Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Савков, Роман Валентинович

• Савков, Роман Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савков, Роман Валентинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. РОЛЬ АНДРОГЕНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В ПРОЦЕССАХ ОНКОГЕНЕЗА ОПУХОЛЕЙ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1.1. Половые гормоны п процессы онкогепеза.

1.1.2. Рецепторы к андрогенам в предстательной железе человека

1.1.3. Морфологические характеристики рецепторов к андрогеиовым гормонам

1.2. АНТИАНДРОГЕНОВАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА

1.2.1. Аитиандрогеновая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.2.2. Гормональная терапия рака предстательной железы

1.2.3. Механизмы развития резистентности опухолей к гормональной терапии

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методика гистологических и иммупогнетохимических исследований

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика больных с онкологической патологией предстательной железы

3.2. Иммуногистохимическне исследования рецепторов к андрогенам в опухолях простаты

3.2.1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

3.2.2. Простатическая интраэпителиальная неоплазия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека»

Актуальность проблемы

Онкологическая, и в том числе онкоурологическая заболеваемость, с каждым годом увеличивается и достигает 23% (Матвеев Б.П., 2003). В большинстве экономически развитых стран мира рак предстательной железы занимает ведущие три места, а в США и Швеции - стоит на первом месте в структуре онкологической патологии (Степанов В.Н., Гориловский JI.M., 1999). В 2000 году в США было поставлено около 190000 диагнозов и 32000 мужчин погибло от РПЖ (Greenlee R.T. et al., 2000).

В Европе РПЖ находится на втором месте по смертности от рака у мужчин и у Va пациентов РПЖ является причиной смерти (Muller J.O. et al. 1990). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике РПЖ в США и Канаде (Catalona W.J. et al., 1993; Gilliland F. et al., 1994; Trachtenberg J., 1996), более половины мужчин с РПЖ имеют локально - прогрессирующую или метастазирующую формы болезни при постановке диагноза и не могут лечиться оперативно или облучением.

В России среди онкологических заболеваний мужчин в 2001 году на первом месте остаются рак легкого и желудка, но из онкоурологических заболеваний рак простаты стал занимать 4 место и составляет 5,9%. С 1991 по 2001 годы в России рак предстательной железы занимает первое место по абсолютному приросту впервые выявленных онкоурологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003).

Смертность от рака простаты в РФ в целом равна 7.0 на 100 000 населения. Изучение показателя динамики смертности от рака простаты за двадцать лет с начала семидесятых до середины девяностых годов, выявило его рост на 45,3% с темпом прироста 2,3% в год (Заридзе Д.Г., 1999). Смертность на первом году жизни при РПЖ составила 23,9% (Матвеев Б.П., 2003). Приведенные цифры свидетельствуют об актуальности исследований по улучшению диагностики и лечения онкоурологических заболеваний (Авдошин В.П. и др., 2003).

Перспективным направлением в данной области исследований является разработка методов ранней диагностики рака, основанных на современных достижениях молекулярной биологии. Пролиферативная и секреторная активность эпителиальных клеток нормальной предстательной железы человека определяется уровнем андрогеновых гормонов в организме. Подобная чувствительность эпителиальных клеток простаты связана со специализированными ядерными рецепторами клеток простаты. Стероидные гормоны, особенно андрогены играют существенную роль в процессах канцерогенеза ПЖ, но их непосредственное участие в развитии РПЖ до конца не ясно.

Известно, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы являются андрогензависимыми, и их развитие связано со снижением уровня тестостерона в пожилом возрасте (Droller M.J., 1997), поэтому, изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов при данном виде патологии представляется весьма актуальным.

В отличие от нормальных эпителиальных клеток, не все анапластические клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы к андрогеновым гормонам, и этот факт служит основой для разделения опухолей предстательной железы на андроген - чувствительные и андроген -нечувствительные. Клиническое значение подобной классификации заключается в прогнозировании эффективности специализированной антиандрогеновой терапии. В то же время, остается дискуссионным вопрос о правомерности подобного лечения при опухолях различных градаций (Colechia М. et al.5 1997; Sweat S.D. et al., 1999).

Исходя из выше изложенного, настоящее иммуногистохимическое исследование особенностей распределения рецепторов к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека является актуальным и направлено на решение проблемы диагностики и эффективного лечения онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось иммуногистохимическое выявление особенностей экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека у пациентов с прогрессирующим характером клинического течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) проведение сравнительной клинической оценки пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы, имеющих прогрессирующее течение;

2) изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках предстательной железы человека: при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиалыюй неоплазии и аденокарциноме простаты;

3) изучить изменения в экспрессии рецепторов к андрогенам в эпителиальных клетках предстательной железы человека при прогрессирующем течении доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека;

4) провести анализ экспрессии рецепторов к андрогенам в анапластических клетках эпителиальных клетках при аденокарциноме простаты с быстро прогрессирующим клиническим течением.

Основные результаты и новизна исследования

В работе впервые проведено сравнительное иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека с различным клиническим течением. Подобный подход к изучению эпителиальных клеток предстательной железы позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у больных с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

Клинические исследования больных показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения - достоверно больше объем предстательной железы и повышена в сыворотке крови фракция свободного простат-специфического антигена. При иммуногистохимическом исследовании образцов ткани предстательной железы у пациентов этой группы в эпителиальных клетках желез было выявлено достоверное снижение количества ядер, экспрессирующих рецепторы к андрогенам.

Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессирования, при этом в анапластических клетках предстательной железы отмечалось достоверное снижение экспрессии рецепторов к андрогенам.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны молекулярные механизмы, характеризующие процессы прогрессирования онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Выявлены особенности чувствительности к стероидным гормонам эпителия предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме, при прогрессировании заболевания. Эти данные помогают направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Описанное в настоящем исследовании снижение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам при доброкачественной гиперплазии предстательной железы при прогрессировании заболевания свидетельствует об их малой чувствительности к антиандрогеновой терапии.

Быстро прогрессирующие аденокарциномы предстательной железы человека характеризуются резким снижением экспрессии ядерных рецепторов к андрогенам в анапластических клетках.

Практическая ценность работы

Описанный в настоящей работе иммуногистохимический подход, основанный на количественном определении ядер, экспрессирующих рецепторы к андроненам в эпителиальных клеток предстательной железы человека, позволяет сделать прогноз о характере течения доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы простаты и может служить основой для адекватного лечения этих заболеваний. 1

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Экспрессия рецепторов к андрогеновым гормонам в ядрах эпителия предстательной железы человека зависит от степени, анапластических изменений клеток в процессе онкогенеза и является прогностическим критерием чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

2. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

3. Невысокий уровень экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (20-40%) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы характеризует прогрессирующее клиническое течение данного заболевания.

4. Низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при аденокарциноме простаты (15-30%) характерна для анапластических эпителиальных клеток опухолей с прогрессирующим течением заболевания.

Заключение диссертации по теме «Урология», Савков, Роман Валентинович

выводы

1. Сравнительное иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в их экспрессии у пациентов с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

2. Клинические исследования больных с аденомой предстательной железы человека показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения больше объем предстательной железы, а в сыворотке крови повышена фракция свободного простат-специфического антигена.

3. Иммуногистохимическое исследование образцов ткани доброкачественной гиперплазии предстательной железы пациентов с прогрессированием заболевания, выявило достоверное снижение (до 20-40%) в эпителиальных клетках количества ядер с рецепторами к андрогенам.

4. Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессировать.

5. Анапластические эпителиальные клетки при аденокарциноме предстательной железы с прогрессирующим течением заболевания характеризуются низким уровнем экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (15-30% положительно окрашенных клеточных ядер).

6. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и затем уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

7. Иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам в предстательной железе человека является дополнительным диагностическим показателем чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

Практические рекомендации

1. Иммуногистохимические исследования рецепторов к андрогенам могут служить дополнительным критерием для прогнозирования клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Высокий уровень экспрессии рецепторов (70-90%) свидетельствует о лучшем прогнозе по сравнению с низким уровнем экспрессии рецепторов (20-40%).

2. Проведение иммуногистохимических исследований аденокарцином предстательной железы позволяют оценить особенности чувствительности к стероидным гормонам анапласитеского эпителия предстательной железы. Снижение уровня экспрессии рецепторов к андрогенам до 15-30% клеток может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

3. Применение дополнительных дифференциально-диагностических молекулярных методик по определению рецепторов к андрогеновым гормонам в предстательной железе человека, позволяет направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савков, Роман Валентинович, 2005 год

1. Авдошин В.П., Колесников Г.П., Родоман В.Е., Макаров О.В., Андрюхин М.И. Лечение рака предстательной железы. // М. Из-во РУДН.-2003.-41 с.

2. Бялик В.В., Пинчук В.Г. Патологическая анатомия и ультраструктура нодозной гиперплазии и рака предстательной железы // Киев: Наукова думка .-1977.- 165 с.

3. Гориловский Л.М. Заболевания предстательной железы в пожилом возрасте.//М., 1999. 120 с.

4. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты//Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М.- 1999.-С.З.

5. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: Медпресс. 1999.- 143 с.

6. Ю.Матвеев Б.П. Статистика онкоурологических заболеваний. // «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний»: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск: МРНЦ РАМН.- 2003.- С. 98.

7. П.Сергиенко Н.Ф., Романов К.Е., Малышев Н.Н. Успехи и неудачи диагностики рака предстательной железы. // Материалы пленума правления Российского общества урологов. 1999. С129-130.

8. Соловьев Ю.Н., Казанцева И.А. Патология предстательной железы. // Ракпредстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С. 33-56.

9. З.Степанов В.Н., Гориловский JT.M. Рак предстательной железы // Пленум правления Российского общества урологов. Материалы. Омск. 1999. -С.5-24.

10. Н.Степанов В.Н., Теодорович О.В., Чеченин М.Г., Габдурахманов И.И. Значение мультифокальной биопсии в ранней диагностике рака предстательной железы. // Сборник материалов Пленума Всероссийского общества урологов. М. 1999. С. 133-134.

11. Трапезникова М.Ф. Дифференциальная диагностика рака предстательной железы. // Рак предстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С 261-268.

12. Трапезникова М.Ф., Шолохов В.Н., Диагностика рака предстательной железы. // Рак предстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С. 179-204.

13. Шабад JT.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте// М. Медицина.- 1967.- С.275-286.

14. Aaltomaa S., Lipponen P., Eskelinen M. et al. Prognostic value and expression of p21 (wafl/cipl) protein in prostate cancer. // Prostate. 1999. - V.39. - P. 815.

15. Adler H.I., McCurdy M.A., Kattan M.W. et al. Elevated levels of circulating interleukin-6 and transforming grows factor-beta 1 in patients with metastatic prostate cancer. // J. Urol. 1999. - V. 161. - P. 182-187.

16. Alarid Т.Е., Rubin J.S., Young P. et al. Keratinocyte growth factor functions in epithelial induction during seminal vesicle developmrnt. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V.91. - P.1074-1078.

17. Balk S.P. Androgen receptor as a target in androgen-independent prostate cancer. // Urology. 2002. -V. 60(3 Suppl 1). -P.132-138.

18. Bartsch G., Rittmaster R.S., Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5a-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. // Eur. Urol. -2000. V.37. - P.367-380.

19. Baumann C.T., Lim C.S., Hager G.L. Intracellular localization and trafficking of steroid receptors. // Cell. Biochem. Biophys. 1999. - V.31. - P.l 19-127.

20. Beato M., Sanchez- Pacheco A. Interaction of steroid hormone receptors with the transcription initiation complex. // Endocr. Rev. 1996. - V.17. — P.587-609.

21. Bentel J.M., Tilley W.D. Androgen receptors in prostate cancer. // J. Endocrinol. 1996.-V. 151.-P. 1-11.

22. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. The development of human benign prostatic hyperplasia with age.//J. Urol. 1984.-V. 132.-P.474.

23. Blok L.J., deRuiter P.E., Brinkman A.O. Androgen receptor phosphorylation. // Endocr. Res. -1996. V.22. - P. 197-219.

24. Bocking A., Kiehn J., Heizel-Wach M. Combined histologic grading of prostatic carcinoma. // Cancer. 1982. - V.50, N 2. - P.288-294.

25. Bosland M.C. The role of steroid hormones in prostate carcinogenesis. // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr.- 2000. V.27, N 1.- P39-66.

26. Bostwick D.G. High grade prostatic intraepithelial neoplasia. The most likely precursors of prostate cancer. // Cancer/ 1995. - V.75, N 7. - P. 1823-1836.

27. Bostwick D.G., Brawer M.K. Prostatic intra-epithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer // Cancer.- 1987.- V.58.- P.788.

28. Bostwick D.G., Myers R.P., Oesterling J.E. Stading of prostate cancer. // Sem. Surg. Oncol. 1994.-V.10, N 1.-P.60-73.

29. Bracci U., DiSilverio F. Role of cyproterone acetate in urology .//Androgens and Antiandrogens./ Eds. L. Martini., M. Motta. New York: Raven Press. -1977, p. 333-339.

30. Brinkmann A.O., Trapman J. Prostate cancer schemes for androgen escape (news; comment). // Natl. Med. 2000. - V.6. - P.628-629.

31. Brolin J., Skoog L., Ekman P. Immunohistochemistry and biochemistry in detection of androgen, progesterone, and estrogen receptors in benign and malignant human prostatic tissue. // Prostate. 1992. - V.20 - P.281.

32. Bruchovsky N., Klotz L.H., Sadar M. et al. Intermittent androgen suppression for prostate cancer: Canadian prospective trail and related observations. // Mol. Urol. 2000. - V. 4. - P. 191-199.

33. Buchanan G., Irvine R.A., Coetzee G.A., Tilley W.D. Contribution of the androgen receptor to prostate cancer predisposition and progression. // Cancer Metastasis Rev. 2001. - V.20. - P.207-223.

34. Castagnaro M., Yandell D., Dockhorn-Dworniczak B. et al. Androgen receptor gene mutations and p53 gene analysis in advanced prostate cancer. // Verh. Dtsh. Ges. Pathol. 1993.- V.77. - P. 119-123.

35. Catalona W.J. Management of cancer of the prostate. // N. Engl. J. Med. -1994.-V.331.-P. 996-1003.

36. Catalona W.J. Smith D.S., Ratliff T.L., Basler J.W. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. //JAMA.- 1993.- V.270.- P.948-954.

37. Catalona W.J., Scott W.W. Carcinoma of the prostate. // Campbell's Urology. / Ed. P.C.Walsh, R.F.Gittes, A.D.Perlmutter and T.A.Stamey. Philadelphia. W.B. Saunders Co.- 1986. V.2, p. 1463-1534.

38. Caubet J-F., Tosteson T.D., Dong R.W. et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trails using nonsteroidal antiandrogens. // Urology. 1997. - V.49. - P.71-78.

39. Chamberlain N.L., Driver E.D., Miesfeld R.L. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen-receptor N-terminal domain affect transactivation function. // Nucleic Acids. Res.- 1994. V.22. - P.3181-3186.

40. Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Plasma insulin like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. // Science. 1998. -V.279. - P.563-566.

41. Chang A., Yeap В., Davis T. et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. // J. Clin. Oncol.- 1996. V.14. - P.2250-2257.

42. Chang C.S., Kokontis J., Liao S.T. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. // Science. 1988. -V.240. — P.324 -326.

43. Chodak G.W., Kranc D.M., Puy L.A. et al. Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal prostate, hyperplastic and neoplastic human prostate. // J. Urol. 1992. - V.147. - P. 798-803.

44. Chung L.W.K., Gleave M.E., Hsieh J. et al. Reciprocal mesenchymal-epithelial interaction affecting prostate tumor growth and hormonal responsiveness.// Cancer Surv. 1991.- V. 11. - P.91 -119.

45. Comstock G.W., Gordon G.B., Hsing A.W. The relationship of serum dehyd-roepiandrosterone and its sulfate to subsequent cancer of the prostate. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1993.- V.2.- 219-221.

46. Cooper E.H. Tumor markers in prostatic cancer.// Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1991. V.206. - P.42-51.

47. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins. Pathologic basis of disease. / W.B. Sunders Company.-1999. P. 1027.

48. Сох M.E., Debes J.D., Lakhani S., Parsons S.J. Acquisition of neuroendocrine characteristics by prostate tumor cells is reversible: implications for prostatecancer progression. // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P.3821-3830.

49. Crawford E.D., Eisenberger M., McCleod D.G., Spaulding J.T., Benson, R., Dorr F.A., Blumenstein B.A., Goodman P.J. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. // New Engl. J. Med. -1989.-V. 321, N 11.-P. 419-424.

50. Crawford E.D., Hussain M., DeAntoni E.P. et al. Southwest Oncology Group strategies in prostatic carcinoma. // Sem. Surg. Oncol.- 1995. V.ll. - P.60-64.

51. Culig Z., Hobisch A., Bartsch G., Klocker H. Androgen receptor an update of mechanism of action in prostate cancer. // Urol. Res. 2000. - V.28. — P. 211219.

52. Culing Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. // Cancer Res. 1994. - V.54. - P.5474-5478.

53. Culing Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Mutant androgen receptor detected in advanced-stage prostate carcinoma is activated by adrenal androgens and progesterone. // Mol. Endocrinol. 1993. - V.7. - P. 1541-1550.

54. Culing Z., Hobisch A., Hittmair A. et al. Hyperactive androgen receptor in prostate cancer: what does it mean for new therapy concepts? // Histol. Histopathol. 1997. - V. 12. - P.781 -786.

55. Cunha C.R., Sugimura Y., Forster B. et al. The role of growth factors in the development and growth of the prostate and seminal vesicle. // Biomed. Pharmacother. 1992. - V.48 (Suppl.). - P. 9-17.

56. Debes J.D., Tindal D.J. The role of androgens and the androgen receptor in prostate cancer. // Cancer Lett. 2002. - V.l87, N 1-2. - P. 1-7.

57. Denis L.J., Whelan P., Carneiro de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchidectomy: a phase III EORTC trail (30853). // Urology. 1993.-V.42.-P.119-130.

58. Devgan S.A., Henderson B.E., Yu M.C. et al. Genetic variation of 3 p-hydroxysteroid dehydrogenase type II in three racial/ethnic groups: implications for prostate cancer risk. // Prostate. 1997 - V.33, N 1. - P.9-12.

59. Devonec M., Berger N., Perrin P. Transurethral microwave heating of the prostate-or from hyperthermia to thermotherapy. // J. Endourol. -1991. -V. 5. -P. 129.

60. Digioganni J., Kiguchi K., Frijhoff A. et al. Deregulated expression of insulinlike growth factor 1 in prostate epithelium leads to neoplasia in transgenic mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V.97. - P.3455-3460.

61. Drachenberg D.E., Elgamal A.A., Rowbotham R. et al. Circulating levels of interleukin-6 in patients with hormone refractory prostate cancer. // Prostate. -1999. V. 141. - P. 127-133.

62. Driscott S.G., Taytor S.H. Effects of prenatal maternal estrogen on the male urogenital system. // Obstet. Gynecol. 1980,- V.56.- P.537-542.

63. Droller M.J. Medical approaches to the management of prostate disease. // Br. J. Urol.- 1997.-V.79, N1.- P. 42.

64. Eisenberg M.A., Blumenstein M.D.B.A., Crawford D. et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. // N. Engl. J. Med. 1998. -V.339. - P. 1036-1042.

65. Elo J.P., Kvist L., Leinonen K. et al. Mutated human androgen receptor gene detected in a prostate cancer patient is also activated by estradiol. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V.80. - P.3494-3500.

66. Eri L.M., Tveter KJ. A prospective, placebo-controlled study of the antiandrogen Casodex as treatment for patients with benign prostatic hyperplasia. // J. Urol.- 1993. V.150. - P. 90.

67. Evans B.A., Harper M.E., Daniells C.E. et al. Low incidence of androgen receptor gene mutations in human prostatic tumors using single strand conformation polymorphism analysis. // Prostate. 1996. - V.28. - P. 162-171.

68. Feigeison H.S., Shames L.S., Pike M.C., et al. Cytochrome P450cl7a gene (CYP17) polymorphism is associated with serum estrogen and progesterone concentrations.// Cancer Res. 1998.- V.58. - P.585-587.

69. Fenton M.A., Shuster T.D., Ferting A.M. et al. Functional characterization of mutant androgen receptors from androgen-independent prostate cancer. // Clinical. Cancer. Research. 1997. - V.3. - P. 1383-1388.

70. Ferrero-Pous M., Hersant A.M., Pecking A. et al. Serum chromogranin-A in advanced prostate cancer. // B.J.U. 2001. - V.88. - P.790-796.

71. Fossa S.D, Aass N., Opjodsmoen S. Assessment of quality of life in patients with prostate cancer. // Semin. Oncol. 1994. - V.21. - P.657-661.

72. Geller J., Albert J.D., Nachtsheim A., Loza D. Comparison of prostate cancer tissue dihydrostestosterone levels at the time of relapse following orchiectomy or estrogen therapy. // J. Urol. 1984. - V.132. - P.693-696.

73. Gilliland F., Becker T.M., Smith A. et al. Trends in Prostate cancer incidence and mortality in New Mexico are consistent with an increase in effective screening. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention. 1994.- V.3.- P.105-111.

74. Goldfarb В., Bartkiw Т., Trachtenberg J. Microwave therapy of benign prostatic hyperplasia. // Urol. Clin. North Am.- 1995. V. 22. - P. 431.

75. Gormley G.J., Stoner E., Bruskewitz R.C. et al. The effect of Finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. // N. Engl. J. Med. 1992. - V.327. -P.1185.

76. Gottlieb В., Beitel L.K., Lumbroso R. et al. Update of the androgen receptor gene mutations database. // Hum. Mutat. 1999. - V.14. - P. 103-114.

77. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., et al. Age, disease and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - V.73. - P. 1016-1025.

78. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics 2000 CA. // Cancer J.Clin. 2000. - V.50. - P.7-33.

79. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics. // CA Cancer J. Clin. 2000.- V.50. -P.7-33.

80. Grossmann M.E., Huang H., Tindall D.J. Androgen receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - V.93. -P. 1687-1697.

81. Guess H.A. Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. // Urol. Clin. North Am. 1995. - V. 22. - P. 247.

82. Hansson J., Abrahamsson P.A. Neuroendocrine pathogenesis in adenocarcinoma ofthe prostate. // Ann. Oncol. 2001. - V.12. -P.145-152.

83. Harper M.E., Glynne-Jones E., Goddard L. et al. Expression of androgen receptor and growth factors in premalignant lesions ofthe prostate. // J. Pathol. 1998. - V.186. - P.169-177.

84. Hellerstedt B.A., Pienta K.J. The current state of hormonal therapy for prostate cancer. //CA Cancer J. Clin. 2002. - V.52. - P. 154-179.

85. Henshall S.M., Quinn D.I., Lee C.S. et al. Altered expression of androgen receptor in the malignant epithelium and adjacent stroma is associated with early relapse in prostate cancer. // Cancer Res. 2001. - V.61, N 2. - P. 423-427.

86. Hiramatsu M., Maehara I., Ozaki M., Harada N., Orikasa S., Sasano H. Aromatase in hyperplasia and carcinoma of the human prostate. // Prostate.-1997.- V.31.-P.118-124.

87. Ho S.M., Lee K.F., Lane K. Neoplastic transformation ofthe prostate. // Prostate: basic and clinical aspects. / Ed. R.K. Naz. CRC Press Boca Raton. New York, 1997. p.74-114.

88. Hobisch A., Culig Z., Radmayr C. et al. Androgen receptor status of lymph node metastases from prostate cancer. // Prostate. 1996. - V.28. - P. 129-135.

89. Hobisch I.E., Eder Т., Putz W. et al. Interleukin-6 regulates prostate specific protein expression in prostate carcinoma cells by activation of the androgen receptor. // Cancer Res. 1998. - V.58. - P.4640-4645.

90. Holtgrewe H.L., Mebust W.K., Dowd J.B. Transurethral prostatectomy: Practice aspects of the dominant operation in American urology.// J. Urol.-1989.-V. 141.-P. 248.

91. Huggins C., Scott W.W. Bilateral adrenalectomy in prostate cancer. Clinical features and urinary secretion of 17-ketosteroids and estrogen. // Ann.

92. Surg. 1945.-V.122.-P.1031-1041.

93. Huggins С., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer; effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. // Cancer Res.-1941.- V. 1. P.293.

94. Huggins C., Stephens R.C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: the effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. // Arch. Surg. 1941.-V.43.-P.209.

95. Huggins C., Stevens R.A. The effect of castration in benign hypertrophy of the prostate in man. // J. Urol.- 1940. V.43. - P.705.

96. Imperato-McGinley J., Guerrero L., Gautier Т., Peterson, R. E. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism.//Science. 1974.-V. 186.-P. 1213.

97. Irvine R.A., Yu M.C., Ross R.K., Coetzee G.A. The CAG and GGC microsatellites of the androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men with prostate cancer. // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 1937-1940.

98. Jackson J.A., Waxman J., Spiekerman A.M. Prostatic complications of testosterone replacement therapy. // Arch. Intern. Med. 1989. - V. 149.-P.2365-2366.

99. Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchidectomy and nilutamide of placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trail. // J. Urol. -1993 V.l49. - P.77-83.

100. Janknegt R.A., Maastricht N.L., Crawford E.D., Denver C.O. Long-term efficacy and safety of maximal androgen blockade (MAB) with nilutamide (Anandron) and castration in stage D2 prostatic cancer. // Eur. Urol. 1996. -V.30(Suppl. 2). - P.264.

101. Jenster G., van der Korput H.A., van Vroonhoven C. et al. Domains of the human androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization. //Mol. Endocrinol. 1991. — V.5. -P.1396-1404.

102. Jorgensen Т., Muller C., Kaalhus O. et al. Extent of disease based on initial bone scan: important prognostic predictor for patients with metastatic prostatic cancer. // Eur. Urol. 1995. - V.28. - P.40-46.

103. Joyce R., Fenton M.A., Rode P. et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. // J. Urol. 1998.-V.159.-P.149-153.

104. Kabalin J.N., McNeal J.E., Johnstone I.M., Stamey T.A. Serum prostate-specific antigen and the biologic progression of prostate cancer. // Urology. -1995. V.46. - P.65-70.

105. Kaplan S.A. 5-alpha-reductase inhibitors: what role should they play. //

106. Urology.- 2001.- V.58. P.65-70.

107. Kassem N.Y., Neri R.O., Munroc J.S. et al. Effect of flutamide, an antiandrogen, on stage D cancer of prostate. // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. -V.29. -P.256.

108. Kemppainen J.A., Malcolm V.L., Sar M., Wilson E.M. Androgen Receptor Phosphorylation, Turnover, Nuclear Transport and Transcriptional Activation. // J. Biol. Chem. 1992. - V.267, N 2. - P. 968-974.

109. Kerr, J. F. R., Searle J. Deletion of cells by apoptosis during castration-induced involution of the rat prostate. // Virchows Arch. (B).-1977. V.13. — P.87.

110. Kimura K., Markowski M., Bowen C., Gelmann E.P. Androgen blocks apoptosis of hormone-dependet prostate cancer cells. //Cancer Res.- 2001. -V.61.-P.5611 5618.

111. Klocker H., Culig Z., Hobisch A. et al. Androgen receptor alteration in prostatic carcinoma. // Prostate. 1994. - V.25. - P.266.

112. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C. et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. // Cancer Res. 1997. - V.57. - P.314-319.

113. Koivisto P.A., Helin H.J. Androgen receptor gene amplification increases tissue PSA protein expression in hormone-refractory prostate carcinoma. //J. Pathol. 1999.-V.l89.-P.219-223.

114. Kolar Z., Murray P.G., Scott К et al. Relation of Bcl-2 expression to androgen receptor, p21WAFl/CIPl, and cyclin D1 status in prostate cancer. // Mol. Pathol. 2000. V.53. - P.15 -18.

115. Kovi J, Mostofi FK, Heshmat MY, Enterline JP. Large acinar atypical hyperplasia and carcinoma of the prostate // Cancer.- 1988.- V. 61.- P.555-561.

116. Kuil C.W., Berrevoets C.A., Mulder L. Ligand-induced conformational alterations of the androgen receptor analyzed by limited trypsinization. // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P. 27569-27576.

117. Kyprianou N., Isaacs J.T. Activation of programmed cell death in the rat ventral prostate after castration. // Endocrinology. 1988. - V.122. - P.552.

118. Kyprianou N., Isaacs J.T. Expression of transforming growth factor-P inthe rat ventral prostate during castration-induced programmed cell death. // Mol. Endocrinol.- 1989.- V.3.-P.1515 -1522.

119. Labrie F., Belanger A., Simard J. et al. Combination therapy for prostate cancer. Endocrine and biologic basis of its choice as new standard first-line therapy. // Cancer. 1993. - V.71. - P. 1059-1067.

120. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma. Combined treatment with an LH-RH agonist and an antiandrogen. // Clin. Invest.Med. 1982. - V.5. - P.267-275.

121. Labrie F., Sugimoto Y., Luu-The V. et al. Structure of human type II 5-alpha-reductase gene. // Endocrinology. 1992.- V.131.-P.1571-1573.

122. Leav I., McNeal J.E., Kwan P.W. et al. Androgen receptor expression in prostate dysplasia (prostatic intraepithelial neoplasia) in the human prostate: an immunohistochemical and in situ hybridization study. // Prostate. 1996. -V.29. - P.137-145.

123. Lee C. Role of androgen in prostate growth and regression: stromal-epithelial interaction. // Prostate. 1996. - V.6. - P. S52-56.

124. Lepor H., Knopp-Maloney G., Sunshine II. A dose titration study evaluating terazosin a selective one-a-day alpha 1 blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. // J. Urol. -1990. V. 143. - P. 1393.

125. Lindzey J., Kumar M.V., Grossmann M. et al. Molecular mechanisms of androgen action. // Vitam. Horm. 1994. - V.49.- P.383-432.

126. Lu S., Liu M., Epner D.E. et al. Androgen regulation of the cyclin-dependet kinase inhibitor p21 gene through an androgen response element in the proximal promoter. // Mol. Endocrinol. 1999. - V.13. - P.376 -384.

127. Lu S., Tsai S.Y., Tsai M.J. Regulation of androgen-dependet prostatic cancer cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and CKI pi6 genes. // Cancer Res.- 1997. V.57. - P.4111-4116.

128. Lubahn D.B., Joseph D.R., Sullivan P.M. et al. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. // Science.- 1988.- V.240. P.327-330.

129. Lunn R.M., Bell D.A., Mohler J.L. et al. Prostate cancer risk and polymorphism in 17hydroxylase (CYP17) and steroid reductase (SRD5A2).// Carcinogenesis. 1999.- V. 20.-P. 1727-1731.

130. Magi-Galluzzi C., Xu X., Hlatky L., Hahnfeld P., Kaplan I., Hsiao P., Chang C., Loda M. Heterogeneity of androgen receptor content in advanced prostate cancer//Mod. Pathol. (United States).- 1997.-V. 10, N.8.-P.839-845.

131. Makridakis N.M., Ross R.K., Pike M.C. et al. Association of missense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and Hispanic men in Los Angeles, USA. // Lancet. 1999. - V.354. - P.975-978.

132. Marcelli M., Cunningham G.R. Hormonal signaling in prostatic hyperplasia and neoplasia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999.- V. 84.-P.3463-3468.

133. Marcelli M., Ittmann M., Mariani S. et al. Androgen receptor mutations in prostate cancer. // Cancer Res. 2000. - V.60. - P.944-949.

134. Martin A.W., Coffey D.S. The molecular biology, endocrinology and physiology of the prostate and seminal vesicles. // Campbell's Urology. / Ed. P.C. Walsh, A. Bretik, E.D. Vaughan, A.J. Wein. W.S.Saunders, Philadelphia, P.A., 1998. p. 1381-1428.

135. Marton R., Isaacs J., Isaacs W. Differential effects of growth factor antagonists on neoplastic and normal prostatic cells. // Prostate. 1990. - V.17. -P. 327-336.

136. Matsushima H., Goto Т., Hosaka Y. et al. Correlation between proliferation, apoptosis, and angiogenesis in prostate carcinoma and their relation to androgen ablation. // Cancer. 1999. - V.85. - P. 1822-1827.

137. Matzkin H., Soloway M.S. Response to second-line hormonal manipulation monitored by serum PSA in stage D2 prostate carcinoma. // Urology.- 1992.- V.40.-P.78-80.

138. Mazzucchelli R., Montironi R., Santinelli A. et al. Vascular endothelial growth factor expression and capillary architecture in high-grade PIN and prostate cancer in untreated and androgen-ablated pations. // Prostate.- 2000. -V.45. P.72-79.•

139. McGearvey T.W., Stearns M.E. Keratinocyte growth factor and receptor mRNA expression in benign and malignant human prostate. // Exp. Mol. Pathol. 1995. - V.63. - P. 52-62.

140. McLeod D.C., Kolvenbag G.J.C.M. Defining the role of antiandrogens in the treatment of prostate cancer. // Urology. 1996. - V.47(Suppl. 1A). -P.85-89.

141. McLeod D.G. Tolerability of Nonsteroidal Antiandrogens in the treatment of advanced prostatic cancer. // The Oncologist. 1997. - V.2. -P. 18-27.

142. McNeal J.E. Normal histology of prostate // Am. J. Surg. Pathol. -1988.-V.12.-P.619-633.

143. McNeal J.E. Pathology of benign prostatic hyperplasia: insight into etiology. // Urol. Clin. North. Am. 1990. - V. 17. - P. 477-486.

144. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results ofthe Medical Research Council Trail. // Br. J. Urol. 1997. -V.79. - P.235-246.

145. Miyamoto K.K., McSherry S.A., Dent G.A. et al. Immunohistochemistry of the androgen receptor in human benign and malignant prostate tissue. // J. Urol.- 1993.-V.149.-P.1015.

146. Montgomery B.T., Young C.Y., Bilhartz D.L. et al. Hormonal regulation of prostate-specific antigen (PSA) in the human adenocarcinoma cell line, LN-CaP. // Prostate. 1992. - V.21. - P.63-73.

147. Morote J., Vallejo C., Lorente J.A. et al. Resultados definitivos del bloqueo hormonal completo versus monotherapia en el cancer de prostate metastasico. Implicationes del PSA. // Actas Urol. Esp. 1995. - V.19. -P.604-610.

148. Morris M.J., Scher H.I. Novel strategies and therapeutics for the treatment of prostate carcinoma. // Cancer. 2000. - V.89. - P. 1329-1348.

149. Mostofi F.K. Grading of prostatic carcinoma. // Cancer Chemother. Rep. 1975. - V.59, N 1. - P. 111-117.

150. Moul J.W., Srivastava S., McLeod D.G. Molecular implications ofthe antiandrogen withdrawal syndrome. // Semin. Urol. 1995. - V.13. - P. 157163.

151. Muller J.O., Esteve J., Moller H., Renard H. Cancer in the European Community and its member states. // Eur. J. Cancer. 1990.- V. 26. - P.l 1671256.

152. Nazareth L.V., Weigel N.L. Activation of human androgen receptor through a protein kinase A pathway. // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. -P. 19900-19907.

153. Newling D.W.W. European trails and the management of prostate cancer.//Sem. Surg. Oncol. 1995. - V.l 1.-P.65-71.

154. Nomura A., Heilbrun L.K., Stemmermann G.N. et al. Prediagnostic serum hormones and the risk of prostate cancer. // Cancer Res. 1988.-V.48,-P.3515-3517.

155. Oesterling J.E. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. // J. Urol.1991. V. 145. - P.907-923.

156. Oesterling J.E., Chan D.W., Epstein J.I. et al. Prostate-specific antigen in preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated with radical prostatectomy. // J. Urol. 1988. - V. 139. - P.766.

157. Palmberg C., Koivisto P., Kakkola I. et al. Androgen receptor gene amplification at primary progression predicts response to combined androgen blockade as second line therapy for advanced prostate cancer. // J. Urol. 2000. - V.164.-P.1992-1995.

158. Partin A.W., Oesterling J.E., Epstein J.I., Horton R., Walsh P.C. Influence of age and endocrine factors on the volume of benign prostatic hyperplasia. // J. Urol. 1991. - V. 145. - P.405.

159. PCTCG. (Prostate Cancer Trails Collaborative Group). Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trails with 3283 deaths in 5710 patients. // Lancet. 1995. - V.346. - P.265-269.

160. Peehl D.M., Wong S.T., Rubin J.S. KGF and EGF differentially regulate the phenotype of prostatic epithelial cells. // Growth Regul. 1996. - V.6. - P. 22-31.

161. Peeling W.B. Phase III studies to compare goserelin (Zoladex) with orchiectomy and with diethylstilboestron in treatment of prostatic carcinoma. // Urology. 1989. - V.33 (Suppl.). - P.45-52.

162. Pertschuk L.P., Macchia R.J., Feldman J.G. et al. Immunocytochemical assay for androgen receptors in prostate cancer: a prospective study of 63 cases with long-term follow-up. // Ann. Surg. Oncol. 1994. - V.l. - P.495.

163. Pertschuk L.P., Schaeffer H., Feldman J.G. et al. Immunostaining for prostate cancer androgen receptor in paraffin identifies a subset of men with a poor prognosis. // Lab. Invest.- 1995. V.73. - P.302-305.

164. Planz В., Wang Q., Kirley S. et al. Andogen responsiveness of stromal cells of the human prostate: regulation of cell proliferation and keratinocyte growth factor by androgen. // J. Urol. 1998. - V.l60. - P. 1850-1856.

165. Prins G.S. Molecular biology of the androgen receptor. // Mayo. Clin. Proc. 2000. - V.75 (Suppl.).- P.S32-S35.

166. Prins G.S., Sklarew R.J., Pertschuk L.P. Image analysis of androgen receptor immunostaining in prostate cancer accurately predicts response to hormonal therapy. // J. Urol. 1998. - V. 159, N 3. - P.641-649.

167. Reichardt J.K., Makridakis N.M., Henderson B.E. et al. Genetic variability of the human SRD5A2 gene: implications for prostate cancer risk. // Cancer Res. -1995. V.55. - P.3973-3975.

168. Reuter V.E. Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy // Urology. 1997.- V.49 (ЗА Suppl.).-P. 16-22.

169. Rinker-Schaeffer C.W., Partin A.W., Isaacs W.B. et al. Molecular and cellular changes associated with the acquisition of metastatic ability by prostatic cancer cells. // Prostate. 1994. - V.25. - P.249-265.

170. Robinson M.R.G. Aminoglutethimide: medical adrenalectomy in the management of carcinoma of the prostate. A review after 6 years. // Br. J. Urol. 1980.-V.52.-P. 328-329.

171. Ross R., Bernstein L., Judd H. et al. Serum testosteron levels in healthy young black and white men. // J. Nat. Cancer Inst. 1986. - V.76, N 1. - P. 45-48.

172. Ross R.K., Pike M.C., Coetzee G.A. et al. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility. // Cancer Res.-1998- V.58. P.4497-4504.

173. Ruizeveld de Winter J.A., Janssen P.J.A., Sledeens H.M.E.B. et al. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer.// Amer. J. Path. 1994. - V.144. - P.735-746.

174. Sadar M.D, Hussain M., Bruchovsky N. Prostate cancer: molecular biology of early progression to androgen independence. // Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V.6. - P.487-502.

175. Sadar M.D. Androgen-independent induction of prostate specific antigen gene expression via cross-talk between the androgen receptor and protein kinase A signal transduction pathways. // J. Biol.Chem. 1999. -V.274. - P.7777-7783.

176. Sadar M.D., Gleave M.E. Ligand-independent activation of the androgen receptor by differentiation agent butyrate in human prostate cancer cells. // Cancer Res.-2000. V.60. - P.5825-5831.

177. Sadi M.V., Barrack E.R. Image analysis of androgen receptor immunostaining in metastatic prostate cancer. Heterogeneity as a predictor of response to hormonal therapy. // Cancer. 1993. - V.71. - P.2574-2580.

178. Sadi M.V., Walsh P.C., Barrack E.R. Immunohistochemical study of androgen receptors in metastatic prostate cancer: comparison of receptorcontent and response to hormonal therapy. // Cancer. 1991. — V.67. - P. 30573064.

179. Sar A., Lubahn D.B., French F.S., Wilson E.M. Immunohistochemical localization of the androgen receptor in rat and human tissues. // Endocrinology.- 1990.-V. 127.-P. 3180-3186.

180. Scher H.I., Liebertz C., Kelly W.K. et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. // J. Clin. Oncol. -1997. V.15.-P.2928-2938.

181. Schroeder F.H., Hermanek P., Doms L. The TNM classification of prostate carcinoma.//Prostate. 1992.-V.4,N 1. - P. 129-138.

182. Sciarra F., Toscano V. Role of estrogens in human benign prostatic hyperplasia. // Arch. Androl. 2000.- V.44, N 3.- P.213-220.

183. Scott W.W. What makes the prostate grow? // J. Urol. -1953. V. 70, -P.477.

184. Segawa N., Mori I., Utsunomiya H. et al. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation, proliferation activity and androgen receptor expression in prostate cancer. // Pathol. International. 2001 - V.51. - P. 452459.

185. Segawa N., Nakamura M., Shan L. et al. Expression and somatic mutation on androgen receptor gene in prostate cancer. // Int. J. Urol. 2002. -V.9. - P.545-553.

186. Shi S-R., Cote R.J., Taylor C.R. Antigen retrieval immunohistochemistry: past, present, and future // J. Histochem. 1997. - V. 45, N.- P. 327-343.

187. Simental J.A., Sar M., Lane M.V. et al. Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor. // J. Biol.Chem. -1991. -V.266. -P.510-518.

188. Simpson E., Rubin G., Clyne C. et al. Local estrogen biosynthesis in males and females. //Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V.6. - P.131-137.

189. Sklarew R., Bodmer S., Pertschuk L. Comparison of microscopic imaging strategies for evaluating immunocytochemical (PAP) steroid receptor heterogeneity. // Cytometry. 1991. - V.l2. -P.207.

190. Sklarew R., Bodmer S., Pertschuk L. Quantitative imaging of immunocytochemical (PAP) estrogen receptor staining patterns in breast cancer sections. // Cytometry. 1990. - V.l 1. - P.359.

191. Small E.J., Carroll P.R. Prostate-specific antigen decline after casodexwithdrawal: evidence for an antiandrogen withdrawal syndrome. // Urology. -1994.-V.43.-P.408-410.

192. Sogani P.C., Whitmore W.F.Jr. Experience with flutamide in previously untreated patients with advanced prostatic cancer. // J. Urol. -1979. V.122. -P.640-643.

193. Stamey T.A., Kabalin J.N. Prostate-specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. I. Untreated patients. // J. Urol. -1989. V. 141. - P. 1070-1075.

194. Steiner M.S., Barrack E.R. Transforming growth factor pi overproduction in prostate cancer: effects of growth in vivo and in vitro. // Mol. Endocrinol. 1992.-V.5.-P. 15-25.

195. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.J., Slezak J.M., Cheng L., Bostwick D.G. Androgen receptor expression in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer.//J. Urology.- 1999a.-V.161, N4.-P. 1229-1232.

196. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.J., Slezak J.M., Cheng L., Bostwick D.G. Androgen receptor expression in prostate cancer lymph node metastases is predictive of outcome after surgery. // J. Urology.- 1999b.-V.161, N4.- P. 1233-1237.

197. Takahashi H., Furusato M., Allsbrook Jr.W.C. et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in latent prostatic carcinoma from Japanese men. // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 1621 -1624.

198. Takeda H., Akakura K., Masai M. et al. Androgen receptor content of prostate carcinoma cells estimated by immunohistochemistry is related to prognosis of patients with stage D2 prostate carcinoma. // Cancer.- 1996. -V.77. P.934-940.

199. Taplin M.E., Bubley G.J., Ко Y.J. et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist. // Cancer Res. -1999.-V.59.-P.2511-2515.

200. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. Mutation of androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer.// N. Engl. J.Med.-1995. V.332. - P. 1393-1398.

201. Taplin M.E., Ho S. The endocrinology of prostate cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.- V.86, N8.- P.3467-3477.

202. Thompson Т., Timme Т., Kadmon D. et al. Genetic predisposition and mesenchymal-epithelial interactions in ras+myc-induced carcinogenesis in reconstituted mouse prostate. // Mol. Carcinog. 1993. - V.7. - P. 165-179.

203. Tilley W.D., Buchanan G., Hickey Т.Е., Bentel J.M. Mutations in the androgen receptor gene are associated with progression of human prostate cancer to androgen independence. // Clin. Cancer. Res. 1996. - V.2. - P.277-285.

204. Tilley W.D., Lim-Tio S.S., Horsfall D.J. et al. Detection of discrete androgen receptor epitopes in prostate cancer by immunostaining: measurement by color video image analysis. // Cancer Res. 1994. - V.54. -P.4096-4102.

205. Trachtenberg J. Appraisal of current therapies for prostate cancer. // Eur. Urol.- 1996.- V.29 (Soppl. 2).- P.l 10-113.

206. Trachtenberg J. The treatment of metastatic prostate cancer with a potent luteinizing hormone releasing hormone analogue. // J. Urol. 1983. - V.129. -P.l 149-1152.

207. Trapman J., Cleutjens K.B. Androgen- regulated gene expression in prostate cancer. // Seminars in Cancer Biology. 1997. - V.8. - P.29 -36.

208. Tsugaya M., Harada N., Tozawa K. et al. Aromatase mRNA levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. // Int. J. Urol. 1996. - V.3. - P.292-296.

209. Tsuji M., Kanda K., Murakami Y. et al. Biologic markers in prostatic intraepithelial neoplasia: immunohistochemical and cytogenetical analyses. // J. Med. Invest. 1999. - V.46. - P.35-41.

210. Ueda Т., Bruchovsky N., Sadar M.D. Activation of androgen receptor N-terminal domain by interleukin-6 via МАРК and STAT3 2002 signal transduction pathways. // J. Biol. Chem. 2002. V.277. - P.7076-7085.

211. Van der Kwast Т.Н., Schalken J.R., Ruizeveld de Winter J.A. et al. Androgen receptors in endocrine-therapy-resistant human prostate cancer. // Int. J. Cancer. 1991. - V.48. - P.189-193.

212. Vermeulen A. The physical state of testosterone in plasma. // The Endocrine Function of the Testis. /Ed. V.H. James, M. Serio, L. Maratini. Academic Press, New York, NY, 1973. p. 157-170.

213. Verreault H., Dufort I., Simard J., et al. Dinucleotide repeat polymorphisms in HSD3B2 gene.//Hum. Mol. Genet. 1994.- V.3.- P.384.

214. Visakorpi Т., Hyytinen E., Koivisto P. et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. // Nat. Genet. 1995. - V.9. - P.401-406.

215. Walsh P.C. Treatment of benign prostatic hyperplasia // N.Engl. J.Med.1996.-V.335.-P. 586.

216. Warnke R., Levy R. Detection of T and В cell antigens with hybridoma monoclonal antibodies. A biotin-avidin-horseradish peroxidase method // J. Histochem. Cytochem. 1980. - V. 28. - P. 771.

217. Westin P., Stattin P., Damber J.-E., Bergh A. Castration therapy rapidly induces apoptosis in a minority and decreases cell proliferation in a majority of human prostatic tumors. // Am. J. Pathol. 1995. - V.146. - P. 1368.

218. Wikstrom P., Bergh A., Damber J.E. Transforming growth factor- pi and prostate cancer. // Scand. J. Urol. Nephrol.- 2000. V.34. - P.85 -94.

219. Wilding G., Chen M., Gelman E.P. Aberrant response in vitro of hormone-responsive prostate cancer cells to antiandrogens. // Prostate. 1989. -V.14.-P.103-115.

220. Wilson C.M., McPhaul M.J. A and В forms of the androgen receptor are present in human genital skin Fibroblasts. // Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 1994. -V.91.- P.1234-1238.

221. Wong C.I., Kelce W.R., Sar M., Wilson E.M. Androgen receptor antagonist versus agonist activities of the fungicide vinclozolin relative to hydroxyflutamide. //J. Biol. Chem. 1995.-V.270.-P. 19998-20003.

222. Yamamoto, Hashimoto Y., Kohri K. et al. Cyclin E as a cosctivator of the androgen receptor. // J. Cell. Biol. 2000. - V.150. - P.873-880.

223. Yan G., Fukabori Y., Nikolaropoulos S. et al. Heparin-binding keratinocyte growth factor is a candidate stromal to epithelial cell andromedin. // Mol. Endocrinol. 1992. - V.6. - P. 2123-2128.

224. Yokoyama M., Seki N., Tamai M., Takeuchi M. Benign prostatic hyperplasia in a patient castrated in his youth. // J. Urol. 1989. - V.142. -P.134.

225. Zegarra-moro O.L., Schmidt L.J., Huang H., Tindall D.J. Disruption of androgen receptor function inhibits proliferation of androgen-refractory prostate cancer cells. // Cancer Res. 2002. - V.62. - P. 1008-1013.

226. Zhang S.X.D., Bentel J.M., Ricciardelli C. et al. Immunolocalization of apolipoprotein D, androgen receptor and prostate specific antigen in early stage prostate cancers. // J. Urol. 1998. - V.159. - P. 548-554.

227. Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

228. Главному врачу Госпиталя ветеранов войн № 2, Заслуженному врачу Российской Федерации, кандидату медицинских наук Г.М.Местергази.

229. Главному врачу Московского областного онкологического диспансера г.Балашиха Р.Ф.СавковоЙ.