетова // [Электронный ресурс]: http :// cerebroly sin.kz/ru/pages/3 4 .html.

41. Ершов В.И. Сравнительные аспекты применения нейропротекторов при ведении больных с ишемическим инсультом / В.И. Ершов // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2011. - № 8. - С. 41-44.

42. Живолупов Н.М. Опыт применения препарата «Аксамон» в комплексной терапии больных с черепно-мозговыми травмами в восстановительном периоде / С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, C.B. Коломейцев // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 16-й: Материалы. - M 2009. - С. 100-101.

43. Живолупов С.А. Нейропластичность - патофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции / С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - Т. 109. - №4. -С. 78-85.

44. Живолупов С.А. Патогенетичнские механизмы травматической болезни головного мозга и основные направления их коррекции / С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, C.B. Коломейцев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №10. - С. 42-46.

45. Живолупов С.А. Влияние нейромидина и церебролизина на нейродинамические процессы при травматической болезни головного

мозга / С.А. Живолупов, Е.Ю. Шапкова, И.Н. Самарцев, A.A. Юрин // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. - №4. - С. 31-36.

46. Жулев Н.М. Легкая черепно-мозговая травма и ее последствия / Н.М. Жулев, H.A. Яковлев // М. - 2004. - С.23-25. [Электронный ресурс]: http://medi.ru/docplus/a03 0110.pdf.

47. Заваденко H.H., Кемалов А.И., Петрухин A.C. и соавт. Лечение последствий закрытой черепно-мозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина / //Неврологический журнал. - 2001. -Т.6, №3. - С. 38-42.

48. Заваденко H.H. Последствия ЗЧМТ и эффективности пирацетама в их лечении у подростков / H.H. Заваденко, Л.С. Гузилова // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2008. - №3. - С.43-48.

49. Заваденко H.H. Отдаленный период закрытой черепно-мозговой травмы у подростков: особенности клинических проявлений и возможности терапии церебролизином / H.H. Заваденко, А.Ф. Изнак, Л.С. Гузилова, Е.В. Изнак // Вопросы современной педиатрии. -2010.-№4.-С. 57-67.

50. Завалина Т.В. Терапевтическая эффективность антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и транскраниальной электростимуляции антиноцицептивной системы при вертеброгенной хронической боли в спине: Дис. ... канд.мед.наук. -Пермь, 2005. - 120с.

51. Зайцев О.С. Выбор нейрометаболического средства при тяжелой травме мозга / О.С. Зайцев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. - № 9. -С. 66-69.

52. Зайцев О.С. Психиатрическая реабилитация больных с черепно-мозговой травмой / О.С. Зайцев, Т.А. Доброхотова // Клиническое

руководство по черепно-мозговой травме. Под ред.А.Н. Коновалова, Л.Б. Лихтермана, A.A. Потапова. М: Антидор 2002. - №3. - С. 499-515.

53. Звонков H.A. Анализ исходов острой черепно-мозговой травмы / H.A. Звонков, Г.В. Токмаков // Сов.мед. - 1989. - № 11. - С. 133-137.

54. Зилов В.Г. Нейрохимические механизмы пластичности мозга / В.Г. Зилов // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - № 1. - С.59-60.

55. Иванова Г.Е. Медикаментозная поддержка реабилитационного процесса/ Г.Е.Иванова, Л.Е.Стаховская, В.Гудкова, И. Шестова// Врач. -2009.- №12. - 14-17.

56. Иванов Д.Е. Физиологическая оценка метаболического ответа организма и функциональных изменений системной гемодинамики при черепно-мозговой травме различной степени тяжести: Дис. ... докт. биол. наук. - 03.00.13 - Астрахань, 2002. - 223 с.

57. Инструкция по обработке данных, полученных с помощью опросника SF-36 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www/sf-3 6/org\nbscalc\index. shtml.

58. Иоффе Ю.С. Лечение ушибов головного мозга легкой и средней степени тяжести с применением актовегина/ Ю.С. Иоффе, А.Э. Талыпов, М.Ю. Мятчин, Н.С. Куксова // Нейрохирургия. - 2008. - № 1. - С. 38-43.

59. Кабанов A.A. Применение фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения./ А.А.Кабанов, А.Н. Бойко, Т.А. Еськина и др. // Неврологический журнал.- 2004. - Т.9. - №2. - С.ЗЗ - 35.

60. Казакова М.С. Влияние лечебных факторов курорта «Ключи» на болевой психовегетативный статус и гуморальный серотонин больных цервикальной дорсопатией: Дис. ... Канд.мед.наук. - Пермь, 2009. -112с.

61. Какарьека А. Травматическое субарахноидальное кровоизлияние / А. Какарьека // Украинский нейрохирургический журнал. - 2000. - № 1 (9). -С. 26-30.

62. Каракулова Ю.В. Количественное определение серотонина сыворотки крови в диагностике головных болей напряжения /Ю.В. Каракулова, A.A. Шутов // Клинико-лабораторная диагностика, 2006. - №1. - С. 9-10.

63. Каракулова Ю.В. Серотониновая система периферической крови больных головной болью напряжения (клинико - биохимическое исследование): Дис. ... докт. мед. наук: 14.00.13/ Ю.В. Каракулова-Пермь, 2006. - 209с.

64. Каракулова Ю.В. Закрытая черепно-мозговая травма: Учебное пособие для студентов медицинских вузов / Ю.В. Каракулова, В.М. Ладейщиков, Н.В. Селянина // Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Росздрава, 2010. - 98с.

65. Касумов Р.Д. Основные принципы оказания неотложной нейрохирургической помощи больным с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой: протоколы заседаний Санкт-Петербургского научного общества нейрохирургов имени профессора И. С. Бабчина за 2005 год. Заседание N 567 / Р. Д. Касумов // Нейрохирургия: научно-практический журнал. - 2006. - № 2. - С. 66.

66. Касумова С.Ю. Патоморфология черепно-мозговой травмы//Нейротравматология. Справочник. - Ростов-на-Дону, 1999, с.187-191

67. Качков И. А. Клинико-эпидемиологические особенности тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы и организация медицинской помощи пострадавшим в Московской области / И. А. Качков, Б. А. Кочережкин, В. С. Чмелев // Поленовские чтения : материалы всерос.

науч.-практ. конф. - СПб., 2007. - С. 36.

121

68. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме // Под ред. Коновалова А.Н., Лихтермана Л.Б., Потапова A.A. М. Антидор. - 1998. -Т.1.-552 с.

69. Кондаков E.H. Черепно-мозговая травма: Руководство для врачей неспециализированных стациойаров / E.H. Кондаков,

B.В. Кривецкий // СПб.: СпецЛит, 2002. - 271 с.

70. Кравцов Ю.И. Динамика показателей состояния вегетативной регуляции, гуморального иммунитета и нейроэндокринной системы при острой черепно-мозговой травме со смертельным исходом / Ю.И. Кравцов, К.В. Шевченко, В.А. Четвертных // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №8. - С. 11-15.

71. Крылов В.В. Лекции по черепно-мозговой травме: Учебное пособие / Под редакцией В. В. Крылова. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина»», 2010. — 320 с.

72. Крылов В.В. Вторичные факторы повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме / В.В. Крылов, А.Э. Талыпов, Ю.В. Пурас,

C.B. Ефременко// Российский медицинский журнал. - 2009. - №3. - С. 23-8.

73. Кудрин A.B., Громова O.A. Микроэлементы в неврологии: обучающие программы ЮНЕСКО / A.B. Кудрин, О.А.Громова // - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 303 с.

74. Кучеренко Р.П. Участие нейронов голубого пятна и вентральной тегментальной области в развитии катехоламиндефицитных состояний / Р.П. Кучеренко, Е.Г. Гилерович, В.А. Отеллин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1989. - №3. - С. 110-112.

75. Ларикова Т.И. Возможности комплексной терапии при реабилитации инсульта / Т.И. Ларикова, А.Н. Луканин, И.В. Ужегова, Ю.Е. Яковец // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 15. - С. 1155-1159.

76. Лихтерман Л.Б. Принципы современной периодизации течения черепно-мозговой травмы/Л.Б.Лихтерман// Вопросы нейрохирургии, 1990. -Вып.6. - с. 13-17.

77. Лихтерман Л.Б. Сотрясение головного мозга: тактика лечения и исходы / Л.Б. Лихтерман, А.Д. Кравчук, М.М. Филатова // - Москва, 2008, с.11.

78. Лихтерман Л.Б. Неврология черепно-мозговой травмы. Клиническое пособие для нейрохирургов, неврологов, травматологов. - М. - 2009. -386 с.

79. Лобода Е.Б. Определение серотонина и 5-ОИУК в ликворе и крови флюорометрическим методом с о-фталиевым альдегидом / Е.Б.Лобода, Ю.П.Макаров //Лабораторное дело. - 1974. - №4. - С. 219-221.

80. Макаров А.Ю. Последствия черепно-мозговой травмы и их классификация / А.Ю. Макаров // Неврологический журнал. - 2001.-Т.6. - №2. - С. 38-41.

81. Маколкин В.И. Серотонинергическая система как звено патогенеза артериальных гипертензий / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, М.Ю. Гиляров // Клиническая медицина. - 1993. -Т 71. - №6. - С6-10.

82. Мартуза Р. Черепно-мозговая; травма /Р. Мартуза, М. Проктор //Неврология под редакцией М. Самуэльса. М.: Практика: — 1997. — С. 355- 364.

83. Масютина И. В. Транскраниальная электростимуляция серотонинергической антиноцицептивной системы в лечении болевого синдрома шейных дорсопатий у ветеранов-участников современных

боевых событий: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.13 / И.В.Масютина - Пермь, 2008. - 23 с.

84. Медведев М.И. Использование церебролизина в детской практике / М.И. Медведев // Справочник врача общей практики. - 2011. - № 10. - С. 47-48.

85. Менделевич Е.Г. Церетон в лечении когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатией / Е.Г. Менделевич, И.Л. Сурженко, Д.Н. Дунин, Э.И. Богданов // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. - № 3. - С. 2-4.

86. Мескичева JI.H. Восстановительные технологии отдаленных последствий легкой черепно-мозговой травмы у военнослужащих МВД, участников боевых действий: автореферат дис. ...кандидата медицинских наук: 14.03.11, 14.01.11/Л.Н.Мескичева - Пятигорск, 2011. -24 с.

87. Метелица Т.В. Серотонин и его физиологическая и патофизиологическая роль. Кетансерин /Т.В. Метелица// Кардиология. -1989.-№9.-С. 120-124.

88. Могучая О.В. Эпидемиология черепно-мозговой травмы среди взрослого населения, вопросы профилактики и научное обоснование организации лечебно-профилактической помощи в крупном городе (на модели Санкт-Петербурга): Дис....канд.мед.наук, Санкт-Петербург. -1993.-С.17.

89. Мякотных B.C. Клинические, патофизиологические и морфологические аспекты отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы / B.C. Мякотных, Н.З. Таланкина, Е.А. Боровкова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2002. - № 4. - С. 61-65.

90. Никифоров А. С. Клиническая неврология: в 3 т. Т. 3. Ч. 1 / А. С. Никифоров, А. Н. Коновалов, Е. И. Гусев; под ред. А. Н. Коновалова. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 602 с.

91. Никифоров А. С. Клиническая неврология: в 3 т. Т. 3. Ч. 2 / А. С. Никифоров, А. Н. Коновалов, Е. И. Гусев; под ред. А. Н. Коновалова. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 446 с.

92. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - М.: Издательский дом «Нева»; Олма-Пресс Звездный мир, 2002. - 320 с.

93. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков // Психофармакология и биологическая наркология. 2007. - Т. 7. - № 2. - С. 1500-1509.

94. Нягу А.И., Коняева Н.И. Динамика нарушений обмена нейромедиаторов у больных с сотрясением головного мозга // Тезисы докладов четвертого Всесоюзного съезда нейрохирургов. М., 1988. - С. 64.

95. Одинак М.М. Применение глиатилина при острой черепно-мозговой травме / М.М. Одинак, И.А. Вознюк // Военно-медицинский журнал. -2000. - С. 32.

96. Одинак М.М. Открытое сравнительное исследование эффективности мемантина в терапии посттравматических когнитивных расстройств / М.М. Одинак, И.В. Литвиненко, А.Ю. Емелин // Неврологический журнал. - 2005. - № 10. - С. 32-38.

97. Острая черепно-мозговая травма: диагностика и лечение: Методические рекомендации / МЗ РФ ТГМА: сост.: А. А. Сурженко, М. В. Дурова. -Тюмень. - 2006. - С. 44.

98. Островая Т.В. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины:

церебролизин / Т.В. Островая, В.И. Черний, Е.А. Статинова, И.А.

125

Андронова, Г.А. Городник // Международный неврологический журнал. — 2008. - № 3(19). - С. 58-65.

99. Педаченко Е. Г. Клинико-морфологическая характеристика тяжелой черепно-мозговой травмы / Е. Г. Педаченко, Т. П. Верхоглядова, А. Н. Морозов // Бюллетень Украпнськоп Асощацш Нейрохирурпв. - 1998. -№ 7. - С. 12 - 17.

100. Педаченко Е. Г. Черепно-мозговая травма и мозговой инсульт / Е. Г. Педаченко // VIII Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов. - Москва, 1988. - Т. 3. - С. 452 - 454.

101.Пидевич И.Н. Фармакология серотонинреактивных структур / И.Н. Пидевич - М.: Медицина, 1977. - 280 с.

102. Поддубный Е.А., Елисеева Е.В., Феоктистова Ю.В., Дубняк И.Н. Роль препарата Церебролизин в лечении болезни Альцгеймера: обзор доказательных исследований / Е.А. Поддубный, Е.В. Елисеева, Ю.В. Феоктистова, И.Н. Дубняк // Психиатрия и психофармакотерапия, 2011.-N 4.-C.33-38.

103. Потапов А. А. Патогенез и дифференцированное лечение очаговых и диффузных повреждений головного мозга: Дисс... докт.мед.наук, Москва. - 1990. - 354 с.

104. Потеряева E.JI. Нарушение сознания в остром периоде черепно-мозговой травмы / E.JI. Потеряева, C.B. Третьяков // Новосибирск, НМГА, 2003. [Электронный ресурс]: http://www.pirogov-center.ru/patient/centers-clinics departments/pathology-cerebral-circulation/books/a9.php.

105. Пошатаев К.Е. Эпидемиологические и клинические аспекты черепно-мозговой травмы / К.Е. Пошатаев // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №4. - С. 125-128.

106. Путилина М.В. Оптимизация программы реаби- литации пациентов с черепно-мозговыми травмами / М.В. Путилина, М.В. Радищевский // Русский медицинский журнал. - 2005. - №13. - С. 22.

107. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA /О.Ю.Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

108. Савченко А.Ю. Глиатилин в комплексном лечении черепно-мозговой травмы / А.Ю. Савченко, A.M. Власов // Омск. Материалы ежегодной научно-рактической конференции. - 1999. - № 7. - С. 8.

109. Селянина Н.В. Активация репаративных процессов в остром периоде черепно-мозговой травмы под влиянием нейротрофической терапии / Н.В. Селянина, Ю.В. Каракулова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - №5. - С. 46-49.

110. Скворцова В. И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В. И. Скворцова // Неврологический журнал. -2001.-№3.-С. 4-10.

111. Скворцова В.И. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности Церебролизина при лечении острого ишемического инсульта /

B.И. Скворцова, JI.B. Стаховская, J1.B. Губский и др. // Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение Инсульт. 2004.-№ И.-С. 51-55.

112. Скворцова, В. И. с соавт. Постинсультное генерализованное тревожное расстройство: соотношение с депрессией, факторы риска, влияние на восстановление утраченных функций, патогенез, лечение /В. И. Скворцова В. А. Концевой М. А. Савина Е. А. Петрова И. А. Серпуховитина Т. В. Шанина // Журн. неврол. и психиат. 2010. №10.

C.3-7.

ПЗ.Скоромец A.A. Исследование эффективности комплексного препарата цитофлавин для коррекции последствий легкой черепно-мозговой травмы / A.A. Скоромец, Е.А. Пугачева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 3. - С. 31-36.

114. Слизкова Ю.Б. Исследование эффективности препарата Луцетам при сосудистых заболеваниях и посттравматических поражениях центральной нервной системы /Ю.Б. Слизкова // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, №15. - С. 39-46.

115. Слизкова Ю.Б. Исследование эффективности препарата Луцетам при сосудистых заболеваниях и посттравматических поражениях центральной нервной системы /Ю.Б. Слизкова // Новые лекарственные препараты, вып.З, 2004. - С. 6.

116. Сорокина Н.Б. Возможности лечения некоторых отдаленных последствий черепно-мозговой травмы / Н.Б. Сорокина // Журнал «Медицинский совет». - 2011. - №3. - С. 112-117.

117. Талыпов А.Э. Современные методы лечения ушибов головного мозга / А.Э. Талыпов, С.С. Петриков, Ю.В. Пурас, A.A. Солодов, Ю.В. Титова// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011.-№1.-С. 8-15.

118. Тенедиева В.Д. Нейропептиды при черепно-мозговой травме. Нейротравматология. Справочник /Под ред. А. II. Коновалова, Л. Б. Лихтермана, А. А. Потапова. - Ростов на Дону: изд-во «Феникс», изд. 2-е. - 1999. - 576 с.

119. Ткаченко A.A. Содержание серотонина в плазме крови и тромбоцитах и показатели захвата серотонина тромбоцитами при нарушении половой идентичности у лиц с аномальным сексуальным поведением/А.А.Ткаченко, А.З Дроздов, Л.О.Переногин и др.// Российский психиатрический журнал. - 1997. - №3. - с.37-40.

120. Тогузов Р. Т. Элементный состав нейропротекторов природного происхождения/Р. Т. Тогузов [и др.] // Новости медицины и фармации. -К, 2010. -№316. -С. 38-40.

121. Третьякова Е.А. Клинико-лабораторная характеристика больных поясничной дорсопатией в условиях кмплексного санаторно-курортного лечения. Дис. ... Канд.мед.наук. - Пермь, 2011.- С. 174.

122. Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения: Методические указания / А.И. Федин, С.А. Румянцева // - М.: Интермедика. - 2002. - 256 с.

123. Филатова Е.Г. Луцетам в лечении когнитивных нарушений у пациентов с дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатией /Е.Г. Филатова //Новые лекарственные препараты, вып.З. - 2004. - С 7.

124. Филатова Е. Г. Луцетам в лечении когнитивных нарушений у пациентов с дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатией / Е.Г. Филатова // Лечение нервных болезней. - 2008. - № 3 (8). - С. 25-27.

125. Фраерман А.П. Проблема черепно-мозговой и сочетанной травмы на современном этапе / А.П. Фраерман, Л.Я. Кравец, В.А. Арефьев и др. // Актуальные проблемы нейрохирургии. - Нижний Новгород, 2003. - С. 23-46.

126. Францкевичюте Э.В. Восстановление моторики в течение острого периода черепно-мозговой травмы с применением метода кинезиотерапии / Э.В. Францкевичюте, А.Й. Кришюнас // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - №9. - С.45-49.

127. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера / Ю.Л.Ханин. - Л. - 1976. -40с.

128. Харкевич Н.Г., Протас Р.Н. Нейроэндокринные нарушения при ушибе головного мозга в адренергически-кортикоидной стадии стресса // Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1986. - № 3. - С. 35-38.

129. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на человеке / Принята 18-й Генеральной Ассамблеей BMA. Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 года // Международный журнал медицинской практики. - 2005. - №6. - С. 18-20.

130. Черний В.И. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции ГЭБ / В.И. Черний, Т.В. Островая, И.А. Андронова, Г. А. Городник // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. -2008. - № 2-д. Матер1али V Нащонального конгресу анестезюлопв Укра'ши 08-12 вересня, м. Кшв. - С. 358-360.

131. Черний В.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов) / В. И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник, Т.В. Островая, Р.И. Чернявский // Метод, рекомендации. — К., 2007. — 72 с.

132. Черний Т.В. Нейрофизиологические эффекты и типы реакций ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие: нейропептиды / Т.В. Черний, И.А. Андронова // Международный неврологический журнал. - 2010. -4(34). [Электронный русурс]: http://www.mif-ua.com/archive/issue-13102/article-13126/bibliography.html.

133. Черний В.И. Перспективы нейротрофической церебропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и мозгового инсульта / В.И. Черний, Т.В. Черний, И.А. Андронова, Г.А. Городник, И.Ф. Беленичев // М1жнародний невролопчний журнал. - 2008. - № 6(22). - С. 76-85.

134. Чикина Е.С. Черепно-мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период и при лечении посттравматической энцефалопатии / Е.С. Чикина, В.В. Левин // Русский врач. - 2005. - №11. [Электронный ресурс] (http ://medi.ru/doc/310117.htm).

135. Чмелев В. С. Организация экстренной нейрохирургической помощи больным с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой / В. С. Чмелев, И. А. Качков // Нейрохирургия. - 2007. - № 2. - С. 62 - 67.

136. Шапкова Е.Ю. Влияние нейромидина и церебролизина на нейродинамические процессы при травматической болезни головного мозга / Е.Ю. Шапкова, С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, A.A. Юрин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 4. - С. 31-36.

137. Шебашева Е.В. Клинико-нейрофизиологические корреляты адаптационных нарушений у лиц, перенесших легкую боевую черепно-мозговую травму: дисс. Канд. мед.наук .- Казань, 2009. - с. 127.

138. Шень Н. П. Черепно-мозговая травма у детей: клиника, диагностика, интенсивная терапия / Н. П. Шень, Н. В. Житинкина // Медицинская наука и образование Урала. - 2006. -№ 5.-С. 43-59.

139. Шерман М.А. Неспецифические системы мозга в резидуальном периоде травматического и психогенного стресса у ветеранов-участников боевых событий [Текст]: автореферат дис. ...д-ра мед. наук: Пермь, 2003. - с. 38. - Библиогр.: с. 36-38.

140. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Руководство для врачей и научных работников под редакцией Беловой А.Н. и Щепетовой О.Н.. М. «Антидор», 2002. - С. 211-214

141. Яковлев Н.А. Клинико-нейропсихологическая характеристика последствий легкой черепно-мозговой травмы/ Н.А.Яковлев, А.К.Зиньковский, Н.О.Купцова// Человеческий фактор: проблемы психологии и эргономики, 2006. - №2.- с.91-93.

142. Яцык Г.В., Пинелис В.Г., Харитонова Н.А. Роль кортексина в комплексной терапии детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы / Г.В. Яцык, В.Г. Пинелис, Н.А. Харитонова // Terra Medica, 2008. - № 3. - С. 32-35.

Иностранная литература:

143. Adell A. Origin and functional role of the extra cellular serotonin in the midbrain raphe nuclei/ A. Adell, P. Celada, M.T. Abellan et al. //Brain. Res.Rev. - 2002. - Vol. 39(2-3). - P. 154-80.

144. Akai F. Neurotrophic factor-like effect of FPF 1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain / F. Akai, S. Hiruma // Histol Histopathol. - 1992. - Vol. 7, № P. 213-221.

145. Albretch E. The effects of Cereblysin on survival and sprouting of neurons from cerebral hemispheres and from the brainstem of chick embryons in vitro / Albretch E. et al. // Adv Biosci. - 1993. - Vol. 87. - P. 341-2.

146. Alvarez X.A. Cerebrolysin protects against neurodegeneration induced by b-amyloid implants in rats. / Blvarez X.A. et al. // The international Journal of neuropsychopharmacology. - 2000a. - Vol. 3. - P. 35.

147. Alvarez X.A. Freguency and severity of neuropschiatric symptoms in Alzheimers disease and mild cognitive impairment: Influence of the APOE genotype / X.A. Blvarez et al // The International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 7. - P. 384.

148. Alvarez X.A. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease /X.A.Alvarez et al // European Journal of Neurology. - 2006. - Vol. 13.-P. 43-54.

149. Arciniegas D.B. The cholinergic hyponhesis of cognitive impairment caused by traumatic brain injury / D.B. Arciniegas //Curr Psychiat Rep. - 2003. -Vol. 5, №5.-P. 391-399.

150. Bae Chul-Young et al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter stady of Cerebtolysin for Alzheimers disease // JAGS. 2000. - Vol. 48, № 12. - P. 1566-1571.

151. Balaskas E.Histamine and Serotonin in uremic pruritus: effect of ondasteron in CARD-pruritic patients /E.Balaskas, G.Bamihas, M. Karamouzis, et al. //Nephron. -1998. - Vol.78. - P.395-402.

152. Bendtsen L. Qualitatively altered nociception in chronic myofascial pain/ L. Bendtsen, R.Jensen, J.Olesen// Pain. - 1996. - Vol. 65. - P. 259-264.

153. Bethea C.L. Characterization of reproductive steroid receptors and response to estrogen in a rat serotonergic cell line /C.L.Bethea, N.Z.Lu, A.Reddy et al. //J. ofNeurosciense Methods. - 2003. - Vol.127. - P. 31-41.

154. Bidl V., Schliebs R. Simulation of cortical cholinergic deficits - a novel experimental approach to study pathogenetic aspects of Alzheimers disease / V. Bidl, R. Schliebs // J Neural Transm. - 1998. - Suppl. 54. - P. 237-237.

155. Boake C. Lost Productive Work Time after Mild to Moderate Traumatic Brain Injury with and without Hospitalization / C. Boake,McCauley S.R., C. Pedroza et // Neurosurgery. -2005. - Vol. 56, № 5. - P.994-999.

156. Borg J. Diagnostic procedures in mild traumatic brain injury: results of the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury / J.

Borg, L. Holm, J.D. Cassidy et al.//J rehabil med. - 2004. - Vol. 43. - P. 6175.

157. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия / Н.М. Bramlett, Dietrich W.D. //Медицина неотложных состояний. - 2006. - №4(5). - Р. 32-36.

158. Brian S. Meldrum Department of Clinical Neurosciences, Institute of Psychiatry, London, SE5 8AF, UK hüp.V/jn.nutrition.org/content/l 30/4/1007S.full.

159. Brown S.L. The role of serotonin in psychiatric disorders / S.L. Brown, H.M. van Praag // Am.J.Psychiatry. - 1991. - Vol. 22. - P. 479-484.

160. Busto R Ginsberg Extracellular release of serotonin following fluid-percussion brain injury in rats / R. Busto, WD Dietrich, MY Globus, О Alonso, MD Ginsberg // Department of Neurology, University of Miami School of Medicine, Florida 33101, USA. - 1997. - Vol.l4(l). - P. 35-42.

161.Caraci F., Chisari M., Frasca G. et al. Nicergoline, a drug used for age-dependent cognitive impairment, protects cultured neurons against b-amyloid toxicity / F. Caraci, M. Chisari, G. Frasca et al. // Brain Research. — 2005. — Vol. 1047. —P. 30-37.

162. Carroll, L.J. Methodological issues and research recommendations for mild traumatic brain injury: the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury/LJ. Carroll, J.D. Cassidy, L. Holm et al.//J rehabil med. -2004. - Vol. 43. - P. 113-125.

163. Carroll, L.J. Prognosis for mild traumatic brain injury: results of the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury/L.J. Carroll, J.D. Cassidy, P.M. Pelosoet al.//J rehabil med. - 2004. - Vol. 43. - P. 84-105.

164. Cassidy, J.D. Incidence, risk factors and prevention of mild traumatic brain injury: results of the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury/J.D. Cassidy,L.J. Carroll, P.M. Peloso et al.//Jrehabil med. -2004. -Vol. 43. - P. 28-60.

165. Celada P. Control of serotoninergic system by the medial prefrontal cortex: potential role in the etiology of PTSD and depressive disoders/ P. Celada, MV Puig, R. Martin Ruitz et al. //Neurotox. Res. - 2002. - Vol. 4(5-6). - P. 409-419.

166. Chen J.W. et al. Apoptosis occurs in a new model of thermal brain injury // J Biomed Sei. - 2001. - Vol. 6. - P. 459-465. -82.

167. Corwin H.L., Gettinger A., Rodriguez R.M. et al. Efficacy of recombinant human erythropoietin in the critically ill patient: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med 1999;27:2346-50.

168. Crea M. Mild traumatic brain injury and postconcussion syndrome: The new evidence base fordiagnosis and treatment / M. Crea // New York, NY: Oxford University Press, 2008. http://ru.scribd.com/doc/103322554/Mild-Traumatic-Brain-Injury.

169. Crombez G. Pain / G. Crombez, J.W. Vlaeyen, P.H. Heuts, R. Lysens -1999. -Vol.80, №1-2. - P.329-339.

170. Crory P.R. Concussion: The history of clinical and pathophysiological concepts and misconceptions / P.R. Crory, S.F. Berkovic // Neurology. -2001. - 57(12).-P. 2283-2289.

171. De Witt, D.S. Traumatic cerebral vascular injury: the effects of concussive brain injury on the cerebral vasculature/D.S. De Witt, D.S. Prough//J neurotraum. -2003. - Vol. 20. - P. 795-825.

172. Dominic A. Carone Mild traumatic brain injury : symptom validity assessment and malingering / Dominic A. Carone , Bradley N. Axelrod, Kevin J. Bianchini, Kyle Brauer Boone, Shane S. Bush //. http://ru.scribd.com/doc/103322554/Mild-Traumatic-Brain-Injury.

173. Faraci F.M. Endothelium — derived vasoactive factors and regulation of the cerebral circulation/ F.M. Faraci // Neurosurgery. - 1993. - 33. - p. 648— 658.

174. Ferrari M.D. On serotonin and migraine a clinical and pharmacological review/ M.D. Ferrari, R.S. Saxena// Cephalgia. - 1993. - Vol. 13. - P. 151165.

175. Floe L. et al. Studies in animal models and numan suggesting a role of nerve growth factor in schizophrenia-like disordes / L. Floe et al. // Behav Pharmacol. - 2000. - Vol. 11, № 3-4. - P. 235-242.

176. Fuller R. The pharmacology and therapeutic potential of serotonin receptor agonists and antagonists/ R. Fuller // Adv.Drug.Res. - 1998. - Vol. 17. - P. 350-380.

177. Garlow S.J. The neurochemistry of the mood disoders. In: Neurobiology of mental illness/ S.J. Garlow, D.L. Musselman, C.B. Nemeroff/- 1999. - P. 348-365.

178. Giza, C.G. Ionic and Metabolic Consequence of Concussion/C.G. Giza, D.A. Hovda; ed. by R.C. Cantu//Neurologic Athletic Head and Spine Injuries. St Louis: W.B. Saunders Company, 2000. - P. 80.

179. Gong C. et al. Intracerebral hemorrhage-induced neuronal death // Neurosurgery. - 2001. - Vol. 48, №4. - P. 875-882.

180. Hall E.D. Secondary tissue damage after CNS injury/ E.D. Hall, R.J.Traystman. The Upjohn Compani, Kalamazoo, Michigan, 1993. - p.234.

181. Harenberg J. Determination of serotonin realise from platelets by enzyme immunoassay in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia /J.Harenberg, G.Huhle, Ch. Giese et al. // British J. of hematology. - 2000. -Vol.109.-P. 182-186.

182. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G. Et al. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons/ M. Hartbauer, B. Hutter-Paier, G. Skofitsch Et al. // J Neural Transm. - 2001. - Vol. 108. - P. 459-473.

183. Holder S. Cognitive impairment in traumatic brain injury cases // Head and Brain Injuries. - 2008. - P. 2.

184. Iverson G.L. Outcome from mild traumatic brain injury/G.L. Iverson//Curr opin psychiatry. -2005. - Vol. 18. - P. 301-317.

185. Jacobs B.L. Structure and function of the brain Serotonin system / B.L. Jacobs, E.C. Azmitia// Physiological reviews. - 1992. - Vol. 72, N1. - P. 175-216.

186. Jellinger K. A. Head injury and dementia \\ Curr. Opin. Neurol. - 2004. -Vol. 17, №6.-P. 719-723.

187. Jayasundar R. Human brain: biochemical lateralization in normal subjects // Neurol India. - 2002. - Vol. 5, № 3. - P. 54.

188. Kanner A.M. Depression in neurological disoders/ A.M.Kanner// - USA, Chicago.-2005.-P. 161.

189. Khan I. Disruption of Neuroendocrine Control of Luteinizing Hormon Secretion by Arjccljr 1254 involves Inhibition of Hypothalamic Trypnofan Hydroxylase Activity /I.Khan, P.Thomas //Biology of reproduction. - 2001. -Vol.64. - P.955-964.

190. Kelley W. The fibromyalgia syndrome: Myofascial pain and the chronic fatigue syndrome/ W.Kelley, E.Harris, S.Ruddy, C.Sledge// In: R.Bennet, ed. Textbook of rheumatology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders. - 1993.-P. 471-483.

191. Klein D.F. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disoders/ D.F. Klein, J.M. Davis. - Baltimore, 1969. http://garfield.library.upenn.edu/classics 1985/A1985AGF6400001 .pdf.

192. Kluge H. Serotonin in Platelets: Comparative Analysis using New Enzyme Immunoassay and HPLS Test Kits and Traditional Fluoremetric Procedure /H.Kluge, M.Bolle, R.Reuter, et al. //J. Lab. Med. - 1999. - Vol. 23. - №6. -P.360-364.

193. Kroeze W.K. The molecular biology of serotonin receptors' therapeutic implication for the interface of mood and psychosis/ W.K.Kroeze, B.L.Roth// Biol Psychiatry. -1998. -44. -11. - P. 1128-1142.

194. Kurca, E., Impaired cognitive functions in mild traumatic brain injury patients with normal and pathologic magnetic resonance imaging / E. Kurca, S. Siva r k, P. Kucera // Neuroradiology. - 2006. - Vol. 48(9). - P. 661-669.

195. Kurki T. Longitudinal cognitive changes in traumatic brain injury / T. Kurki, O. Tenovo // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - P. 377-384.

196. Kurup R.K. The concept of cerebral chemical dominance / R.K. Kurup, P.A. Kurup // Int. J. Neurosci. - 2003. - Vol. 113, № 7. - p. 957-970.

197. Ladurner G. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial / G. Ladurner, P. Kalvach, H. Moessler et al. // Journal of Neural Transmission. — 2005. — Vol. 112. — P. 415-428.

198. Langlois J.A., Rutland-Brown W., Wald M.M. The epidemiology and impact of traumatic brain injury: a brief overview / J.A. Langlois, W. Rutland-Brown, M.M. Wald // J HeadTrauma Rehabil. - 2006. - Vol. 21. - P. 375-8.

199. Lannoo E. Epidemiology of acquired brain injury (ABI) in adults: prevalence of long-term disabilities and the resulting needs for ongoing care in the region of Flanders/ E. Lannoo, W. Brusselmans, Van Eynde L. et al.// Belgium. Brain Inj 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 203-211.

200. Lauder J. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second messengers / J. Lauder // TINS. - 1993. - Vol. 16, № 6. - P.223-240.

201. Lee, J.S. A molecular basis for the efficacy of magnesium treatment following traumatic brain injury in rats / J.S. Lee, Y.M. Han, D.S. Yoo et al. // J neurotraum. - 2004. - Vol. 21. - P. 549-561.

202. Levin H. Serial MRI and neurobehavioural findings after mild to moderate head injury / H. Levin, D.H. Williams, H.M.Eisenberg //Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1992. - Vol.55. - p. 255- 262.

203. Lipton S.A., Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders / S.A. Lipton, P.A. Rosenberg // N Engl J MED. -1994. - Vol. 330. - P. 613-622.

204. Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond / S.A. Lipton // Nat Rev. - 2006. - Vol. 5. - P. 161170.

205. Lombardi V. et al. Cerebrolysinreduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection / V. Lombardi et al. // J of Neural Transmission. - 2000b. - Vol. 59. - P. 281-292.

206. Lorberboym, M. Brain SPECT evaluation of amnestic ED patients after mild head trauma / M. Lorberboym, Y. Lampl, I. Gerzon et al. //Am j emerg med. -2002. - Vol. 8 - P. 310-313.

207. Malcolm R. Alison Apoptosis as gene-directed program of cell death / R. Malcolm Alison, E. Catherine Sarraf // Principles of Medical Biology. -1998. - Vol. 13. - P. 1-55.

208. Mandel S. Minor head trauma / S. Mandel, R. Sataloff, S. Shapiro // Berlin. - 1993.-P. 8-44.

209. Marshall L.F. A new classification of head injury based on computerized to mography/ L.F. Marshall, S.B. Marshall, M.R. Klauber// J. of neurosurgery. -1991.-V. 75. - p.14-20.

210. Marques de la Plata C. D. Impact of age on long-term recovery from traumatic brain injury / C. D. Marques de la Plata, Hart T., F. M. Hammond et al. //Arch. Phys. Med. Rehabil.- 2008. - Vol. 89, N 5. - P. 896-903.

211.Masliah E. Cerenrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice / E. Masliah, F. Armasolo, I. Veinbergs, M. Mallory, W. Samuel // Pharmacol Biochem Behav. - 1999. -Vol. 62.-P. 239-245.

212. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders / M.P. Mattson // Nature Rev. Mol.Cell Biol. - 2000. - Vol. 1. - P. 120-129.

213. McCrea M. Unreported concussion in high school football players: implications for prevention/M. McCrea, T. Hammeke, G. Olsen et al.// Clin j sport med. 2004. - Vol. 14. - P. 13-17.

214. Mosenthal, AC. The effect of age on functional outcome in mild traumatic brain injury: 6-month report of a prospective multicenter trial/A.C. Mosenthal, D.H. Livingston, R.F. Lavery et al.//J trauma. -2004. -Vol. 56. -P. 1042-1048.

215. Murer M.G. An Immunohistochemical stady of the distribution of brain-derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimers disease / M.G. Murer, F. Boissiere, Q. Yan et al. // Neuroscience. -1999. - Vol. 88, № 4. - P.1015-1032.

216. Muresanu D.F. Neurotrophic factors / D.F. Muresanu // Bucuresti: Libripress. -2003.-P. 252.

217. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity - A holistic approach and future perspectives // J of the Neurological Sciences. - 2007. - Vol. 257. -P. 38-43.

218. Navratil O. The outcome,working ability and psychic changes after traumatic brain injury / O. Navratil, M. Smarka, P. Hanak // Bratisl. Lek Listy. - 2006. -Vol. 107, N4.-P. 110-112.

219. Noble J.M. Effects of rivastigmine on cognitive function in patients with traumatic brain injury/ J.M. Noble, W.A. Hauser, J.M. Silver // Correspondence. Neurology. - 2007. - 68. - 1749-1750.

220. Ohman J., Brakman R., Legout V. Repinotan (BAYx3702); A 5HT1A agonist in traumatically brain injured patients // J.Neurotrauma. 2001. - V.18, N12. -P. 1313-1321.

221. Panisset M. Gauthier S. Moessler H. Windisch M. Treatment of Alzheimers disease: a randomized, double-blind, placebo-cjntrolled trial with a neurotrophic agent / M. Panisset, S. Gauthier, H. Moessler, M. Windisch // Neurobiology of Aging. - 2000. - Vol. 21. - P. 28.

222. Povlishock J.T. Traumaticallly induced axonal injury: Pathogenesis and pathobiological implications/ J.T.Povlishock// Brain Pathol 2. - 1992. - 1.

223. Pullela R. Traumatic injury to the immature brain result in progressive neuronal loss, hyperactivity and delayed cognitive impairments / R. Pullela,

J. Raber, T. Pfankuch et al // Dev.Neurosci. - 2006. - Vol.28, №4-5. - P.396-409.

224. Raghupathi, R. Cell death mechanisms following traumatic brain injury / R. Raghupathi // Brain pathol. - 2004. - Vol. 14. - P. 215-222.

225. Rainer M. Therapeutic results with Cerebrolysin in the treatment of dementia / M. Rainer, M. Brunbauer, A. Dunky // Wien. Med. Wochenschr. - 1997. -Vol. 147.-P. 426-431.

226. Rockenstein E. Reilly P.L., Bullock R. (eds). Head Injury, pathophysiology and management. 2nd ed. 2005;501.Effects of Cerebrolysin on amyloid-B deposition in a transgenic model of Alzheimers disease / E. Rockenstein, M. Mallory, M. Mante M., Alford M., M. Windisch, H. Moessler, E. Masliah et al. IIJ Neural Transm. - 2002. - Vol. 62. - P. 325-334.

227. Rockenstein E. et al. Cerebrolysin decreases Amyloid-B Production by regulating Amyloid protein precursor maturation in transgenic model of Alzheimers disease / E. Rockenstein et al. // J of Neurose Research. - 2006. -Vol. 83.-P. 1252-1261.

228. Ropacki M. T. Preliminary examination of cognitive reserve theory in closed head injury / M. T. Ropacki, J. W. Elias //Arch. Clin. Neuropsychol. - 2003. -Vol. 18, №6.- P. 643-656.

229. Ruether E. et al. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease // Int. Clinical Psychopharmacologe. - 2001. - Vol. 16, № 5. - P. 253-263.

230. Ryan L.M. Post concussion syndrome / L.M. Ryan, D.L. Warden // Int rev psychiatry. - 2003. - Vol. 15. - P. 310-316.

231. Smits M. External validation of the Canadian CT Head Rule and the New Orleans Criteria for CT scanning in patients with minor head injury / M.

Smits, D.W. Dippel, G.G. de Haan et al. // Jama. - 2005. - Vol. 294. - P. 1519-1525.

232. Stiell I.G. Comparison of the Canadian CT Head Rule and the New Orleans Criteria in patients with minor head injury / I.G. Stiell, C.M. Clement, B.H. Rowe et al. // Jama. - 2005. - Vol. 294. - P. 1511-1518.

233. Sundstrom T. et al. Head injury mortality in the Nordic countries / T. Sundstrom T. et al. // J. Neurotrauma. - 2007. - Vol. 24(1) - P. 147-53.

234. Tagliaferri F., A systematic review of brain injury epidemiology in Europe / F.Tagliaferri, C. Compagnone, M. Korsic et al. // Acta Neurochir (Wien). -2006.-Vol. 148.-P. 255-68.

235. Temple M., O'Leary D., Faden A. The role of glutamate receptors in the pathophysiology of traumatic brain injury. In: L. Miller, R. Hayes, J. Newcomb (eds). HeadTrauma. New York: John Wiley & Sons, 2001; 87113.

236. Tieves K.S., Yang H., Layde P.M. The epidemiology of traumatic brain injury in Wiscjnsin 2001 / // WMJ. - 2005. - Vol. 104. № 2. - P. 22-25, 54.

237. Tim Titolo Serotonin and Traumatic Brain Injury. Posted on November 6, 2012. http://brainandspine.titololawoffice.com/2012/11 /articles/alzheimers-and-age-issues/serotonin-and-traumatic-brain-injury/.

238. Voiler B. To do or not to do? Magnetic resonance imaging in mild traumatic brain injury / B. Voiler, E. Auff, P. Schnider et al. // Brain inj. -2001. - Vol. 15.-P. 107-115.

239. Von Albert H. Diagnosis and therapy in neurology. Cervical syndrome, shoulder-neck pain: clinical picture and diagnosis. / H. Von Albert // Fortschr. Med. - 1990. - Vol. 108(15). - P. 301-304.

240. Vos P.E. EFNS guideline on mild traumatic brain injury: report of an EFNS task force / P.E. Vos, L. Battistin, G. Birbamer et al. // Eur j neurol. - 2002. -Vol. 9.-P. 207-219.

241. Wang H. Simvastatin and atorvastatin improve behavioral outcome, reduce hippocampal degeneration, and improve cerebral blood flow after experimental traumatic brain injury/ H.Wang, J.R.Lynch, P.Song //Exp Neurol.- 2007. - 206. - p.59-69.

242. Ware J.E. SF-36 Phisical and Mental Health Summary Scales: A User"s Manual/ J.E.Ware, M.Kosinski, S.D. Keller//The Healht Institute, New England Medical Ctnter. Boston, Maas.-1994

243. Wild K.R. Posttraumatic rehabilitation and one year outcome following acute traumatic brain injury (TBI): data from the well defined population based German Prospective Study 2000-2002/ K.R. Wild// Acta Neurochir Suppl. -2008.- 101.-p.55-60.

244. Wilson M.S., Hamm R.J. Effects of fluoxetine on the 5-HT1A receptor and recovery of cognitive function after traumatic brain injury in rats //Am. J.Phys.Med. Rehabil. 2002. - V.81, N 5. - P. 364-272.

245. Winblad B. Therapeutic use of nicergoline / B. Winblad, M. Fioravanti, T. Dolezal et al. // Clinical Drug. Investigation. — 2008. - Vol. 28. № 9. - P. 533-552(20).

246. Wong G.K. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study / G.K. Wong, X.L. Zhu, W.S. Poon // Acta Neurochir Suppl. - 2005. - Vol. 95. - P. 59-60.

247. Zigmond A.S. The Hospital Anxiety and Depression scale / A.S. Zigmond, R.P. Snaith // Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370.