Нейроэндокринные клетки предстательной железы при старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Супиев, Адил Турганович

• Супиев, Адил Турганович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Супиев, Адил Турганович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ СТАРЕНИИ.

1.1. Функциональная морфология предстательной железы.

1.2. Патологические состояния предстательной железы, ассоциированные со старением.

1.3. Нейроэндокринные механизмы регуляции деятельности предстательной железы при старении.

1.3.1. Гормональная регуляция.

1.3.2. Локальная нейроэндокринная регуляция.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Моделирование преждевременного старения животных.

2.2. Изучение предстательной железы у человека.

2.3. Гистологические и иммуногистохимические методы.

2.4. Электронно-микроскопическое исследование.

2.5. Морфометрические исследования.

2.6. Статистическая обработка

Глава 3. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ КРЫС В РАДИАЦИОННОЙ МОДЕЛИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ.

3.1 Контрольная группа.

3.2 Подопытная группа (модель преждевременного старения).

Глава 4. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА ПРИ ВОЗРАСТНЫХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ.

4.1 Контрольная группа.

4.2 Нейроэндокринные клетки в предстательной железе человека при опухолевых процессах.

4.2.1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

4.2.2. Карцинома предстательной железы.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 5. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СТАРЕНИЯ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

Перечень сокращений и условных обозначений

5НТ 5-окситриптамин (серотонин)

6-СОМТ 6-сульфатоксимелатонин

ABC-метод Иммуногистохимический метод авидин-биотинового комплекса

DDSA Додецил-янтарный ангидрид

DMP-30 2, 4, 6 три(диметил-аминометил)-фенол

MNA метил-надик ангидрид

PCNA Ядерный антиген пролиферирующих клеток

TGF-a Трансформирующий фактор роста a

TGF-P Трансформирующий фактор роста Р

ДГПЖ Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

МТ Мелатонин

НЭ Нейроэндокринные клетки

РНК Рибонуклеиновая кислота

РПЖ Рак (карцинома) предстательной железы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринные клетки предстательной железы при старении»

Актуальность работы

Проблема старения еще никогда не имела такого значения в жизни человечества, как в наши дни. В последние годы в промышленно развитых странах происходит постепенное и неуклонное увеличение средней продолжительности жизни, что вызывает прогрессирующее старение населения [Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С., 1991; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Головкин В.И. и соавт., 2000; Finch С.Е., Kirkwood T.B.L., 2000], средняя продолжительность жизни людей превысила 70 лет, а люди старше 60 лет составляют 15% всего населения. Однако в настоящее время большинство людей не достигает биологического предела продолжительности жизни, а период старости, как правило, связан со снижением активности и ухудшением здоровья. Следовательно, увеличение продолжительности жизни человека является одной из наиболее сложных проблем биологии и медицины [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001].

Старение - закономерный процесс, возникающий вследствие многих причин, которые постепенно вызывают изменения во всех органах и тканях. Старению подвержены все организмы животного и растительного мира. Поэтому изучение механизмов, лежащих в основе регуляции важнейших гомеостатических функций организма в процессе старения представляет собой одно из приоритетных направлений современной биологии и медицины [Хавинсон В.Х. и соавт., 2000]. В свою очередь, развитие концепции биологической регуляции [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 1973] является приоритетным направлением современной геронтологии.

Понятие «старение» характеризуется целым комплексом изменений, связанных с ослаблением функций организма, снижением способности приспосабливаться к окружающей среде, прогрессивным нарастанием патологических сдвигов и вероятности смерти. Относительно причин старения не существует единого мнения. В частности, не определена окончательно роль внешних факторов в развитии процесса старения, хотя и известно, что воздействие ионизирующего излучения, хроническое отравление токсическими веществами и проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой вызывают возникновение у людей различных заболеваний, признаков преждевременного старения, а также увеличивает смертность населения [Анисимов В.Н., Соловьев М.М., 1999].

Ведущую роль в процессах старения, развивающихся в мужском организме играют нарушения синтеза и секреции андрогенов, что приводит к снижению всех гормональных функций. Существует гипотеза, что заместительная терапия тестостероном у пожилых мужчин с гипогонадизмом может улучшить умственные способности, в особенности визуально-пространственную ориентацию [Tan R., Pu S., 2003].

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (аденома простаты) является наиболее часто встречающимся заболеванием мочеполовой системы у мужчин, ассоциированным со старением. Это заболевание является следствием гиперплазии стромы железы и наблюдается у более 70% мужчин в возрасте 70 лет и старше. Заболеваемость раком предстательной железы и мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте за последние 10-15 лет постоянно возрастает и по скорости прироста эта патология занимает второе место после меланомы кожи. Среди причин смерти у мужчин раковые опухоли предстательной железы занимают второе место после рака легких [Лопаткин Н.А., 1998; Лоран О.Б, Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А., 1999; Степанов В.Н., Гориловский Л.М., 1999].

Современные методы исследования (электронная микроскопия, гистохимия, иммуногистохимия и др.) позволяют более глубоко изучать проблему и выяснять механизмы старения клеток и тканей. Они дают возможность разработать новые неинвазивные информативные методы диагностики опухолевых процессов, среди которых особенно важное место занимают биологические маркеры - сигнальные молекулы, синтезируемые в клетках предстательной железы.

В последние годы появились новые данные о роли нейроэндокринных (НЭ) клеток в онкогенезе предстательной железы [Хейфец В.Г. и соавт., 2004]. Однако функция НЭ клеток в простате все еще мало изучена. Полагают, что НЭ клетки необходимы для роста и дифференцирования, также как для регулирования гомеостаза секреторных процессов в зрелой предстательной железе. Противоречивы данные о том, что пропорция НЭ клеток увеличивается в предстательной железе при карциноме. Определяемые НЭ клетки в аденокарциноме являются трансформированными клетками и отличаются от нормальных НЭ клеток.

Остается открытым вопрос о том, влияют ли нормальные, немалигнизированные НЭ клетки на канцерогенез в предстательной железе. Эти и другие вопросы функционирования и старения предстательной железы требуют дальнейшего изучения.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является изучение функциональной морфологии нейроэндокринных клеток предстательной железы крыс и человека при старении.

Для достижения поставленной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить особенности структурно-функциональной организации нейроэндокринных клеток предстательной железы крыс и человека при старении;

2. Верифицировать экспрессию серотонина и мелатонина в нейроэндокринных клетках предстательной железы и изучить изменения гормонального фенотипа клеток при старении;

3. Описать изменения поведения нейроэндокринных клеток предстательной железы человека при развитии в ней гиперпластических процессов, ассоциированных со старением;

4. Определить онкопрогностическую значимость экспрессии серотонина и мелатонина в нейроэндокринных клетках предстательной железы человека.

Научная новизна работы

Впервые детально изучена ультраструктура НЭ клеток предстательной железы при старении и иммуногистохимически верифицирована экспрессия в них серотонина и мелатонина. Описаны изменения НЭ клеток при развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы и карциномы -гиперпластических процессов, ассоциированных с возрастом.

Установлено, что в нормальной предстательной железе количество НЭ клеток увеличивается с возрастом, в том числе происходит гиперплазия серотонин/мелатонин продуцирующих НЭ клеток. У крыс в модели преждевременного старения популяция НЭ клеток снижается, однако НЭ клетки сохраняют типичные электронно-микроскопические признаки.

Установлено что при преждевременном старении, несмотря на сохранность нормальной ультраструктуры, в НЭ клетках отмечается гиперплазия митохондрий, отек эндоплазматического ретикулума, очаговая вакуолизации цитоплазмы. В НЭ клетках, продуцирующих серотонин/мелатонин, эти изменения выражены более сильно, часто встречаются значимые ультраструктурные повреждения, сопровождающиеся дегрануляцией различной степени выраженности.

Гистохимическими и иммуногистохимическими исследованиями установлено, что в раковых опухолях предстательной железы содержатся опухолевые НЭ клетки, ответственные за синтез серотонина и мелатонина. Нейроэндокринная дифференцировка в аденокарциноме простаты проявляется в виде изолированных островков НЭ клеток. Такая форма распределения клеток может расцениваться как предполагаемый очаг индукции нейроэндокринной дифференцировки в субпопуляции эпителиальных клеток.

Практическая значимость работы

Впервые установлена роль нейроэндокринных клеток и вырабатываемых ими гормонов (серотонина и мелатонина) в развитии опухолевых заболеваний - доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы предстательной железы, ассоциированных с возрастом.

Определение уровня экспрессии гормонов — серотонина и мелатонина, необходимых для нормальной функции предстательной железы, является информативным тестом, который можно использовать с диагностической и прогностической целью при ДГПЖ и аденокарциноме. Установлено, что усиление экспрессии серотонина является неблагоприятным фактором в прогностическом отношении указанных опухолей, в то время как усиление экспрессии мелатонина является положительным фактором прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В процессе старения происходит изменение структурно-функциональной организации НЭ клеток предстательной железы.

2. Серотонин и мелатонин - гормоны, продуцируемые НЭ клетками, через паракринные и аутокринные секреторные механизмы участвуют в механизмах роста опухолей предстательной железы, ассоциированных с возрастом. Нарушение синтеза и секреции гормонов в НЭ клетках способствует развитию доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы предстательной железы.

3. Определение уровня экспрессии гормонов - серотонина и мелатонина является информативным тестом, который может быть использован с диагностической и прогностической целью при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии С 30 РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материала и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и содержит 5 таблиц. Текст диссертации изложен на 120 страницах. Список литературы содержит 150 источников (48 отечественных и 102 иностранных авторов).

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Супиев, Адил Турганович

ВЫВОДЫ

1. В нормальной предстательной железе с увеличением возраста животных повышается численность общей популяции НЭ клеток, в том числе серотонин/мелатонин продуцирующих НЭ клеток. При радиационном старении популяция нейроэндокринных клеток в основном сохраняет типичную структуру, однако численность их снижается.

2. У крыс в радиационной модели преждевременного старения, обнаруживаются изменения структурно-функциональной организации различных типов нейроэндокринных клеток предстательной железы. При этом выявляется ультраструктурная дезорганизация разной степени тяжести, а в НЭ клетках наблюдаются выраженные морфологические изменения ядра и цитоплазмы.

3. В предстательной железе мужчин без патологии мочеполовой системы выявляются возрастные инволютивные изменения, выражающиеся в атрофических процессах, а у лиц старше 60 лет атрофические процессы, сопровождаются часто гиперплазией органа. При этом гиперпластические процессы представляют собой очаговые разрастания железистых, фиброзной и мышечной ткани предстательной железы, локализующиеся преимущественно в окружности периуретральных желез.

4. В аденокарциноме предстательной железы обширные и множественные скопления нейроэндокринных клеток в основном обнаруживаются в высокодифференцированных опухолях. При доброкачественной гиперплазии эти клетки локализованы в виде небольших незрелых гиперпластических узелков.

5. Нейроэндокринная дифференцировка в аденокарциномах простаты проявляется в виде изолированных островков НЭ клеток, экспрессирующих серотонин и мелатонин. Такая форма распределения клеток может расцениваться как предполагаемый очаг индукции нейроэндокринной дифференцировки в субпопуляции эпителиальных клеток.

6. С диагностической и прогностической целью при Д111Ж и раковых опухолях простаты целесообразно определять экспрессию серотонина и мелатонина. При этом усиление экспрессии серотонина является неблагоприятным признаком, тогда как увеличение мелатонина является благоприятным признаком при оценке прогноза развития новообразований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Супиев, Адил Турганович, 2005 год

1. Агмазов Д.А. К вопросу о возрастных особенностях строения предстательной железы человека в молодом и старческом возрасте -Целиноград, 1968. С. 294-296.

2. Акоев И.Г. Проблемы постлучевого восстановления. 1970. — М.: Атомиздат, - 368. С.

3. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М: Советский спорт. - 2000. - 184 с.

4. Анисимов В.Н., Соловьев М.М. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999. - 130 с.

5. Бабаева А. Г. Кроветворные и лимфоидные органы // Структурные основы адаптации нарушенных функций: Руководство / Ред. Д.С. Саркисов. -М.: Медицина, 1987. С. 328-342.

6. Бялик В.Л., Бялик В.В., Клейн Э.Г., Рыбьякова Е.Г. О некоторых морфологических изменениях предстательной железы в пожилом и старческом возрасте // Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии. 1968. - С. 80-83.

7. Вартапетов Б.А., Демченко А.Н. Предстательная железа и возрастные нарушения половой деятельности Киев «Здоровье», 1970, 220 с.

8. Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. М.: Энергоатомиздат, 1985. - 296 с.

9. Гайдей И.Д. Гистологические особенности строения предстательной железы человека в онтогенезе. — Труды VI Всесоюзного съезда анатомов, гистологов и эмбриологов, 1961 том I. — С. 540-542.

10. Гиновкер А.Г. Структурная и гистохимическая характеристика эпителия предстательной железы в онтогенезе и эксперименте // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Тюмень, 1969. — 24 С.

11. Гаврилов JI.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука. 1991 1-280.

12. Головкин В.И., Малинин В.В., Рыжак Г.А. Геронтологические аспекты биорегулирующей терапии заболеваний центральной нервной системы. СПб, 2000. - 40 с.

13. Гориловский JI. М. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Под ред. Н. А. Лопаткина -М. 1997. С 10-18.

14. Граевская Е.Э., Гончаренко Е.Н. Биогенные амины тучных клеток и радиорезистентность организма // Биол. науки. 1980. - № 2. - С. 5-14.

15. Грюнвальд Д.Л. Возрастные изменения предстательной железы и их значение для понимания дисгормональной гиперплазии // Труды ленинградского научного общества патологоанатомов выпуск X. — 1969. С.26-30.

16. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦРАМН. 1998. №2.

17. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная'' организация, биологическое значение в норме и патологии) // Успехи физиол. наук.-1987.-Т. 18.-№1.-С. 84-102.

18. Кветной И.М. Вездесущие гормоны. М.: Молодая Гвардия, 1988. -190 с.

19. Князькин И.В. Действие вилона на центральные органы иммунной системы в радиационной модели преждевременного старения // Матер. 9-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2002. С.123-124.

20. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энергоатомиздат, 1984. -120 с.

21. Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике. Киев. - 1993. 840 С.

22. Лобаиок Л.М., Малыхииа А.П. Эффекты пролонгированного гамма-облучения и гипоксии на биоэлектрическую активность клеток миокарда// Радиац. биология. Радиоэкология. -1998. Т. 38. - Вып. 2. -С. 201-206.

23. Лопаткин Н.А. (ред) Руководство по урологии т.З, М: Медицина 1998, 671 С.

24. Лопаткин Н.А., Горюнов В.Г. Домурат Б. Гормональные изменения в пожилом возрасте у мужчин и аденома предстательной железы // Вестник академии мед. наук СССР. 1980. - №3. - С.72-77.

25. Лоран О.Б. Диагностика и дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии предстательной железы. // Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. Н.А. Лопаткина. Москва 1999. - С.84-90.

26. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: Медпресс, 1999. 143 с.

27. Луговая А.З. Некоторые вопросы гистохимии аденом предстательной железы. Краснодар, 1969. - С. 73-80.

28. Луговая А.З. Некоторые морфологические и гистохимические изменения предстательной железы у людей различных возрастных групп. Краснодар, 1969. - С. 73-76.

29. Манохина Р.П. Эндокринная функция эндотелиальных клеток: радиологические аспекты // Регуляторные пепитиды и биогенные амины: радиобиол. и онкорадиол. аспекты. Обнинск: 1992. - С. 138143

30. Минаков А.Д. Онтогенез предстательной железы человека // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Астрахань, 1973. — 16 с.

31. Овакимов В.Г., Айрапетян Г.М., Иванов В.Н., Корочкин Б.Б., Айзина H.JL, Ярмоненко С.П. Защитное действие биогенных аминов при лучевом кишечном синдроме // Радиобиология. 1970. - Т. 10. - № 4. -С. 561-565.

32. Остапченко В.И. Структура и возрастные изменения соединительнотканных образований яичка и предстательной железы человека // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Омск, 1973. - 16 С.

33. Пушкарь Д.Ю., Коско Д.В., Лоран О.Б. и соавт. Опыт применения финастерида и теразозина у больных с доброкачественной гиперплазией простаты // Урол. и нефрол. 1995. - №4. - С. 32-35.

34. Роменский О.Ю. Возрастные особенности кровоснабжения предстательной железы человека // Сборник научных трудов, книга XVII- 1961.-С. 221-228.

35. Старчиков Г.И. Возрастная динамика веса и объема предстательной железы человека. Душанбе, 1969 - С. 119-120.

36. Степанов В.Н., Гориловский JI.M. Рак предстательной железы Росс, об-во урол. Пленум Омск 1999 С. 5-24.

37. Троценко Б.В. Морфогенез предстательной железы человека // Труды Крымского ордена Трудового Красного Знамени медицинского интститута, т. 101, Актуальные проблемы развития человека и млекопитающих Симферополь, 1983. - С. 209-210.

38. Троценко Б.В. Морфо-функциональная характеристика предстательной железы человека в онтогенезе. Симферополь, 1983. - С. 64-65.

39. Тяжелова В. Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполяциях. 1988. -М.: Наука,.- 194. с.

40. Улитина Е.Д. Патоморфологические особенности радиационной апудопатии желудка и двенадцатиперстной кишки // Регулярные пептиды и биогенные амины: радиобиологические и онкорадиологические аспекты. -Обнинск: 1992. С. 100-108.

41. Хавинсон В.Г., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб, 2001.- 160 С.

42. Хейфец В.Х. и соавтор. Роль нейроиммунноэндокринных механизмов в онкогеронтологии предстательной железы и мочевого пузыря. — «Система», Санкт-Петербург. 2004. - 92 с.

43. Хмара В.И., Кононский А.И. Возрастная гистохимия предстательной железы быка -Киев «Здоровье», 1984. С.89-92.

44. Южаков В.В., Кветной И.М. APUD-механизм в эндокринных инеэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций // Хирургия эндокринных желез. СПб., 1995. С.211-213.

45. Южаков В.В., Яковлева Н.Д., Кветной И.М., Улитина Е.Д. Радиационная патоморфология эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта // Медицинская радиология и радиационная безопасность 1994. - № 3. - С.39-45.

46. Abrahamsson Р.А., Lilja Н. Partial characterization of a thyroid-stimulating hormone-like peptide in neuroendocrine cells of the human prostate gland // Prostate 1989. - Vol. 14. - P.71 -81.

47. Abrahamsson P .A., Wadstrom L .В., A lumets J., F alkmer SGrimelius L. Peptide-hormone- and serotonin-immunoreactive // Pract. 1986. - Vol.181.1. P.675-683.

48. Abrahamsson P .A., Wadstrom L .В., A lumets J., F alkmer SGrimelius L. Peptide-hormone- and serotonin-immunoreactive cells in normal and hyperplastic prostate glands // Pathol. Res. Pract. 1986. - Vol.181. — P.675-683.

49. Abrahamsson PA, Wadstrom LB, Alumets J, Falkmer S, Grimelius L. Peptide-hormone- and serotonin-immunoreactive tumour cells in carcinoma of the prostate // Pathol. Res. Pract. 1987. - Vol.182. - P.298-307.

50. Andrew A., Kramer В., Rawden B.B. Gut and pancreatic amine precursor uptake and decarboxylation cells are not neural crest derivatives // Gastroenterology 1983. - Vol.84. - P.429-431.

51. Armitage T.Y., Cooper E.H., Hewling D.W. et al. The value of the measurement of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hiperplasia and untreated prostate cancer // Br. Y. Urology 1998.- Vol.62. N.6. - P.584-589.

52. Aumiiller G., Leonhardt M., Janssen M., Konrad L., Bjartell A., Abrahamsson P .-A. Neurogenic origin о f prostatic n euroendocrine cells / / Urology 1999. - Vol.53. - N.5. - P. 1041 -1048.

53. Aumuller G., Leonhardt M., Renneberg H., von Rahden В., Bjartell A., Abrahamsson P.A. Semiquantitative morphology of human prostaticdevelopment and regional distribution of prostatic neuroendocrine cells // Prostate. 2001. - Vol.46. - P. 108-115.

54. Baron E., Angrist A. Incidence of occult adenocarcinoma of the prostate after 50 years of age // Archives of Pathology 1941. - Vol.32. - P.787-793.

55. Battaglia S., Casali A.M., Botticelli A.R. Age-related distribution of endocrine cells in the human prostate: a quantitative study // Virchows Arch. A. 1994. - Vol.424. - P. 165-168.

56. Bean A.J., Zhang X., Hokfelt T. Peptide secretion: what do we know? // FASEB J. 1994. - Vol.8. - P.630-638.

57. Benson N.C., Wang I.S., Pontuck K.A. et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer // J. Urol. 1992. - Vol.147. - P.815.

58. Blask D.E., Wilson S.T., Lemus- Wilson A.M. The oncostatic and oncomodulatory role of the pineal gland and melatonin // In: Advances in pineal research. 7 / G.J.M. Maestroni, A. Conti, RJ. Reiter. Eds. London: John Libbey and Сотр. - 1994. - P.235-241.

59. Bologna M. Et al. Bombensin stimulates growth of human prostatic cancer cells in vitro // Cancer 1989. - Vol.63. - P.l714-1720.

60. Bonkhoff H and Remberger K. Differentiation pathways and histogenetic aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model. Prostate. 1996.-Vol.28.-P.98-106.1.l

61. Bonkhoff H., Remberger K. Differentiation pathways and histogenetic aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model // Prostate 1996. - Vol.28. - P.98-106.

62. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. Androgen receptor status in endocrine-paracrine cell types of the normal hyperplastic and neoplastic human prostate // Virchows Arch. A Pathol. Anat. 1993. - Vol.423. -P.291-294.

63. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. Endocrine-paracrine cell types in the prostate and prostatic adenocarcinoma are postmitotic cells // Hum. Pathol. -1995.-Vol.26.-P.167-170.

64. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. Endocrine-paracrine cell types in the prostate and prostatic adenocarcinoma are post-mitotic cells // Hum. Pathol. 1995. - Vol.26. - P.167-170.

65. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. Multidirectional differentiation in the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate: simultaneous demonstration of cell-specific epithelial markers // Hum. Pathol. 1994. — Vol.25.-P.42-46.

66. Bonkhoff H., Wernet N., Dhom G., Remberger K. Relation of endocrine-paracrine cells to cell proliferation in normal hyperplastic and neoplastic human prostate // Prostate 1991. - Vol.19. - P.91-98.

67. Carlei F., Polak M. Antibodies to neuron-specific enolase for the delineation of the entire diffuse neuroendocrine system in health and disease // Semin. Diagn. Pathol. 1986. - Vol.1. -P.59-70.

68. Casarett G.W. Radiation histopathology. 1980a. Boca Raton: CRC Press,. -Vol.1 -160 p.

69. Casarett G.W. Radiation histopathology. 19806. Boca Raton: CRC Press,. Vol. 2.-176 p.

70. Cecio A., Cocca Т., Masotti M.T., La Mura E., Vittoria A. CCK-containing paraneurons in human adenomatous prostate // Biosci. Rep. 1993. — Vol.13 -P.251-258.

71. Cheng H., Leblond C. Origin, differentiation and renewal of the fore main epithelial cell types in the mouse small intestine. V. Unitarian theory of the origin of the fore epithelial cell types // Amer. J. Anat. 1974. - Vol. 141. -P. 461, 537-562

72. Cohen R., Glezerson G., Taylor L., Grundle H., Naude J. The neuroendocrine cell population of the human prostate gland // J. Urol. — 1993.-Vol.150.-P.365-368.

73. Cohen RJ, Glezerson G, Taylor LF, Grundle HA, Naude JH The neuroendocrine cell population of the human prostate gland // J. Urol. -1993. Vol.150. - P.365-368.

74. Coley C.M., Barry M.J., Fleming C., Mulley A.G. Early detection of ■ prostate cancer. I. Prior probability and effectiveness of tests // Ann Intern Med 1997. - Vol. 126. - P.394-406.

75. Cussenot O., Berthon P., Cochand-Priollet В., Maitland N.J., Le Due A. Immunocytochemical comparison of cultured normal epithelial prostatic cells with prostatic tissue sections //Exp. С ell Res. 1994. -Vol.214. -P.83-92.

76. Davis N.S. Determination of serotonin and 5-hydroxyindole-acetic acid in guinea pig and human prostate using HPLC // Prostate 1987. - Vol.11. -P.353-360.

77. Di Sant'Agnese F, Cockett A.T. Neuroendocrine differentiation in prostatic malignancy// Cancer 1996. - Vol.78. - P.357-361.

78. Di Sant'Agnese F. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Recent findings and new concepts// Cancer- 1995.- Vol.75. P. 18501859.

79. Di Sant'Agnese P.A. Calcitonin-Iike immunoreactive and bombesin-like immunoreactive endocrine-paracrine cells of the human prostate // Arch. Pathol. Lab. Med. 1986. - Vol.110. - P.412-415.

80. Di Sant'Agnese P.A. Neuroendocrine differentiation in carcinoma of the prostate // Cancer -1992. Vol.70. - P.254-268.

81. Di Sant'Agnese P.A., de Mesy Jensen K.L. Calcitonin, katakalcin and Calcitonin gene-related peptide in the human prostate: an immunocytochemical and immunoelectron microscopic study // Arch. Pathol. Lab. Med. 1989. - Vol.113. - P.790-796.

82. Di Sant'Agnese P.A., de Mesy Jensen K.L. Somatostatin and/or somatostatin-like immunoreactive endocrine-paracrine cells in the human prostate gland// Arch. Pathol. Lab. Med. 1984. - Vol.l08. - P.693-696.

83. Dubois A., Walker R.I. Prospects for management of gastrointestinal injury associated with the acute radiation syndrome // Gastroenterology. 1988. — Vol.95-N. 2. -P.500-507.

84. Fetissof F., Arbeille В., Guilloteau D., Lanson Y. Glycoprotein hormone alpha-chain-immunoreactive endocrine cells in prostate and cloacal derived tissues // Arch. Pathol. Lab. Med. 1987. - Vol.l 11. - P.836-840.

85. Fetissof F., Bertrand G., Guilloteau D., Dubois M.P., Lanson Y., Arbeille B. Calcitonin immunoreactive cells in prostate gland and cloacal derived tissues // Virchows Arch. A. 1986. - Vol.409. - P.523-533.

86. Finch C.E., Kirkwood Т. Chance, Development, and Aging. Oxford: Oxford1. Univ.Press, 2000. 256. p.

87. Franks L.M. Latent carcinoma of the prostate // Journal of Pathology and Bacteriology 1954. - Vol.68. - P.603-616.

88. Fujita T. Concept of paraneurons // Arch, histol. Jap- 1977. Vol. 40. -Suppl.-P. 1-12.

89. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management // Ann. Intern. Med. 1993.- Vol. 118. - P.804-818.

90. Grasso R. Sobre las celulas argentafmes de la uretra у de la glandula prostatica// Arch. Histol. Norm. Pathol. 1952. - Vol.5. - P.227-270.

91. Grobholz R, Boher MH, Siegsmund M, Junemann K-P, Bley U, and Woenckhaus M. Correlation between neovascularization and neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma // Pathol. Res. Pract. -2000. Vol. 196. - P.277-284.

92. Grube D. The endocrine cells of the digestive system: amines, peptides and modes of action // Anat. Embryol. (Berl.) 1986. - Vol.175. - P.151-162.

93. Harper M.E., Glynne-Jones E., Goddard L. et al. Vascular endothelial growth factor expression in prostatic tumours and its relationship to neuroendocrine cells // Br. J. Cancer. 1996. - Vol.74. - P.910-916.

94. Hill P., Wynder L, Games H. and Walker A.R. Environmental factors, hormones status and prostatic cancer // Prev. Med. 1980. - Vol.9. - P.657-666.

95. Huttner W.B., Gerdes H.-H., Rosa P. The granin (chromogranin/secretogranin) family // TIBS 1991. - Vol.16. - P.27-30.

96. Iken K., Cheng S., Fargin A. et al. Serotonin upregulates mitogen-stimulated

97. В lymphocyte proliferation through 5-HT1A receptors // Cell. Immunol. -1995.-Vol.163.-N.1.-P.1-9.

98. Ismail H.R., Landry A.F., Aprikian A .G., Сhevalier S . Androgen ablation promotes neuroendocrine cell differentiation in dog and human prostate // The Prostate 2002. - Vol.51. - P. 117-125.

99. Iwamura M., Hellman J., Cockett A.T., Lilja H., Gershagen S. Alteration of the hormonal bioactivity of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) as a result of limited proteolysis by prostate-specific antigen // Urology 1996. -Vol.48.-P.317-325.

100. Iwamura M., Wu G., Abrahamsson P.A., Di Sant'Agnese P.A., Cockett A.T.K., Deftos L.J. Parathyroid hormone-related protein is expressed by prostatic neuroendocrine cells // Urology 1994. - Vol.43 - P.667-674.

101. Jiborn Т., Bjartell A., Abrahamsson P.A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma during hormonal treatment // Urology 1998. - Vol.51. -P.585-589.

102. Jongsma J., Oomen M.H., Noordzij M.A., Van Weerden W.M., Martens G.J., van der Kwast T.H, et al. Androgen deprivation of the PC-310 human prostate cancer model system induces neuroendocrine differentiation // Cancer Res. 2000. - Vol.60. - P.741-748.

103. Kazzaz B.A. Argentaffin and argyrophil cells in the prostate // J.- Pathol. 1974. — Vol.112. P.189-193.

104. Klein H., Bressel M., Kastendieck H., Voigt K.D. Androgens, adrenal androgen precursors, and their metabolism in untreated primary tumors and lymph node metastases of human prostatic cancer // Am. J. Clin. Oncol. -1988. Suppl.2. - P.30-36.

105. Kvetnoy I.M. et al. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells // Scanning Micr. 1996. - Vol.10. -N.l. -P.l-12

106. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Molotkov A.O., et al. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells // Scanning Micr. 1996. - Vol.10. - N.l. - P.261-278.

107. Larsson L.I. On the possible existence of multiple endocrine, paracrine and neurocrine messengers in secretory cell systems // Invest. Cell Pathol. -1980.-Vol.3.-P.73-85.

108. Lauder J.M., Tamir H., Sadler T.W. Serotonin and morphogenesis: sites of 5-HT uptake and -binding protein immunoreactivity in the midgestation mouse embryo // Development 1988. - Vol.102. - P.709-720.

109. Mason K.A., Withers H.R., McBride W.H. et al. Comparison of the gastrointestinal syndrome after total-body or total-abdominal irradiation // Radiation Research 1989. - Vol.117. - N.3. - P.480-488.

110. McConkey D.J., Zhivotovsky В., Orrenius S. Apoptosis molecular mechanisms and biomedical implications // Molec. Aspects Med. 1996. Vol.17. P.l-110.

111. McNeal J.E. Normal and pathologic anatomy of prostate // Urology 1981. -Vol.17.-P.l 1-16

112. McWilliam LJ, Manson C, George NJ. Neuroendocrine differentiation and prognosis in prostatic adenocarcinoma // Br. J. Urol. 1997. - Vol.80.— P.287-90.

113. Merchant D.J., Clarke S.M., Ives K., Harris S. Primary explant culture: an in vitro model of the human prostate // Prostate 1983. - Vol.4. - P.523-542.

114. Nagasawa J. Exocytosis: the common release mechanism of secretory granules in glandular cells, neurosecretory cells, neurons and paraneurons // Arch, histol. Jap Gastroenteral. 1977. -Vol. 40. - Suppl. - P. 31-47

115. Pakala R., Willerson J.T., Benedict C.R. Mitogenic effect of serotonin on vascular endothelial cells // Circulation. 1994. Vol.90. -N 4. P. 1919-1926.

116. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic, and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. 1969. -Vol.17. - P.303-313.

117. Pearse A.G.E., Pollak J.M. Neural crest origin of the endocrine polypeptide (APUD) cells of the gastrointestinal tract and pancreas // Gut 1971. -Vol.12.-P.783-788.

118. Peltz S.W., Jacobson A. mRNA stability: in transit // Curr. Opin. Cell Biol. -1992.- Vol.4. -P.979-983.

119. Petit T, Davidson KK, Lawrence RA, von Hoff DD, Izbicka E. Neuropeptide receptor status in human tumor cell lines // Anticancer Drugs 2001. - Vol.12. - P. 133-136.

120. Pollice L., Resta L., Simone G. APUD cells in normal and hyperplastic prostates //Ric. Clin. Lab. 1979. - Vol.9. - P.273-278.

121. Powlikowski M., Wincuk K., Karasek M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks // Neuroendocrinol. Letters. 2002. - Vol.23., Suppl.l. - P.441-444.

122. Pretl K. Zur frage der endokrinie der menschilchen vorsteherdruse // Virchows Arch (A) 1944. - Vol.312. - P.392-404.

123. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in n ormal and pathological states // Sov. Sci. Rev. F. Physiol. Gen. Biol. (USA) -1994-Vol. 8, Part 4. P. 1-44.

124. Reiter R.J., Poeggeler В., Tan D.X. et al. Antioxidant capacity of melatonin: a novel action not requiring a receptor // Neuroendocrinol. Letters. 1993. -Vol.15. -N.l-2. -P.103-116.

125. Russell J., Gee P., Liu S.M., Angeletti R.H. Inhibition of parathyroid hormone secretion by amino-terminal chromogranin peptides // Endocrinology 1994. - Vol.135. - P.337-342.

126. Schmechel D.E. Subunit оf the glycolytic enzyme enolase: nonspecific or neuron specific? // Lab. Invest. 1985. - Vol.52. - P.239-242.

127. Scott R. Jr., Mutchnik D.L., Laskowski T.Z., Schmalhorst W.R. Carcinoma of the prostate in elderly men: incidence, growth characteristics and clinical significance // J. Urol. 1969. - Vol.101. -P.602-607.

128. Seuwen K., Pouyssegur J. Serotonin as a growth factor // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol.39. - P.985-990.

129. Sugimura Y., Norman J.T., Cunha G.R., Shannon J.M. Regional differences in the inductive activity of the mesenchyme of the embryonic mouse urogenital sinus // Prostate 1985. - Vol. 7. - P. 253-260.

130. Sunday M., Kaplan L., Motoyama E., Chin W., Spindel E. Biology of disease: gastrin-releasing peptide (mammalian bombesin) gene expression in health and disease // Lab. Invest. 1988. - Vol.59. - P.5-24.

131. Tan R., Pu S. A pilot study on effects of testosterone in hypogonadal aging male patients with Alzheimer's disease // Aging Male 2003. - Vol. 6. - P. 13-17.

132. Terry N.H., Travis E.L. The influence of bone marrow depletion on intestinalradiation damage // Intern. J. Rad.Oncol.Biol.Phys 1989. - Vol.17. - N. 3. - P.569-573.

133. Timms B.C., Mohs V., Didio L.J.A. Ductal budding and branching patterns in the developing prostate // J. Urol 1994. - Vol. 151. - P. 1427-1432.

134. Tinajero J.C., Fabbri A., Dufau M.L. Regulation of corticotropin-releasing factor secretion from Leydig cells by 5-HT // Endocrinology 1992. -Vol.130.-P.1780-1787.

135. Tutton P.J., BarklaD.H. Biogenic amines as regulators of the proliferativeactivity of normal and neoplastic intestinal epithelial cells // Anticancer Res. 1987.-Vol.7.-N. 1. P.1-12.

136. Tutton P.J.M., Barkia D.H. Biogenic amines as regulators of the proliferative activity of normal and neoplastic intestinal epithelial cells // Anticancer Res. 1987. - Vol.7. - P.l-12.

137. Wernert N, Kern L, Heitz P, Bonkhoff H, Goebbels R, Seitz G, et al. Morphological and immunohistochemical investigations of the utriculus prostaticus from the fetal period up to adulthood // Prostate 1990. -Vol.17.-P.19-30.

138. Xue Y, Smedts F, Verhofstad A, Debruyne F, de la Rosette J, Schalken J. Cell kinetics of prostate exocrine and neuroendocrine epithelium and their differential interrelationship: new perspectives // Prostate 1998. - Suppl.8. -P.62-73.

139. Yamada T. Local regulatory actions of gastrointestinal peptides. In: Johnson LR, editor. Physiology of the gastrointestinal tract. New York: Raven Press; 1987. -P.131-142.

140. Yashi M., Muraishi O., Kobayashi Y., Tokue A., Nanjo H. Elevated serum progastrin-releasing peptide (31-98) in metastatic and androgen-independent prostate cancer patients // The Prostate 2002. - Vol.51. - P.84-97.

141. Zelivianski S., Verni M., Moore C., Kondrikov D., Taylor R., Lin M.F. Multipathways for transdifferentiation of human prostate cancer cells into neuroendocrinelike phenotype // Biochim. Biophys. Acta 2001. -Vol. 1539. -P.28-43.

142. Zifa E., Pillion G. 5-hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev. 1992. - Vol.44. -P.401-458.