Комбинированная нейропротективная терапия ишемического инсульта в остром периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Алешина, Нина Ивановна

• Алешина, Нина Ивановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Алешина, Нина Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемического инсульта

1.2 Возможности нейропротекции

1.3 Фармакодинамические свойства некоторых нейропротективных препаратов, широко используемых в лечении ишемического инсульта

1.4 Варианты комбинированной нейропротективной терапии по данным литературы

1.5 Значение исследования реактивности мозговых сосудов при инсульте

1.6 Некоторые биохимические показатели при ишемическом инсульте 18 Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 25 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ КОМБИНИРОВАННОЙ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

3.1 Каротидный ишемический инсульт средней степени тяжести

3.2 Тяжелый ишемический инсульт в каротидном бассейне

3.3 Ишемический инсульт в вертебрально-базилярном бассейне

3.4 Сравнение параметров при инсультах в каротидном и вертебрально-базилярном бассейнах 74 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 79 ВЫВОДЫ 86 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 88 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 89 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная нейропротективная терапия ишемического инсульта в остром периоде»

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость ишемическим инсультом в последние годы возросла повсеместно. Этот факт объясняется повышением в популяции числа пожилых людей и широкой распространенностью таких факторов риска инсульта, как артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, заболевания сердца и др. По данным ВОЗ в прошедшем десятилетии от нарушения мозгового кровообращения умерло более 5 млн. человек, а из 15 млн. выживших более 80% остались инвалидами. Согласно статистике Национальной Ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) в России процент тяжелой постинсультной инвалидизации составляет около 76% и существенно не меняется, несмотря на все усилия по оптимизации организационных и лечебных мероприятий (Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2009). В настоящее время работает Федеральная Программа по снижению заболеваемости, смертности и инвалидизации от острого инсульта (Приказ Минздравсоцразвития №389н от 06.07.2009г). В рамках Программы созданы региональные и первичные сосудистые отделения, оказывающие пациентам с острым нарушением мозгового кровообращения специализированную помощь. В течение первого года работы таких отделений показатели постинсультной смертности снизились по всей стране на 7,6% (Скворцова В.И., 2009).

Современным «золотым стандартом» лечения ишемического инсульта остается реперфузия посредством тромболизиса. Однако применение тромболитической терапии имеет целый ряд организационных и клинических ограничений. Так, по данным М.ПзсЬег с соавт. из-за временных ограничений и побочных эффектов тромболизиса его получают только около 3% из всех больных с инсультом. Альтернативным направлением лечения инсульта является нейропротекция. В экспериментальных исследованиях было доказано, что с помощью нейропротективных препаратов можно добиться восстановления до 80% объема ишемизированной ткани (Сергеев Д.В., 2010). За последнее время выработано определение нейропротекции при

ишемическом инсульте, как стратегии лечения, направленной на уменьшение, прерывание или замедление последовательности биохимических или молекулярных процессов, которые приводят к необратимому повреждению мозга (Ginsberg M.D.,2008). Несмотря на то, что эффективность многих препаратов была продемонстрирована в экспериментальных исследованиях, в клинических условиях случаи доказанной эффективности нейропротективных препаратов редки. Это объясняется этиологической, патогенетической и клинической гетерогенностью ишемического инсульта, а также наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, которые утяжеляют течение инсульта и препятствуют направленному действию нейропротекторов. Так, наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности и т.д. влияет на структуру гематоэнцефалического барьера, коллатеральное кровообращение, клеточный метаболизм, нейроиммунную систему. В силу этих и ряда других факторов эффективные в экспериментальных условиях препараты не подтверждают своего эффекта в клинике.

Поскольку каждый из нейропротективных препаратов имеет определенный ограниченный спектр воздействия на патологические процессы при инфаркте мозга, актуально и обосновано изучение эффективности лечения пациентов комбинацией из нескольких нейротропных средств. Исходя из собственного клинического опыта, мы поставили задачей провести лечение больных комплексом взаимодополняющих нейропротекторов, рассчитывая на их кумулятивный эффект. С этой целью в остром периоде ишемического инсульта нами использовалось ежедневное введение трех препаратов с различными механизмами действия - цитофлавина, глиатилина, актовегина.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемического инсульта

Ишемический инсульт - результат прекращения или резкого снижения кровотока в бассейне определенной артерии мозга. Патогенез ишемического инсульта определяется сложными циркуляторными, метаболическими и нейротрофическими изменениями в пострадавшей мозговой ткани. В области максимального снижения мозгового кровотока в течение 58 минут происходит необратимое повреждение клеток и формируется ядерная зона инфаркта (НозБшапп II.А., 1994). В продолжение нескольких часов этот участок окружен менее ишемизированной зоной, называемой пенумброй, где присутствуют функциональные, но не структурные изменения. Пенумбра отличается неустойчивыми гемодинамикой и метаболизмом, из-за чего может происходить увеличение размеров инфаркта. С другой стороны, своевременное патогенетическое лечение может купировать патобиохимические процессы в пенумбре и восстановить жизнедеятельность клеток мозга в этой зоне. Время, в течение которого такая терапия максимально эффективна, определяется 3-6 часам от начала инсульта.

Экспериментально установлена этапность ишемических изменений ткани мозга при инсульте, описанная как «ишемический каскад». Первый этап ишемического каскада - индукция, пусковым моментом которой является энергетический дефицит, связанный прекращением доставки кислорода и глюкозы к определенному участку мозга. Это влечет за собой резкое снижение уровня АТФ, нарушение энергозависимого ионного транспорта, деполяризацию нейронов и клеток глии, избыточное высвобождение глутамата и накопление его во внеклеточном пространстве, активацию глутаматных рецепторов, открытие ионных каналов и массивный приток в клетки ионов натрия и кальция. Снижение АТФ в ишемизированной зоне

сопровождается также активацией анаэробного гликолиза с увеличением уровня лактата, ионов Н+ и формированием метаболического ацидоза.

Второй этап ишемического каскада - амплификация -характеризуется расстройством специфических функций клеток. Избыточное поступление ионов Са внутрь клетки стимулирует каскадные патохимические реакции, приводящие к образованию агрессивных внутриклеточных продуктов, адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов и апоптозных белков, еще больше нарушающих клеточный гомеостаз. Повышенная чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам способствует дальнейшему накоплению Са2+ и усилению высвобождения глутамата из нервных окончаний. Этот процесс получил название глутамат-кальциевой эксайтотоксичности. Он считается ведущим патофизиологическим механизмом гибели нервных клеток при ишемии.

Третий этап ишемического каскада - экспрессия - характеризуется нарушением морфологической целостности клеток мозга. Активированный

Л I

Са распад фосфолипидов приводит к повреждению как наружной клеточной мембраны, так и мембран внутриклеточных структур. В процессе деградации фосфолипидов образуется арахидоновая кислота. Метаболизм арахидоновой кислоты связан с образованием липоперекисей, реактивных свободных радикалов и запуском цепной реакции перекисного окисления липидов, разрушающего клеточные мембраны и митохондрии. Активация свободнорадикального окисления истощает антиоксидантные системы мозга и приводит к оксидантному стрессу, который также считается одним из универсальных механизмов повреждения тканей. Производные арахидоновой кислоты усиливают агрегацию тромбоцитов и констрикцию сосудов, еще более усугубляя ишемию.

На фоне развития локального воспаления и микроциркуляторных нарушений нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера, что способствует проникновению нейроспецифических белков в системный

кровоток. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой аутоиммунную реакцию.

При острой церебральной ишемии клетки мозга погибают по механизму некроза или апоптоза. Если некроз подразумевает немедленную клеточную смерть, то апоптоз - программированная отсроченная энергозависимая смерть клетки.

Выделение этапов ишемического каскада дало понимание того, что ишемия является динамическим процессом с потенциальной обратимостью вызываемых изменений. В центре ишемического очага, где резко снижен мозговой кровоток, аноксическая деполяризация и некроз нервных клеток развиваются очень быстро - в течение нескольких минут. В пенумбре с течением времени изменения прогрессируют в результате эксайтотоксичности, постишемического воспаления и апоптоза. Длительность сохранения жизнеспособности нервной ткани в области пенумбры определяет размеры терапевтического окна. Предотвращение распространения необратимого ишемического повреждения, т.е. сохранение нервной ткани в области пенумбры является основной целью нейропротекции.

Современные экспериментальные исследования показали, что полное формирование инфаркта продолжается 48-72 ч с момента развития инсульта, поэтому наиболее интенсивной и патогенетически направленной терапия должна быть в течение первых 3-5 дней.

1.2 Возможности нейропротекции

Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их «включения». В течение первых 3 часов с момента острого нарушения мозгового кровообращения максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3-6

часов - глутамат-кальциевая эксайтотоксичность и лактат-ацидоз, угасающие к концу 1-х суток. Такие последствия ишемии как оксидантный стресс, локальное воспаление, вторичные микроциркуляторные расстройства в очаге ишемии, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, аутоиммунные реакции начинают проявляться на 2-3 часу, достигают максимума через 12-36 часов. Процесс апоптоза максимально выражен к 2-3 суткам. Последствия ишемии сохраняются длительно - в течение нескольких месяцев, способствуя в постинсультном периоде прогрессированию дистрофических процессов и развитию энцефалопатии.

Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишеныо для терапевтических воздействий. Чем на более раннем этапе прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от лечения. В настоящее время выделяют несколько целей в борьбе за выживаемость клеток мозга (ВагЬа§а11о Б.О., Суслина З.А.): снижение экспрессии глутамата, нормализация работы ионных каналов, восстановление уровня фосфатидилхолина, снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления.

Разнообразие механизмов формирования инфаркта мозга позволяет достаточно условно выделить два основных направления нейропротективной терапии: первичную и вторичную нейропротекцию (Гусев Е.И., Скворцова В.И.). Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток - реакций глутамат-кальциевого каскада, она должна применяться с первых минут ишемии и продолжаться в течение первых 3 дней инсульта. Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии, она может быть начата спустя 3-6 часов после развития инсульта и продолжаться не менее недели. В качестве первичных нейропротекторов предлагается использовать магния сульфат и глицин, в качестве вторичных - метионил-глутамил-гистидил-фенилаланин-пролил-глицил-пролин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, цитофлавин. Последующее лечение должно быть направлено на активизацию регенеративных процессов.

Эффекты нейропротективного действия лекарственных препаратов (Афанасьев В.В. с соавт, 2009) проявляются в повышении устойчивости клеток мозга к гипоксии и ишемии; коррекции уровня клеточной энергии; улучшении кровоснабжения головного мозга; повышение функциональной активности нейронов и глиальных клеток; нормализации медиаторного дисбаланса.

Некоторые препараты, позиционирующиеся их производителями как нейропротективные, в крупномасштабных и хорошо спланированных исследованиях не продемонстрировали убедительных преимуществ: нимодипин, сульфат магния, цитиколин, пирацетам и многие другие (Adams Н.Р. et al.). Тем не менее, в нашей стране препараты с нейропротективными свойствами широко используются в лечении ишемического инсульта, показывая свою эффективность в отдельных исследованиях.

1.3 Фармакодинамические свойства некоторых нейропротективных препаратов, широко используемых в лечении ишемического инсульта

Цитофлавин. Комбинированный препарат цитофлавин, разработанный отечественными учеными, имеет в своем составе янтарную кислоту, никотинамид, инозин, рибофлавин. Метилглюкамин, специально

синтезированный внутриклеточный переносчик, позволяет доставить все компоненты цитофлавина не просто внутриклеточно, но и внутримитохондриально, что значительно повышает эффективность препарата. Компоненты цитофлавина оказывают взаимно потенциирующее влияние, повышая продукцию энергии в клетках всех типов, и прежде всего, в клетках центральной нервной системы. Главным компонентом цитофлавина является янтарная кислота - участник реакций цикла Кребса. Высокое ее содержание позволяет цитофлавину оказывать при гипоксии значительное энергокорригирующее действие и относить препарат к классу антигипоксантов. Никотинамид и рибофлавин, входящие в состав препарата, служат коферментами в реакциях гликолиза в условиях гипоксии и ишемии. Мягкое вазодилатирующее,

центральное противовоспалительное и нейропротективное действие цитофлавина обусловлено присутствием в его составе инозина и влиянием на системы аденозиновых рецепторов.

Важным свойством цитофлавина является именно то, что его противогипоксическое и антиоксидантное действие проявляется в условиях ишемии (Саватеева Т.Н. с соавт., 2008).

Клиническая эффективность цитофлавина при инсульте проявляется достоверно более быстрым по сравнению с группами сравнения регрессом общемозговых симптомов и восстановлением двигательных и сенсорных функций. Она изучена в нескольких многоцентровых исследованиях (Федин А.И., Румянцева С.А, Пирадов М.А. с соавт., 2006; Агафьина с соавт., 2006), что позволило рекомендовать его применение как в стационаре, так и на догоспитальном этапе (Климанцев С.А., 2008).

Многие авторы отмечают необходимость раннего назначения препаратов, защищающих клеточный кластер от гипоксии. В исследовании Силиной Е.В. (2006 г) при раннем назначении цитофлавина была показана наибольшая динамика регресса очаговых симптомов, как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте. При ишемическом инсульте препарат показал свою эффективность в плане снижения летальности. Летальность в группе больных, получавших цитофлавин, составила 8%; в группе сравнения - 12%, при этом сокращалась длительность пребывания больных в отделении реанимации.

В клинико-инструментальном рандомизированном сравнительном проспективном исследовании (Румянцева С.А., 2011), в которое были включены пациенты с полушарным ишемическим инсультом, было показано, что добавление в стандартную схему лечения цитофлавина ведет к достоверному улучшению не только клинических, но и параклинических показателей. Так, применение этого препарата приводило к более быстрому восстановлению сознания, регрессу очаговой неврологической симптоматики, раннему уменьшению инвалидизации. В группе цитофлавина к 21 дню терапии зона ишемии, по данным МРТ, была в среднем в 1,1 раза меньше, чем исходно.

и

У пациентов, получавших только базисную терапию, к 21 дню очаг поражения увеличивался в 1,4 раза. В ходе исследования выявлены также особенности динамики свободнорадикальных процессов и положительное влияние терапии цитофлавином на показатели маркеров оксидантного стресса.

Холина альфосцсрат. Холина альфосцерат - глиатилин - является холиномиметиком центрального действия. При применении данного препарата высвобождение холина из активного вещества происходит в головном мозге, где холин участвует в биосинтезе ацетилхолина, а альфосцерат служит источником образования фосфатидилхолина. Ацетилхолин - основной медиатор нервной системы. Фосфатидилхолин - ключевой фосфолипид клеточных мембран, его содержание в мембранах нейронов ЦНС у людей составляет почти 50 %. Образование фосфатидилхолина связано с гликолизом и окислительным фосфорилированием. В условиях ишемии и гипоксии фосфатидилхолин усиленно гидролизируется, из-за чего последовательно нарушаются композиция, каркасность и матричная функция мембран клеток, что приводит клетку к гибели.

Глиатилин также увеличивает церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы и активирует структуры ретикулярной формации головного мозга. Способствует уменьшению эксайтотоксичности.

Лечебное действие глиатилина при ишемическом инсульте изучено достаточно подробно (Скоромец А. А. с соавт., 2002; Одинак М. М. с соавт., 2003-2005; Быкова О. В. с соавт., 2005). Назначение глиатилина в изолированном виде по 1 г в течение 5 дней острого периода ишемического инсульта оказывает благоприятное влияние на клиническую динамику заболевания в целом (раннее восстановление сознания, регресс парезов, восстановление речи и продуктивного мышления).

В 2003-2006 гг. в России проводилось многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте (М. М. Одинак, И. А. Вознюк, М. А. Пирадов, С. А. Румянцева, А. Н. Кузнецов и соавт.). Оно показало, что назначение препарата

приводит к уменьшению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию, что связано с меньшим конечным объемом поражения мозга. В состав исследуемой группы вошли пациенты, которые получали базисную терапию, а также глиатилин в течение 3 месяцев после дебюта инсульта по схеме: по 2000 мг в/в в сутки в течение 15 дней, затем по 1000 мг в/м в сутки в течение 15 дней, затем по 800 мг в сутки внутрь в течение 60 дней. В результате динамического наблюдения количественных данных магнитно-резонансной томографии показано, что на фоне лечения глиатилином сохраняется масса мозгового вещества в области обратимых изменений у больных инсультом средней степени тяжести.

При острых цереброваскулярных нарушениях препарат препятствует расширению зоны пенумбры, активно дозозависимо восстанавливает сознание, редуцирует когнитивные нарушения в восстановительном периоде, повышает способность больных к самообслуживанию и снижает частоту легочных осложнений (Быкова О.В., 2005; Ваг1^а11о Б.в., 1994; РагпеНу Ь.,2001).

Актовегин. Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит обладающие высокой биологической активностью соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олигосахариды, гликолипиды, микроэлементы. Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными или пирогенными свойствами. Основой фармакологического действия актовегина является улучшение транспорта глюкозы и поглощения кислорода в тканях, что увеличивает энергетический потенциал клетки, стабилизирует плазматические мембраны клеток при ишемии. Под действием актовегина повышается обмен высокоэнергетических фосфатов; активируются ферменты окислительного фосфорилирования; повышается лизосомальная активность клетки; ускоряется синтез углеводов и белков; увеличивается приток ионов калия в клетку, происходит активация калий-зависимых ферментов; ускоряется

распад продуктов анаэробного гликолиза, снижается уровень лактата. Действие препарата после парентерального введения проявляется в пределах первых 30 минут.

Ведущим механизмом действия актовегина при ишемическом инсульте является активация аэробного и анаэробного окисления, улучшение церебральной микроциркуляции, повышение устойчивости структур мозга к гипоксии. Активные компоненты, входящие в состав препарата, также оказывают инсулиноподобное действие.

Применение актовегина на фоне гемодилюции в дозе 1000 мг в сутки у больных с тяжелым течением инсульта в условиях нейрореанимации (Федин А.И. с соавт, 2002) показало значимое улучшение клинического состояния, активизацию сознания, стабилизацию показателей неврологического статуса, купирование дыхательных расстройств без применения ИВЛ. По данным мониторинга ЭЭГ на фоне применения актовегина отмечалось нарастание спектра мощности ЭЭГ в диапазоне быстрых и медленных волн, предшествовавшее активации сознания. Летальность в группе больных, получавших актовегин, составила от 7 до 14 % , в зависимости от периода, прошедшего от начала инсульта до поступления в стационар. В контрольной группе летальность достигала 22%.

Камчатновым П.Р. с соавт. (2011г.) было показано уменьшение выраженности имеющихся в остром периоде ишемического инсульта неврологических расстройств и замедление темпов отсроченного повреждения мозговой ткани на фоне лечения актовегином.

В работе С.А.Румянцевой (2002г.) проводился сравнительный анализ клинической эффективности лечения церебролизином и актовегином больных с ишемическим инсультом в возрасте старше 70 лет. Было показано, что при очень тяжелом инсульте применение церебролизина не оказывало воздействия на уровень летальности (80%), регресс клинической симптоматики и длительность пребывания в стационаре по сравнению со стандартным лечением. При сходной тяжести заболевания терапия актовегином приводила к

достоверному уменьшению летальности (60%), способствовала активации сознания и уменьшению выраженности неврологического дефицита у выживших больных. При инсульте средней и легкой степени лечение с использованием актовегина имело преимущество в скорости регресса очаговых неврологических симптомов, уменьшении сроков пребывания больных в стационаре.

1.4 Варианты комбинированной нейронротективной терапии по данным литературы

Осознание необходимости комбинированного использования нейропротекторов при ишемическом инсульте пришло сравнительно недавно, поэтому в литературе немного сведений, посвященных этой теме. Наиболее патогенетически обоснованным в лечении ишемического инсульта считается сочетание антигипоксантов для нормализации энергетики клеток мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной функциональной активности (Путилина М.В., 2009; Donnan G.A.,2008).

Так комбинированное применение цитофлавина и глиатилина в остром периоде ишемического инсульта приводит к более быстрому уменьшению очаговой неврологической симптоматики, регрессу нарушений сознания (Сергеев О.В., 2005).

Совместное назначение глиатилина и цитофлавина было патогенетически обосновано и изучено В.В.Афанасьевым с соавт. (2009). Цитофлавин имеет точками приложения своего действия анаэробный гликолиз и цикл Кребса. Ацетилкоэнзим А, образующийся в результате гликолиза, участвует в синтезе ацетилхолина, субстраты для которого поставляет глиатилин. Авторы провели исследование по использованию комбинации глиатилина и цитофлавина на ранних стадиях среднетяжелого ишемического инсульта на догоспитальном этапе, последовательно назначая препараты с учетом их фармакокинетики. Сравнение проведено при использовании

цитофлавина в изолированном виде (в дозе 0,14 мг/кг) и его комбинации с глиатилином (в дозе 15 мг/кг). Было установлено, что совместное применение указанных препаратов оказывает положительное действие на степень восстановления сознания, уменьшает неврологический дефицит, улучшает социальную адаптацию пациентов. Комбинация препаратов не изменяет параметры гемодинамики, улучшает показатели кислородного обмена на 20 % уже через 30 мин от начала терапии, снижает выраженность оксидантного стресса в 1,2 раза. Сделан вывод о том, что комбинация цитофлавина и глиатилина хорошо переносится пациентами, оказывает положительное коэргичное действие, позволяет расширить границы «терапевтического окна» и дает возможность ее применения на догоспитальном этапе.

В работе Е. В. Мельниковой с соавт. (2008г.) изучалась комбинация магния сульфата (25%— 10 мл в сутки) с берлитионом (600-1200 мг в сутки) и глиатилином (1 г в сутки). Выбор такой схемы авторы обосновывали необходимостью усиления действия глиатилина за счет антиоксидантного влияния берлитиона и НМДА-блокирующего действия магния сульфата, особенно в первые 48 ч после развития инсульта. Авторами сделан вывод об эффективности последовательного назначения указанных препаратов при крупных поражениях белого вещества головного мозга.

В. И. Серегиным (2006г.) было изучено лечебное действие комбинации глиатилина и мексидола в первые 6-24 ч после развития ишемического инсульта. Глиатилин вводился на протяжении 9 дней в дозе 1000 мг в сутки. Мексидол 4 мл 5%-ного раствора назначался дважды в сутки на протяжении 10 дней. При выборе ингредиентов автор рассчитывал на усиление действия глиатилина за счет антиоксидантного эффекта мексидола. Было установлено, что данная комбинация не вызывает побочных эффектов, существенно повышает эффективность терапии инсульта. Совместное применение глиатилина и мексидола может быть рекомендовано для лечения ишемического инсульта в каротидном бассейне, в том числе у пациентов с тяжелыми нарушениями сознания (4-8 баллов по шкале комы Глазго).

При совместном назначении актовегина и цитофлавина был показан коэргизм антигипоксического и антиэксайтотоксического действия (Румянцева С.А. с соавт, 2011). Оба препарата активируют реакции гликолиза и цикла Кребса. Активация гликолиза цитофлавином обеспечивает глюконеогенез и биотрансформацию аминокислот, входящих в состав актовегина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алешина, Нина Ивановна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Агафьина, A.A. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде. Многоцентровое рандомизированное исследование / А.А.Агафьина, А.Л.Коваленко, С.А.Румянцева // Врач. -2006.-№ 1. - С.62-68.

2. Афанасьев, В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей / В.В.Афанасьев. - СПб., 2005. - 36 с.

3. Афанасьев, В.В. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике / В.В.Афанасьев, И.Ю.Лукьянова. - СПб., 2010. -80 с.

4. Афанасьев, В.В. Фармакология и клиническое применение холинотропных средств пресинаптического действия / В.В.Афанасьев, И.Ю.Лукьянова, Е.Р.Баранцевич. - СПб.: Искусство России, 2011. - 133 с.

5. Бархатов, Д. Ю. Функциональная транскраниальная допплерография при атеросклеротическом поражении сонных артерий / Д.Ю.Бархатов, Д.Н.Джибладзе, Ю.М.Никитин // Журн. Неврол. и психиат. - 1994. -№ 94 (2). - С.12-16.

6. Батышева, Т. Т. Особенности острого нарушения мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом / Т. Т. Батышева, А. А. Рыжак, Л. А. Новикова // Лечащий врач. - 2004. - №1. - С.70-72.

7. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии -

A.Н.Белова. - М.: Изд-во «Самарский дом печати», 2004. - 432 с.

8. Интерлейкины и хемокины при остром ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном диабетом / А.С.Бояджян, Э.А.Аракелова,

B.А.Айвазян, Л.А.Манукян // Цитокины и воспаление. - 2008. - №1. -

C.40-43.

9. Бояринов, А. П. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии / А.П.Бояринов, А.А. Пенкович, И.В.Мухина // Актовегин. Новые аспекты клинического применения / Под ред. С.А.Румянцевой. - М.,2002. - С. 10-12.

Ю.Быкова, О.В. Современные направления нейропротекции: анализ опыта использования холина альфосцерата в комплексной терапии острых цереброваскулярных заболеваний / О.В.Быкова, А.Н.Бойко // Фарматека. -2005. - №9. - С.56-69.

11 .Варакин, 10. Я. Эпидемиология сосудистых заболеваний головного мозга / Ю.Я.Варакин // Очерки ангионеврологии / Под ред. 3. А. Суслиной. -М.: Атмосфера, 2005. - С. 66-81.

12.Варлоу, Ч.П. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных / Ч.П.Варлоу, Ж.Ван Гейн / Пер. с англ. - СПб., 1998. - 629с.

1 З.Верещагин, Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В.Верещагин, В.А.Моргунов, Т.С.Гулевская. - М: Медицина, 1997.-288 с.

Н.Виноградов, О.И. Применение холина альфосцерата (глиатилин) у пациентов с ишемическим инсультом / О.И.Виноградов, В.Д.Даминов, Н.В.Рыбалко // Журн. Неврол. и психиат. - 2013. - № 1. - С.43-45.

15.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю.А.Владимиров, Е.В.Проскурина // Успехи биологической химии. - 2009. - №49. - С.341-388.

16.Вознюк, И.А. Применение глиатилина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения / И.А.Возшок, М.М.Одинак, А.Н.Кузнецов // В кн.: Сосудистая патология нервной системы. - СПб., 1998. - С. 167-172.

17.Воробьев, П. А. Анализ типичной практики ведения больных с ишемическим инсультом / П. А. Воробьев, И. Б. Степная, М. В. Авксентьева // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2004. -№ 3. - С. 30-35.

18.Второй шанс (современные представления об энергокоррекции) / С.Л.Румянцева, В.А.Ступин, В.В.Афанасьев и др. -М.-.«Медицинская книга».-2011.- 176 с.

19.Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника/ Под общ. ред. Ю.Л.Шевченко. - СПб.: Элби, 2000.-384 с.

20.Голохвастов, С.Ю. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте / С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Клиническая неврология. - 2010. - Т.4, №1. - С.20-27.

21.Гончар, И.А. С-реактивный белок и клинические характеристики пациентов с ишемическим инсультом / И.А.Гончар, Ю.И.Степанова, А.Л.Танин, И.С.Прудывус // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: Сб.тезисов. - СПб, 2013. — С.22-23.

22.Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

23.Дафин Ф.Мурешану Комплексный подход к нейропротекции и нейропластичности при лечении инсульта// Международный неврологический журнал. - 2007. - №6(16). - С.63-66.

24.Денисенко, П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах / П.П.Денисенко. - Л.: Медицина, 1980. - 291с.

25.Ершов, В.И. Острейший период ишемического инсульта: клинико-патогенетическая характеристика, прогнозирование, вопросы оптимизации нейропротективной терапии: Автореф.дис. .. .докт.мед.наук /В.И.Ершов. - Москва, 2011.-

(1ез1.уак.ес1.§оу.ш>сотшоп/1т§.. .ГиеБ/ЕгБЬоуУЬО.бос)

26.Живолупов, С.А. Прогностическое значение содержания в крови нейротрофического фактора мозга (ВЭМ7) при терапии некоторых функциональных и органических заболеваний нервной системы с применением адаптола / С.А.Живолупов, И.Н.Самарцев, А.А.Марченко, О.В.Пуляткина // Журн. Неврол.и психиат. - 2012. - №4. - С.37-41.

27.Жданов, Г.Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных / Г.Н.Жданов // Иммунология. - 2006. - Т.27, №1. - С.26-27.

28.Ионова, В.Г. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения / В.Г.Ионова, З.А.Суслина // Неврологический журн. - 2002. - №3. - С. 4-9.

29.Инсульт: диагностика, лечение и профилактика / Под.ред. З.А.Суслиной, М.А.Пирадова. - М.:МЕДпресс-информ, 2008. - 288 с.

30.Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта / Н.А.Шамалов, Л.В.Стаховская, И.М.Шетова и др. // Журн неврол и психиат. -2010. - №9(2). - С. 13-17.

31.Камчатнов, П.Р. Предупреждение когнитивных нарушений после перенесенного инсульта / П.Р.Камчатнов, Д.Б.Денисов // Фарматека. -2011. - №5. - С.56-60.

32.Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления) / Ю.Л.Шевченко, М.М.Одинак, А.Н.Кузнецов, А.А.Ерофеев. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 272 с.

33.Клиническая и морфологическая оценка эффективности препаратов с метаболической активностью при острой церебральной ишемии / С.Н.Янишевский, М.М.Одинак, И.А.Вознюк, Л.С.Онищенко // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. - СПб.,2000. - С.364-365.

34.Козелкин, A.A. Клинико-нейрофизиологические аспекты эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с применением цераксона и актовегина у больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта / А.А.Козелкин, А.А.Кузнецов, С.А.Медведкова //Международный неврологический журнал. - 2009. - №2. - С.67-79.

35.Кухтевич, И.И. Опыт интенсивной нейропротекторной терапии каротидного ишемического инсульта / И.И.Кухтевич, Н.И.Алешина, О.А.Левашова, М.И.Белоус // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: Сб.науч.тр. - Украина, Гурзуф, 2012. С.265-267.

36.Кухтевич, И.И. Эффекты нейропротективной терапии ишемического инсульта у больных с мерцательной аритмией / И.И.Кухтевич, Н.И.Алешина, А.К.Исакова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: Сб.науч.тр. - Украина, Гурзуф, 2013. - С.222 - 223.

37.Мельникова, Е.В. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте / Е.В.Мельникова, Е.В.Проценко, Д.В.Герасименко // Медлайн-экспресс. -2008. - №1. -С.15-19.

38.Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, Е.Ю.Журавлева, Е.В. //Журн. неврол. и психиат. - 1999. - №5. - С.55-61.

39.Мищенко, В.Н. Глиатилин в лечении больных в восстановительном периоде мозгового инсульта /В.Н.Мищенко, И.А.Лапшина // Международный неврологический журнал. - 2011. - №5. - С. 101-108.

40.Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, М.А.Пирадов и др. // Анналы неврологии. - 2010. -т.4 -№1. - С.20-27.

41.Нейропротекция на догоспитальном этапе при ишемическом инсульте / В.В.Афанасьев, С.А.Румянцева, И.Ю.Лукьянова и др. // Скорая медицинская помощь, 2009: Материалы конф. - СПб, 2009 - С.78-83.

42.Нордвик, Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин / Б.Нордвик // Актовегин. Новые аспекты клинического применения / Под ред. С.А.Румянцевой. - М.,2002. - С. 18-24.

43.0динак, М.М. Ишемия мозга. Нейроиротективная терапия. Дифференцированный подход / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский. - СПб., 2002. - 77 с.

44.0динак, М.М. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский. -СПб.: ВМедА, 2005. - 192 с.

45.Побочные эффекты лекарственных веществ, возникающие при их взаимодействии. Часть 2. Правила фармакодинамики / В.В.Афанасьев, И.Ю.Лукьянова, Э.Крензелок, С.А.Ерышев // Скорая медицинская помощь. - 2004. - № 1. - с.8-17.

46.Путилина, М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия острых нарушений мозгового кровообращения / М.В.Путилина // СопбШшп-тесНсит. - 2009. - №2. - С.9-15.

47.Рациональная нейропротекция / И.Ф.Беленичев, В.И.Черний, Ю.М.Колесников и др. - Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. -262с.

48.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ 8ТАТ18Т1СА / О.Ю.Реброва. -М.:Медиасфера, 2006. - 312 с.

49.Румянцева, С.А. Патофизиология комплексной нейропротекции при ишемии мозга / С.А.Румянцева, В.В.Афанасьев, Е.В.Силина // Журн. неврол. и психиат., 2009. - №109(3). - С.64-68.

50.Румянцева, С.А. Сравнительный анализ результатов лечения актовегином и церебролизином больных с нарушениями мозгового кровообращения старше 70 лет / С.А.Румянцева // Актовегин. Новые аспекты клинического применения / Под ред. С.А.Румянцевой. -М.,2002. - с.56-60.

51.Румянцева, С.А. Энцефалографический мониторинг при терапии инсульта цитофлавином / С.А.Румянцева, О.Р.Кузнецов, В.Н.Евсеев // Вестник академии им.И.И.Мечникова. -2003. - №3. - С. 129-132.

52.С-реактивный белок: фактор воспаления, связывающий и инактивирующий ацетилхолин / П.Г.Назаров, И.Б.Крылова, Н.Р.Евдокимова и др.// Цитокины и воспаление. - 2006. - №4. - С.32-3 5.

53.Сахарнова, Т.А. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его роль в функционаровании центральной нервной системы/ Т.А.Сахарнова, М.В.Ведунова, И.В.Мухина// Нейрохимия. - 2012. - №4.

- С.269-277.

54.Семин, Г. Ф. Сосудистая патология нервной системы / Г.Ф.Семин. -СПб.-.Гиппократ, 1998. - 230 с.

55.Серегин, В.И. Применение глиатилина и мексидола в интенсивной терапии тяжелого острого ишемического инсульта / В.И.Серегин // Фарматека. - 2006. - № 5. - С.130-133.

56.Сергеев, Д.В. Нейропротекция при ишемическом инсульте: оправданы ли надежды? / Д.В.Сергеев // РМЖ. - 2010. - Т. 18, №22. - С. 1-6.

57.Скворцова, В.И. Лечение ишемического инсульта / В.И.Скворцова // Неотложная терапия. - 2005. - №1-2. - С.20-21.

58.Скворцова, В.И. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации / В.И.Скворцова, Л.В.Стаховская, Н.Ю.Айриян // Системные гипертензии (приложение к журналу Consilium medicum). - 2005. - № 1. - С. 3-10.

59.Скворцова, В. И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Инсульт: приложение к Журн. неврол. и психиат. - 2003. - № 9. - С. 20-22.

60.Скворцова, В.И. Ишемичекий инсульт / В.И.Скворцова, М.А.Евзельман.

- Орел, 2006. - 404 с.

61.Смяловский, В.Э. Прогностическое значение функциональной транскраниальной допплерографии в остром периоде полушарного

ишемического инсульта / В.Э.Смяловский, В.Н.Багирь, Е.Н.Семенова, Н.А.Новицкий // Журн. Неврол.и психиат. - 2005. - №3. - С.54-61.

62.Суслина, З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение / З.А.Суслина, Н.В.Верещагин, М.А.Пирадов // Consilium-medicum. - 2001. - Т.З, №5. - С.218-221.

63.Суслина, З.А. Концепция нейропротекции: новые возможности ургентной терапии ишемического инсульта / З.А.Суслина, М.Ю.Максимова // Атмосфера. Нервные болезни. - 2002. - №3. - С.4-7.

64.Тихомирова, О.В. Допплерографическая диагностика в остром периоде ишемического инсульта / О.В.Тихомирова. - Cn6.:«Sky graphics», 2002. -90 с.

65.Ультразвуковая допплеровская диагностика в клинике / Под ред. Ю.М.Никитина, А.И.Труханова. - Иваново: Издательство МИК, 2004. -496 с.

66.Усенко, В.Л. Ишемический инсульт с позиций реаниматолога: современные подходы в интенсивной терапии / В.Л.Усенко, Л.А.Мальцева, А.В.Царев // Общая реаниматол. - 2005. - №1.- С.60-70.

67.Федин, А.И.Интенсивная терапия ишемического инсульта / А.И.Федин, С.А.Румянцева. - М.:Медицинская книга, 2004. - 284с.

68.Федин, А.И Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения / А.И.Федин, С.А.Румянцева // Актовегин в неврологии. Под.ред.С.А.Румянцевой. - М.,2002. - С.74-84.

69.Фишер, М. Нейропротекция при остром ишемическом инсульте / М. Фишер //Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии . -2003.-№9.-С. 41-43.

70.Фонякин, A.B. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте / А.В.Фонякин, З.А.Суслина, Л.А.Гераскина.. - СПб.: ИНКАРТ, 2005. - 224 с.

71.Хейсс, В. Д. Исследование иенумбры как основной мишени при терапии ишемического инсульта / В. Д. Хейсс //Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии . - 2003. - № 9. - С. 11-13.

72.Цитофлавин. Сборник статей, опубликованных в периодической печати в 2006-2008гг. - СПб.: Тактик-Студио, 2008. - 168 с.

73.Черний, Т.В. Предикторы и фармакологическая коррекция

недостаточности модулирующих систем мозга при мозговом инсульте и тяжелой черепно-мозговой травме / Т.В.Черний, И.А.Андронова,

B.И.Черний // Международный неврологический журнал. - 2011. - №2. -

C.40.

74.Шахнович, А.Р. Диагностика нарушений мозгового кровообращения. Транскраниальная допплерография / А.Р.Шахнович, В.А.Шахнович -М.-.АСТК, 1996.-446 с.

75.Шевчик, А.Г. Церебральная гемодинамика у больных в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта по данным транскраниальной допплерографии / А.Г.Шевчик // Медицинский альманах. -2008. - №4.-С. 142-143.

76.Шток, В. Н. Фармакотерапия в неврологии: практическое руководство / Шток В. Н. - М. : МИА, 2003. - 300с.

77.Эффективность применения цитофлавина и глиатилина в терапии больных ишемическим инсультом / О.В.Сергеев и др. //Забайкальский медицинский вестник. - 2005. - №1. - С.5-9.

78.Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование) / А.И.Федин, С.А.Румянцева, М.А.Пирадов и др. // Вестник СПбГМА им.И.И.Мечникова. - 2005. - №1. - С. 13-20.

79.Юденкова, O.A. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии /О.А.Юденкова, В.А.Жуков // Врач. - 2006. - №5. - С.67-70.

80. Adams, H.P. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke. A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. / H.P.Adams, G.Del Zoppo, M.J. et al. //Stroke. -2007. -Vol.38/ - P. 1655-1711.

81.Alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial / G.Barbagallo-Sangiorgi, M.Barbagallo, M.Giordano et al. // Ann NY Acad Sci. - 1994. - Vol.717. - P. 253-269.

82.Cause-specific mortality after first cerebral infarction (a population- based study) / S.Vernino, R. D.Brown, J. S.James et al. // Ibid. - 2003. - Vol. 34. - P. 1828.

83.Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients / W.M.Clark, L.R.Wechsler, L.A.Sabounjian, U.E.Schwiderski //Neurology. - 2001. - Vol.57. - P. 15951602.

84.Classification of subtype of acute ischemic stroke: Definition for use in a multicenter clinical trial, TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H.P.Jr.Adams, B.H.Bendixen, L.J.Kapelle et al. //Stroke. - 1993. -Vol.24.-P.35-41.

85.Cullinane, M. Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke risk in carotid stenosis and occlusion: a prospective study / M.Cullinane, H.Markus //Cerebrovasc. Dis. - 2000. - Vol. 10, suppl. 2. - P.7.

86.Cytokine-induced inflammation and long-term stroke functional autcome / N.Vila, J.Castillo, A.Davalos, A.Chamorro //J Neurol Sci. - 1999. - Vol.62. -185-188.

87.Donnan, G.A. New Road Map for Neuroprotection. The 2007 Feinberg Lecture / G.A.Donnan // Stroke. - 2008. - Vol.39. - P.242.

88.Dziedzic, T. Clinical significance of acute phase reaction in stroke patients / T.Dziedzic // Front Biosci. - Vol. 1(13). - 2922-2927.

89.Elkind, M.S.V. Risk and Prevention. Inflammatory Mechanisms of Stroke / M.S.V. Elkind // Stroke, 2010/ - Vol.41. - P.53-58.

90.Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke / E.A.Derev'yannykh, G.N.Bel'skaya, E.A.Knoll et al. // Neurosci. Behav. Physiol. - Vol.38(8). - P.873-875.

91.Feuerstein, G.Z. Translational Medicine for Stroke Drug Discovery: The Farmaceutical Industry Perspective / G.Z.Feuerstein, J.Chavez // Stroke. -2009.-Vol.40.-P.121-125.

92. Ginsberg, M.D. Current Status of Neuroprotection for Cerebral Ischemia. Synoptic Overview / M.D.Ginsberg // Stroke. - 2009. - Vol.40. - P.l 11-114.

93.Ginsberg, M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M.D.Ginsberg // Neuropharmacology. - 2008. - Vol.55(3). - P.363-389.

94.Hussain, M.S. Research Into Neuroprotection Must Continue...but With a Different Approach / M.S.Hussain, A.Shuaib // Stroke. - 2008. - Vol.39. -P.521-522.

95.Increased cytokine release from peripherial blood cells after acute stroke /

C.Ferrarese, P.Mascarucci, C.Zoia et al. //J Cereb Blood Flow Metab. - 1999. -Vol. 19(9).- 1004-1009.

96.Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke / A.Tuttolomondo, D.Di Raimondo, R.Di Sciacca //Curr Pharm Des. - 2008. - Vol. 14(33). - P.3574-3589.

97.Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke /

N.B.Beamer, B.M.Coull, W.M.Clark et al. //Ann neurol. - 1995. - Vol.37(6). -P.800-805.

98.Mahoney, F.I. Functional evaluation: the Barthel Index / F.I.Mahoney,

D.Barthel // Maryland State Med J. - 1965. - Vol.14. - P.56-61.

99.Measuremrnts of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T.Brott, H.P.Jr.Adams, C.P.Olinger et al. // Stroke. - 1989. - Vol.20. - P.864-870.

100. Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia and target deprivation: a perspective on the contributions of apoptosis and necrosis / L.J.Martin, N.A.Alabdulla, A.M. Bramberink et al.// Brain Res Bull. - 1998. -Vol.46.-P.281-309.

101. Orgogozo, J.M. Evaluation of treatment in ischemic-stroke patients / J.M.Orgogozo // Clinical trial methodology in stroke / W.K.Amery, M.G.Bousser, F.C.Rose (eds). - London: Balliere Tindall, 1989. - P. 35-53.

102. Parnetty, L. Choline alphoscerate in cognitive decline and acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data / L.Parnetty, F.Amenta, V.Galli // Mech Aging Dev. - 2001. - Vol.122. - P.2041-2055.

103. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia: kinetics of secretion and relation to the extent of brain damage and autcome of disease / K.Fassbender, S.Rossol, T.Kammer et al. // J Neurol Sci. - 1994.-Vol.122.- 135-139.

104. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke / N.Vila, X.Filella, R.Deolofeu et al.//Stroke. - 2000. - Vol.31. - 23252329.

105. Rankin, J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60:11. Prognosis / J.Rankin //Scott Med J. - 1957. - Vol.2. - P.200-215.

106. Recommendations on stroke prevention, diagnosis and therapy: report of the WHO Task Force on Stroke and Other Cerebrovascular Disorders // Stroke. -1989. - Vol. 20. - P. 1407-1431.

107. Rother, J. Neuroprotection Does Not Work! / J.Rother // Stroke. - 2008. -Vol. 39.-P. 523-524.

108. Schàbitz , W.-R., Steigleder T., Cooper-Kuhn C.-M. et al. Intravenous Brain-Derived Neurotrophic Factor Enhances Poststroke Sensorimotor

Recovery and Stimulates Neurogenesis / W.-R.Schabitz // Stroke.- 2007. -Vol. 38.-P. 2165-2172

109. Siegel, G. Basic Neurochemistry (molecular, cellular and medical aspects), 5th ed, Copyright / G.Siegel, B.Agranoff, R.Albers - Raven Press, NY, 1994. - 1080 p.

110. Tarkowski, E. Materials of European stroke con ference (June 13)/ Tarkowski, L.Rosengren, C.Blomstrand et. al. //Cerebrovasc Dis. - 1995. -Vol. 5-4. - P.240-293.

111. The effect of C-reactive protein on fmctional outcome in ischemic stroke patients / S.R.Ryu, I.S.Choi, R.X.Bian et al. // Int J Neurosci. - 2009. -Vol.119(3). -P.336-344.

112. Toward a Multimodal Neuroprotective Treatment of Stroke / M.Fischer, A.Davalos, A.Rogalewski et al.// Stroke. - 2006. - Vol.37. - P. 1129-1136.

113. Transcranial Doppler in acute hemispheric brain infarction / M.J.Kushner, E.M.Zanette, S.Bastianello et al.//Neurology. - 1991.-Vol.41, № 1.-P. 109-113.

114. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study / Y.Tazaki, F.Sakai, E.Otomo et al. // Stroke. - 1988. - Vol.19. - P.211-216.

115. Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuroprotection and stroke: time for a compromise. J Neurochem 2007; 103, 1302-1309.

116. Wade, D.T. Measurement in neurogical rehabilitation / D.T. Wade. - Oxford University Press, 1992.

117. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies - the need for new approaches. Cerebrovasc Dis 2004; 17 Suppl 1: 153-66.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ аденозиндифосфат

АТФ аденозинтрифосфат

АФК активные формы кислорода

ИВЛ искусственная вентиляция легких

И В MP индекс вазомоторной реактивности

ИЛ интерлейкин

KT компьютерная томография

ЛСК линейная скорость кровотока

МРТ магнитно-резонансная томография

НАБИ Национальная ассоциация по борьбе с инсультом

НМДА 1Ч-метил-0-аспартат

СМА средняя мозговая артерия

СРБ С-реактивный белок

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ТКДГ транскраниальная допплерография

УЗДГ ультразвуковая допплерография

ФНО-а фактор некроза опухолей -а

хл хемилюминесценция

ЦНС центральная нервная система

ээг электроэнцефалография

BDNF brain derived nerve factor , нейротрофический фактор мозга

NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale, шкала инсульта

национального института здоровья

TOAST Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment, критерии

диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта