Роль нейроиммуноэндокринных механизмов в развитии соматической патологии у людей пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, доктор медицинских наук Зезюлин, Петр Николаевич

• Зезюлин, Петр Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зезюлин, Петр Николаевич

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОСТОЯНИЕ ДИФФУЗНОЙ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СТАРЕНИИ: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ.

1.1. Сигнальные молекулы нейроиммуноэндокринных клеток и их регуляторная активность при старении.

1.1.1. Общие представления о регуляторной активности нейроиммуноэндокринных клеток.

1.1.2. Влияние дефицита белка на активность нейроиммуноэндокринных клеток.

1.1.3. Прикладные аспекты клинической нейроиммуноэндокринологии.

1.2. Оксидативный стресс как нейроиммуноэндокринный прогерогенный фактор.

1.2.1. Общие представления об оксидативном стрессе.

1.2.2. Продукты перекисного окисления липидов.

1.2.3. Антиоксидантная система.

1.3. Нейроиммуноэндокринология старения на органном уровне (на примере предстательной железы).

Резюме.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Системный подход как методология исследования и концепция исследования.

2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

2.3. Методы исследования старения нейроиммуноэндокринной системы желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

2.3.1. Иммуногистохимическое исследование.

2.3.2. Гистологическое исследование биоптатов из слизистой оболочки желудка и предстательной железы.

2.3.3. Определение показателей иммунитета у больных с язвенной болезнью и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

2.4. Методы исследования нейроиммуноэндокринного оксидативного гомеостаза при старении.

2.5. Радиационная модель преждевременного старения животных

2.6. Изучение эффектов эпиталона и простамакса на органотипические культуры различных тканей.

2.7. Изучение старения эпителиоцитов желудка и предстательной железы в культуре клеток.

2.8. Математико-статистическая обработка.

Глава 3. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА ПРИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ

ПАТОЛОГИИ.

3.1. Сигнальные молекулы воспаления при язвенном поражении и 76 доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пожилых . 3.1.1. Динамика ТИБ-а при язвенной болезни и доброкачественной гиперплазии предстательной железы в пожилом возрасте.

3.1.2. Интерлейкины 1 и 6 при язвенной болезни и доброкачественной гиперплазии предстательной железы в пожилом возрасте.

3.1.3. Молекулы адгезии при язвенной болезни и доброкачественной гиперплазии предстательной железы в пожилом возрасте.

3.2. Сигнальные молекулы гуморального иммунитета при язвенной болезни в пожилом возрасте.

3.3. Нейроэндокринное воздействие современной медикаментозной терапии в пожилом возрасте.

Резюме.

Глава 4 ОКСИДАТИВНЫЙ ГОМЕОСТАЗ КАК ИНДИКАТОР ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ.

4.1. Оксидативный гомеостаз у здоровых лиц в пожилом возрасте

4.2. Оксидативный гомеостаз у здоровых лиц с факторами риска развития патологии.

4.3. Оксидативный стресс и гемодинамические показатели в пожилом возрасте.

4.4. Оксидативный гомеостаз и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Резюме.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ КАК АПУДОПАТИЙ.

5.1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у пожилых как апудопатия.

5.2. Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы у пожилых как апудопатия.

Резюме.

Глава 6. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И

СТАРЕНИЕ: ОСНОВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ.

6.1. Генерализованные нейроиммуноэндокринные изменения в пожилом возрасте.

6.2. Сигнальные молекулы и патологические изменения в пожилом возрасте.

6.3. Ускоренное старение и желудочно-кишечный тракт.

6.4. Ускоренное старение и предстательная железа.

6.5. Влияние пептидов на культуры тканей животных различного возраста.

6.6. Влияние серотонина и мелатонина на экспрессию сигнальных факторов дифференцировки при старении культур эпителиальных клеток желудка и предстательной железы.

6.6.1. Ядерные белки.

6.6.1.1 Культура эпителиоцитов желудка.

6.6.1.2. Культура эпителиоцитов предстательной железы.

6.6.2. Цитоплазматические белки.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль нейроиммуноэндокринных механизмов в развитии соматической патологии у людей пожилого возраста»

В последние два десятилетия появляются данные о том, что идентичные пептидные гормоны, биогенные амины и другие сигнальные молекулы, осуществляющие системные и локальные межклеточные взаимодействия, синтезируются нервными, иммунными и эндокринными клетками [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008; Black Р.Н., 2006]. Общность химических механизмов трех регуляторных систем организма - нервной, эндокринной и иммунной - стимулировала бурное развитие исследований в новой области знаний, названной нейроиммуноэндокринологией.

Английский патолог и гистохимик Э. Пирс был первым, кто объединил эндокринные клетки с пептидергическим и аминергическим типом метаболизма, локализованные в различных органах и системах организма, в единую APUD-серию, включающую в настоящее время,более 60 типов эндокринных клеток (апудоцитов), расположенных в желудочно-кишечном тракте, дыхательной системе, поджелудочной железе, коже, плаценте, мочеполовой системе, тимусе и других органах [Хавинсон В.Х., с соавт. 2003].

Применение иммуноцитохимических и радиоиммунологических методов позволило обнаружить синтез пептидов и биогенных аминов в нейронах, что позволило объединить пептидергические нейроны и апудоциты в единую диффузную нейроэндокринную систему [Кветной И.М., Манохина Р.П., 1986; Петров С.В., Райхлин Н.Т. , 2004; Klimcakova Е., et al., 2006]. Располагаясь практически во всех органах и продуцируя биологически активные вещества, клетки диффузной нейроэндокринной системы играют роль местных регуляторов гомеостаза, действуя через нейрокринные, эндокринные и паракринные механизмы [Шатаева JI.K. с соавт., 2003]. Тесные взаимосвязи трех регуляторных систем (нервной, эндокринной и иммунной) включают в себя их представительство в каждом висцеральном органе через пептид/аминергические нейроны [Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988], иммунокомпетентные клетки [Коркушко О.В. с соавт., 2002] и апудоциты. С учетом этого факта представилось возможным расширить понятие «диффузная нейроэндокринная система», заменив его понятием «диффузная нейроиммуноэндокринная система» (ДНИЭС), и рассматривать ее как единую функциональную биологическую систему [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008]. Именно ДНИЭС является областью исследований нейроиммуноэндокринологии как новой научной биомедицинской дисциплины, которая интегрирует наши знания о сигнальных механизмах регуляции гомеостаза.

Современные представления о механизмах старения не могут формироваться без учета огромного и важного вклада в этот биологический процесс межклеточных коммуникационных связей, обеспечиваемых гормонально активными сигнальными молекулами, продуцируемыми клетками ДНИЭС в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, селезенке, щитовидной железе, надпочечниках, мочеполовой системе и в других органах [Хавинсон В.Х. с соавт., 2003; Рыжак Г.А., Коновалов С.С., 2004; Шабалин В.Н., 2005; Хавинсон В.Х., Коновалов С.С., 2008].

Особенно актуальным и значимым представляется изучение нейроиммуноэндокринных механизмов старения на примере желудочно-кишечного и мочеполового тракта ввиду максимальной концентрации в этих органах клеток ДНИЭС. Кроме того, патологические процессы в этих системах имеют геронтологическую значимость, поскольку язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и гиперпластические процессы в предстательной железе в наибольшей степени присущи именно пожилому возрасту и протекают с возрастными патогенетическими особенностями, требующими особых подходов к их диагностике и лечению [Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999].

Цель и задачи исследования

I (

Целью работы является изучение особенностей функционирования 1 основных клеток диффузной нейроэндокринной системы при старении для оценки их вклада в возраст-ассоциированную патологию.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и последовательно решены следующие задачи:

1) изучить структурно-функциональную организацию основных клеток диффузной нейроэндокринной системы, локализованных в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах у людей различного возраста ■ в норме и при патологии;

2) изучить поведение основных клеток диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта у пожилых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки;

3) изучить роль нейроэндокринных клеток предстательной железы в развитии возраст-ассоциированных опухолей;

4) изучить состояние оксидативных процессов у пожилых и старых людей при патологии желудочно-кишечного и мочеполового трактов;

5) оценить регуляторные свойства основных гормонов диффузной нейроэндокринной системы — серотонина, мелатонина, хромогранина А и соматостатина по отношению к желудку и предстательной железе;

6) оценить значение возрастной гормональной дисфункции клеток диффузной нейроэндокринной системы в механизмах старения;

7) изучить влияние пептидов и биогенных аминов на старение культур различных тканей;

8) наметить подходы к оптимизации регуляции деятельности клеток диффузной нейроэндокринной системы в стареющем организме с целью профилактики преждевременного старения.

Научная новизна и практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили детально изучить морфо-функциональные изменения основных клеток диффузной нейроэндокринной системы при старении. При этом впервые подробно проанализирована структурно-функциональная организация клеток диффузной нейроэндокринной системы, локализованных в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах у людей пожилого возраста. Впервые изучена функциональная морфология основных клеток диффузной нейроэндокринной системы у пожилых людей при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Показано, что оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты. Впервые выявлено, что при ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдаются позитивные нейроиммуноэндокринные сдвиги: увеличение продукции мелатонина, серотонина и снижение синтеза провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухолей.

Впервые постулировано, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы могут быть расценены как первичные апудопатии, а паранеопластические реакции простаты должны рассматриваться как вторичная апудопатия, что сопровождается снижением локального синтеза ряда сигнальных молекул, в частности хромогранина А, соматостатина, гистамина и катехоламинов.

Проведенные исследования позволяют считать, что нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроэндокринной системы продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии. На основании проведенных исследований выяснено значение возрастной гормональной дисфункции клеток диффузной нейроэндокринной системы в механизмах старения, что позволяет наметить подходы гормонотропной регуляции деятельности клеток диффузной нейроэндокринной системы в стареющем организме при патологии желудочно-кишечной и мочеполовой систем.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Пожилой возраст и ускоренное старение характеризуются морфологическими изменениями клеток диффузной нейроэндокринной системы, что заключается в гетерохромности ядра; уменьшении количества рибосом; увеличение количества лизосом; нарушении структуры миофибрилл; изменении строения митохондрий — гибель крист, набухание и разрушение отдельных органелл, что в совокупности приводит к снижению белково-синтетической и энергетической функций клеток.

2. Основные регуляторные функции диффузной нейроэндокринной системы в пожилом возрасте при отсутствии заболеваний аналогичны более ранним этапам онтогенеза - сосудодвигательная, антитромбоцитарная, антикоагулянтная, тромболитическая, противовоспалительная, антиоксидантная, антипролиферативная. Нарушения перечисленных функций клеток диффузной нейроэндокринной системы в пожилом возрасте, когда на фоне морфологических изменений формируются особенности его деятельности в норме, приводит к быстрому развитию и прогрессированию ряда заболеваний.

3. Основными тенденциями ускоренного старения диффузной нейроэндокринной системы является истощение гормональной функции клеток с прогрессированием продукции провоспалительных цитокинов и уменьшением синтеза гормональных молекул с саногенным эффектом; дистрофические изменения клеток.

4. Оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты, в целом пожилой возраст является периодом усиления про- и ослаблением антиоксидантных систем при наличии клинически значимого заболевания.

5. Пептидные биорегуляторы,и соединения, созданные на их основе, обладают тканеспецифическими эффектами по отношению к тканям, из которых они были выделены. Серотонин и мелатонин обладают цитогеропротекторными свойствами по отношению к эпителиальным клеткам желудка и предстательной железы. Эти гормоны также обладают способностью активно усиливать экспрессию сигнальных факторов дифференцировки эпителиоцитов желудка (протеина СОХ1) и простаты (протеина ШЖХЗ), синтез которых достоверно снижается в стареющих культурах.

6. Нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроэндокринной системы, продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Апробация и реализация результатов исследования

Результаты диссертации доложены и обсуждены на: XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), III Всероссийской научно практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006), IX Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), II научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006), XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов (2007), очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину» (Санкт-Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008). Основные результаты исследования внедрены в научно-педагогическую и лечебную работу НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Центра простатологии РАЕН, медицинского факультета Белгородского Государственного Университета.

Результаты исследования изложены в учебных изданиях «Руководство по нейроиммуноэндокринологии», рекомендованном

Минздравсоцразвития в качестве учебника для медицинских вузов, и в «Избранных лекциях по геронтологии», рекомендованном УМО при ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы послевузовского медицинского образования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 37 работ, из них - 11 статей в журналах по перечню ВАК, 1 монография, 5 глав в руководствах, 1 статья в прочих изданиях и 19 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Текст диссертации представлен на 216 страницах и содержит 20 таблиц, 50 рисунков. Список литературы включает 256 источников, из них - 159 отечественных и 97 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Зезюлин, Петр Николаевич

выводы

1. Пожилой возраст характеризуется морфологическими изменениями клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы - гетерохромностью ядер; уменьшением количества рибосом; увеличением количества лизосом; нарушением структуры цитоплазматических филаментов; изменением строения митохондрий, набуханием и разрушением отдельных органелл, что в совокупности приводит к снижению белково-синтетической и энергетической функций клеток.

2. Основными тенденциями ускоренного старения диффузной нейроиммуноэндокринной системы являются дистрофические изменения клеток с истощением их гормональной функции с прогрессированием продукции провоспалительных цитокинов.

3. Оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты по сравнению со здоровыми лицами среднего возраста, особенно при наличии клинически значимого заболевания.

4. Установлено, что при ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдается снижение синтеза провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухолей.

5. Уровень ЮТ-а в сыворотке крови при обострении язвенной болезни в пожилом возрасте достоверно повышается как у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Причем повышение этого провоспалительного цитокина более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндокопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции — только к периоду истинной ремиссии.

6. Уровень 1Ь-1, 1Ь-6 в сыворотке крови при обострении язвенной болезни достоверно повышается как у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Нормализация содержания 1Ь-1 в сыворотке крови при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндокопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии. Уровень 1Ь-6 нормализуется к стадии клинико-эндоскопической ремиссии.

7. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы у лиц пожилого возраста отмечаются провоспалительные нейроиммуноэндокринные изменения, которые характеризуются увеличением концентрации провоспалительных интерлейкинов, ТМБ-а при отсутствии динамики содержания молекул адгезии.

8. Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы могут быть расценены как первичные апудопатии, а паранеопластические реакции простаты - как вторичная апудопатия, что сопровождается инверсией синтеза ряда сигнальных молекул, и в частности хромогранина А, соматостатина, гистамина, катехоламина и прочих, при этом в пожилом возрасте продукция этих сигнальных молекул имеет тенденцию к снижению.

9. Пептидные факторы, выделенные из различных тканей и созданные на их основе синтетические пептиды обладают выраженной тканеспецифичностью в отношении тканей органов как молодых, так и старых животных. Полученные в экспериментах данные о взаимодействии эпиталона и простамакса, приводящем к устранению стимулирующего влияния эпиталона в культуре лимфоидной ткани, подтверждает его модулирующие функции.

10. Серотонин и мелатонин обладают цитогеропротекторными свойствами по отношению к эпителиальным клеткам желудка и предстательной железы. Установлено их участие в защите эпителиоцитов от апоптоза, обусловленное снижением экспрессии аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов под их действием. Разработка конкретных рекомендаций по их применению требует продолжения детального изучения механизма действия различных доз данного гормона.

11. Серотонин и мелатонин обладают способностью активно усиливать экспрессию сигнальных факторов дифференцировки эпителиоцитов желудка (протеина СБХ1) и простаты (протеина ШЖХЗ), синтез которых достоверно снижается в стареющих культурах. Параллельно с усилением экспрессии сигнальных факторов дифференцировки эпителиальных клеток тимуса в монокультурах при их старении, серотонин и мелатонин значительно усиливают пролиферативную активность эпителиоцитов в монокультуре и поднимают ее практически до уровня, свойственного молодым культивируемым клеткам.

12. Проведенные исследования позволяют считать, что нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроиммуноэндокринной системы, продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамика уровня ТОТ-а, 1Ь-1, 1Ь-6 может служить критерием успешности терапии язвенной болезни у лиц пожилого возраста и критерием прогноза ее эффективности.

2. Увеличение концентрации провоспалительных интерлейкинов и ТЫБ-а может служить показателем тяжести ДГПЖ в пожилом возрасте.

3. Изучение показателей оксидативного равновесия у пожилых пациентов с ДГПЖ может служить для оценки тяжести патологического процесса в геронтологической практике.

4. Определение количества иммунопозитивных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки может использоваться для оценки тяжести и стадии язвенной болезни у пациентов пожилого возраста.

5. Инверсия синтеза хромогранина А и соматостатина при ДГПЖ и раке предстательной железы может служить признаком неблагоприятного течения возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.

6. Выявленные органо-геропротекторные свойства серотонина и мелатонина по отношению к желудку и предстательной железе свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований механизмов воздействия этих гормонов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зезюлин, Петр Николаевич, 2009 год

1. Абрамченко В.В., Богдашкин И.Г. Простагландины и репродуктивная система женщины. — Киев: Здоров'я, 1988 — 165 с.

2. Авакян О.М. Симпатоадреналовая система. Методы исследования высвобождения, рецепции и захвата катехоламинов. Л.: Наука, 1977.- 184 с.

3. Ажипа Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций. М.: Наука, 1976. - 423 с.

4. Акмаев И.Г. Пути и способы гипоталамической регуляции эндокринных функций // Актуальные вопросы современной эндокринологии. Нейробиологические аспекты. М.: Наука, 1981. -С. 58-71.

5. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной, иммунной // Успехи физиологических наук.— 1996 — №7.— С. 3-19.

6. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций. М.: Наука, 1979. - 302 с.

7. Алекперов Р.Т. Баранов A.A. Абайтова Н.Е. Ассоциация уровня С-реактивного белка с клиническими проявлениями при системной склеродермии // Тер. архив.- 2006.- № 6.- С. 30 — 35.

8. Алешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. М.: Медицина, 1983.- 184 с.

9. Амиров Н.Ш., Трубицина И.Е. Роль серотонина в патогенезе язвообразования // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1981. - № 7. - С. 2326.

10. Ю.Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб., 2008. - Т.1 и 2.- 434 с.

11. П.Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения//

12. Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 2. - С. 146-164.

13. Анисимов В.Н. Эпифиз (шишковидная железа) и опухолевый рост // Вопр. онкол. 1980. - № 8. - С. 97-105.

14. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб., 1999. - 130 с.

15. Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста. М., 2004. - 224 с.

16. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. -М.: Наука, 1980. 197 с.

17. Аруин JI. И. Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта в норме и при патологии // Клин. мед. 1975. - № 1. - С. 18-26.

18. Аруин Л.И., Виноградов В.А., Зверков И.В. и др., Эндокринные клетки желудка, содержащие эндорфин, гастрин и соматостатин при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Арх. патол. 1984. -№ 6. - С. 15-20.

19. Аруин Л.И., Морозов И.А., Нежданова Г.А. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка и ее изменения после ваготомии. М., 1978. - С. 7-8.

20. Аруин Л.И., Смотрова И.А., Шаров В.Г. и др. Интрамуральные эндокринные клетки желудка при язвенной болезни // Сов. мед. -1972.-№ 11.-С. 41-47.

21. Арьев А.Л. Патогенез идиопатического мембранозного гломерулонефрита. // Бюлл. Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. 2006. - Т. 3, № 2. - С. 30-34.

22. Безнощенко Г.Б. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей.—М.: Медицинская книга, 2001 — 392 с.

23. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. -М.: Наука, 1981. С. 277.

24. Васильев C.B. Влияние мелатонина на митотическое деление клеток асцитной гепатомы ГГА Гелынтейн // Бюлл. экспер. биол. 1979.- № 11.-С. 595-596.

25. Васильева И.А., Дильман В.М. Чувствительность к инсулину у больных с раком толстой кишки, легкого, тела матки // Вопр. онкол. -1973.-№3.-С. 36-38.

26. Вахидов В.В., Хаджибаев A.M., Фим Фазмур Рахман. Рецидивные и пептические язвы после ваготомии // Вестн. хирургии. 1985. - № 2. -С. 28-31.

27. Верещагина Г.В., Харченко В.П., Лосев С.И. Реакция эндокринной системы в связи с клиническими проявлениями рака легкого // Вопр. онкол. 1978. - № 2. - С. 42-48.

28. Визир А.Д., Сулима Т.А. Об обмене серотонина при язвенной болезни // Клин. мед. 1972. - № 2. - С. 92-96.

29. Виноградов В.А., Полонский В.М., Смагин В.Г. Влияние энкефалина и циметидина на возникновение и течение дуоденальных язв у крыс //Бюл. экспер. биол. 1982. - № 5. - С. 40-42.

30. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии — М.: МИА, 2002. С. 135.

31. Вихрушев Я.М. Клиническое значение гормональных показателей при хронических заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта // Клин. мед. 1986. - № 3. - С. 72-76.

32. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш., Боголюбова И.М. и др. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве: Руководство для врачей — М.: МЕДпресс-информ, 2006 — 416 с.

33. Головин Д.И. Хмельницкий O.K. Инкреторные гранулоцитомы (апудомы). JL: Медицина, 1983. - 227 с.

34. Гребнева JI.C., Цветкова Л.И. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина в гуморальной регуляции желудочной секреции и в лечении язвенной болезни. Нейрогуморальная регуляция пищеварения / Под ред. В.Х. Василенко, E.H. Кочиной. -М.: Медицина, 1983. С. 54-86.

35. Гулевский Б.А. Оценка методов ГБО-терапии при лечении больных с облитерирующим эндартериитом // Тезисы докладов VII Международного конгресса по гипербарической медицине. М., 1981.-С. 40-41.

36. Данилова O.A., Савченко О.Н. Современные представления о локализации продуцентов аденогипофизарных нейрогормонов гипоталамуса // Актуальные вопросы современной эндокринологии. Нейробиологические аспекты. М.: Наука, 1981. - С. 25-41.

37. Деденков А.Н., Райхлин Н.Т., Кветной И.М. и др. Иммуногистохимическая и электронно-микроскопическая идентификация серотонина, мелатонина и ß-эндерфина в гранулах естественных киллеров // Бюлл. экспер. биол. 1986. - № 10. - С. 491493.

38. Дедов И.И., Дедов В.И. Гипоталамические рилизинг-гормоны. П. Субмикроскопическая локализация, механизм действия, пути освобождения в кровь // Успехи соврем, биол 1980. - Т. 89, № 2. - С. 266-282.

39. Дейнеко Г.М., Кветной И.М. Эндокринные клетки в опухолях гортани человека (к вопросу об эктопической продукции гормонов) // Арх. пат. 1983. - № 2. - С. 41-44.

40. Денисов И.Н., Кветной И.М. Функциональная морфология миокарда и сонного параганглия собак при электрической стимуляции нерва каротидного синуса в условиях экспериментальной стенокардии // Арх. пат. -1981. № 7. - С. 55-59.

41. Дерижанова И.С., Резникова Г.Л. Электронно-микроскопическая характеристика карциноидных опухолей различной локализации и степени дифференцировки // Арх. пат. 1986. - № 1. - С. 56-62.

42. Елецкий Ю.К., Зорина О.М. Ультраструктурный анализ, влияния ваготамии на состояние экзокринного отдела поджелудочной железы крыс // Арх. анат. 1979. - № 12. - С. 34-41.

43. Ильина А.Е., Клюквина И.Г., Александрова E.H. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин // Тер. архив.- 2006.- № 6.- С. 20 24.

44. Карпов P.C., Слепушкин В.Д., Мордовии В.Ф., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Грищенко В.И. Использование препаратов эпифиза в клинической практике. Томск: Издательство «Том университета» -1985. - 152 с.

45. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. 2-е изд. СПб: Издательство ВМедА, 2004. -111с.

46. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб: «ДЕАН», 2005. 142 с.

47. Кветной И.М, Райхлин Н.Т. Клиническая патология APUD-системы (апудопатии) //Клин. мед. 1978. - № 11. - С. 15-22.

48. Кветной И.М. APUD-система (вопросы структурно-функциональной организации, гистогенеза, патологии) // Арх. пат. 1981. - № 1. - С. 81-87.

49. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Успехи физиол. наук, 1987. Т. 18, № 1. - С. 84-102.

50. Кветной И.М. Идентификация мелатонина в энтерохромаффинных клетках и их изменения при опухолях // Дисс. канд. мед. наук. М., 1975. - 156 с.

51. Кветной И.М., Дейнеко Г.М., Райхлин Н.Т. APUD-система и эктопическая опухолевая продукция гормонов // Экспер. онкол. -1983. № 3. - С. 3-9.

52. Кветной И.М., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Экспер. онкол. 1986. - № 4. - С. 11-15.

53. Кветной И.М., Манохина Р.П. Электронно-микроскопическая идентификация эндокринных секреторных гранул в эндотелиальных клетках // Бюлл. экспер. биол. 1986. - № 1. — С. 116-119.

54. Кекеева Т.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А., Залетаев Д.В., Немцова М. В. Экспрессия химерных онкогенов ETS при раке предстательнойжелезы // Российский Онкологический Журнал. 2008. - Т.З. - С. 3338.

55. Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система. JL: Наука, 1983. - 272 с.

56. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. JL: Наука, 1976. - 271 с.

57. Комаров Ф.И., Погромов А.П., Егоров А.П. и др. Лечение гипербарической оксигенацией больных язвенной болезнью // Тезисы докладов VII Международного конгресса по гипербарической медицине. -М. 1981. С. 117-118.

58. Конышев В.А. Питание и регулирующие системы организма.- М.: Медицина, 1985. 222 с.

59. Корж А.Н. Патогенетические и терапевтические аспекты эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности // Кровоб1г та гемостаз.- 2003.- № 2.- С. 16 21.

60. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. — СПб.: Наука, 2002. —202 с.

61. Коркушко О.В. Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция. . Клинические аспекты проблемы // Кровоб1г та гемостаз.- 2003.- № 3.1. С.4-14.

62. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л. :Наука, 1988. - 251 с.

63. Коротеев М.А., Кореньков Д.Г. Профилактика обостренийсопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний после трансуретральной резекции доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Воен.-мед. журн. 2008. - Т. 329, №2. -С.66-67.

64. Крышень П.Ф., Пругло Ю.В., Арелян В.Н. и др. Гастроинтестинальные гормоны: экспериментальные клиникоморфологические аспекты // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1980. - Ч. 1, Вып. 12.- С. 76-81.

65. Кураласов А.К. Модифицирующее действие темноты на рост рака молочной железы и эффективность гормонотерапии в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. 1975. - № 7.- С. 82-84.

66. Кураласов А.К., Мезинова H.H., Лазарев Н.И. Модифицирующее рост влияние светового режима на злокачественные опухоли в эксперименте. Механизмы повреждения, резистентности, адаптации и компенсации. Ташкент, 1976. — Т. 2. - С. 165.

67. Кузин М.И. Ваготомия вчера и сегодня // Труды XXX Всесоюзного съезда хирургов. Минск, 1988. - С. 237-241.

68. Кукош В.И., Каптеров С.Е., Учугина А.Ф. Некоторые особенности применения гипербарической оксигенации в лечении больных с разлитым гнойным перитонитом // Тезисы докладов VII Международного конгресса по гипербарической медицине. М., 1981. - С. 77-78.

69. Кульчицкий Н.К. (Kultsehitzky N.K.) Zur Frage über den Ban des Darmkanals // Arch. Mikroskop. Anat. Forsch. 1987. - Bd. 49. - S. 7-16.

70. Курский М.Д., Бакшеев H.C. Биохимические основы механизма действия серотонина. Киев: Наукова думка, 1974. - 294 с.

71. Кушнир В.Е. О состоянии обмена серотонина при язвенной болезни // Врач. дело. 1980. - № 6. - С. 36-40.j