Противовоспалительная и репаративная активность синаптамида при легкой черепно-мозговой травме у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пономаренко Арина Игоревна

• Пономаренко Арина Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Пономаренко Арина Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Черепно-мозговая травма: первичное и вторичное повреждение

1.2. Роль микро- и астроглии при повреждении центральной нервной системы

1.3. Клеточные и молекулярные механизмы репарации головного мозга после травмы

1.4. Современные стратегии диагностики и лечения черепно-мозговой травмы

1.5. Роль N-докозагексаеноилэтаноламина (синаптамид) в нервной ткани в норме

и при развитии нейропатологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. N-докозагексаеноилэтаноламин (синаптамид)

2.2. Характеристика используемой экспериментальной модели

2.3. Поведенческое тестирование

2.4. Иммуногистохимические методы исследования

2.5. Иммуноферментный анализ

2.6. Вестерн-блоттинг

2.7. Количественное определение NAE в коре головного мозга и сыворотке крови методом ВЭЖХ-МС

2.8. Исследования in vitro

2.9. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. СТРУКТУРНЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПОСЛЕ ТРАВМЫ И ТЕРАПИИ СИНАПТАМИДОМ

3.1. Анализ когнитивных функций крыс после легкой черепно-мозговой травмы и терапии синаптамидом

3.2. Характеристика синаптогенеза при черепно-мозговой травме легкой степени тяжести и терапии синаптамидом

ГЛАВА 4. БИОДОСТУПНОСТЬ, МЕТАБОЛИЗМ И ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СИНАПТАМИДА

4.1. Биодоступность синаптамида при подкожном введении экспериментальным животным

4.2. Цитотоксическое действие синаптамида на культуру клеток микроглии SIM-А9

4.3. Метаболизм синаптамида в культуре клеток микро- и астроглии

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЛЕГКОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ И ТЕРАПИИ СИНАПТАМИДОМ

5.1. Активность микроглии при экспериментальной травме головного мозга легкой степени тяжести и терапии синаптамидом

5.2. Противовоспалительное действие синаптамида при ЛПС-индуцированном воспалении в культуре клеток микроглии

5.3. Роль эндоканнабиноидной системы при нейротравме и терапии синаптамидом

5.4. Антиоксидантная активность синаптамида при легкой черепно-мозговой

травме

ГЛАВА 6. РЕАКТИВНЫЙ АСТРОГЛИОЗ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ И ТЕРАПИИ СИНАПТАМИДОМ

6.1. Динамика активности астроглии при повреждении головного мозга и терапии синаптамидом

6.2. Диагностические биомаркеры тяжести повреждения ткани головного мозга

6.2. Экспрессия нейротрофического фактора мозга при легкой черепно-мозговой

травме и терапии синаптамидом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГЭБ - гематоэнцефалический берьер ДАП - диффузное аксональное повреждение ДГК - докозагексаеновая кислота ЛПС - липополисахарид

лЧМТ - черепно-мозговая травма легкой степени тяжести

НСК - нервные стволовые клетки

СВЗ - субвентрикулярная зона

СГЗ - субгранулярная зона

СОД - супероксиддисмутаза

ХТЭ - хроническая травматическая энцефалопатия

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ШКГ - шкала ком Глазго

AMPA/KA - а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты

APOE- аполипопротеин E

BDNF - нейротрофический фактор мозга

CB-1R - рецептор каннабиноидной системы 1 типа

CB-2R - рецептор каннабиноидной системы 2 типа

CSPG - хондроитинсульфат протеогликан

DAG - диацилглицерола

DHEA - N-докозагексаноилэтаноламин

FAAH - амид-гидролаза жирных кислот

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

IL-10 - интерлейкин

IL-ip - интерлейкин 1 бетта

IL-4 - интерлейкин

IL-6 - интерлейкин

IP3 - инозитол-трифосфат

MAPK- митоген-активируемой протеинкиназы

MBP - основной белок миелина

NT-4 - нейротрофин

NAAA/ASAHL - амидаза N-ацилэтаноламин-гидролизующей кислоты

NAE- N-ацилэтаноламины

NF - Нейрофиламенты

NGF - фактор роста нервов

NMDA - ^метил^-аспарагиновая кислота

nNOS - нейрональная НО-синтаза

NO - оксид азота

NSE - нейронспецифическая энолаза NT-3 - нейротрофин 3 OEA - N-олеоилэтаноламин PEA - N-пальмитоилэтаноламин PKA - протеинкиназа А PLC-y1 - фосфолипаза С гамма 1 SYN - синаптофизин

TGF-P - трансформирующий фактор роста бета

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

VEGF- вазоактивный фактор роста эндотелия

ю-3 ПНЖК - омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительная и репаративная активность синаптамида при легкой черепно-мозговой травме у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) определяется как повреждение головного мозга в результате воздействия внешней механической силы, такой как быстрое ускорение или замедление, взрывная волна, сжатие, проникающее ранение, тупая травма, и может привести к временному или постоянному ухудшению когнитивных, физических и психосоциальных функций (Maas et al., 2008). Согласно клиническим исследованиям, 80-90% всех случаев ЧМТ имеют легкую форму (лЧМТ), но, тем не менее, представляют серьезную проблему современного здравоохранения из-за развития значительных отсроченных последствий. Симптомы лЧМТ в острой фазе обычно проходящие и незаметные для самого пациента, однако в некоторых случаях могут сопровождаться длительным воспалительным процессом с исходом в виде когнитивной дисфункции различной степени тяжести (Blennow et al., 2016; Wang et al., 2019). Отсутствие надлежащего и своевременного лечения лЧМТ может спровоцировать такие патологические состояния и процессы, как хроническое нейровоспаление, окислительный стресс, повреждение аксонов и, как следствие, нарушение когнитивных функций (Voormolen et al., 2019).

Глия играет решающую роль в адаптации мозга к повреждению и вторичному прогрессирующему нейровоспалению. Нейро-глиальные взаимодействия направлены на поддержание гомеостаза, защиту жизнеспособных клеток и утилизацию клеточного дебриса. Потенциально позитивные эффекты активации глии при несвоевременном или затяжном течении патологического процесса иногда могут являться источником отсроченных осложнений повреждения центральной нервной системы (ЦНС) (Martini et al., 2018). Основным типом клеток, ответственным за воспалительную реакцию, является микроглия (Madathil et al., 2013). Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы, регулирующие про- или противовоспалительную полярность микроглии при ЧМТ, остаются неизвестными. На сегодняшний день известно, что активированное состояние микроглии имеет двойственную функциональную организацию, представленную провоспалительным типом (классическая активация),

продуцирующим TNF-a, IL-ip, IL-6, оксид азота (NO) и маркеры клеточной поверхности CD86 и CD68, а также противовоспалительный тип (альтернативная активация), продуцирующий IL-4, IL-10 и маркер клеточной поверхности CD206 (Shitaka et al., 2011; Kobayashi et al., 2013).

Другим типом клеток, незамедлительно реагирующим на острое повреждение нервной ткани и принимающим участие на всех стадиях восстановления после ЧМТ является астроглия. Известно, что астроциты крайне чувствительны к изменениям во внеклеточной среде, в патофизиологических условиях становятся «реактивными» и реагируют на повреждение мозга посредством различных молекулярных и клеточных механизмов (Burda et al., 2016; Pekny et al., 2007). Ранее описано несколько отличительных признаков реактивных астроцитов, включая гипертрофию клеточных тел и повышение экспрессии промежуточных филаментов, включая глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), виментин и нестин (Pekny and Nilsson, 2005). Более того, астроглиоз - это не реакция типа «все или ничего», а скорее ступенчатый каскад ответных реакций, который варьирует от обратимых изменений на молекулярном уровне до необратимой массивной клеточной пролиферации с образованием глиальных рубцов и перманентной перестройкой тканей (Sofroniew, 2015).

В этой связи воздействие на разные типы глии с помощью фармакологических препаратов представляется наиболее перспективным вариантом терапии последствий лЧМТ. Важным направлением в данном случае может стать использование природных соединений липидной природы, полученных из морских гидробионтов. Весьма многообещающим соединением является N-докозагексаеноилэтаноламин (DHEA, синаптамид), эндогенный метаболит докозагексаеновой кислоты (ДГК) (Kim et al., 2011), который является структурным аналогом N-арахидонилэтаноламина (анандамида), мощного эндоканнабиноида, производного арахидоновой кислоты (Devane et al., 1994). На основании мощной синаптогенной активности наряду с его амидной структурой для N-докозагексаеноилэтаноламина в 2013 году был выбран термин «синаптамид» (Kim and Spector, 2013). В недавних исследованиях представлен ряд данных,

указывающих на высокую биологическую активность данного соединения. Экзогенно вводимый синаптамид способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Sonti et al., 2018), и способствует нейрогенезу, росту нейритов и синаптогенезу в развивающихся нейронах (Calderon et al., 2004; Kharebava et al., 2015). Активность синаптамида опосредована специфическим рецептором-мишенью GPR110 (ADGRF1), рецептором, связанным с G-белком. Связывание синаптамида с GPR110 индуцирует продукцию цАМФ и фосфорилирование протеинкиназы А (PKA), что обеспечивает его противовоспалительную активность (Kim et al., 2018). Кроме того, наблюдаемые эффекты аналогичны ранее установленной биологической активности его метаболического предшественника ДГК, однако активность синаптамида как минимум в 10-100 раз выше (Gao et al., 2010; Calder et al., 2010).

Цель настоящего исследования: установить механизмы противовоспалительного и нейропротекторного действия синаптамида при моделировании черепно-мозговой травмы легкой степени тяжести у крыс. Задачи исследования:

1. Оценить уровень биодоступности препарата синаптамид при подкожном введении экспериментальным животным.

2. Провести тестирование когнитивных функций у животных с легкой черепно-мозговой травмой и терапией синаптамидом.

3. Дать характеристику сывороточных белков как диагностических биомаркеров повреждения.

4. Охарактеризовать динамику активности про- и противовоспалительного типа микроглии при черепно-мозговой травме легкой степени тяжести.

5. Провести картирование астроглии, нейротрофичекого фактора мозга и нейрональной формы NO-синтазы при легкой черепно-мозговой травме.

6. На основе полученных результатов in vivo и при моделировании ЛПС-индуцированного воспаления in vitro, обосновать механизмы реализации

противовоспалительного и антиоксидантного действия синаптамида при повреждении головного мозга.

Научная новизна

В данной работе впервые продемонстрированно, что N докозагексаеноилэтаноламин (синаптамид) способствует восстановлению когнитивных функций у животных при моделировании легкой черепно-мозговой травмы (лЧМТ). Установлено, что нейропротекторное действие синаптамида реализуется за счет подавления нейровоспаления, вызванного травмой головного мозга. Дана характеристика динамики активности микроглии и продуцируемых ею провоспалительных цитокинов на этапах острого и подострого воспаления при лЧМТ. Показано, что синаптамид ингибирует активацию микроглии провоспалительного М1 -типа. Также впервые показано, что в отсроченном периоде травмы синаптамид усиливает выраженность астроглиоза, что сопровождается продукцией нейротрофинов и активирует эндоканнабиноидную систему головного мозга, тем самым способствуя восстановлению поврежденных нейронов. Комплексное и длительное влияние синаптамида на процессы воспаления и репарации является решающим фактором в восстановлении когнитивных функций у животных после черепно-мозговой травмы легкой степени тяжести.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данное исследование расширяет представление о роли микро- и астроглиальных клеток в процессах формирования отсроченных когнитивных нарушений после лЧМТ. Выявленные в данной работе морфологические и биохимические особенности протекания острого и отсроченного посттравматического периода формирует вектор для направленного поиска новых биологически активных соединений с комплексным влиянием на нервную ткань. В целом результаты данного исследования свидетельствуют о комплексном воздействии синаптамида на нейровоспалительные и репаративные процессы, что свидетельствует о его высоком терапевтическом потенциале.

Методология и методы исследования

В настоящем исследовании использован комплекс современных экспериментальных подходов, включающих изучение когнитивных функций, морфологическую и иммуногистохимическую оценку нейротравмы, иммуноферментный анализ и биохимическое изучение образцов сыворотки крови и коры головного мозга, а также обширный спектр методов in vitro для верификации данных, полученных in vivo. Для моделирования легкой закрытой ЧМТ применялась модель свободного падения груза на скальпированный череп крысы в область правого полушария головного мозга крысы. Исследование когнитивных и эмоциональных нарушений у крыс после лЧМТ и терапии синаптамидом включало в себя изучение рабочей (Y-лабиринт) и долговременной (тест условно-рефлекторного пассивного избегания, УРПИ) памяти, а также оценку степени выраженности тревожного поведения (приподнятом крестообразном лабиринте, ПКЛ). Было проведено иммуногистохимическое картирование широкого спектра глиальных (iba-1, GFAP, S100P) и нейрональных (nNOS, BDNF) маркеров. Иммуноферментный анализ проводили для количественной оценки уровня продукции прововоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6), поверхностных маркеров активации микроглии (CD86, CD206), а также рецепторов эндоканнабиноидной системы CB1 и CB2. Методом вестерн-блоттинг в сыворотке крови животных исследовали концентрацию белков-биомаркеров повреждения головного мозга (GFAP, S100P и IL-6), а также в культуре микроглиоцитов оценивали степерь продукции фермента деградации синаптамида NAAA/ASAHL, рецепторов CB1 и CB2, противовоспалительного цитокина IL-10 и маркера М2 активации микроглии CD206. Противовоспалительная и антиоксидантная активность синаптамида исследовалась на коммерческой линии микроглиальных клеток мыши SIM-A9 и на первичной культуре астроцитов крысы, полученной по методике Schildge et al. (2013). Для количественного определения N-ацилэтаноламинов (NAE) в липидах мозга и сыворотке крови использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).

Личный вклад автора заключается в подготовке и реализации всех этапов экспериментальных работ, статистическом анализе полученных данных, а также в подготовке иллюстраций и выступлении с докладами на конференциях и написании научных публикаций. Автором выполнено моделирование ЧМТ легкой степени тяжести, физиологическое тестирование животных после операции, реализованы все этапы гистологических и иммуногистохимических методов исследования, проведены все работы с культурами клеток, выполнена пробоподготовка для ИФА и ВЭЖХ-МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Введение синаптамида животным после лЧМТ способствует уменьшению тяжести травматического повреждения и восстановлению когнитивных нарушений, вызванных травмой.

2. Синаптамид подавляет нейровоспаление, вызванное лЧМТ за счет уменьшения выработки провоспалительных цитокинов и снижения активности микроглии провоспалительного М1-типа.

3. Синаптамид обеспечивает антиоксидантную защиту, усиливая синтез фермента супероксиддисмутазы, и ингибирует активность nNOS, NO, нитритов и активных форм кислорода.

4. Применение синаптамида регулирует астроглиоз, вызванный лЧМТ и активирует синтез нейротрофина головного мозга в отсроченном посттравматическом периоде.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов основывается на использовании современных методов исследования, достаточном объеме выборки, корректном анализе полученных данных и использовании современных методов статистического анализа, а также публикации результатов работы в высокорейтинговых рецензируемых зарубежных научных изданиях. Данные, представленные в настоящей работе, получены в полном соответствии с протоколами исследований.

Результаты, научные положения и выводы базируются на экспериментальных данных, приведенных в виде рисунков, фотографий и таблиц.

Апробация работы и публикации

Полученные результаты были представлены на Ежегодном Саммите молодых ученых и инженеров в Университете Сириус (Сочи, Россия, 2019); ежегодной научной конференции Национального научного центра морской биологии им. А.В. Жирмунского ДВО РАН (Владивосток, Россия, 2019); IV Национальном конгрессе регенеративной медицины (Москва, Россия, 2019); XXVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, Россия, 2021).

По теме диссертации опубликовано 5 работ, включая 3 статьи опубликованные в изданиях, входящих в Scopus/Web of Science, а также в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, основных глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», а также выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 144 страницах, иллюстрирована 27 рисунками и 5 таблицами. Список литературы содержит 270 наименование.

Финансовая поддержка работы

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда № 17-74-20006 и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (грант 13.1902.21.0012, договор № 075-15-2020-796).

Благодарности

Выражаю признательность своему научному руководителю Манжуло Игорю Викторовичу, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. за всестороннюю помощь, опытное руководство и поддержку на протяжении всех лет работы в лаборатории. Благодарю Тыртышную Анну Алексеевну, канд. биол. наук, ст. науч. сотр., Кипрюшину Юлию Олеговну, канд. биол. наук, науч. сотр., Ермоленко Екатерину Владимировну, канд. биол. наук, ст. науч. сотр., и Ивашкевич Дарью Никодимовну, мл. науч. сотр. за помощь в освоении биохимических методов исследования и в работе с культурой клеток.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Черепно-мозговая травма: первичное и вторичное повреждение

ЧМТ определяется как повреждение головного мозга в результате воздействия внешней механической силы, например, вызванной быстрым ускорением или замедлением, взрывной волной, сдавливанием, проникающим ранением, тупой травмой, и может привести к временному или постоянному нарушение когнитивных, физических и психосоциальных функций (Maas et al., 2008). Легкая ЧМТ определяется как острая нейрофизиологическая дисфункция головного мозга, возникающая в результате ударных контактных сил или внезапного ускорения/замедления, вызывающего временное изменение сознания и/или период антероградной (и, возможно, ретроградной) амнезии. Диагностические критерии, определяющие изменение сознания при легкой степени повреждения, являются наиболее проблематичными и обычно описываются как субъективное переживание чувства ошеломления или дезориентации, а также неспособности объяснить секунды или минуты событий после травмы. Точность и специфичность таких критериев для подтверждения легкой ЧМТ отсутствуют.

Черепно-мозговую травму можно разделить на три периода. (1) Острый период, в основе которого лежат процессы взаимодействия травмированного субстрата, реакций повреждения и защиты. (2) Промежуточный период, в котором происходит рассасывание и реорганизация участков повреждения, а также развитие компенсаторно-приспособительных процессов в ЦНС. (3) Отдаленный период, характеризуется завершением деструктивно-регенераторных процессов. При благоприятном течении происходит полное или почти полное клиническое восстановление патологических сдвигов, при неблагоприятном течении наблюдаются рубцовые, атрофические, спаечные, вегетовисцеральные и аутоиммунные процессы.

Повреждения головного мозга подразделяются на первичные, связанные с непосредственным воздействием травмирующих сил и наступающие в момент

травмы, и вторичные, являющимися осложнением первичного повреждения мозга (Davis et al., 2000).

Первичные повреждения мозга бывают локальными, приводящими к образованию очагов ушиба и размозжения головного мозга, и диффузными, связанными с аксональным повреждением вследствие разрыва аксонов при движении мозга внутри черепной коробки. Первичное повреждение приводит к повреждению нейронов и глиальных клеток, синаптическим разрывам и нарушению целостности или тромбозу церебральных сосудов (Cernak et al., 2005). Очаги контузии (травматического размозжения мозговой ткани) возникают при непосредственном локальном действии травмирующего стимула. Контузия часто сопровождается переломом свода или основания черепа, а также внутричерепным кровоизлиянием, при наличии перелома черепа у пациента, чаще всего возникает очаг ушиба или размозжения мозга (Khoshyomn et al., 2004). Контузионные очаги образуются непосредственно в месте приложения силы, или по принципу контрудара (противоудара), при повреждении мозга о противоположную стенку черепа. Особенно часто очаги ушиба образуются в базальных отделах лобной и передних отделах височных долей мозга (Rao et al., 2000). В патогенезе формирования очага ушиба важную роль играет развитие местного ангиоспазма, ишемические изменения, перифокальный отек и некроз мозговой ткани.

В то время как нейропатологические последствия ЧМТ разнообразны, одним из наиболее распространенных при закрытой черепно-мозговой травме любой степени тяжести является диффузное повреждение аксонов (ДАП) (Adams et al., 1989; Smith et al., 2000). ДАП проявляется повреждением (разрывом) аксонов нервных клеток коры мозга во время прямого воздействия повреждающего фактора, вследствие перемещения более подвижных полушарий мозга относительно фиксированного ствола, что приводит к натяжению и скручиванию аксонов белого вещества полушарий, мозолистого тела и ствола мозга. ДАП вызывается чаще травмой в результате ускорения-замедления, особенно с ротационным компонентом. (Povlishock et al., 1992). Первичным результатом динамической деформации трактов белого вещества во время травмы является прерывание аксонального транспорта,

приводящее к накоплению транспортируемых материалов в виде отека аксонов в течение нескольких часов после травмы. Как правило, эти наплывы аксоплазмы располагаются неравномерно на протяжении всей длины аксона, в основном концентрируясь в месте повреждения, и классически называются «варикозом аксонов». Патоморфологически ДАП проявляется в виде таких процессов, как: ретракция и разрыв аксонов с выходом аксоплазмы (1-е сутки, часы), демиелинизация проводящих путей белого вещества (недели, месяцы). После иммуногистохимического исследования было выявлено множество белков, накапливающихся в поврежденных аксонах, иммунореактивность к белку-предшественнику амилоида стала высокочувствительным и надежным методом обнаружения ДАП (Johnson et al., 2013). Белок-предшественник амилоида, быстро распространяется в аксонах, и может быть идентифицирован в поврежденных аксонах в течение 2 часов после травмы. Однако накопление данного белка в аксонах не является исключительным для ЧМТ и было описано после других видов травм головного мозга, включая гипоксическое/ишемическое повреждение.

Таким образом, первичное повреждение, которое происходит в момент удара, включает разрыв ткани, ушиб головного мозга, повреждение аксонов и кровоизлияние.

Вторичные повреждения головного мозга могут быть следствием внутричерепных факторов (нарушение реактивности сосудов мозга, церебральный вазоспазм, ишемия мозга, реперфузия мозга, нарушение ликвороциркуляции, отек мозга, изменения внутричерепного давления, сдавление мозга и дислокационный синдром, местная и системная воспалительные реакции, нарушение обмена микроэлементов и нейромедиаторов), и внечерепных причин (артериальная гипотония (систолическое АД<90 мм рт. ст.), гипоксемия (Ра02<60 мм рт. ст.), гиперкапния (РаСО2>45 мм рт. ст.), тяжелая гипокапния (РаСО2<30 мм рт. ст.), гипертермия, гипонатриемия, анемия (гематокрит<30%), диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гипо- и гипергликемия, ДВС-синдром). Отек развивается после ЧМТ по разным причинам: клеточная дисфункция (цитотоксичность) и нарушение гематоэнцефалического барьера (вазогенный отек).

Повышенная проницаемость клеточной мембраны для Na+ и K+ с последующим выходом из строя Na+/K+-АТФазного насоса улавливает осмотически активные молекулы внутри клетки. (Lu et al., 2012).

Вторичное повреждение может длиться от нескольких минут до нескольких дней после первичного воздействия и состоит из молекулярного, химического и воспалительного каскада, ответственного за дальнейшее повреждение головного мозга. Данный каскад включает в себя деполяризацию нейронов с высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат и аспартат), которые приводят к увеличению продукции внутриклеточного кальция. В то же время, внутриклеточный кальций запускает ряд механизмов связанных с активацией ферментов каспаз, кальпаз и высвобождением свободных радикалов, что приводит к деградации клеток. Деградация нейронов и глии также связана с процессом воспаления, который дополнительно приводит к повреждению всех типов клеток и вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера и дальнейший отек головного мозга (Chesnut et al., 1993).

В здоровом мозге церебральный кровоток строго контролируется, чтобы обеспечить адекватное снабжение кислородом и питательными веществами через плотную сеть артерий и капилляров. После травматического повреждения наблюдается первоначальное (в течение нескольких часов после травмы) снижение мозгового кровотока в следствии вазодилатации, которая может сохраняться до нескольких дней, в зависимости от тяжести повреждения (Pasco et al., 2007). ЧМТ вызывает глубокую вазодилатацию церебральных артерий в результате многократного увеличения продукции NO за счет активации эндотелиальной индуцибельной NO ^тазы (iNOS) (Villalba et al., 2014). Эти изменения мозгового кровотока могут быть также связанны со снижением плотности кровеносных сосудов в течение первых нескольких дней после травмы (Hayward et al., 2011). В течение следующих нескольких дней или недель обычно наблюдается восстановление нормального церебрального кровотока, что совпадает с увеличением в плотности кровеносных сосудов в пораженной области (Park et al., 2009).

Посттравматическая ишемия активирует каскад метаболических событий, приводящих к образованию свободных радикалов кислорода (Kontos and Povlishock, 1986). Посттравматическое увеличение внутриклеточной концентрации свободного Ca (через рецептор-зависимые или вольтаж-зависимые ионные каналы), также может вызывать высвобождение свободных радикалов кислорода из митохондрий (Kontos and Povlishock, 1986). К этому же приводит и стимуляция ферментативной активности циклооксигеназы, моноаминоксидазы и синтазы оксида азота. Высокореактивные свободные радикалы кислорода могут вызывать повреждение в результате перекисного окисления липидов в клеточной мембране и окисления внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот. ЧМТ может активировать фосфолипазы А2 и С для гидролиза мембранных фосфолипидов с выделением арахидоновой кислоты. Образование патогенных соединений, таких как лейкотриены и тромбоксан B2 из каскада арахидоновой кислоты связывают с нейродегенерацией и плохим исходом после ЧМТ.

Митохондриальная дисфункция, вызванная ЧМТ, является лимитирующим шагом в метаболическом восстановлении после травмы. Постоянно повышенные внутриклеточные уровни кальция играют центральную роль в активации клеточной гибели (Verweij et al., 1997). Дисфункция митохондрий, продукция провоспалительных цитокинов (Gerdts et al., 2016), а также аксонопатия связаны с дисрегуляцией локального метаболизма кальция (Yokobori et al., 2014). При связывании кальция комплекс кальмодулин-кальциневрин усиливает экспрессию интерлейкина-2 (IL-2), активируя фактор транскрипции NFAT. IL-2 стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, которые затем рекрутируют большое количество иммунных клеток и усиливают воспалительный процесс (Jassam et al., 2017). Кальций также необходим для активации протеаз кальпаина, которые вызывают разрушение цитоскелета и прекращение аксонального транспорта. В следствие чего происходит отек, образуются аксонные луковицы, которые в конечном итоге разделяют аксон. Спустя годы после травмы обширная аксонопатия является причиной атрофии головного мозга, расширения желудочков и преждевременной деменции.

Другим процессом, сопутствующим ЧМТ, является накопление в ткани мозга эксайтототоксичных аминокислот. Глутамат и аспартат являются возбуждающими аминокислотами, которые высвобождаются в высоких концентрациях во внеклеточное пространство и спинномозговую жидкость вскоре после ЧМТ. Индуцированная ими эксайтотоксичность клеток включает в себя два последовательных механизма. Первый из которых - приток ионов хлора и натрия (О" и №+), приводящий к острому нейрональному и глиальному набуханию, а второй - приток ионов кальция (Са ), приводящий к отсроченному повреждению. Глутамат имеет способность связываться со всеми рецепторами возбуждающих аминокислот, которые условно принято разделять на три основных типа селективных рецепторов. Рецептор глутамата первого типа связывает ^метил-Л-аспартат (КМОА), он представляет собой мембранный комплекс, связанный с каналом иона М^ (ионофор). Активация КМОА-рецептора с последующим открытием ионофора в зависимости от напряжения открывает приток №+ и Са2+ в клетку. Открытие ионофора облегчается связыванием глицина со специфическим участком рецептора КМОА. Активность рецептора КМОА также можно модулировать путем связывания полиаминов, которые могут усиливать или ингибировать активацию рецептора. Также известно, что ионы цинка (2п2+) противодействуют связыванию глицина с его сайтом. Рецептор глутамата второго типа (не-ЫМЛА-рецептор) связывает возбуждающий лиганд а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты//каиновой кислоты (АМРА/КА), или. Активация рецептора АМРА/КА открывает связанный с ним ионофор не зависящим от напряжения образом, обеспечивая приток №+ и отток К+ из клетки. Подтип рецептора АМРА/КА также может быть проницаемым для Са . Третий тип глутаматных рецепторов представляет собой метаботропный рецептор, который, в отличие от ионотропных рецепторов, связан с активацией внутриклеточного вторичного мессенджера. Связывание глутамата с этим типом рецептора активирует фосфолипазу С, которая может индуцировать синтез трифосфата инозитола для высвобождения Са2+ из внутриклеточных запасов. Его высокая концентрация в цитоплазме запускает нейротоксические процессы, включающие разобщение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пономаренко Арина Игоревна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. A Cannabinoid Receptor-Mediated Mechanism Participates in the Neuroprotective Effects of Oleamide Against Excitotoxic Damage in Rat Brain Synaptosomes and Cortical Slices / M. Maya-López, L. C. Rubio-López, I. V. Rodriguez-Alvarez [et al.] // Neurotoxicity Research. - 2020. - Vol. 37. - P. 126-135.

2. A Review of the Molecular Mechanisms of Traumatic Brain Injury / A. A. Lada, A. E. Syed, M.T. Ibrahim // World Neurosurg. - 2019. - Vol. 131. - P. 126-132.

3. A specialized vascular niche for adult neural stem cells / M. Tavazoie, L. Van der Veken, V. Silva-Vargas [et al.] // Cell Stem Cell. - 2008. - Vol. 3. - P. 279-88.

4. Acceptability of cognitive anxiety sensitivity treatment among veterans with mTBI / L. M. Betthauser, B. J. Albanese, K. L. Cochran [et al.] // Rehabilitation Psychology. - 2021. - Vol. 66. - P. 118-127.

5. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: A neuroprotective role of inflammation / M. Kerschensteiner, E. Gallmeier, L. Behrens [et al.] // Journal of Experimental Medicine. -1999. -Vol. 189. - P. 865-870.

6. Activated neural stem cells contribute to stroke-induced neurogenesis and neuroblast migration toward the infarct boundary in adult rats / R. Zhang, Z. Zhang, L. Wang [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2004. - Vol. 24. - P. 441-8.

7. Activation of neuronal NMDA receptors induces superoxide-mediated oxidative stress in neighboring neurons and astrocytes / R.C. Reyes, A. M. Brennan, Y. Shen [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32. - P. 12973-12978.

8. Administration of DHA reduces endoplasmic reticulum stress-associated inflammation and alters microglial or macrophage activation in traumatic brain injury / L. D. Harvey, Y. Yin, I. Y. Attarwala [et al.] // Asn Neuro. - 2015. - Vol. 7. - P. 1759091415618969.

9. Adult SVZ lineage cells home to and leave the vascular niche via differential responses to SDF1/CXCR4 signaling / E. Kokovay, S. Goderie, Y. Wang [et al.] // Cell Stem Cell. - 2010. - Vol. 7. - P. 163-73.

10. Adult SVZ stem cells lie in a vascular niche: a quantitative analysis of niche cell-cell interactions / Q. Shen, Y. Wang, E. Kokovay [et al.] // Cell Stem Cell. -2008. - Vol. 3. - P. 289-300.

11. Affective profiling for anxiety-like behavior in a rodent model of mTBI / J. K. Statz, S. L. Ciarlone, J. A. Goodrich [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2019. -Vol. 368. - P. 111895.

12. Alvarez, L.I. Glial influence on the blood brain barrier / L. I. Alvarez, T. Katayama, A. Prat // Glia. - 2013. - Vol. 61. P. - 1939-1958.

13. Ambrosini, E., Aloisi F., Chemokines and glial cells: a complex network in the central nervous system / E. Ambrosini, F. Aloisi // Neurochemical Research. - 2004. -Vol. 29. - P. 1017-38.

14. An analysis of regional microvascular loss and recovery following two grades of fluid percussion trauma: a role for hypoxia- inducible factors in traumatic brain injury / E. Park, J. D. Bell, I. P. Siddiq [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2009. - Vol. 29. - P. 575-84.

15. An update on diagnostic and prognostic biomarkers for traumatic brain injury / K. K. Wang, Z. Yang, T. Zhu, Y. Shi [et al.] // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2019. - Vol. 18. - P. 165-180.

16. Anandamide transport: a critical review / S. T. Glaser, M. Kaczocha, D. G. Deutsch // Life Science. - 2005. - Vol. 77. - P. 1584-1604.

17. Anandamide, but not 2-arachidonoylglycerol, accumulates during in vivo neurodegeneration / H. H. Hansen, P. C. Schmid, P. Bittigau [et al.] // Joural of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 78. - P. 1415-1427.

18. Anderson, M.A. Heterogeneity of reactive astrocytes / M. A. Anderson, Y. Ao, M. V. Sofroniew // Neuroscience Letters. - 2014. - Vol. 565. - P. 23-29.

19. Ankyrin- rich membrane spanning protein plays a critical role in nuclear factor-Kb signaling. / L. F. Sniderhan, A. Stout, Y. Lu, [et al.] //Molecular and Cellular Neuroscience. - 2008. - Vol. 38. - P. 404-16.

20. Antagonism of the interleukin-1 receptor following traumatic brain injury in the mouse reduces the number of nitric oxide synthase-2-positive cells and improves anatomical and functional outcomes / N. C. Jones, M. J. Prior, E. Burden- // The European Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 22. - P. 72-78.

21. Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy / A. Kondo, K. Shahpasand, R. Mannix [et al.] // Nature. -2015. -Vol. 523, № 7561. - P. 431-436.

22. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A / R. D. Bell, E. A Winkler, I. Singh [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 485. - P. 512-516.

23. Armstrong, R. A. Risk factors for Alzheimer's disease // Folia Neuropathology. - 2019. - Vol. 57. - P. 87-105.

24. Assessment of spontaneous alternation, novel object recognition and limb clasping in transgenic mouse models of amyloid-P and Tau neuropathology / C. J. Miedel, J. M. Patton, A. N. Miedel [et al.] // Journal of Visualized Experiments. - 2017. - Vol. 123. - P. 55523.

25. Astrocyte response to motor neuron injury promotes structural synaptic plasticity via STAT3-regulated TSP-1 expression / G. E. Tyzack, S. Sitnikov, D. Barson [et al.] // Nature communications. - 2014. - Vol. 5. - P. 4294.

26. Astrocyte roles in traumatic brain injury / J. E. Burda, A. M. Bernstein, M. V. Sofroniew // Experimental Neurology. - 2016. - Vol. 275. - P. 305-315.

27. Astrocyte TLR4 activation induces a proinflammatory environment through the interplay between MyD88- dependent NFkappaB signaling, MAPK, and Jak1/Stat1 pathways / R. Gorina, M. Font-Nieves, L. Marquez-Kisinousky [et al.] // Glia. - 2011. - Vol. 59. - P. 242-255.

28. Astrocyte-derived retinoic acid: a novel regulator of blood- brain barrier function in multiple sclerosis / M. R. Mizee, P. G. Nijland, S. M. van der Pol [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2014. - Vol. 128. - P. 691-703.

29. Astrocyte-derived VEGF-A drives blood-brain barrier disruption in CNS inflammatory disease / A. T. Argaw, L. Asp, J. Zhang [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122. - P. 2454-2468.

30. Astrocyte-specific overexpression of insulin-like growth factor-1 protects hippocampal neurons and reduces behavioral deficits following traumatic brain injury in mice / S. K. Madathil, S. W. Carlson, J. M. Brelsfoard [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. 67204.

31. ATP mediates rapid microglial response to local brain injury in vivo / D. Davalos, J. Grutzendler, G. Yang [et al.] // Nature Neuroscience. 2005. Vol. 8. № 6. P. 752-8.

32. Autocrine S100B effects on astrocytes are mediated via RAGE / G. Ponath, C. Schettler, F. Kaestner [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2007. - Vol. 184. - P. 214-222.

33. Axon self-destruction: new links among SARM1, MAPKs, and NAD+ metabolism / J. Gerdts, D. W. Summers, J. Milbrandt, A. DiAntonio // Neuron. - 2015. -Vol. 89. - P. 449-60.

34. Axonal pathology in traumatic brain injury / V. E. Johnson, W. Stewart, D. H. Smith // Experimental Neurology. - 2013. - Vol. 246. - P. 35-43.

35. Beneficial effects of GFAP/vimentin reactive astrocytes for axonal remodeling and motor behavioral recovery in mice after stroke / Z. Liu, Y. Li, Y. Cui [et al.] // Glia. - 2014. - Vol. 62. - P. 2022-2033.

36. Biomarker-based dissection of neurodegenerative diseases / B. Olsson, H. Zetterberg, H. Hampel, K. Blennow // Progress in Neurobiology. - 2011. - Vol. 95. - P. 520-534.

37. Biomarkers and diagnosis; protein biomarkers in serum of pediatric patients with severe traumatic brain injury identified by ICAT-LC-MS/MS / A. S. Haqqani, J. S. Hutchison, R. Ward, D. B. Stanimirovic // Journal of Neurotrauma. - 2007. - Vol. 24. - P. 54-74.

38. Biringer, R.G. The rise and fall of anandamide: processes that control synthesis, degradation, and storage // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2021. - Vol. 476. - P. 2753-2775.

39. Bligh, E.G. A rapid method of total lipid extraction and purification / E. G. Bligh, W. J. Dyer // Canadian Journal of Biochemistry and Physiology. - 1959. - Vol. 37. - P. 911-917.

40. Blockade of interleukin-6 receptor suppresses reactive astrogliosis and ameliorates functional recovery in experimental spinal cord injury / S. Okada, M. Nakamura, Y. Mikami [et al.] // Journal of Neuroscience Research. - 2004. - Vol. 76. - P. 265-276.

41. Blood vessels form a scaffold for neuroblast migration in the adult olfactory bulb / S. Bovetti, Y. C. Hsieh, P. Bovolin [et al.] // Journal of Neuroscience. -2007. - Vol. 27. - P. 5976-80.

42. Blood-based biomarkers for traumatic brain injury: evaluation of research approaches, available methods and potential utility from the clinician and clinical laboratory perspectives / F. G. Strathmann, S. Schulte, K. Goerl, D. J. Petron // Clinical Biochemistry. - 2014. - Vol. 47. - P. 876-88.

43. Buch, S.J. Cannabinoid receptor 2 activation: a means to prevent monocyte-endothelium engagement // The American Journal of Pathology. - 2013. - Vol. 183. - P. 1375-7.

44. Buki, A. All roads lead to disconnection? Traumatic axonal injury revisited / A. Buki, J. T. Povlishock, // Acta Neurochirurgica. - 2006. - Vol.148. - P. 181-193.

45. Burda, J.E. Sofroniew M.V. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease / J. E. Burda, M. V. Sofroniew // Neuron. - 2014. - Vol. 81. -P. 229-48.

46. Cabral, G.A. Cannabinoid receptors in micro- glia of the central nervous system: immune functional relevance / G. A. Cabral, F. Marciano-Cabral // Journal of Leukocyte Biology. - 2005. -Vol. 78. - P. 1192-1197.

47. Calcium-dependent transmitter secretion reconstituted in Xenopus oocytes: requirement for synapto- physin / J. Alder, B. Lu, B. F. Valtorta [et al.] // Science. - 1992.

- Vol. 257. P. - 657-661.

48. Calder, P.C. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes // Nutrients.

- 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 355-374.

49. Calderon, F. Docosahexaenoic acid promotes neurite growth in hippocampal neurons / F. Calderon, H. Y. Kim // Journal of Neurochemistry. - 2004. -Vol. 90, № 4. - P. 979-88.

50. Cannabinoids promote oligodendrocyte progenitor survival: involvement of cannabinoid receptors and phosphatidylinositol-3 kinase/Akt signaling / E. Molina-Holgado, J. M. Vela, A. Arévalo-Martín [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2002. - Vol. 22. - P. 9742-9753.

51. CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice / A. B. Lopez-Rodriguez, E. Siopi, D. P. Finn [et al.] // Cerebral Cortex. - 2015. - Vol. 25. - P. 35-45.

52. Cellular proliferation and migration following a controlled cortical impact in the mouse / S. Ramaswamy, G. E. Goings, K. E. Soderstrom [et al.] // Brain Research. -2005. - Vol. 1053. - P. 38-53.

53. Cerebrospinal fluid concentrations of anti-inflammatory mediators in early-phase severe traumatic brain injury / T. Shiozaki, T. Hayakata O. Tasaki [et al.] // Shock. -2005. - Vol. 23. - P. 406-410

54. Cernak, I. Animal models of head trauma // NeuroRx. - 2005. - Vol. 2. -P. 410-422.

55. Characterization of stretch-activated ion channels in cultured astrocytes / L. Islas, H. Pasantes-Morales, J. A Sanchez. // Glia. - 1993. - Vol. 8. - P. 87-96.

56. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain / Y. Gao, R. Ji // Pharmacology and Therapeutic. - 2010. -Vol. 126. - P. 56-68.

57. Chronic Stress Induced by Keeping in Conditions of Nesting Material Deficiency in the Early Postnatal Period Affects Behavior and Stress Reactivity in Male

Rats / M. Yu. Stepanichev, O. A. Nedogreeva, M. A. Klimanova [et al.] // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2022. - Vol. 52. - P. 97-107.

58. Colton, C.A., Assessing activation states in microglia. Review / C. A. Colton, D. M. Wilcock // CNS and Neurological Disorders - Drug Targets. - 2010. - Vol. 9. - P. 174-191.

59. Combination of Lutein and DHA Alleviate H 2 O 2 Induced Cytotoxicity in PC12 Cells by Regulating the MAPK Pathway / Y. Hu, X. Zhang, F. Lian [et al.] // Journal of Nutritional Science and Vitaminology. - 2021. - Vol. 67. - P. 234-242.

60. Composition of perineuronal nets in the adult rat cerebellum and the cellular origin of their components / D. Carulli, K. E. Rhodes, D. J. Brown [et al.] // Journal of Comparative Neurology. - 2006. -Vol. 494. - P. 559-577.

61. Concentration and purification of polyunsaturated fatty acids from squid liver processing wastes / N.A. Latyshev, E.V. Ermolenko, S.P. Kasyanov // European Journal of Lipid Science and Technology. - 2014. - Vol. 116. - P. 1608-1613.

62. Correlation between transcranial interleukin-6 gradient and outcome in patients with acute brain injury. / E. Miñambres, A. Cemborain, P. Sánchez-Velasco [et al.] // Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 31. - P. 933-8.

63. Critical Role for Microglial NADPH Oxidase in Rotenone-Induced Degeneration of Dopaminergic Neurons / H. M. Gao, Liu B., J. S. Hong // Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 23. - P. 6181-6187.

64. Current concepts of blood-brain barrier development / S. Liebner, C. J. Czupalla, H. Wolburg // The International Journal of Developmental Biology. - 2011. -Vol.55. - P. 467-476.

65. Cytokines and brain injury: invited review / H. J. Kadhim, J. Duchateau, G. Sébire // Journal of Intensive Care. - 2008. - Vol. 23. - P. 236-49.

66. Dawson, T.M. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monoxide in the brain / T. M. Dawson, T.M., S. H. Snyder // Journal of Neuroscience. -1994. - Vol. 14. - P. 5147-5159.

67. Decoding functional metabolomics with docosahexaenoyl ethanolamide (DHEA) identifies novel bioactive signals / R. Yang, G. Fredman, S. Krishnamoorthy [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286. - P. 31532-31541.

68. Detection of neurofilament-H in serum as a diagnostic tool to predict injury severity in patients who have suffered mild traumatic brain injury / J. W. Gatson, J. Barillas, L. S. Hynan [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2014. - Vol. 121. - P. 1232-38.

69. Devane, W.A. Enzymatic synthesis of anandamide, an endogenous ligand for the cannabinoid receptor, by brain membranes / W. A. Devane, J. Axelrod // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - Vol. 91, № 14. - P. 66986701.

70. DHA-PC and PSD-95 decrease after loss of synaptophysin and before neuronal loss in patients with Alzheimer's disease / D. Yuki, Y. Sugiura, N. Zaima [et al.] // Scientific Reports. - 2014. - Vol. 4. - P. 7130.

71. Dietary docosahexaenoic acid supplementation alters select physiological endocannabinoid-system metabolites in brain and plasma / J. T. Wood, J. S. Williams L. Pandarinathan [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2010. - Vol. 51. - P. 1416-23

72. Differential effects of cannabinoid receptor agonists on regional brain activity using pharmacological MRI / C. L. Chin, A. E. Tovcimak, V. P. Hradil [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2008. - Vol. 153. - P. 367-379.

73. Diffuse axonal injury in head injury: definition, diagnosis and grading / J. H. Adams, D. Doyle, I. Ford, [et al.] // Histopathology. - 1989. - Vol. - 15. - P. 49-59.

74. Dinarello, C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases / C. A. Dinarello // Blood. - 2011. - Vol. 117. - P. 3720-3732.

75. Disrupting nNOS-PSD95 Interaction Improves Neurological and Cognitive Recoveries after Traumatic Brain Injury / W. Qu, N-K. Liu, X. Wu [et al.] // Cerebral Cortex. - 2020. - Vol. 30. - P. 3859-3871.

76. Distinct signaling pathways of precursor BDNF and mature BDNF in cultured cerebellar granule neurons / H. Koshimizu, S. Hazama, T. Hara [et al.] // Neuroscience Letters. - 2010. - Vol. 473. - P. 229-232.

77. Docosahexaenoic acid protection in a rotenone induced Parkinson's model: Prevention of tubulin and synaptophysin loss, but no association with mitochondrial function / N. Serrano-García, F. Fernández-Valverde, E. R. Luis-Garcia [et al.] // Neurochemistry International. - 2018. - Vol. 121. - P. 26-37.

78. Docosahexaenoic acid reduces cellular inflammatory response following permanent focal cerebral ischemia in rats / C. Y. Chang, Y. H. Kuan, J. R. Li [et al.] // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 2013. - Vol. 24. - P. 2127-2137.

79. Docosahexaenoic acid: one molecule diverse functions / M. Hashimoto, S. Hossain, A. Al Mamun [et al.] // Critical Reviews in Biotechnology. - 2017. - Vol. 37. -P. 579-597.

80. Doetsch, F. A niche for adult neural stem cells / F. Doetsch // Current Opinion in Genetics and Development. - 2003. - Vol. 13, № 5. - P. 543-50.

81. Donato, R. Intracellular and extracellular roles of S100 proteins / R. Donato// Microscopy Research and Technique. - 2003. - Vol. 60. - P. 540-51.

82. Early neuronal expression of tumor necrosis factor-alpha after experimental brain injury con- tributes to neurological impairment / S. M. Knoblach, L. Fan, A. I. Faden // Journal of Neuroimmunology. - 1999. - Vol. 95. - P. 115-125.

83. Effects of oral physostigmine and lecithin on memory and attention in closed head-injured patients. Central nervous system trauma. / H. S. Levin, B. H. Peters, Z. Kalisky [et al.] // Journal of the American Paralysis Association. - 1986. - Vol. 3. - P. 333-342.

84. Endocannabinoid system and psychiatry: in search of a neurobiological basis for detrimental and potential therapeutic effects / E. M. Marco, M. S. García-Gutiérrez, F-J. Bermúdez-Silva [et al.] // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2011. -Vol. 5. - P. 63.

85. Endothelial cells stimulate self-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells / Q. Shen, S. K. Goderie, L. Jin [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 304, № 5675. - P. 1338-40.

86. Entorhinal cortex lesion in adult rats induces the expression of the neuronal chondroitin sulfate proteoglycan neurocan in reactive astrocytes / C. A. Haas, U. Rauch, N. Thon, [et al.] // Journal of Neuroscience. - 1999. - Vol. 19. - P. 9953-9963.

87. Eroglu, C. Regulation of synaptic connectivity by glia / C. Eroglu, B. A. Barres // Nature. - 2010. -Vol. 468. - P. 223-231.

88. Evans, G.J. Tyrosine phosphorylation of synaptophysin in synaptic vesicle recycling / G. J. Evans G.J., M. A. Cousin // Biochemical Society. - 2005. - Vol. 33. - P. 1350-1353.

89. Evans, R.W. Post-traumatic headaches / R. W. Evans // Neurologic clinics.

- 2004. - Vol. 22. - P. 237-249.

90. Expression and secretion of N-acylethanolamine-hydrolysing acid amidase in human prostate cancer cells / J. Wang, L-Y. Zhao, T. Uyama [et al.] // Journal of Biochemistry. - 2008. - Vol. 144. - P. 685-90.

91. Expression of MAP-2, GAP-43, and synaptophysin in the hippocampus of rats with chronic cerebral hypoperfusion correlates with cognitive impairment / H. Liu, J. Zhang, P. Zheng, Y. Z. Altered // Molecular Brain Research. - 2005. - Vol. 139. - P. 16977.

92. Faigle, R. Signaling mechanisms regulating adult neural stem cells and neurogenesis / R. Faigle, H. Song // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - Vol. 1830.

- P. 2435-48.

93. Figiel, I. Pro-inflammatory cytokine TNF-a as a neuroprotective agent in the brain / I. Figiel // Acta Neurobiologiae Experimentalis (Wars). - 2008. - Vol. 68. - P. 526-534.

94. Goldberg, J. S. Diverse roles of the vasculature within the neural stem cell niche / J. S. Goldberg, K. K. Hirschi // Regenerative Medicine Research. - 2009. - Vol. 4.

- P. 879-97.

95. Griesbach, G.S. Cellular and molecular neuronal plasticity / G. S. Griesbach, D. A. Hovda // Handbook of Clinical Neurology. - 2015. - Vol. 128. - P. 681690.

96. Hempstead, B.L., Brain-derived neurotrophic factor: three ligands, many actions / B. L. Hempstead // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. - 2015. - Vol. 126. - P. 9-19.

97. Henry, L.C. Understanding Concussive Injuries Using Investigational Imaging Methods / L. C. Henry // Concussion - Table of Contents. - 2014. - Vol. 28. - P. 63-74.

98. Herkenham, M. Cannabinoid receptor localization in brain: relationship to motor and reward systems / M. Herkenham // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1992. - Vol. 654. - P. 19-32.

99. Hippocampal vulnerability following traumatic brain injury: A potential role for neurotrophin-4/5 in pyramidal cell neuroprotection / N. C. Royo, V. Conte, K. E. Saatman [et al.] // European Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 23. - P. 1089-1102.

100. Huang, E.J. Neurotrophins: Roles in neuronal development and function / E. J. Huang, L. F. Reichardt // Annual Review of Neuroscience. - 2001. - Vol. 24. - P. 677-736.

101. Hughes, R.N. The value of spontaneous alternation behavior (SAB) as a test of retention in pharmacological investigations of memory / R. N. Hughes // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2004. - Vol. 28. - P. 497-505.

102. Identification of a unique TGF-P-dependent molecular and functional signature in microglia / O. Butovsky, M. P. Jedrychowski, C. S. Moore [et al.] // Nature Neuroscience. - 2014. - Vol. 17. P. - 131-43.

103. Identification of synaptophysin as a hexameric channel protein of the synaptic vesicle membrane / L. Thomas, K. Hartung, D. Langosch [et al.] // Science. -1988. - Vol. 242. - P. 1050-1053.

104. IL-10 deficiency exacerbates the brain inflammatory response to permanent ischemia without preventing resolution of the lesion // I. Perez-de Puig, F. Miro, A. Salas-Perdomo [et al.] / Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2013. - Vol. 33. - P. 1955-1966.

105. IL-10 enhances the phenotype of M2 macrophages induced by IL-4 and confers the ability to increase eosinophil migration / N. Makita, Y. Hizukuri, K. Yamashiro [et al.] // International Immunology. - 2015. - Vol. 27. - P. 131-141.

106. Il6 deficiency affects function after traumatic brain injury / E. J. Ley, M. A. Clond, M. B. Singer [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2011. - Vol. 170. - P. 253256.

107. In situ detection of inflammatory mediators in post mortem human brain tissue after traumatic injury / T. Frugier T, M. C. Morganti-Kossmann, D. O'Reilly, C. A. McLean // Journal of Neurotrauma. - 2010. - Vol. 27. - P. 497-507.

108. In vitro neuronal and glial differentiation from embryonic or adult neural precursor cells are differently affected by chronic or acute activation of microglia / E. Cacci, M. A. Ajmone-Cat, T. Anelli T [et al.] // Glia. - 2008. - Vol. 56. - P. 412-425.

109. Increases of plasma levels of glial fibrillary acidic protein, tau, and amyloid P up to 90 days after traumatic brain injury / T. Bogoslovsky, D. Wilson, Y. Chen [et al.] // Journal of Neurotrauma. - 2017. - Vol. 34. - P. 66-73.

110. Inflammation after trauma: microglial activation and traumatic brain injury / A. F. Ramlackhansingh, D. J. Brooks, R. J. Greenwood [et al.] // Annals of Neurology. -2011. - Vol. 70. - P. 374-83.

111. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury / V. E. Johnson, J. E. Stewart, F. D. Begbie [et al.] // Brain. - 2013. - Vol. 136. - P. 28-42.

112. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase-mediated activation of poly(ADP-ribose) polymerase in traumatic brain injury: neuroprotection by 3-aminobenzamide / T. Hortobagyi, C. Gorlach, Z. Benyo, [et al.] // Neuroscience. - 2003. -Vol. 121. - P. 983-90.

113. Interleukin 6 mediates neuroinflammation and motor coordination deficits after mild traumatic brain injury and brief hypoxia in mice / S. H. Yang, M. Gangidine, T. A. Pritts [et al.] // Shock. - 2013. - Vol. 40. - P. 471-475.

114. Interleukin-1 injected into mammalian brain stimulates astrogliosis and neovascularization / D. Giulian, J. Woodward, D. G. Young, J. F. [et al.] // Journal of Neuroscience. - 1988. - Vol. 8. - P.2485-2490.

115. Interleukin-10 prevents glutamate- mediated cerebellar granule cell death by blocking caspase-3- like activity / A. Bachis, A. M. Colangelo, S. Vicini [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 21. - P. 3104-3112.

116. Investigation into the effects of prenatal alcohol exposure on postnatal spine development and expression of synaptophysin and PSD95 in rat hippocampus / B. Elibol-Can, E. Kilic, S. Yuruker, E. Jakubowska-Dogru // International Journal of Developmental Neuroscience. - 2014. - Vol. 33. - P. 106-114.

117. Isolation and culture of mouse cortical astrocytes / S. Schildge, C. Bohrer, K. Beck, C. Schachtrup // Journal of Visualized Experiments. - 2013. - Vol. 71. - P. 50079.

118. Kabakov, A.E., Gabai V.L. Cell Death and Survival Assays / A. E. Kabakov, V. L. Gabai // Methods in Molecular Biology. - 2018. -Vol. 1709. - P. 107-127.

119. Khoshyomn, S., Diagnosis and management of pediatric closed head injury / S. Khoshyomn, B. I. Tranmer // Seminars in Pediatric Surgery. - 2004. - Vol. 13, № 2. -P. 80-86.

120. Kim, H. Y. N-Docosahexaenoylethanolamine: A neurotrophic and neuroprotective metabolite of docosahexaenoic acid / H. Y. Kim, A. A Spector // Molecular Aspects of Medicine. - 2018. - Vol. 64. - P. 34-44.

121. Kim, H. Y. Synaptamide, endocannabinoid-like derivative of docosahexaenoic acid with cannabinoid-independent function / H. Y. Kim, A. A Spector // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. - 2013. - Vol. 88, № 1. - P. 121125.

122. Kim, J. V. Innate response to focal necrotic injury inside the blood-brain barrier / J. V. Kim, M. L. Dustin // The Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 177. - P. 5269-5277.

123. Kleindienst, A. A critical analysis of the role of the neurotrophic protein S100B in acute brain injury / A. Kleindienst, M. Ross Bullock // Journal of Neurotrauma. - 2006. - Vol. 23. - P. 1185-200.

124. Kontos, H. A. Oxygen radicals in brain injury / H. A. Kontos, J. T. Povlishock // Central Nervous System Trauma. - 1986. - Vol. 3. - P. 257-63.

125. Kulbe, J.R., Current status of fluid biomarkers in mild traumatic brain injury / J.R. Kulbe, J. W. Geddes // Experimental Neurology. - 2016. - Vol. 275. - P. 334-52.

126. Levine, B. Autophagy in the pathogenesis of disease / B. Levine, G. Kroemer // Cell. - 2008. - Vol. 132. - P. 27-42.

127. Leydig cells of the human testis possess astrocyte and oligodendrocyte marker molecules / M. S. Davidoff, R. Middendorff, E. Kofuncu [et al.] // Acta Histochemica. - 2002. - Vol. - P. 39-49.

128. Lipidomic profile of a NAPE- PLD KO mouse provides evidence for a broader role of this enzyme in lipid meta- bolism in the brain / E. Leishman, K. Mackie, S. Luquet, H. B. Bradshaw // Biochimica et Biophysica Acta. - 2016. - Vol. 1861. - P. 491500.

129. Loane, D. J. Microglia in the TBI brain, The good, the bad, and the dysregulated / D. J. Loane, A. Kumar // Experimental Neurology. - 2016. - Vol. 275. - P. 316-327.

130. Lois, C. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia / C. Lois, A. Alvarez-Buylla // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1993. - Vol. 90. - P. 2074-77.

131. Low brain endocannabinoids associated with persistent non- goal directed nighttime hyperactivity after traumatic brain injury in mice / A. Vogel, A. Wilken-Schmitz, R. Hummel [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - P. 14929.

132. Low-Level Laser Light Therapy Improves Cognitive Deficits and Inhibits Microglial Activation after Controlled Cortical Impact in Mice / J. Khuman, J. Zhang, J. Park [et al.] // Journal Neurotrauma. - 2012. - Vol. 29. - P. 408-417.

133. Lurasidone (SM-13496), a novel atypical antipsychotic drug, reverses MK-801-induced impairment of learning and memory in the rat passive-avoidance test / T. Ishiyama, K. Tokuda, T. Ishibashi // European Journal of Pharmacology. - 2007. - Vol. 572. - P. 160-170.

134. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets / K. Mackie // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2006. - Vol. 46. - P. 101-122.

135. Macrophagic and microglial responses after focal traumatic brain injury in the female rat / L. C. Turtzo, J. Lescher, L. Janes [et al.] // Journal of Neuroinflammation.

- 2014. - Vol. 11. - P. 82.

136. Magnetic resonance imaging of regional hemodynamic and cerebrovascular recovery after lateral fluid- percussion brain injury in rats / N. M. Hayward, P. I. Tuunanen, R. Immonen [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2011.

- Vol. 31. - P. 166-77.

137. Marquez, R. T. Bcl-2: Beclin 1 complex: multiple, mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch / R. T. Marquez, L. Xu // American Journal of Cancer Research. - 2012. - Vol. 2. - P. 214-221.

138. Martini, D. N. Long-term effects of sport concussion on cognitive and motor performance / D. N. Martini, S. P. Broglio // International Journal of Psychophysiology. - 2018. - Vol. 132. - P. 25-30.

139. Maternal omega-3 supplement improves dopaminergic system in pre- and postnatal inflammation-induced neurotoxicity in Parkinson's disease model / A. M. Delattre, B. Carabelli, M. A. Mori [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2017. - Vol. 54. -P. 2090-2106

140. Mechanical strain injury increases intracellular sodium and reverses

_l_ 2+

Na /Ca exchange in cortical astrocytes /C. L. Floyd, F. A. Gorin, B. G. Lyeth // Glia. -2005. - Vol. 51. - P. 35-46.

141. Mechanisms and potential therapeutic applications of microglial activation after brain injury / J. Y. Kim, N. Kim, M. A. Yenari // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2015. - Vol. 21. - P. 309-319.

142. Mechanotransducing ion channels in astrocytes / C. L. Bowman, J. P. Ding, F. Sachs, M. Sokabe // Brain Research. - 1992. - Vol. 584. - P. 272-286.

143. Metabolic studies of synaptamide in an immortalized dopaminergic cell line / S. Sonti, M. Tolia, R. I. Duclos Jr., [et al.] // Prostaglandins Other Lipid Media. -2019. - Vol. 141. - P. 25-33.

144. Microglial depletion with CSF1R inhibitor during chronic phase of experimental traumatic brain injury reduces neurodegeneration and neurological deficits / R. J. Henry, R. M. Ritzel, J. P. Barrett [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2020. - Vol. 40. - P. 2960-74.

145. Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia / K. Kobayashi, S. Imagama, T. Ohgomori [et al] // Cell Death and Disease. - 2013. - Vol. 4. -P. 1-9.

146. Mitochondrial dysfunction after experimental and human brain injury and its possible reversal with a selective N-type calcium channel antagonist (SNX-111) / B. H. Verweij, J. P. Muizelaar, F. C. Vinas [et al.] // Neurological Research. - 1997. - Vol. 19. -P. 334-9.

147. Mitochondrial neuroprotection in traumatic brain injury: rationale and therapeutic strategies / S. Yokobori, A. T. Mazzeo, S. Gajavelli, M. R. Bullock // CNS and Neurological Disorders - Drug Targets. - 2014. - Vol. 13. - P. 606-619.

148. Moderate and severe traumatic brain injury in adults / A. I. Maas, N. Stocchetti, R. Bullock // Lancet Neurology. - 2008. - Vol. 7. - P. 728-741.

149. Modified annexin V/propidium iodide apoptosis assay for accurate assessment of cell death / A. M. Rieger, K. L. Nelson, J. D. Konowalchuk, D. R. Barreda // Journal of Visualized Experiments. - 2011. - Vol. 50. - P. 251.

150. Modulation of Hippocampal Astroglial Activity by Synaptamide in Rats with Neuropathic Pain / I. Manzhulo, O. Manzhulo, A. Tyrtyshnaia [et al.] // Brain Science. - 2021. - Vol. 11. - P. 1561.

151. Monitoring concussion in a knocked-out boxer by CSF biomarker analysis / S. Neselius, H. Brisby, F. Granholm [et al.] // Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. - 2015. - Vol. 23. - P. 2536-39.

152. Moris, G. Neurotrophic factors: Basis for their clinical application / G. Moris, J. A. Vega // Neurologia. - 2003. - Vol. 18. - P. 18-28.

153. Mouse closed head injury model induced by a weight-drop device / M. A. Flierl, P. F. Stahel, K. M. Beauchamp [et al.] // Nature Protocols. - 2009. - Vol. 4. - P. 1328-1337.

154. Mouse closed head injury model induced by a weight-drop device / M. A. Flierl, P. F. Stahel, K. M. Beauchamp [et al.] // Nature Protocols. - 2009. - Vol. 4. - P. 1328-1337.

155. N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase inhibition: tools and potential therapeutic opportunities / P. Bottemanne, G. G. Muccioli, M. Alhouayek // Drug Discovery Today. - 2018. - Vol. 23. - P. 1520-9.

156. N-Acylethanolamine-Hydrolyzing Acid Amidase Inhibition, but Not Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibition. Prevents the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice / P. Bottemanne, O. Guillemot-Legris, A. Paquot [et al.] // Neurotherapeutics. - 2021. - Vol. 18. - P. 1815-1833.

157. N-docosahexaenoylethanolamide promotes development of hippocampal neurons / H. Y. Kim, H. S. Moon, D. Cao [et al.] // Biochemical Journal. - 2011. - Vol. 435. - P. 327-336.

158. N-Docosahexaenoylethanolamine (synaptamide): Carbon-14 radiolabeling and metabolic studies / S. Sonti, R. I Duclos Jr., M. Toli, S. J. Gatley // Chemistry and Physics of Lipids. - 2018. - Vol. 210. - P. 90-97.

159. N-Docosahexaenoylethanolamine ameliorates LPS-induced neuroinflammation via cAMP/PKA-dependent signaling / T. Park, H. Chen, K. Kevala [et al.] // Neuroinflammation. - 2016. - Vol. 13. - P. 284.

160. N-docosahexaenoylethanolamine is a potent neurogenic factor for neural stem cell differentiation / M. A. Rashid, M. Katakura, G. Kharebava [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2013. - Vol. 125. - P. 869-884.

161. N-docosahexaenoylethanolamine regulates Hedgehog signaling and promotes growth of cortical axons / G. Kharebava, M. A. Rashid, J. W. Lee // Biology Open. - 2015. - Vol. 4, № 12. - P. 1660-1670.

162. Nanoparticles for targeted delivery of antioxidant enzymes to the brain after cerebral ischemia and reperfusion injury / X. Yun, V. D. Maximov, J. Yu [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2013. - Vol. 33. - P. 583-592.

163. Nayak, D. Microglia development and function / D. Nayak, T. L. Roth, D. B. McGavern // Annual Review of Immunology. - 2014. - Vol. 32. - P. 367-402.

164. Neural precursor cell chain migration and division are regulated through different beta-1 integrins / T. S. Jacques, J. B. Relvas, S. Nishimura // Development. -1998. - Vol. 125. - P. 3167-77

165. Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain / Z. Mirzadeh, F. T. Merkle, M. Soriano-Navarro [et al.] // Cell Stem Cell. - 2008. - Vol. 3. - P. 265-78.

166. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation / H. G. Kuhn, H. Dickinson-Anson, F. H. Gage // Journal of Neuroscience. - 1996. - Vol. 16. - P. 2027-33.

167. Neuroimmunology of traumatic brain injury: time for a paradigm shift / Y. N. Jassam, S. Izzy, M. Whalen // Neuron. - 2017. - Vol. 95. - P. 1246-65.

168. Neuroinflammation and blood-brain barrier disruption following traumatic brain injury: pathophysiology and potential therapeutic targets. / S. Sulhan, K. A. Lyon, L. A. Shapiro, J. H. Huang //Journal of Neuroscience Research. - 2020. - Vol. 98. - P. 1928.

169. Neuroinflammatory responses to traumatic brain injury: etiology, clinical consequences, and therapeutic opportunities / D. Lozano, G. S. Gonzales-Portillo, S. Acosta [et al.] // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2015. - Vol. 11. - P. 97-106.

170. Neuron-specific enolase, S100B, and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury / A. E. Böhmer, J. P. Oses, A. P. Schmidt [et al.] // Neurosurgery. - 2011. -Vol. 68. - P. 1624-1630.

171. Neurotrophin receptor agonists and antagonists as therapeutic agents: An evolving paradigm / S. Josephy-Hernandez, S. Jmaeff, I. Pirvulescu [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2017. - Vol. 97. - P. 139-155.

172. NF-KB-dependent regulation of brain-derived neurotrophic factor in hippocampal neurons by X-linked inhibitor of apoptosis protein / M. Kairisalo, L. Korhonen, M. Sepp [et al.] // European Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 30. - P. 958-966.

173. NGF, DCX, and NSE upregulation correlates with severity and outcome of head trauma in children / A. Chiaretti, G. Barone, R. Riccardi [et al.] // Neurology. - 2009. - Vol. 72. - P. 609-616.

174. NOX2 deficiency alters macrophage phenotype through an IL-10/STAT3 dependent mechanism: implications for traumatic brain injury / J. P. Barrett, R. J. Henry, S. Villapol [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 24. - P. 65.

175. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation attenuates microglial-induced inflammation by inhibiting the HMGB1/TLR4/NF-kB pathway following experimental traumatic brain injury / X. Chen, S. Wu, C. Chen [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 14. - P. 143.

176. Palmer, T. D. The adult rat hippocampus contains primordial neural stem cells / T. D. Palmer, J. Takahashi, F. H. Gage // Molecular and Cellular Neuroscience. -1997. - Vol. 8. - P. 389-404.

177. Palmitoylethanolamide in CNS health and disease / G. Mattace Raso, R. Russo, A. Calignano, R. Meli // Pharmacology. - 2014. - Vol. 86. - P. 32-41.

178. Park, T. GPR110 (ADGRF1) mediates anti-inflammatory effects of N-docosahexaenoylethanolamine / T. Park, H. Chen, H. Y. Kim // Journal of neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16, No. 1. - P. 1-13.

179. Pathways leading to apoptotic neurodegeneration following trauma to the developing rat brain / U. Felderhoff-Mueser, M. Sifringer, S. Pesditschek [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2002. - Vol. 11. - P. 231-245.

180. Pekny, M. Astrocyte activation and reactive gliosis / M. Pekny, M. Nilsson // Glia. - 2005. - Vol. 50, № 4. - P. 427-434.

181. Perfusional deficit and the dynamics of cerebral edemas in experimental traumatic brain injury using perfusion and diffusion-weighted magnetic resonance imaging

/ A. Pasco, L. Lemaire, F. Franconi [et. al.] // Journal of Neurotrauma. - 2007. - Vol. 24. -P.1321-30.

182. Peripheral markers of brain damage and blood-brain barrier dysfunction / N. Marchi, P. Rasmussen, M. Kapural [et al.] // Restorative Neurology and Neuroscience.

- 2003. - Vol. 21. - P. 109-121.

183. Persistent working memory dysfunction following traumatic brain injury, Evidence for a time-dependent mechanism / M. M. Hoskison, A. N. Moore [et al.] // Neuroscience. - 2009. - Vol. 159. - P. 483-491.

184. Petraglia, A. L. From the field of play to the field of combat, a review of the pharmacological management of concussion / A. L. Petraglia, J. C. Maroon, J. E. Bailes // Neurosurgery. - 2012. - Vol. 70. - P. 1520-1533.

185. Pioglitazone improves working memory performance when administered in chronic TBI / J. L. McGuirea, E. A. Corrella, A. C. Lowery [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2019. - Vol. 132. - P. 104611.

186. Piomelli, D. The molecular logic of endocannabinoid signalling / D. Piomelli // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. - Vol. 4. - P. 873-884.

187. Placebo- controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury / J. T. Giacino, J. Whyte, E. Bagiella [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2012.

- Vol. 366. - P. 819-826.

188. Poly(ADP-ribosyl)ation basally activated by DNA strand breaks reflects glutamate-nitric oxide neurotransmission / A. A. Pieper, S. Blackshaw, E. E. Clements [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97. - P. 18451850.

189. Possible involvement of DNA methylation in hippocampal synaptophysin T gene expression during postnatal development of mice / S. Aizawa, Y. Yamamuro // Neurochemistry International. - 2020. - Vol. 132. - P. 104587.

190. Post-Concussion Symptoms in Complicated vs. Uncomplicated Mild Traumatic Brain Injury Patients at Three and Six Months Post-Injury, Results from the CENTER-TBI Study / D. C. Voormolen, J. A. Haagsma, S. Polinder [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8. - P. 1921.

191. Povlishock, J. T. Traumatically induced axonal injury: pathogenesis and pathobiological implications / J. T. Povlishock // Brain Pathology. - 1992. - Vol. 2. - P. 1-12.

192. Principles of motor learning in treatment of motor speech disorders / E. Maas, D. A. Robin, S. N. Austermann Hula [et al.] // American Journal of Speech-Language Pathology. - 2008. - Vol.17. - P. 277-298.

193. ProNGF induces p75-mediated death of oligodendrocytes following spinal cord injury / M. S. Beattie, A. W. Harrington, R. Lee [et al.] // Neuron. - 2002. - Vol. 36.

- P. 375-386.

194. Purification and characterization of an acid amidase selective for N-palmitoylethanolamine, a putative endogenous anti-inflammatory substance / N. Ueda, K. Yamanaka, S. Yamamoto // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 35552-7.

195. Rabinowitz, A. R. Cognitive sequelae of traumatic brain injury / A. R Rabinowitz, H. S. Levin // Psychiatric Clinics of North America. - 2014. - Vol. 37. - P. 1-11.

196. Raker, V. P. The cAMP pathway as a therapeutic target in autoimmune and inflammatory diseases / V. P. Raker, C. Becker, K. Steinbrink // Frontiers in Immunology.

- 2016. - Vol. 31. - P. 123.

197. Randomized controlled trials in adult traumatic brain injury. / J. Lu, K. W. Gary, J. P. Neimeier [et al.] // Brain Injury. - 2012. - Vol. 26. - P. 1523-48.

198. Rao, V. Neuropsychiatric Sequelae of Traumatic Brain Injury / V. Rao, C. Lyketsos // Psychosomatics. -2000. - Vol. 41. - P. 95-103.

199. Redox regulation of inflammation: old elements, a new story / Y. Lei, K. Wang, L. Deng [et al.] // Medicinal Research Reviews. - 2015. - Vol. 35. - P. 306-340.

200. Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury / M. Shin, E. Vázquez-Rosa, Y. Koh [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 184, № 10. - P. 2715-2732.

201. Rehm, H. Molecular characterization of synaptophysin a major calcium-binding protein of the synaptic vesicle membrane / H. Rehm, B. Wiedenmann, H. Betz // The EMBO Journal. - 1986. - Vol. 5. - P. 535-541.

202. Repetitive closed-skull traumatic brain injury in mice causes persistent multifocal axonal injury and microglial reactivity / Y. Shitaka, H. T. Tran, R. E. Bennett [et al.] // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2011. - Vol. 70, № 7.

- P. 551-567.

203. Restorative effects of uridine plus docosahexaenoic acid in a rat model of Parkinson's disease / M. Cansev, I. H. Ulus, L. Wang, Mahr [et al.] // Neuroscience Research. - 2008. - Vol. 62. - P. 206-209.

204. Role of brain-derived neurotrophic factor and NF-kappaB in neuronal plasticity and survival: from genes to phenotype / A. M. Marini, X. Jiang, X. Wu [et al.] // Restorative Neurology and Neuroscience. - 2004. - Vol. 22. - P. 121-130.

205. Rzigalinski, B. A. Intracellular Free Calcium Dynamics in Stretch-Injured Astrocytes / B. A. Rzigalinski, K. A. Willoughby, E. F. Ellis // Journal of Neurochemistry.

- 1998. - Vol. 70. - P. 2377-2385.

206. S100ß protein as a screening tool for the early assessment of minor head injury / D. Zongo, R. Ribereau-Gayon, F. Masson [et al.] // Annals of Emergency Medicine. - 2012. - Vol. 59. - P. 209-218.

207. Selective activation of cannabinoid receptor-2 reduces neuroinflammation after traumatic brain injury via alternative macrophage polarization / M. Braun, Z. T. Khan, M. B. Khan [et al.] // Brain, Behavior, and Immunity. - 2018. - Vol. 68. - P. 224237.

208. Selective proinflammatory activation of astrocytes by high-mobility group box 1 protein signaling / M. Pedrazzi, M. Patrone, M. Passalacqua [et al.] // Journal of Immunology. - 2007. -Vol. 179. - P. 8525-8532.

209. Selective TNF inhibition for chronic stroke and traumatic brain injury: an observational study involving 629 consecutive patients treated with perispinal etanercept / E. Tobinick, N. M. Kim, G. Reyzin [et al.] // CNS Drugs. - 2012. - Vol. 26. - P. 10511070.

210. Serini, S. Reduction of oxidative/nitrosative stress in brain and its involvement in the neuroprotective effect of n-3 PUFA in Alzheimer's disease / S. Serini, G. Calviello // Current Alzheimer Research. - 2016. - Vol. 13. - P. 123-134.

211. Serotonin mediatesoestrogen stimulation of cell proliferation in the adult dentate gyrus / M. Banasr, M. Hery, J. M. Brezun, A. Daszuta // European Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 14. P. - 1417-1424.

212. Serum biomarkers for traumatic brain injury / M. D. Neher, C. N. Keene, M. C. Rich [et al.] // Southern Medical Journal. - 2014. - Vol. 107. - P. 248-255.

213. Serum brain biomarker level, neurocognitive performance, and self-reported symptom changes in soldiers repeatedly exposed to low-level blast: a breacher pilot study / C. M. Tate, K. K. W. Wang, S. Eonta [et al.] // Journal of Neurotrauma. -2013. - Vol. 30. - P. 1620-1630.

214. Serum extravasation and cytoskeletal alterations following traumatic brain injury in rats. Comparison of lateral fluid percussion and cortical impact models / R. R. Hicks, S. A. Baldwin, S. W. Scheff // Molecular and chemical neuropathology. - 1997. -Vol. 32. - P. 1-16

215. Serum neuron-specific enolase, S100B, and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children / R. P. Berger, P. D. P. D. Adelson [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2005. - Vol. 103. - P. 61-68.

216. Shaftel, S. S. The role of interleukin-1 in neuroinflammation and Alzheimer disease: an evolving perspective / S. S. Shaftel, W. S. Griffin, M. K. O'Banion // Journal of Neuroinflammation. - 2008. - Vol. 5. - P. 7.

217. Sharma, R. Biomarkers in traumatic brain injury / R. Sharma, D. T. Laskowitz // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2012. - Vol. 12. - P. 56069.

218. Sica, A. Macrophage plasticity and polarization, in vivo veritas / A. Sica, A. Mantovani // Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122. - P. 787-795.

219. Simvastatin-mediated upregulation of VEGF and BDNF, activation of the PI3K/Akt pathway, and increase of neurogenesis are associated with therapeutic improvement after traumatic brain injury / H. Wu, D. Lu, H. Jiang [et al.] // Journal of Neurotrauma. - 2008. - Vol. 25. - P. 130-139.

220. Smith, D. H. Axonal damage in traumatic brain injury / D. H. Smith, D. F. Meaney // The Neuroscientist. - 2000. - Vol. 6. - P. 483-495.

221. Sofroniew, M. V. Astrocyte barriers to neurotoxic inflammation / M. V. Sofroniew // Nature Reviews Neuroscience. - 2015. - Vol. 16. - P. 249-63.

222. Sofroniew, M. V. Astrocytes: biology and pathology / M. V. Sofroniew, H. V. Vinters // Acta Neuropathology. - 2010. - Vol. 119. - P. 7-35.

223. Spontaneous Wheel Running Exercise Induces Brain Recovery via Neurotrophin-3 Expression Following Experimental Traumatic Brain Injury in Rats / H. M. Koo, S. M. Lee, M. H. Kim // The Journal of Physical Therapy Science. - 2013. - Vol. 25. - P. 1103-1107.

224. Stella, N. Cannabinoid and cannabinoid-like receptors in micro- glia, astrocytes, and astrocytomas / N. Stella // Glia. - 2010. - Vol. 58. - P. 1017-1030.

225. Subject-Specific Increases in Serum S-100B Distinguish Sports-Related Concussion from Sports-Related Exertion / K. Kiechle, J. J. Bazarian, K. Merchant-Borna [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e84977.

226. Sustained, neuron- specific IKK/NF-kB activation generates a selective neuroinflam- matory response promoting local neurodegeneration with aging / A. Maqbool, M. Lattke, T. Wirth, B. Baumann // Molecular neurodegeneration. - 2013. -Vol. 8. - P. 40.

227. Suzuki, S. Ambivalent aspects of interleukin-6 in cerebral ischemia: inflammatory versus neurotrophic aspects / S. Suzuki, K. Tanaka, N. Suzuki // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2009. - Vol. 29. - P. 464-479.

228. Synaptamide Improves Cognitive Functions and Neuronal Plasticity in Neuropathic Pain / A. Tyrtyshnaia, A. Bondar, S. Konovalova, I. Manzhulo // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - P. 12779.

229. TAM receptors regulate multiple features of microglial physiology / L. Fourgeaud, P. G. Través, Y. Tufail [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 532. - P. 240-244.

230. Targeting the nNOS/peroxynitrite/calpain system to confer neuroprotection and aid functional recovery in a mouse model of TBI / M. T. Khan, S. Dhammu, F. Matsuda [et al.] // Brain Research. - 2016. - Vol. 1630. - P. 159-70.

231. Temporal changes in cell marker expression and cellular infiltration in a controlled cortical impact model in adult male C57BL/6 mice. / X. Jin, H. Ishii, Z. Bai // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. 41892.

232. Thal, S. C. The blood-brain barrier as a target in traumatic brain injury treatment / S. C. Thal, W. Neuhaus // Archives of Medical Research. - 2014. - Vol. 45. -P. 698-710.

233. The absence of Nrf2 enhances NF-kappaB-dependent inflammation following scratch injury in mouse primary cultured astrocytes / H. Pan, H. Wang, X. Wang [et al.] // Mediators of inflammation. - 2012. - Vol. 2012. - P. 217580.

234. The effects of anandamide signaling enhanced by the FAAH inhibitor URB597 on coping styles in rats / J. Haller, S. R. Goldberg, K. G. Pelczer [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 2013. - Vol. 230. - P. 353-62.

235. The effects of docosahexaenoic acid on glial derived neurotrophic factor and neurturin in bilateral rat model of Parkinson's disease / G. Tanriover, Y. Seval-Celik, O. Ozsoy [et al.] // Folia Histochemistry Cytobiologica. - 2010. - Vol. 48. - P. 434-441.

236. The fatty acid amide hydrolase inhibitor PF-3845 promotes neuronal survival, attenuates inflammation and improves functional recovery in mice with traumatic brain injury / F. Tchantchou, L. B. Tucker, A. H. Fu [et al.] // Neuropharmacology. -2014. - Vol. 85. - P. 427-39.

237. The functional roles of IGF-1 variants in the susceptibility and clinical outcomes of mild traumatic brain injury / Y. J. Wang, H. S. C. Wong, C. C. Wu [et al.] // Journal of Biomedical. -2019. - Vol. 26. - P. 94.

238. The Hedgehog pathway promotes blood-brain barrier integrity and CNS immune quiescence / J. I. Alvarez, A. Dodelet-Devillers, H. Kebir [et al.] / Science. -2011. - Vol. 334. P. - 1727-1731.

239. The influence and the mechanism of docosahexaenoic acid on a mouse model of Parkinson's disease / O. Ozsoy, Y. Seval-Celik, G. Hacioglu [et al.] // Neurochemistry International. - 2011. - Vol. 59. - P. 664-670.

240. The Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Docosahexaenoic Acid (DHA) Reverses Corticosterone-Induced Changes in Cortical Neurons / M. M. Pusceddu, Y. M.

Nolan, H. F. Green [et al.] // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2016. - Vol. 19. - P. 130.

241. The protective mechanism of docosahexaenoic acid in mouse model of Parkinson: The role of hemeoxygenase / A. Ozkan, H. Parlak, G. Tanriover [et al.] // Neurochemistry International. - 2016. - Vol. 101. - P. 110-119.

242. The role of secondary brain injury in determining outcome from severe head injury / R. T. Chesnut, L. F. Marshall, M. R. Klauber [et al.] // Journal of Trauma. -1993. - Vol. 34, № 2. - P. 216-22.

243. The S100 protein family: history, function, and expression / D. B. Zimmer, E. H. Cornwall, A. Landar, W. Song // Brain Research Bulletin. - 1995. - Vol. 37. - P. 417-429.

244. The spectrum of neurobehavioral sequelae after repetitive mild traumatic brain injury, a novel mouse model of chronic traumatic encephalopathy / A. L. Petraglia,

B. A. Plo, S. Dayawansa [et al.] // Journal of Neurotrauma. - 2014. -Vol. 31, № 13. - P. 1211-1224.

245. The TrkB-Shc site signals neuronal survival and local axon growth via MEK and P13-kinase / J. K. Atwal, B. Massie, F. D. Miller, D. R. Kaplan // Neuron. -2000. - Vol. 27. - P. 265-277.

246. Therapeutic evaluation of etanercept in a model of traumatic brain injury /

C. C. Chio, J. W. Lin, M. W. Chang [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2010. - Vol. 115. - P. 921-929.

247. Thomas, D. G. Serum-myelin-basicprotein assay in diagnosis and prognosis of patients with head injury / D. G. Thomas, J. W. Palfreyman, J. G. Ratcliffe // Lancet. - 1978. - Vol. 1, № 8056. - P. 113-15.

248. Time course and diagnostic accuracy of glial and neuronal blood biomarkers GFAP and UCH-L1 in a large cohort of trauma patients with and without mild traumatic brain injury / L. Papa, G. M. Brophy, R. D. Welch [et al.] // JAMA Neurology. -2016. - Vol. 73. - P. 551-60.

249. Towards a cognitive neuroscience of self-awareness / H. C. Lou, J. P. Changeux, A. Rosenstand // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2017. - Vol. 83. - P. 765-773.

250. Transcranial amelioration of inflammation and cell death after brain injury / T. L. Roth, D. Nayak, T. Atanasijevic [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 505. - P. 223-228.

251. Transforming growth factor-beta 1 in the rat brain: increase after injury and inhibition of astrocyte proliferation / D. Lindholm, E. Castré n, R. Kiefer [et al.] // Journal of Cellular Biology. - 1992. - Vol. 117. - P. 395-400.

252. Transmembrane tumour necrosis factor is neuroprotective and regulates experimental autoimmune encephalomyelitis via neuronal nuclear factor-kappaB / E. Taoufik, V. Tseveleki, S. Y. Chu [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134. - P. 2722-2735.

253. Trauma-induced plasmalemma disruptions in three-dimensional neural cultures are dependent on strain modality and rate / D. K. Cullen, V. N. Vernekar, M. C. LaPlaca // Journal of Neurotrauma. - 2011. - Vol. 28. - P. 2219-2233.

254. Traumatic brain injuries / K. Blennow, D. L. Brody, P. M. Kochanek, [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 16084.

255. Traumatic brain injury disrupts cerebrovascular tone through endothelial inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide gain of function / N. Villalba, S. K. Sonkusare, T. A. Longden [et al.] // Journal of the American Heart Association. -2014. - Vol. 3, № 6.

256. Traumatic brain injury reveals novel cell lineage relationships within the subventricular zone / G. M. Thomsen, J. E. Le Belle, J. A. Harnisch [et al.] // Stem Cell Research. - 2014. - Vol. 13. - P. 48-60.

257. Traumatic brain injury: Oxidative stress and neuroprotection / C. Cornelius, R. Crupi, V. Calabrese [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. - 2013. -Vol. 19. - P. 836-853.

258. Treatment of post-concussion syndrome following mild head injury / W. Mittenberg, E. M. Canyock, D. Condit, C. Patton // Journal of clinical and experimental neuropsychology. - 2001. - Vol. 23. - P. 829-836.

259. Tsuboi, K. The N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) / K. Tsuboi, N. Takezaki, N. Ueda // Chemistry and Biodiversity. - 2007. - Vol. 4. - P. 1914-1925.

260. Ueda, N. N-acylethanolamine metabolism with special reference to N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) / N. Ueda, K. Tsuboi, T. Uyama // Progress in Lipid Research. - 2010. - Vol. 49. - P. 299-315.

261. Vanltallie, T. B. Traumatic brain injury (TBI) in collision sports: Possible mechanisms of transformation into chronic traumatic encephalopathy (CTE) / T. B. Vanltallie // Metabolism. - 2019. - Vol. 100. - P. 153943.

262. Wang, D. The perineuronal net and the control of CNS plasticity / D. Wang, J. Fawcett // Cell and tissue research. - 2012. - Vol. 349. - P. 147-160.

263. Wiedenmann, B. Identification and localization of synaptophysin, an integral membrane glycoprotein of Mr 38,000 characteristic of presynaptic vesicles / B. Wiedenmann, W. W. Franke // Cell. - 1985. - Vol. 41. - P. 1017-1028

264. Woodcock, T. The role of markers of inflammation in traumatic brain injury / T. Woodcock, M.C. Morganti-Kossmann // Frontier in Neurology. - 2013. - Vol. 4. - P. 1-18.

265. Wu, A. The salutary effects of DHA dietary supplementation on cognition, neuroplasticity, and membrane homeostasis after brain trauma / A. Wu, Z. Ying, F. Gomez-Pinilla // Journal of Neurotrauma. - 2011. - Vol. 28. - P. 2113- 2122.

266. Yamashita, T. Subventricular zone-derived neuroblasts migrate and differentiate into mature neurons in the post-stroke adult striatum / T. Yamashita, // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26. - P. 6627-36.

267. Yi, J. H. Excitotoxic mechanisms and the role of astrocytic glutamate transporters in traumatic brain injury / J. H. Yi, A. S. Hazell // Neurochemistry International. - 2006. - Vol. 48. - P. 394-403.

268. Zetterberg, H. Fluid biomarkers for mild traumatic brain injury and related conditions / H. Zetterberg, K. Blennow // Nature Reviews Neurology. - 2016. - Vol. 12. -P. 563-574.

269. Zhang, Y. Astrocyte heterogeneity: an underappreciated topic in neurobiology / Y. Zhang, B. A. Barres // Current Opinion in Neurobiology. - 2010. - Vol. 20. - P. 588-594.

270. Ziebell, J. M. Involvement of pro- and anti-inflammatory cytokines and chemokines in the pathophysiology of traumatic brain injury / J. M. Ziebell, M. C. Morganti-Kossmann // Neurotherapeutics. - 2010. - Vol. 7. - P. 22-30.