Дифференциальная диагностика геперпластических и опухолевых процессов предстательной железы (иммуногистохимическое и плоидометрическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Гундорова, Людмила Викторовна

• Гундорова, Людмила Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гундорова, Людмила Викторовна

ВВЕДЕНИЕ С.5.

Глава 1. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Гистологическое строение предстательной железы С. 15.

1.2. Этиология, распространенность и морфология гиперпластических и неопластических изменений простаты

1.2.1. Гиперпластические процессы предстательной железы С.

1.2.2. Простатическая интраэпителиальная неоплазия С.

1.2.3. Рак предстательной железы С.

1.3. Иммуногистохимическая характеристика гиперпластических процессов простаты, простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы С.

1.4. Микроспектрофотометрическая харктеристика гиперпластических процессов простаты, простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы. С.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования С.

2.2. Методы исследования. С.

2.2.1. Гистологическое исследование.

2.2.2. Микроспектрофотометрическое исследование (компьютерная плоидометрия)

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ, ПЛОИДОМЕТРИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

НЕИЗМЕННОЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С.

3.2. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ, ПЛОИДОМЕТРИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С.

3.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ, ПЛОИДОМЕТРИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДРАКОВЫХ ПРОЦЕССОВ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ПРОСТАТИЧЕСКАЯ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ И АТИПИЧЕСКИЕ ЖЕЛЕЗЫ) С.

3.4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ, ПЛОИДОМЕТРИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ПРЕДАСТАТЕЛЬПОЙ ЖЕЛЕЗЫ С.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КОРРЕЛЯЦИИ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЛОИДНОСТИ С.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ. С.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика геперпластических и опухолевых процессов предстательной железы (иммуногистохимическое и плоидометрическое исследование)»

Актуальность проблемы.

Одной из актуальных проблем современной онкоурологии, в связи со значительным распространением у мужчин пожилого и старческого возраста, являются опухоли и опухолевидные образования предстательной железы (ПЖ) [28, 32, 37]. Среди них преобладают гиперпластические процессы и рак простаты, который у мужчин старше 70 лет либо сам по себе, либо через осложнения может являться одной из основных причин смерти. По статистическим данным за 2000 год в этой возрастной группе рак предстательной железы (РПЖ) вышел в России на 2-е место после рака легкого в структуре смертности от онкологических болезней [36, 38, 41]. Летальность на первом году жизни после установления диагноза составляет около 30%, что свидетельствует о низкой выявляемости заболевания в его начальных стадиях. По величине прироста, равной 31,4%, РПЖ в России занимает 2-е место после меланомы кожи и значительно превосходит злокачественные новообразования легких и желудка [32], что делает его социально значимым.

Внимание исследователей к проблеме РПЖ связано не только с увеличением общего количества больных, но и ростом смертности от этого заболевания. При анализе заболеваемости РПЖ в России выясняется, что почти у 70% больных он впервые выявляется в 3-4 стадии. Из этого становится очевидным факт, что заболеваемость РПЖ в нашей стране намного выше за счет его невыявленных ранних форм [43].

Проблема новообразований ПЖ содержит целый ряд нерешенных вопросов, связанных с ранней диагностикой рака и предраковых состояний простаты, имеющих как теоретическое, так и практическое значение [19,20,37,38,183]. Многие аспекты морфогенеза гиперпластических и неопластических процессов ПЖ остаются мало изученными или спорными, отсутствует единая и общепринятая классификация неопластических состояний. В литературе приводятся различные данные о частоте рака, обнаруживаемого в операционном материале простаты, удаленной по поводу ее предполагаемой гиперплазии [22, 68]. Лишь в последние годы патологи пришли к единству при трактовке предраковых состояний ПЖ, объединив и обозначив их как простатическая интраэпителиальная неоплазия - ПИН [179,180].

Гистологическая диагностика предраковых поражений и РПЖ нередко представляет значительные трудности, особенно в биопсийном материале. К высокодифференцированному раку не всегда могут быть применены критерии, используемые для диагностики опухолей других локализаций. Для опухолей простаты не характерны выраженные ядерная или клеточная атипия, редки митозы. Поэтому для морфологической диагностики РПЖ и предраковых процессов большое практическое значение приобретают поиски новых четких дифференциально-диагностических критериев [33, 34, 238]. Известны различные методы морфологической диагностики опухолей ПЖ, включающие в себя способы гистологической и цитологической диагностики определения степени дисдифференцировки клеток (например, электронная микроскопия). Однако указанный способ трудоемок, дорогостоящ и не всегда позволяет получить объективный результат.

Стремление к надежности, точности и достоверности оценки патологического процесса, важность прогнозирования и выбора лечения диктуют необходимость поиска новых методов морфологической диагностики. Основным направлением при этом становится изучение молекулярных основ патологических изменений ПЖ и внедрение в практику микроспектрофотометрических и иммуногистохимических методов диагностики.

Известно, что онкогены обеспечивают клеточный гомеостаз посредством баланса процессов пролиферации и апоптоза [102]. Нарушение экспрессии онкогенов и кодируемых ими ферментов, рецепторов и медиаторов может привести к развитию рака. Обнаружены различные биомаркеры опухолей, которые с помощью методов иммуноморфологии выявляются в клетках простаты при ее неопластических изменениях.

Среди биомаркеров опухолевого роста во многих опухолях выделяется антионкоген р53 [23, 24]. Отмечена огромная роль этого антионкогена во внутриклеточной "охранной системе", предотвращающей пролиферацию и накопление в организме аномальных клеток. Нарушения функции гена р53 являются универсальными для многих опухолей человека [106].

Другим фактором, обеспечивающим стабильность клеточной популяции, является система апоптоза. Известен ряд онкогенов и кодируемое ими семейство белков Bel, которые ответственны за регуляцию апоптоза. К ним относятся гены и белки Вс1-2 и Вах. Вс1-2 обладает способностью ингибировать процесс апоптоза, а Вах- его индуцировать [21].

Особое место занимает белок HDLF - недавно синтезированный и еще недостаточно изученный фактор дифференцировки клеток, запускающий процесс апоптоза и проявляющийся на разных стадиях клеточного цикла.

Одной из наиболее важных характеристик новообразования является потенциал его роста. Наряду с определением ядерного белка PCNA получило распространение выявление более точного маркера пролиферации - ядерного негистонового белка - антигена Ki-67 [95].

Простатспецифический антиген (ПСА) - опухолевый маркер, получивший широкое распространение в клинической практике в целях диагностики и мониторинга РПЖ. Секреция ПСА в кровь зависит от состояния секреторного эпителия желез простаты и имеет в связи с этим прогностическое значение. [150].

Таким образом, стремление к надежности, точности и достоверности оценки гистологических изменений простаты обусловило применение иммуноморфологического метода исследования большой группы биомаркеров опухолевого роста при разных изменениях простаты.

Известно, что развитие неоплазий любых органов, в том числе простаты, начинаются с нарушения генетической регуляции и усиленной пролиферации клонов клеток, которые приобретают с каждым последующим делением новые биологические свойства. Одним из следствий нарушения прохождения фаз клеточного цикла в опухолевых клетках является изменение содержания ДНК (анеуплоидия, полиплоидия), что ведет к нарастанию генетической гетерогенности клеточной популяции [2]. Превышение средних показателей плоидности клеток выше значений 2с (диплоидный набор ДНК) отражает физиологическую или патологическую пролиферативную активность клонов клеток, и может свидетельствовать об опухолевой прогрессии. Количественное изучение степени накопления генетического материала в ядре клетки возможно при использовании метода микро - (гисто)спектрофотометрического анализа содержания ДНК в клетках, окрашенных по методу Фельгена. Микроспектрофотометрическое определение содержания ДНК в ядрах клеток делает возможным количественную оценку плоидности их ядер и степени гетерогенности клеточных популяций. Современные варианты плоидометрического исследования, например, компьютерная плоидометрия, дают возможность более объективно рассматривать участки клеток с разной пролиферативной активностью в процессах малигнизации и опухолевого роста [7,64, 68].

Однако, несмотря на обилие иммуногистохимических исследований ПЖ с выявлением разнообразных биомаркеров при диагностике опухолевых и предопухолевых процессов, в том числе при раках разной степени дифференцировки, полученные результаты часто оказываются противоречивыми и даже противоположными. Результаты микроспектрофотометрического исследования содержания ДНК при предраковых состояниях ПЖ и раке разной степени дифференцировки также характеризуются разными данными.

Между тем, сравнительное исследование экспрессии различных биомаркеров в комплексе с изучением содержания ДНК в ядрах клеток в ткани ПЖ при ее гиперпластических и неопластических изменениях, позволило бы выявить наиболее характерные молекулярно-биологические особенности таких изменений. Значение выявления нарушения экспрессии различных биомаркеров в диагностике предопухолевых и опухолевых процессов ПЖ пока не оценено и не имеет математически обоснованных диагностических рекомендаций. Не производилось сопоставления результатов гистологического, иммуноморфологического и плоидометрического исследования гиперпластических и неопластических изменений ПЖ для выработки оптимального алгоритма их морфологической дифференциальной диагностики.

Целью настоящего исследования явилось изучение плоидиости и экспрессии р53, ПСА, маркеров пролиферации Кл-67 и апоптоза Вс1-2,Вах и НОЬГ в эпителии предстательной железы для объективизации морфологической диагностики доброкачественной железистой гиперплазии, предраковых процессов и рака простаты.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

1) изучить гистологические дифференциально-диагностические особенности гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы;

2) изучить экспрессию маркеров апоптоза и пролиферации (Вс1-2, Вах, Кл-67, Н01.Р), р53 и простат-специфического антигена эпителиальными клетками простаты при гиперпластических, предраковых процессах и раке предстательной железы (разной степени дифференцировки);

3) определить плоидность ядер эпителиальных клеток простаты при гиперпластических, предраковых процессах и раке предстательной железы (разной степени дифференцировки);

4) выявить коррелятивные связи между показателями плоидности эпителиальных клеток простаты и особенностями экспрессии ими маркеров апоптоза и пролиферации Вс1-2, Вах, Кл-67, р53, простат-специфического антигена при гиперпластических, предраковых процессах и раке предстательной железы (разной степени дифференцировки);

5) разработать критерии морфологической дифференциальной диагностики гиперпластических, предраковых процессов и рака простаты (разной степени дифференцировки) с использованием методов компьютерной плоидометрии и иммуноморфологии.

6) уточнить морфологические критерии прогноза при раке предстательной железы.

Научная новизна

- микроспектрофотометрически методом компьютерной плоидометрии выявлены объективные критерии дифференциальной диагностики гиперпластических процессов, предраковых состояний и рака простаты; получены дифференциально-диагностические критерии по экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза, р53 и ПСА при гиперпластических процессах, предраковых состояниях и раке простаты;

- выявлены особенности экспрессии нового биомаркера (НОЬР) как маркера неопластических изменений эпителия простаты;

- установлена коррелятивная связь между показателями плоидности эпителиальных клеток простаты и иммуногистохимической экспрессией маркеров р53, Кл-67, Ьс1-2 при гиперпластических процессах, предраковых состояниях и раке простаты разной степени дифференцировки, на основании выявленных иммунофенотипических и плоидометрических показателей получены данные о гетерогенности злокачественных опухолей предстательной железы, которые могут быть использованы при оценке их прогноза.

Практическая значимость работы

Выявленные при микроспектрофотометрии закономерности распределения ядер различной плоидности могут быть использованы в качестве объективного критерия дифференциальной диагностики гиперпластических процессов, предраковых состояний и рака простаты. Результаты экспрессии ряда биомаркеров пролиферации и апоптоза, полученные при иммуногистохимическом исследовании патологических изменений ПЖ, отражают выраженность молекулярных изменений эпителия простаты при гиперпластических процессах, предраковых состояниях и раке простаты. Наличие или отсутствие экспрессии р53, Ьс1-2, Ю-67 и ее выраженность могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев при исследовании биопсий простаты.

Разработанные дополнительные критерии морфологической диагностики патологических процессов в простате, включающие комплексное микроспектрофотометрическое и иммуногистохимическое исследование, обладая достаточно высокой точностью и надежностью, дают возможность при подозрении патогистолога на наличие неопластических изменений использовать их в практической диагностике. Предложенные дифференциально-диагностические признаки аденокарцином разной степени дифференцировки позволяют более объективно проводить их диагностику и судить о прогнозе заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гиперпластические, предраковые и опухолевые процессы в простате характеризуются определенным разбросом плоидометрических показателей ядер эпителиальных клеток. Плоидометрическое исследование ядер железистого эпителия простаты выявило достоверные различия показателей плоидности и прогрессирующее увеличение индекса накопления ДНК при доброкачественной гиперплазии, предраковых процессах и раке разной степени дифференцировки.

2. Плоидометрическое исследование выявляет доминирующий модальный класс клеток, характерный для гиперпластических, предраковых процессов и рака простаты. Доброкачественная железистая гиперплазия характеризуется диплоидным модальным классом, атипические железы (атипическая мелкоацинарная пролиферация) - триплоидным и тетраплоидным набором, простатическая интраэпителиальная неоплазия тетраплоидным набором, рак простаты - анеуплоидией. Тетра - и анеуплоидия характеризуют злокачественный процесс.

3. Иммуногистохимическое исследование маркеров пролиферации и апоптоза выявило молекулярно-биологические особенности гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы. Увеличение экспрессии р53, Кд-67, Вс1-2, Вах, ПСА в эпителиальных клетках простаты наблюдается по мере нарастания неопластической трансформации. Выраженная экспрессия биомаркеров пролиферации и ингибиции апоптоза являются неблагоприятным прогностическим признаком. Внутриклеточная экспрессия маркера апоптоза ЬЮЬР является показателем злокачественности процесса.

4. Выявлена достоверная прямая корреляция между нарастанием плоидности эпителиальных клеток и экспрессией р53, Кл-67, Вс1-2 при гиперпластических и неопластических изменениях предстательной железы. Увеличение плоидности и пролиферативной активности опухолевых клеток аденокарцином простаты сопровождается усилением экспрессии Кл-67, р53, Вс1-2.

5. На основании плоидометрического и иммуногистохимического исследования выявлены неблагоприятные прогностические факторы аденокарцином. К ним относятся выраженность анеуплоидии опухолевых клеток, гиперэкспрессия р53, Ki-67, Bcl-2,Bax, ПСА.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы применяются при диагностике злокачественных опухолей предстательной железы в патологоанатомическом отделении Госпиталя ветеранов войн №2; в Московском городском центре патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им. проф. А.А.Остроумова, в патологоанатомическом отделении Городской клинической больницы № 50, используются в лекционном курсе для врачей-патологоанатомов на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на б-й Всероссийской конференции по патологии клетки (28-30 ноября 2000 г.); 19-й и 20-й научно-практических конференциях «Морфометрия в диагностике болезней» (2001 и 2003 гг.); заседании Московского научного общества патологоанатомов (2003 г.); научно-практической конференции «Современные возможности диагностики и лечения рака предстательной железы» (2004 г.); 3-й Московской ассамблее «Здоровье столицы» ( 16-17 декабря 2004 г, г.Москва.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы, 9 из в центральных медицинских журналах, 3 - в зарубежных журналах

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Гундорова, Людмила Викторовна

выводы

1. Компьтерная микроспектрофотометрия ДНК ядер эпителиальных клеток выявила достоверные различия плоидности при гиперпластических процессах предстательной железы, простатической интраэпителиальной неоплазии и раке простаты разной степени дифференцированности.

2. Доброкачественная железистая гиперплазия предстательной железы характеризуется средней плоидностыо ядер эпителиальных клеток, равной 3,0±0,04 с и «индексом накопления» ДНК, не превышающим значения 3,8 с. Микроацинарная гиперплазия характеризуется средней плоиднстыо 3,6 -4,0с и «индекс накопления» ДНК 4,0с. Атипические железы (или атипическая мелкоацинарная пролиферация) характеризуются средней плоидностыо 4, 2±0,16 с и «индекс накопления» ДНК 4,6с. Простатическая интраэпителиальная неоплазия характеризуется увеличением средних показателей плоидности до 4,4±0,12 с, «индекса накопления» ДНК до 4,8 с, что позволяет диагностировать облигатно предраковые состояния предстательной железы.

3. Аденокарциномы предстательной железы характеризуются увеличением средних значений плоидности от 5,5±0,01 до 8,7±0,08 с и более, индекса накопления ДНК более 6,2 с. Показатели плоидности и «индекс накопления» ДНК характеризуют степень дифференцированности аденокарцином предстательной железы: для высокодифференцированных аденокарцином ( сумма баллов по Глисону 2-4 ) характерны показатели плоидности 5,2 - 6,2с, «индекс накопления» ДНК клеток аденокарцином не более 6,2с с преобладанием парапентаплоидных клеток; для умереннодифференцированных аденокарцином (сумма баллов по Глисону 57) показатели плоидности составляют 5,4 - 6,5с с преобладанием парагексаплоидных клеток, «индекс накопления» ДНК превышает 6,5 с; в низкодифференцированнных аденокарциномах (сумма баллов по Глисону 810) характерны плоидность более 6,4 с, «индекс накопления» ДНК 6,9с и выше, многие клетки являются параоктаплоидными.

4. Иммуногистохимическое исследование экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза р53, Ki-67, Bcl-2, Вах, HDLF, а также ПСА выявило достоверные молекулярно-биологические особенности гиперпластических и неопластических изменений предстательной железы. Экспрессия р53 как основного показателя генетических мутаций наблюдается в 8,63±1,11% клеток доброкачественной железистой гиперплазии, в 26,71± 1,81% клеток простатической интраэпителиалыюй неоплазии и 43,9±1,08% клеток в карциномах предстательной железы. При доброкачественных процессах экспрессия наблюдается только в базальных клетках, ПИН характеризуется экспрессией в секреторных и базальных клетках, РПЖ - в опухолевых клетках. Разная частота и выраженность экспрессии р53 в аденокарциномах одного гистологического типа являются показателями степени злокачественности.

5. Экспрессия маркера пролиферации — ядерного белка Ki-67 в неизмененной предстательной железе и при ее доброкачественной гиперплазии выявляется только в 15,5 ±1,22% базальных клеток, при ПИН -в 29,74±1,59 % базальных и секреторных клеток, в карциномах предстательной железы - в 32,4±1,41% опухолевых клеток. В аденокарциномах одного гистологоческого варианта отмечены разные уровени экспрессии Ki-67.

6. Экспрессия ингибитора апоптоза - белка Вс1-2 в ткани ПЖ в норме и при ДГПЖ наблюдается в 22,4±1,45% базальных клеток, при ПИН - в 34,5±1,51% секреторных и базальных клеток, в РПЖ - в 48,6±1,84% опухолевых клеток. Усиление экспрессии Вс1-2 в простатической интраэпителиалыюй неоплазии в базальных и секреторных клетках, свидетельствует о нарушении баланса между процессами пролиферации и апоптоза в пользу пролиферации генетически измененных секреторных клеток. Выраженность и характер экспрессии Вс1-2 в аденокарциномах предстательной железы является показателем степени злокачественности. Экспрессия индуктора апоптоза белка Вах обнаружена как при гиперпластических, так и при неопластических изменениях предстательной железы.

7. Впервые изученная в предстательной железе человека экспрессия раннего маркера апоптоза НЮЬР показала, что в доброкачественных процессах наблюдается мембранная экспрессия по периферии клетки в виде «сотовидных структур», в отдельных секреторных клетках ПИН и злокачественных опухолях экспрессия выявляется в цитоплазме клеток.

8. При гиперпластических и неопластических изменениях предстательной железы выявлена достоверная прямая корреляция между нарастанием плоидности эпителиальных клеток и экспрессией регуляторных маркеров клеточного цикла и пролиферации: р53, Ю-67, Вс1-2

9. Неблагоприятными прогностическими факторами для аденокарцином предстательной железы являются высокая анеуплоидия опухолевых клеток и гиперэкспрессия р53, Кл-67, Вс1-2, Вах, НОЬР.

10. На основании показателей плоидности и экспрессии биомаркеров клеточного цикла и пролиферации атипические железы (атипическую мелкоацинарную гиперплазию) следует считать факультативно предраковым состоянием, требующим дальнейшего клинического наблюдения и повторного морфологического контроля.

11. Простатическая интраэпителиальная неоплазия на основании показателей плоидности и экспрессии биомаркеров клеточного цикла и прлиферации является облигатно предраковым процессом и маркером наличия злокачественной опухоли в простате.

Заключение

Таким образом, при сопоставлении плоидометрической и иммуногистохимической характеристик железистой гиперплазии, ПИН и РПЖ, выявлена достоверная прямая корреляция между плоидностью клеток и экспрессией р53 (показателем генетических неопластических мутаций), Ю-67 (показателем пролиферативной активности), Вс1-2 (показателем ингибирования апоптоза).

Доброкачественные процессы (железистая гиперплазия, микроацинарая пролиферация) характеризуются показателями плоидности 2, 3-3,4 с, незначительной экспрессией р53, Кл67,Вс1-2 в базальных клетках желез, экспрессией НОЬБ по периферии контуров клеток и «сотовидными» структурами в просвете желез.

На основании данных, полученных при компьютерной плоидометрии и иммуногистохмическом исследовании, установлено место атипичных желез (атипической мелкоацинарной пролиферации) как факультативно предракового процесса в канцерогенезе. Показатели плоидности расположены в пределах 3,8-4,1с, экспрессия биомаркеров обнаружена не только в базальных, но и секреторных клетках.

ПИН характеризуется выраженным клеточным атипизмом, показатели плоидности достигают 4,5с, экспрессия указанных маркеров обнаружена не только в базальных, но и секреторных клетках, что свидетельствует об опухолевой трансформации и появлении клона атипичных клеток, и подтверждает место ПИН в канцерогенезе как облигатном предраковом процессе. Экспрессия НОЬР выявлена в цитоплазме секреторных клеток.

При РПЖ отмечено резкое увеличение плоидности ядер клеток от 5, 5 с и выше и увеличение экспрессии р53, Кл-67 и Вс1-2 опухолевыми клетками. Экспрессия НЭЬР выявлена в цитоплазме опухолевых клеток.

При исследовании РПЖ в зависимости от гистологической степени по системе Глисона показано, что по мере снижения дифференцировки опухоли наблюдается увеличение показателй плоидности ядер опухолевых клеток и увеличение экспрессии р53, Кл-67 и Вс1-2.

В связи с неоднородностью гистологического строения опухоли показатели плоидности и показатели экспрессии основных биомаркеров, характеризующих процессы клеточного роста (р53, Кл-67, Вс1-2) являются маркерами выраженности молекулярной патологии стадий канцерогенеза в каждом конкретном случае. На этом основана прогностическая значимость комплексного исследования РПЖ.

Полученные данные гистологического, микроспектрофотометрического и иммуногистохимического исследования ДГПЖ, предраковых процессов и РПЖ позволяют обосновать и предложить для практики алгоритм морфологической диагностики этих изменений. Он состоит в комплексном исследовании ткани ПЖ с использованием гистологического метода исследования, плоидометрии ядер эпителиальных клеток и иммуногистохимического выявления ряда основных биомаркеров клеточного цикла, таких, как р53, Кь67, Вс1-2 и ПСА. При этом следует учитывать пороговое для доброкачественных изменений эпителия ПЖ значение плоидности, равное 4,5 с и описанные выше особенности экспрессии маркеров в базальных и секреторных клетках ПЖ при ДГПЖ и ПИН.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гундорова, Людмила Викторовна, 2005 год

1. Автандилов Г.Г Введение в количественную патологическую морфологию. М.; Медицина, 1980.- 216 с.

2. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии .- М., Медицина, 1984.- 286 с.

3. Автадилов Г.Г Перспективы развития компьютерной цито-гистоцитпатологии // Арх.патол.- 1993,- вып 2.- с С. 3-5

4. Автандилов Г.Г Компьтерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. Москва, 1996 , 256 с.

5. Автандилов Г.Г. Индекс клональной пролиферации и его изменение в процессе озлокачествления ткани ( по данным цитофотометрии ДНК) // Вопросы онкологии 2000. -т.46.- № 4,- С.423 -426.

6. Автандилов Г.Г. Плоидометрия новое направление в совершенствовании дифференциальной гистоцитологической диагностики стадий развития опухолей. // Вестник РАЕН, 2001.- т.1, № 1.- С. 29-32.

7. Автандилов Г.Г Основы количественной патологической анатомии // М, медицина, 2002 г., 238 с.

8. Велик В.В., Пинчук В.Г. Патологическая анатомия и ультраструктура нодозной гиперплазии и рака предстательной железы.- Киев: Наукова думка, 1997.- 166с.

9. Бернштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов СПб 199.

10. Бродский В.Я. Итоги и перспективы количественных цитохимических исследований // введение в количественную цитохимию юМ., Мир., 1969.- с.5-20.

11. Воробьев A.B. Роль аспирационной и трепан-биопсии в диагностике рака предстательной железы // Вопросы онкол.- 1992.- № 4.- С. 63-66.

12. Гарлоев Р. А Пато гистология опухолей и опухолевидных образований предстательной железы (микроспектрофотометрическое исследование)//Дисс.на соиск. уч.ст.к.м.н.-М.,2000.

13. Гельфер П.И Аденома и рак предстательной железы // Урол. и нефрол.- 1990.-№1.- с.30-31.

14. Глухова Е.И., Лукашина М.И, Богатырев В.Н. и т.д. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал .- 2002.- Том 1.-№3.- 15-21.

15. Гуревич Л.Е., Исаков В. А. Использование в иммуногистохимических исследованиях метода восстановления антигенной специфичности воздействия микроволи на ткани, фиксированные формалином и заключенные в парафин // Арх патол. 1999.- т.61.- № 2.-С. 48-50.

16. Заридзе Д.Г. Заболеваемость злокачественными опухолями в РСФСР и их профилактика// Арх патол. 1992.- вып. 4- С.5-13.

17. Исаков В.Л., Пинчук В.Г., Исакова Л.М. Методы автоматизации цитологических исследований.- Киев: Наукова Думка, 1988.- 216 с.

18. Итоги дискуссии по проблеме рака предстательной железы // Урол и нефрол.- 1991.-№ 5.- С. 55-58.

19. Кан В.В., Дунаевский Я.Л. Лечение больных раком предстательной железы // Урол. и нефрол,- 1991.- № 4.- С.29 33.

20. Коган Е.А., Жак Г., Кайзер У . и др. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров рака легкого.// Арх.патол. 1997, том 59.- №6.-С.23-30.

21. Коган Д.В, Якимчук Т.П., Иншаков А.В и т.д Сравнительный анализ диагностических методов при первичном обследовании раком простаты // Урол и нефрол.- 1999.- № 3.- С. 38-41.

22. Копнин Б.П., Сергеев С.А., Ильинская Г.В. и др. Воздействие новых активностей мутантных р53 на клеточный цикл, апоптоз и чувствительность к цитостатикам // 4 -я Российская онкологическая конференция 21-23 ноября 2000 года, Москва

23. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров . Обзор // Интернет -ссылка Российский онкологический сервер WWW -сервер. Библиотека.

24. Костанян И.А., Астапова М.В., Старовойтова Е.В., Драницына С.М. Выделение и изучение механизма действия пептидо-белковых факторов дифференцировки, вырабатываемых активированными клетками HL-60. // Цитология .- 1994.-Т.36.-№ 6.-С.525.

25. Краевский H.A. К учению о предопухолевом ( предраковом) периоде // Арх.патол.- 1974.- Вып 9.- С.3-9.

26. Кушлинский Н.Е., Любимова Н.В., Гориловский JT.M. Простатический специфический антиген при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1997, т. 124, № 9, С.327-330.

27. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы.-М.,: Медпресс, 1999.- 143 с.

28. Маринбах Е.Б. Рак предстательной железы // М.: Медицина, 1980.160 с.

29. Матвеев Б.В., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. -М., 1999.

30. Пальцев М.А. Патологическая анатомия и молекулярная биология ( Актовая речь) //Москва, 1999, ММА им. И.М.Сеченова

31. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия // Москва,- МЕДпресс-информ, 2002.-167 с.

32. Пушкарь Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы // М., МЕДпресс информ, 2003 , 159 с.

33. Рак предстательной железы // под ред Кушлинского Н.Е 2002

34. Резников А.Г., Варга C.B. Антиандрогены М., 1988.

35. Рыжов C.B., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Российский биотерапевтический журнал 2002.-Том 1.-№3.1. С27-33.

36. Самсонов В.А Опухоли и опухолеподобные образования предстательной железы .- М., 1985.- 224 с.

37. Хэм А., Кормак Д. Гистология в 5 тт.М., 1985. т.5. С. 212-222.

38. Шульпекова Ю. Рак предстательной железы // РМЖ 1999- т.7.-С. 16-22.

39. Abrahamsson PA. Neuroendocrine cells in tumor growth of the prostate // Endocr Relat 1999: 6(4); 503-519

40. Abrahamsson PA. Neuroendocrine differentiation in prostate carcinoma //Prostate 1999; 39(2): 135-148.

41. Adiga SK., Andritsch I, Rao RV et al. Androgen receptor expression and DNA content of paraffin-embedded archival human prostate tumors // Cytometry 2002 50(1): 25-30.

42. Adolf K.W, Lis Ka D.J., Bornstein P.Analysis of the promoter and trascription sites of the human trombospondin 2 gene ( THBS 2) //Gene 1997 Vol 193 p 5-11.

43. Adolfsson J., Ronstrom L., Hedlund P.O.- et al. The prognostic value of modal deoxyribonucleic acid in low grade, low stage untreated prostate cancer // J Urol.-7. 1991.-Vol 144.- P.1404-1407.

44. Agha AH., Schechter E., Roy JB et al. Prostate specific antigen is metabolized in the liver //J Urol ( Baltimore)1996.- Vol. 155.- P.1332- 1335.

45. Alcaraz A, Barranco MA, Ribal MJ et al. High-grade prostatic neoplasia shares cytogenetic alterations with invasive prostate cancer//Prostate 2001 Apr; 47(1): 29-35

46. Aydin O, Cosar EF, Varinli S et al. Prostatic intraepithelial neoplasia in prostate specimens : frequency,significance and relationship to the sampling of the specimen ( a retrospective study of 121 cases) // Int Urol Nephrol 199; 31 (5): 68797

47. Baltaci S., Orhan D., Ozer G et al. Bcl-2 proto-oncogene expression in low and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // DJU Int 2000 ; 85(1): 155-9

48. Barret-Connon E., Garland C., McPhillips J et al/ A prospective population -based study of androstenedion, estrogens, and prostatic cancaer. // Cancer Res 1990 Vol 50 N 1 P 169-170

49. Bartshc W., Klein H., Schiemann U. et al Enzymes of androgen formation and degradation in the human prostate // Ann.N.Y.Aced. Sci. 1990 Vol 595, P 53-66.

50. Bauer JJ, Connely RR, Sesterhenn IA et al. Biostatistical modeling using traditional variables and genetic biomarkers for predicting risk for prostate cancer reccurence after radical prostatectomy // Cancer 1997, Vol 79, P 952-962.

51. Bauer JJ., Sesterhen IA., MostoFi K et al Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and Bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer pacients // J urol 1996.- Vol 156.-P.1511-1516.

52. Biesterfeld S.,Boking A. Metodische Voraussetzungen fur ein präzise DNA Bildzytometrie // Verh.Dtsch. Ges. Path.- 1990. - Bd.74.- S. 199-202.

53. Bishop J Molecular themes in oncogenesis // Cell 1991.- 64 (2): 235248.

54. Blok LJ, de Ruiter PE, Doesburg P et al Mechanism of androgen receptor action and function // Abstr X th International congress on hormonal steroids , Quebec 1998 p70

55. Bocking A. DNA-Zytometrie und Automation der klinischen Diagnostik //Beitr. Onkol.- 1990.- Bd.38.- S. 298-347.

56. Böhm N., Sandritter W. DNA human tumors : A cytophotometric study // Current topics in pathology Berlin: Springer - Verlag ; 1975.- Vol.60.- P. 151219.

57. Bonkhoff H, Fixemer T., Remberger K. Relation between bcl-2, cell proliferation and the androgen receptor status in prostate tissue and precursors of prostate cancer//Prostate 1998 ; 34(4): 251-258.

58. Borboroglu PG, Sur RL, Roberts JL, Amling CL. Repeat biopsy strategy in patients with atypical small acinar proliferation or high grade prostatic intraepithelial neoplasia on initial prosate needle biopsy .//J Urol 2001 Sep: 166(3): 866-70.

59. Boring C.C., Squires T.S., Tong T. Cancer Statistic 1992 // Cancer J Clin.- 1992.-Nl.-P 19-38.

60. Boring CC, Squires TS, Health CW. Cancer statistics for African Americans // Cancer J Clin 1992.- 42 (1): 7-17.

61. Borre M.,Stausbol-Gron B., Overgaard J. p53 accumulation associated with bcl-2 , the proliferation marker MIB -1 and survival in patients with prostate cancer subjeted to watching waiting //J Urol 2000 164 ( 3 Pt 1) : 716-721.

62. Bostwick D.G., Brawer MN. High grade prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer // cancer ( Philad.- 1987.- V.59.-P.788-794.

63. Bostwick D.G., Amin M.B., Dundore P et al. Architectural patterns of high grade prostatic intraepithelial neoplasia // Hum Pathol 1993.- Vol 24.- P 298310

64. Bostwick D.G. Gleason grading of prostatic needlt biopsies correlation with grade in 316 matched prostatectomies // Am J Surg Pathol 1994 Vol 18 N 8 P.796-803.

65. Bostwick D.G., Dousa M.K., Crawford G et al. Neuroendocrine differentiation in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma // Am J Surg Pathol 1994 Vol 18. N 12. P. 1240-1246.

66. Bostwick D.G. High grade prostatic intraepithelial neoplasia. The most likely precursor of prostate cancer // cancer( Philad).- 1995.- Vol 75.- P. 18231836.

67. Bostwick DG, Qian J. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate. Relationship with carcinoma in 217 mount radical prostate clomies// Am J Surg Pathol 1995 May: 19(5):506-18.

68. Bostwick D.G. Prospective Origins of prostate carcinoma, prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia // cancer ( Philad) -1996.- Vol 78.- P. 330-336.

69. Bostwick D.G., Weeler T.M.,Blute M. Optimized microvessel density analysis improves expression in prostate cancer and its metastases // Urology 1996, Vol 48.P. 47-57.

70. Bostwick DG, Chang L. Overdiagnosis of prostatic adenocarcinoma .// Semin Urol Oncol 1999 Nov; 17(4): 199-205.

71. Bostwick DG Prostatic intraepithelial neoplasia // Curr Urol Rep 2000 May; 1(1): 65-70.

72. Bostwick DG, Grignon DJ, Hammond ME et al. Prognostic factors in prostate cancer // Arch Pathol Lab Med 2000 Jul; 124 (7): 995-1000.

73. Bostwick DG,Montirini R, Sesterhenn IA. Diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia: Prostate working group /concensuns report // Scand J Urol Nephrol Suppl 2000; (205):3-10.

74. Bowersox J American Cancer fociety adopts new cancer screening guidelines // J Natl Cancer I UST .- 1992.- Vol.84.- P. 1857.

75. Braun P.D. Adenosis of the prostate: a dysplastic lesion that can be confused with prostate adenocarcinoma // cancer ( Philad).- 1987.- Vol. 49.- P 826-833.

76. Braver MK. Prostate-specific antigen:current status // Ca Cancer J Clin 1999 Sep-oct; 49(5) :264-81 .

77. Brawor MK., Ohetner MP., Beatie J et al. Screening for prostatic carcinoma with prostate-specific antigen // J Urol 1992. — Vol 147.- P 841- 845.

78. Brown DC, Gatter KC. Monoclonal antibody Ki67: its use in histopathology // Histopathology . 1990.- Vol 17.- P. 489 -503.

79. Bruchovsky N. Androgens and antiandrogens // Cancer medicine .Eds J. F. Holland et al. 4th ed. Baltimore 1997 p 1133-1148.

80. Bruckheimer EM,. Kuprianou N. Apoptosis in prostate oncogenesis. Aowth regulator and therapeutic target// Cell Tissue Res 2000 301(1): 153 162.

81. Bubendorf L., Sauter G., Moch H et al. Prognostic significance of bcl-2 in clinically localized prostate cancer // Am J Pathol 1996 148(5): 1557-65.

82. Bubulya A., Chen Sh-Y., Fisher CJ et al. C-jun potentiates the functional interaction between amino and carboxyl termini of androgen receptor// J Biol Chem 2001 Vol 276 N 48 P 44704- 44711.

83. Bui M., Reiter RS. Stem cell genes in androgen -independent prostate cancer// Cancer Metastasis Rev 1998 -99; 17(4): 391-399.

84. Burks DA.,Littleton R.H. The epidemiology of prostate cancer in black men I I Henry Ford Hosp Med J.- 1992.- Vol 140.- P 89-92.

85. Buttyan R., Shabsigh A., Perlman H et al. Regulation of apoptosis in the prostate gland by androgenic steroids // Tendes Endocrinol Metab 1999 ; 10(2):47-54.

86. Cardillo M., Berchem G., Tarkington MA et al. Resistance to apoptosis and regulation of bcl-2 in beningn prostatic hyperplasia after androgen deprivation // J Urol 1997.- 158(1);212- 216.

87. Carruba G., Pavone C., Pavone-Macaluso M et al. Morphometry of in Vitro Systems. An Image analysis of two human prostate cancer cell lines ( PC3 and DU-145 ) // Path.Res. Pract.- 1989 .- Vol 185.,- N 5.- P 704-708

88. Carson DA. Cancer progression and p53. // Lancet.- 1995.- Vol 346,- P 437-442.

89. Carter B.C., Bearty T.H.,Steinberg G.D. et al Mendelian inheritance of family prostate cancer // Proc Natl Acad Sei 1992 Vol 89 P 3367-3371

90. Cesinaro AM, Migaldi M, Ferrari G et al. Expression of p53 and bcl-2 in clinically localized prostate cancer before and after neoadjuvant hormonal therapy // Oncol Res 2000; 12(1): 43-9.

91. Chan LP Diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia in the mount sections of prostates // Kaohsiung J Med Sei 1996 May; 12(5): 290-4.

92. Chan TY, Epstein JI. Follow-up of atypical prostatic needle biopsies suspicious for cancer // Urology 1999 Feb ; 53 (2): 351-5.

93. Chang J.J., Shinohara K., Bhargava et al. Prospective evaluation of lateral biopsies of the peripheral zone for prostate cancer detection // J. Urol.-1998.- Vol 160 ( Suppl.6, Pt.l).- P. 2111-2115.

94. Christensson A, Laurell C.-B., Lilja H et al. Enzymatic activity of prostate -specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors // Eur J Biochem 1990 Vol 194 P 755-763

95. Cjarijo M. Nuclear Morphometry in prognosis of prostate adenocarcima // Urol logy 1992.- Vol 34.- p/ 130-134.

96. Cintro ML, Billis A. Histological grading of prostatic adenocarcinoma: intraobserver reproducibility of the Mostofi, Gleason and Bocking grading system // Int Urol Nephrol 1991 Vol 23 P 449-459.

97. Claudio PP., Zamparelli A., Garcia FU et al. Expression of cell-cycle-regulated proteins pRb2/pl30, pi07, p27(kip 1), p53, mdm-2 and Ki-67 (MIB-1) in prostate gland adenocarcinoma // Clin cancer Res 2002;8(6): 1808-15.

98. Colanzi P, Santinelli A, Mazzucchelli R,et al .Changes in the normal-looking epithelium in prostates with PIN or cancer // Adv Clin Path 1999 Oct; 3(4): 129-34.

99. Colecchia M., Frigo B., Del-Boca C et al. Detection of apoptosis by the tunel technique in clinical localised prostatic cancer before and after combined endocrine therapy // J Clin Pathol 1997.- Vol 50.- P 384 -388.

100. Collins AT, Zhiming B, Gilmore K et al. Androgen and oestrogen recponsiveness of stromal cell derived from the human hyperplastic prostate :oestrogen regulation of the androgen receptor 11 J.Endocrinol 1994 Vol 143 P 269277

101. Colombel M., Symmans F., Gil S et al. detection of the apoptosis -suppressing oncoprotein Bcl-2 in hormone refractory prostate cancers // Am J Pathol 1993.- Vol 145. -P 390-400.

102. Cowen D., Troncoso P., Khoo TS et al. Ki-67 staining is an independent correlate of biochemical failure in prostate cancer treated with radiotherapy // Clin Cancer Res 2002 8(5): 1148-54.

103. Crawford ED, Eisenberger MA, Me Leod DJ et al/ A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma // N Engl J Med 1989 Vol 321 N7P 419-424

104. Cude KJ, Dixon SC, Guo Y et al. The androgen receptor : genetic cosiderations : in the development and treatment of prostate cancer // J Mol Med 1999.- 77(5).- P.419-426/

105. Cunha G, Chung L, Shannon J et al. Hormone-induced morphogenesis and growth: role of mesenchymal -epithelial interactions // Recent Prog Horm Res 1983 Vol 39 P 559-595

106. Daliani D., Papandreou CN. Markers of androgen -independent progression of prostatic carcinoma // Semin Oncol 1999 .- 26( 4): 399-406

107. Defios LJ. Prostate carcinoma: production of bioactive factors // Cancer 2000 15; 88 ( 12 Suppl): 3002-8.

108. De la Taile A., Chen MN., Burchardt M et al. Apoptotic conversion: evidence for exchange of genetic inflamation between prostate cancer cells mediated by apoptosis // Cancer, 1999.- 59(2): 5461-3.

109. Dhom G., Seitz G., Werner N // Histology and immunohistochemistry studies in prostate cancer // Am J clin Oncol / 1988.- Vol. 11,- Suppl.2.- P. 537547.

110. Djakiew D. Dysregulated expression of growth factors and their receptors in the development of prostate cancer //Prostate, 2000.-vol 42,-P. 150160.

111. Di Sant' Agnese P.A. Neuroendocrine differentiation in Carcinoma of the Prostate : Diagnostic, Prognostic and Therapeutic Implications // cancer( Philad) 1992.- Vol 70.- P.254.- 268.

112. Doll JA, Zhu X, Furman J et al. Genetic analisis of prostatic atypical adenomatous hyperplasia ( adenosis).// Am J Pathol 1999 Sep 155 (3): 967-71.

113. Dragovich T., Rudin C. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death // Oncigene 1998 17(25): 3207-13.

114. Dunn JF, Nisula BC, Rodboard D. Transport of steroid hormones : binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma // J Clin Endocrinol 1994 Vol 102 P 334-340.

115. Dyson N. The regulation of E2F by pSB family proteins // Cenes Dev 1998 12(15): 2245-62.

116. Eastham JA, Stapleton AM, Gousse AE et al. Assotiation of p53 mutations with metastatic prostate cancer // Clin Cancer Res 1995, Vol 1, N.10.-p.l 111-1118 .

117. Edwards SM, Badzioch MD, Minter R et al. Androgen receptor polymorphism: assotiation with prostate cancer risk, relapse and overall survival.// Int J Cancer, 1999,- 84(5): 458-465.

118. Ellis WJ Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies // J/. Urol ( Baltimore).- 1996.- Vol.156.- P.431.

119. Elo JP., Harkonln P, Kyllonen AP et al. Loss of heterozygosity at 16q24.1-q24.2 is significantly associated with metastatic and aggressive behavior of prostate cancer // Cancer Res 1997 Vol 57 P 3356-3359.

120. English H.F., Kloszewski ED., Valentine EG et al. Proliferative response of the dunning R 3327H experimental model of prostatic adenocarcinoma to conditions of androgen depletion and repletion // Cancer Res 1986.- Vol 46, N 2.- p. 839-844.

121. Europe Against Cancer . Commission of the European Communites.-Geneva, 1990.- P.37-44.

122. Evan G A matter of life and cell death//Science. 1998.-281(5381): 131722.

123. Evans GS., Chandler J. Cell proliferation studies in rat prostate. The proliferative role of basal and secretory epithelial cells during normal growth// Prostate.- 1987.-Vol 10.-P. 163.

124. Evelyn R., Barrack J. A critical evaluation of the use of androgen receptor assays to predict the androgen responsiveness of prostate cancer // Current concepts and approuches to the study of prostate cancer / 1987. N 4. P 155-187.

125. Farmer G,Connoly ES Yr, Mocco J, Freedman LP. Molecular analysis of the prostate-specific antigen upstream gene enhancer. // Prostate 2001 Jan 1; 46(l):76-85

126. Fedi P., Tronick SP., Aarouson SA. Growth factors // Cahcer Medicine // Eds J Holland et al. 4th Ed 1997 p 41-64

127. Fink K.G., Hutarew G., Pytel A. et al. Comparison of prostate biopsy outcome by using either 19 or 33 mm cutting length. // Materials of Central European Meeting (European School of Urology). 2001.-P.137.

128. Folkman J. Tumor angiogenesis // Cancer medicine /Eds J Holland , E Frei, R.C.Bast et al. Melbourne, 1993. ,P.153-171.

129. Forest M.G., Role of estrogen and SHBG in prostate physiology // Prostate 1996 Vol 28 P 17-23.

130. Fortier AH, Nelson BJ, Grella DK et al. Antiangiogenetic activity of prostate-specific antigen // J Natl Cancer Inst 1999 Vol 91 N 19 P 1625-40

131. Foster CS, Bostwiek DG, Bonknoff H et al. Cellular and molecular pathology of prostate cancer precursors // Scand J Urol Nephrol Suppl 2000; (205): 19-43.

132. Friedlander M., Brooks PC., Shafter RW et al. Definition of two angiogenetic pathoways by distinct integrins // Science . 1995.- Vol 270.- P. 1500-1502.

133. Frydenberg M., Foo TM., Jones AS et al. Benign prostatic hyperplasia video image analysis and its relationship to androgen and epidermal growth factor receptor expression // J Urol 1991 146(3): 872-6.

134. Furuya Y., Krajewski S., Epstein J I et al. Expression of Bcl-2 and the progression of human and rodent prostatic cancers // Clin Cancer Res 1996- Vol 2.- P 389-398.

135. Galle M.P., Ten Kate F.J., Mulder P.G. Histological grading of prostatic carcinoma in prostatectomy specimens . Comprasion of prognostic accuracy of five grading system // Br J Urol 1990 Vol 65 P 368-375

136. Gambert SR Screening for prostate cancer // Int Urol Nephrol 2001; 33(2): 249-257.

137. Garijo M. Morphometry in prognosis of prostate adenocarcinoma. // Urologu .- 1992.- Vol.34.- P.130-134.

138. Gaston KE, Ford III O, Sing S et al. A novel method for the analysis of the androgen receptor // Curr Urol Rep.- 2000, 3(1): 67074.

139. Gerdes J, Lenke H., Baisch H et al. Cell cycle analuysis of a cell prokiferation -associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki67.//J Immunol, 1984 V.133.- P.1710-1715.

140. Gettman MT., Bergstralh EJ, Bluse NM et al. Prediction of patient outcome in pathologic stage T2 adenocarcinoma of the prostate : lack of significance for microvessel density analysis // Urology 1998.- Vol 51,- P 79-85.

141. Gleason D.G. Histological grading of prostate cancer a perspective // Hum Pathol 1992.Vol 23.P.273-279.

142. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis //Science -1998.-Vol 281.- P. 1309-1312.

143. Greenwald P, Kirmes V, Polan A et al. Cancer of the prostate among men with benign prostatic hyperplasia // J Natl Cancer Inst 1974.Vol 53.N2, P 335340.

144. Griffiths K., Morton MS., Nicholoson RI. Androgens, androgen receptors, antiandrogens and the treatment of prostate cancer//Eur Urol 1997; 32 Suppl 3: 24-40.

145. Grignon DJ, Sakr WA. Atypical adenomatous huperplasia of the prostate; a critical review //Eur Urol 1996; 30 (2);206-l 1.

146. Habeck K., Belagaje RM, Becker GW et al. Expression purification and characterization of active recombinant specific antigen in pichia pastories ( jeast)// Prostate 2001, 46(4): 298-306.

147. Hall M.C., Trancoso P., Pollack A. Significance of tumor angiogenesis in clinically localysed prostate carcinoma treated with external beam radiotherapy // Urology 1994, Vol 44,P.869 -875.

148. Harper M, Glynne-Jones E., Goddard L et al. Vascular endothelial growth factor expression in prostatic tumors and its relationship to neuroendocrine cell// Br J Cancer 1996 Vol 74 P 910-916

149. Harper MG, Glynne-Jones E, Goddard L et al. Exsression of androgen receptor and growth factors in premalignant lesions of the prostate // J Pathol 1998 Oct; 186(2): 169-77.

150. He B., Bowen NT, Minges JT et al. Androgen-induced NH 2-and COOH-terminal interaction inhibits pi60 coactivatior recruitment by activation functin 2 // J Biol Chem 2001 Vol 276 N 45 P 42293-24301.

151. Heidenberg HB, Sesterhenn I, Gaddipati J et al. Alteration of the tumor suppressor gene p53 in ahigh fraction of treatment-resistent prostate cancer // J Urol 1995, Vol 154 ,P 414-421.

152. Helpap B.Do precursor lesions of prostate carcinoma exist//Word J Mol 1989.- V. 17.- P.27- 33.

153. Helpap B. Cell kinetic studies on prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and atypical adenomatosous hyperplasia (AAH) of the prostate // Pathol Res pract 1995 Sep ; 191 (9): 904-7.

154. Helpap B, Bonknoff H, Cockett F et al .Relationship between atypical adenomatous hyperplasia (AAH), prostate intraepithelial neoplasia (PIN) and prostatic adenocarcinoma.// Pathologica 1997 Jun; 89 (3) ; 288-300

155. Helpap B. differential diagnosis of the glandular proliferations in the prostate.A conventional and immunohistochemical approach.// Virchows Arch 1998 Nov; 433(5): 397-405.

156. Helpap B. Suspicious acinar proliferations of the prostate // Verh Dtsch Ges Pathol 1999; 83: 162-7.177. .Helpap B, Kollermann J. Atypical acinar proliferations of the prostate //PatholRes 1999; 195 (12): 795-9

157. Henderson B.E., Ross R.K., Pike M.C et al Estrogenous hormones as a major factor in human cancer // Cancer Res 1982 Vol 42 P 3232-3239

158. Herranz Amo F. Prostatic intraepithelial neoplasia diagnosed with transrectal biopsy.//Actas Urol Esp 2001 Apr; 25(4):253-63.

159. Histological classification of prostate tumors // 2002, Springer

160. Hnang A, Gandour-Edwards R, Rosenthal SA et al. p53 and bcl-2 immunohictochemical alterations in prostate cancer treated with radiation therapy //Urology 1998 Vol 51 P 346-351.

161. Hockenbery D., Nurez G., Milliman C et al. Bcl-2 is an inner mitichondrial membrane protein that blockes programmed cell death // Nature.-1990.- Vol 348,- N 62. P 334-336.

162. Honn KV, Aref A, Chen YQ et al. Prostatic cancer old problems and new approaches( Part II. Diagnostic and prognostic markers, pathology and biological aspects)//. Pathol Oncol Res 1996: 2(3): 191-211.

163. Hooper ML Tumor supressor gene mutations in humans and mice : paralleled and contrasts // EMBO J 1998, 17(23): 6783-9.

164. Humphrey P.A., Frazier H.A., Vollmer R.T. et al. Stratification of pathologic features in radical prostatectomy specimens that are predictive of elevated initial postoperative serum prostate-specific antigen levels // Cancer 1993 Vol71n5P 1821-1827.

165. Hunter T The Croonion Lecture 1997. The phosphorylation of proteins on tyrasine : its role in cell growth and diseases // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei. 1993, 353 ( 1368): 583- 605.

166. Hurwitz MD., De Weese TL., Zinreich ES et al. Nuclear morphometry predicts disease free interval for clinically localized adenocarcinoma of the prostate treated with definitive radiation therapy // Int J Cancer 1999 84(6): 594597.

167. Iczkowski KA, MacLennan GT, Bostwick DG.Atypical small acinar proliferation on suspicious for malignancy in prostate needle biopsies: clinical significance in 33 cases //Am J Surg Pathol 1997 Dec; 21 (12): 1489-95

168. Ingles S.A., Coetzee G.A., Ross R.K. et al. Assotiation of prostate cancer with vitamin D receptor haplotypes in African -Americans // Cancer R, 1998 Vol 58, N 8, P.1620-1623.

169. Jenster G. The role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer // Semin Oncol 1999.- 26(4) : 407-421.

170. Jenster G., Trapman J, Brinkmann A. Nuclear import of the human androgen receptor // Biochem J 1993 Vol 293 P 761.

171. Jin B., Beilin J , Zajac J et al. Androgen receptor gene polymorphism and prostate zonal volumes in Ausralian and Chinese men // J androl 2000; 21(1): 91-8.

172. Johnson MI, Robinson MC, Marsh C et al. Expression of bcl-2, bax, and p53 in high -grade prostatic intraepithelial neoplasia and localized prostate cancer: relationship with apoptosis and proliferation // Prostate 1998 37(4): 223239.

173. Kandel J., Bossy-Wetzel E., Radvanyi F et al. Neovascularization is assotiated with a switch to the export of bFGF in the multistep development of fibrosarcoma // Cell 1991 Vol 66 P 1095 -1104.

174. Karaburun Paker S., Kilicarslan B., Ciftcioglu, et al. Relationship between apoptosis regulator proteins ( bcl-2 and p53) and Gleason score prostate cancer// Pathol Oncol Res 2001; 7(3): 209-12.

175. Kasper S., Rennie DS, Bruchovsky N et al. Cooperative binding of androgen receptors to two DNA sequencesis reguired for androgen induction of the probasin gene // J Biol Chem 1994 Vol 269 P 31763.

176. Keilor JS., Aterman K. The response of poarly differentiated prostatic tumors to staining for prostate specific antigen and phosphatase: a comparative study // J Urol 1987.- Vol 137.- N 5.- P 894- 896.

177. Keller ET., Ershler WB., Chang C. The androgen receptor: A mediator of diverse responses. // Front Biosci 1996.- 1: d59-71.

178. Klocker H., Culig Z., Hobisch A et al. Androgen receptor alterations in prostatic carcinoma // Prostate 1994.- 25(5)- 266-273.

179. Koivisto PA, Rantala LI. Amplification of the androgen receptor gene is associated with p53 mutation in hormone-refractory reccurent postable cancer //J Pathol 1999 .- 187 (2).-237-41.

180. Kovi J, Mostofi F.K, Heshmat M.Y. et al. Large acinar atypical hyperplasia and carcinoma of the prostate // Cancer ( Philad) 1988.- Vol.61.-P.555-561.

181. Krajewska M., Krajewski S., Epstein JI et al. Immunohistochemical analysis of bcl-2, bax, bcl- and mcl-1 expression in prostate cancer //Am J Pathol 1996; 148(5): 1567-76.

182. Kramer S.A., Farnham R., Glenn J.F. et al. Comparative morphology of primary and secondary deposits of prostatic adenocarcinoma // Cancer ( Philad).-1989.- Vol 48.- P. 271-273.

183. Kronz JD, Allan CH, Shikh AA, Epstain JI. Predicting cancer folowing a diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: date on men with more than one follow-up biopsy // Am J Surg Pathol 2001 Aug; 25(8): 1079-85.

184. Kronz JD, Shaikh AA, Epstein JL. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia with small atypical glands in the prostate biopsy.// Hum Pathol 2001 Apr;32(4):385-95.

185. Kucera E., Kainz C, Tempfer C et al/ Prostatic specific antigen ( PSA) in breast and ovarian cancer// Anticancer Res 1997 Vol 17 P 4735-4737.

186. Kuil CW, Brinkmann AO Androgens, antiandrogens and androgen receptor abnormalities // Eur Urol 1996.- 29 Suppl 2: 78-82.

187. Kuratsukuri K., Sugimura K., Harimoto K et al. "Decoy" of androgen-responsive element induced apoptosis in LNCAP cells // Prostate 1999, 41 (2): 121126.

188. Latil A., Baron JC, Cussenot O et al. Genetic alterations in localized prostate cancer: identification of a common region of detection on chromosome arm 18q//Genes Chrosomes cancer, 1994.- Vol 11,-P. 119-125.

189. Leav I, McNeal JE, Kwan PW et al. Androgen receptor expression in prostatic dysplasia ( prostatic intraepithelial neoplasia ) in the human prostat: animmunohistochemical and in situ hybridisation study // Prostate 1996,- 29(3) .137-145.

190. Lee DK., Duan HO., Chang C. From androgen receptor to the general transcription factor TFIIH. Identification of cdk activation kinase (CAK) as an androgen receptor NH(2) terminal associated coactivator. // J Biol Chem 2000; 275(13) :9308-13.

191. Leung HY., Weston J., Gullick WY et al. A potential autocrine loop between heregulin-alpha and erbB-3 receptor in human prostatic adenocarcinoma // Br J Urol 1997- Vol 79- P 212-216.

192. Levesque MA, Clark GM, Yu H et al. Immunofluorometric analysis of p53 protein and prostate-specific antigen in breast tumors and their assotiation with other prognostic indicators // Br J Cancer 1995 Vol 72 N 3 P 720-727.

193. Levine AJ, Peny ME, Chang A et al. The 1993 Walter Hubert Lecture : the role of the p53 tumor supressor gene in tumor genesis // Br J Cancer 1994, 69(3):409-16.

194. Lilya H. Signifacance of different monoclonal form of PSA. The free, noncoplexed form of PSA versus, that complexed to antichymotrypsin // Urol Clin North Am 1993 Vol 20 P 42-46.

195. Lipponen P., Vesalainen S. Expression of the apoptosis supperessing protein bcl-2 in prostatic adenocarcinoma is related to tumor malignancy // Prostate 1997, 15 ;32(1):9-15.

196. Lopez-Beltran A, Artacho-Perula E, Roldan-Villalobus R, Luque-Barona R. Nuclear volume estimates in prostatic intraepithelial neoplasia.//Anal Quant Cytol Histol 2000 Feb; 22(l):37-44.

197. Lu Q., Hauby A., Nasser Hayibaggheri M et al. Bel- 2 protein localized tp the chromosomes of mitotic nucklei and is correlated with the cell cycle in cultured epithelial cell lines // J Cell Sci. 1994.- Vol 107.- N 2.- P 363371.

198. Lu QL, Abel P, Forte CS et al. Bcl-2 :role in epithelial differentiation and oncogenesis. // Hum Pathol 1996 ; 27(2); 102-110.

199. Lyung G., Egevad L., Norberg M. et al. Expression of p21 and mutant p53 gene products in residual prostatic tumor cells after radical radiotherapy // Prostate 1997.- 32(2): P. 99-105.

200. Magi-Galluzzi C, Xu X, Hlatky L. et al. Heterogeneity of androgen receptor content in adwancic prostate cancer // Mods Pathol 1997 ; 10( 8): 839845.

201. Marcelli M., Ittmann M., Mariani S et al. Androgen receptor mutations in prostate cancer // Cancer Res, 2000, 60(4): 944-999.

202. Marshall JR. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia as n exposure biomarker for prostate cancer chemoprevention research //IARS Sci Publ 2001;154: 191-198.

203. Mc Conkey DJ, Hartzell P., Nicotera P et al. Calcium activated DNA fragmentation kills immature thymocytes // FASEB J.- 1981.- Vol.3.- P 18431847

204. Mc Neal J.E. Regional morphology and pathology of the prostate // Am J Clin Pathol, 1968. Vol 49. -N 3.-P. 347-357 .

205. Mcneal J., Bostwick D.G. Intraductal dysplasia: A premalignant lesions of the prostate // Hum Pathol1986.-Vol.17.- P.64-71.

206. Mc Neal JE, Yemoto CE. Spread of adenocarcinoma within prostatic duets and acinni // Amer J Surg Pathol 1996.- Vol 20.- N 7.- P. 802-814.

207. McDonnell TJ, Navone NM., Troncoso P et al Expression of Bcl-2 oncoprotein aand p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate //J Urol 1997 Vol 157 P 569-574.

208. McDonnell TJ., Troncoso P., Brisbay SM et al. Expression of the protooncogenes Bcl-2 in the prostate and its assotiation with emergenes of androgen-independent prostate cancer // cancer Res 1992.- Vol .52.- P 6940-6044.

209. McEleny KR., Watson RW., Coffey RN et al. Inhibitors of apoptosis proteins in prostate cancer cell lines // Prostate 2002 ; 51(2): 133- 140.

210. Mehlhorn J. Zur pathohistomorphologie der prostata eine qualitative und partiell quantitative komplexanalyse unter besonderer Berücksichtigung präkanzeröser Lasionen // Leipzig Univ Diss. B. - 1990.- 251 s.

211. Meikel A.W., Smith J A., West D.W. Famial factors affecting prostate cancer risk and plasma sex-steroid levels //Prostate 1985 Vol 6.- P 121-128.

212. Mester I, Rolertson DM, Feherty B et al. Determination of high-affinity oestrogen receptor sites in uterine supernatant preparations // Biochem J. 1970 V 120N4P 831-836

213. Meyer S., Brumm C., Stegner HE et al. Intracellular sex hormone -binding globulin ( SHBG) in normal and neoplastic breast tissue an additional marker for hormone depending // Exp Clin Endocrinol 1994 Vol 102 P 334-340.

214. Mikuz G . Pathology of prostate cancer old problems and new facts // ADV Clin Path 1997 1(1): 21-34.

215. Mizokami A., Gotoh A, Yamada H et al. Tumor necrosis factor -alpha represses androgen sensitivity in the LNCaP prostate cancer cell line // J Urol 2000.- 164 (3 Pt 1): 800-805.

216. Möhler J., Partin A., Epstein J et al. Nuclear Roundness Factor Measurement of Prognosis of Patients with Prostatic Carcinoma. II Standardization of Methodology for Histologic Sections // J Urol.- 1988.-Vol.139.-P. 1085-^ 1090.

217. Mohler JL, Metts JS, Zhang XZ et al. Nuclear morpholometry in automatic biopsy and radical prostatectomy specimens of prostate carcinoma // Anal Quant Cytol Histol 1994.- 16(6): 415- 420.

218. Molinie V. Prostatic intraepithelial neoplasia // Ann Pathol 2001Jun ; 21(3):245-54.

219. Montironi R, Mazzucchelli R, Algaba F, Lopez-Beltran A. Morphological identification of the patterns of prostatic intraepithelial neoplasia and their importance.//J Clin Pathol 2000 Sep; 53 (9):655-65.

220. Montironi R, Santinelli A, Mazzucchelli R. Prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer.//Panminerva Med 2002 Sep; 44(3):213-20.

221. Montironi R., Magi Galluzi C., Diamanti L et al. Prostate intraepithelial neoplasia. Qualitative and quantitative analysis of the blad cappilari architecture on thin tissue sections // Pathol Res Pract 1993 Vol 189.- P.542 -548.

222. Mottaz AE.,Markwalder R., fey MF et al. Abnormal p53 expression is rare in clinically localized human prostate cancer : Comparison between immunohistochemical and molecular detection of p53 mutations // Prostate .-1997.-31(4).- P.209-215.

223. Moul JW. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy // Eur Urol 1999 ; 35(506): 399-407.

224. Mowszowicz I., Mestayer C. Mutations of the androgen receptor gene a probable role in prostate cancer // Bull Cancer 1997, 84(2)183-188.

225. Murayama M., Kameya T., Kakehi R Correlations between nuclear DNA contentand nuclear morphometry versus histological grading of prostatic carcinoma // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1991 82(1): 110-116.

226. Myers RB,Grizzle WE. Changes in biomarcer expression in the development of prostatic adenocarcinoma // Biotech Histochem 1997.- 72(2): 8695.

227. Nagata S. Apoptosis by death factor // cell. 1997.- Vol 88.- P 355-365.

228. Nelson WG, De Marzo AM, Deweese TL Preneoplastic prostate lesions: an opportunity for prostate cancer prevention // Ann N Y Acad Sci 2001; 952 : 135-144.

229. Nelson WG, De Marzo AM, Deweese TL. The molecular pathogenesis of prostate cancer '.Implications for prostate cancer prevention // Urology 2001-vol 57 ( 4 Suppl 1): 39-45.

230. Newmark JR., Hardy DO, Toub DC et al. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer // Proc Natt Acad Sci USA .- 1992.- Vol 89.-P 6319-6323.

231. Nomura A, Heilbrun L.K, Stemmermann G et al Prediagnostic serum hormones and the risk of prostate cancer // Cancer Res, 1988, Vol 48< N 12, p 3515-3517

232. Noordzij MA., Bogdanowicz JF., van Kripman et al. The prognosis value of pretreatment expression of androgen receptpr and bcl-2 in hormonal processed prostate.//J Urol 1997.- 158(5): 1880-4.

233. Normington K, Russel D.W. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5 reductase isoenzymes : Evidens for distinot phusiological fuctions II. Biol Chem 1992 Vol 267 P 19548

234. Nunez G.,Benedict M.,Hu Y et al. Oncogene .- 1998.- Vol 17.- P.32373245.

235. Nupponen N., Visakorpi T. Molecul biology of progression of prostate cancer//Eur Urol 1999; 35(5-6): 351-4.

236. Olapade-Olaopa EO, MacKay A., Taub NA et al. Malignant transformation of human prostatic epithelium is associated with the loss of androgen receptor immunoreactivity in the surrounding stroma // Clin Cancer Res 1999, 5(3): 569-576.

237. Ornstein DK, Pruthi RS Prostate-specific antigen // Export Op in Pharmacother 2000 1(7): 1399-1411.

238. Oujang RS, Kenwright DN, Nacey JN, Delahunt B. The presence of atypical small acinar proliferation in prostate needle biopsy is predictive of carcinoma on subsequent biopsy // BJU Int 2001 Jan; 87 (l):70-4.

239. Oxley JD, Winkler MN, Parry K et al. p53 and bcl-2 immunohistochemistry in preoperative biopsies as predictors of biochemical reccurence after radical prostatectomy // BJU International 2002 ? Vol.89.- P.27-32.

240. Park S, Shinohara K, Grossfeld GD, Carroll PR. Prostate cancer detection in men with prior high grade prostatic intraepithelial neoplasia or athypical prostate biopsy .//J Urol 2001 May; 165(5): 1409-14.

241. Partin AW, Walsh AC, Pitcock RV et al. A comprasion of nuclear morphometry and Gleason grade as predictor of prognosis in stage A2 prostate cancer : a critical analysis // J urol 1989; 142(5): 1254-8.

242. Peterziel H., Gast A., Mink S et al. Novel cytoplasmatic actoins of androgen receptor in prostate cancer cells // Xth International congress on Hormonal steroids. Quibec, 1998 P 153.

243. Prange W., Erbersdobler A., Hämmere P et al. Significance of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy specimens // Eur. Urol.-2001.- Vol. 39 ( Suppl 5).-P. 182.

244. Prins GS. Molecular biology of the androgen receptor //Mayo Clin Proc 2000 Jan;75 Suppl: S 32-35.

245. Qian J, Bostwick DG. The extent and zonal location of prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia: relationship with carcinoma in radical prostatectomy // Pathol Res Pract 1995 Sep; 191(9): 860-7.

246. Qian J, Hirasawa K., Bostwick DG et al. Loss of p53 and c-myc overrepresentation in stage T (2-3) N(1-3) M(0) prostate cancer are potential markers for cancer progression // Mod Pathol 2002.- 15(1): 35-44.

247. Qian J,Jenkins RB, Bostwick DG. Genetic and chromosomal alterations in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma detected by fluorescence in situ hybridisation //Eur Urol 1999; 35 (5-6): 479-83.

248. Qian J., Jeakins R.D., Bostwick D.G. Potential Markers of aggressiveness in Prostatic Intraepithelial Neoplasia detected by fluorescence in situ hybridization//Europ Urol.- 1996.-Vol,30.-P. 177-184.

249. Quinn DI, Henshall SM, Mead DR et al. Prognostic significance of p53 nuclear accumulation in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy // Cancer Res 2000, 60(6): 1585-1594.

250. Rapp L., Chen JJ. The papillomovirus E6 proteins // Biochem Biophys Acta .- 1998.- Vol 1378.- P F1-F19.

251. Rathmell JC, Thomson CB The central effectors of cell death in the immune system //Annu Rev Immunol.- 1999.- Vol 17.- P. 781-828.

252. Redondo Martinez, Lopez AR, de la Vega Perz M et al Sclerosing adenosis of the prostate // Arch Esp Urol 1997 Nov; 50(9): 935-40.

253. Remberg K., Bonknoff H, Stein U. Endocrineparacrine cell types in the Prostate and prostatic adenocarcinoma are postmitotic cells// Hum Path 1995.-Vol 26.- P. 167-170.

254. Renter S., Mayer D. Trasport of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate into rat hepatocyt3es // J Steroid Boichem Mol Biol 1995 Vol 54 P 227-235.

255. Ripple M.O., Henry W.F., Schwarze S.R. et al. Effect of antioxidants on androgen-induced AR-1 and NF-KB DNA binding activity in prostate carcinoma cells // J Natl Cancer Inst 1999 Vol 91 N 14 P 1227-1233.

256. Rosher W., Hryb d., Khan mS et al. Sex hormone -binding globulin as a mediator of steroid hormone signal transduction // Abstr X th International congress on hormonal steroids . Quebec 1998 P 96.

257. Rose D.Laakso K., Sotaranta M et al. Hormone levels in prostatic fluid from healthy Finns and prostate cancer patients // Eur J Cancer Oncol 1984 Vol 20N 10P 1317-1319

258. Ross R.K.,Bernstein L., . Lobo R.A et al. 5 alpha-reductase activity and risk of prostate cancer among Japanese and US white and black males // Lancet 1992 Vol 339 P 887-889

259. Ross RK, Pike MC, Coetzec GA et al Androgen metabolism and prostate cancer hereditary form development estrogenization and differentiation therapy // Minerva Urol Nephrol 1998 Vol 50 P 185 -190

260. Roy AK, Tyagi RK, Song CS et al. Androge receptor: structural domains and fuctional dynamics after ligand-receptor interaction // Ann .N Y Acad Sei 2001 Vol 949 P 44-57

261. Royuela M., De Migel MP., Bethencourt FR et al. IL-2, its receptors, and bcl-2 and bax-genes in normal, hyperplastic and carcinomas human prostate: immunohistochemical comparative analysis // Growth Factors 2000; 18(2): 135-46.

262. Sadar MD, Hussain M, Bruchovsky N. Prostate cancer: molecular biology of early progressies to androgen independes // Endoer Relat Cancer 1999 Dec ; 6(4): 487-502.

263. Sakr WA, Grignon DJ. Prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia. Relationship to pathological parameters, volume and spatial distribution of carcinoma of the prostate.// Anal Quant Cytol Histol 1998 Oct; 20(5): 417-23.

264. Sakr WA, Partin AW. Histological markers of risk and role of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia//Urology 2001 Apr; 57(4): 115-20.

265. Salem CE, Tomasic NA, Elmajian DA et al. p53 protein and gene alterations in pathologicalstage C prostate carcinoma // J Urol 1997, Vol 514, P 510-514.

266. Saric T., Brkanac Z., Troyer D et al. Genetic pattern of prostate cancer progression // Int J cancer 1999.- Vol. 81.- P. 219-224.

267. Sasor A., Wagrowska -Danilewich M., Danilewich M. Ki-67 antigen and p53 protein expression in benign and malignant prostatic lesions. Immunohistochemical quantitative study // Pol J Patrhol 2000 ; 51( 1): 31-36.

268. Sato TH.N. A new approach to fighting cancer // Proc Natl Acad Sci USA 1998., Vol 95.- P 5843-5844.

269. Scarpa A, Tognon Molecular approach in human tumor investigation : oncogenes tumor suppressor genes and DNA tumor polyomaviruses ( review) // IntJMol Med 1998 1(6): 1001-23.

270. Schulman CC, Zlotta AR, Denis L et al. Prevention of prostate cancer // Scand J Urol Nephrol Suppl 2000; (205): 50-61.

271. Sciarra A., Casale P., Dickrisio C et al. New aspects on prostate cancer: hereditary form , development . estrogenization and differentiation therapy // Minerva Urol Nephrol 1998 Vol 50.-N3.-P. 185-190.

272. Segal NH., Cohen RJ, Haffejee Z et al. Bcl-2 proto-oncogene expression in prostate cancer and its relationship to the prostatic neuroendocrine cell//Arch pathol lab med 1994 118(6): 616-618.

273. Segawa N., Nakamura M., Shan L et al. Expression and somatic mutation on androgen receptor gene in prostate cancer // Int J Urol 2002; 9(10): 545-553.

274. Shepherd D., Keetch D.W., Humphrey P.A. et al. Repeat biopsy strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy//J Urol.- 1996.- Vol 156.-( Suppl 2, Pt.l).- P.460-463.

275. SherrCJ. Tumor surveillance via the ARF-p53 pathway // Genes Dev 1998, 12(19) : 2984-91.

276. Shiina H., Igawa M. Androgen biosyntesis, receptor and action . // Nippon Rinsho 1997.- 55(11)- 2860-4.

277. Sieberman M., Partin A., Veltri R et al. Tumor angiogenesis correlased with progression after radical prostatectomy , but not with pathologic stage in Gleason sum 5 to 7 adenocarcinoma of the prostate // cabcer, 1997- Vol 79.- p 772-779.

278. Singh SM, Gauthier S., Labrie F. Androgen receptor antagonists ( antiandrogens): structure activity relationschip // Curr Med Chem , 200.- 7(2): 211-247.

279. Skjorten FJ, Berner A, Harvei S et al. Prostatic intraepithelial neoplasia in surgical resections: relationship to coexistent adenocarcinoma and atypical adenomatous hyperplasia of the prostate //Cancer 1997 Mar 15; 79(6): 1172-9.

280. Skowronski R., Peehe D., Feldman D . Vitamin D and prostate cancerA 1,25 dihydroxyvitamin D 3 receptors and actions in human prostate cell lines//Endocrynology 1993.Vol 132.P.1952-1960

281. Schmid H.P, Freiha F.S., McWeal J.E., Stamey T.A. Epidemiologic observations on prostate cancer based on tumor volumes // Helv Chir Acta. -1993.- Vol 60, N 3., P. 355-358.

282. So MJ, Cheville JC, Katzmann JA et al . Factors that influence the measurement of prostate cancer DNA ploidy and proliferation in paraffin embedded tissue evaluated by flow cytometry // Mod Pathol 2001; 14(9): 906-12.

283. Socoll LJ, Chan DW. Total free and complexed PSA: analysis and clinical utility // J Clin Ligand Assay 1998, Vol 21, P 171 -179.

284. Sridhara R., Eissenberger M, Reyno L et al. Predictive value of sequential PSA changes in patients ( pts) with hormone-refractory prostate cancer ( HRPC) treated with suramin ( SUR) // Proc Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol 1993 N 12 A.P.713.

285. Srinisvasan G., Campbell E., Bashirelahi N. Androgen, estrogen and progesteron receptors in normal and ogingu (agin )prostates // Microsc Res Tech 1995 Mar 1; 30(4): 293-304.

286. Stackhouse GB, Sesterhenn IA, Bauer JJ et al. p53 and bcl-2 immunohistochemistry in pretreatment prostate needle biopsies to predict reccurence of prostate cancer after radical prostatectoectomy // J Urol 1999 .- 162 (6): 2045-2047.

287. Stapleton AM, Zbell P., Kattan MW et al. Assessment of the biologic markers p53, Ki 67, and apoptotic index as predicative indicatore of of prostate carcinoma reccurent after surgery // Cancer 1998 .- 82(1): 1680 175.

288. Stattin P. Prognostic factors in prostate cancer // Scand J Urool Nephrol Suppl 1997; 185 : 1-46.

289. Steiner MS. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia is a disease//Curr Urol Rep 2001 Yun; 2(3): 195-8.

290. Stiegler P., Kausten M., Giordana A. The family of cell cycle regulatory factos // J Cell Biochem Suppl 1998 Vol 30-31 p 30-36

291. Sugden How some retroviruses get their oncogenes // Trends Biochem Sci 1993 , 18(7): 233-235.

292. Sugimura Y, Norman J, Cunha G et al. Regional differences in the inductive activity of the mesenchyme of the embrionic mouse urogenital sinus // Prostate 1985 Vol 7, P 253-260.

293. Sulik M., Guzinska-Ustymowicz K, Darewicz B et al. Study of p53 protein expression in prostate cancer // Folia Histochem Cytobiol 2001; 39 Suppl 2:197-198.

294. Sulik M., Guzinska-Ustymowicz K . Bcl-2 immunohistochemical detection in prostate cancer // Rocz Acad Med Bialymst. 2002; 47:254-261.

295. Sulik M., Guzinska-Ustymowicz K . Expression of Ki-67 and PCNA as proliferation marcers in prostate cancer // Rocz Acad Med Bialymst. 2002; 47: 262-269.

296. Sultan K., Terouanne B., Tahiri B et al. Androgen-independent prostate carcinoma and androgen-receptor : recent progress in molecular genetics //Bull Cancer 1999 86(7-8): 618-621.

297. Tamboli P., Amin MB, Schultz DS et al Comparative analysis of the nuclear proliferative index ( Ki67) in benign prostate, prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma //Mod Pathol 1996,-Vol 4.- P 1015-1019.

298. Tang D.G., Porte A.T. Targest to apoptosis: a hopeful weapon for prostate cancer // Prostate 1997 Vol 32 P 284- 293.

299. Taplin ME., Bubley GJ., Ko YJ et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancer processed with androgen antagonists // Cancer res 1999; 59(11): 2511-5.

300. Thorson P, Humphrey PA. Minimal adenocarcinoma in prostate needle tissue.// Am J Clin Pathol 2000 Dec; 114 ( 6): 896-909.

301. Tollon C.,Soulie M., Mouly P. et al. Valeur predictive de la biopsie prostatiq // Prog.Urol. 1995.-Vol.5 (Suppl.l).- Abstract. - P.29.

302. Tombai B.,Tajjeedine N., Opsomer R. et al. Site specific labeling of sextant biopsy cores helps to predict extracapsular extension of prostate cancer // J Urol.- 2000.- Vol.163.-( Suppl.4)-p.l87.

303. Toubert M.E., Guillet J., Chiron M. et al. Percentage of free serum prostate-specific antigen : A new tool in the early diagnosis of prostatic cancer // Eur.J.Cancer .-1996.- Vol.32 A.-P.2088-2093.

304. Tribukait B. Evalution of tumor progression by repeated fine needle biopsies in prostate adenocarcinoma : Modal deoxyribonucleec Acid Value and Cytological differentiation // J Urol /- Vol 144/- p 1408-1412.

305. Tribukait B. Tumor biology in diagnostic cytology : DNA Cytometry in Carcinomas of the Bladder and Prostate. Springer; Verlag Berlin -Heidelberg A

306. Ubezio P. Microcomputer Experience in Analysis of flow cytometric DNA Distributions // Comput Programs Biomed /.- 1985.- Vol 19.- N2.- P .159166.

307. Veltri RW., O' Down GJ, Orozco R et al. The role of biopsy pathology , quatitative nuclear morphometry and biomarcers in the preoperative prediction of prostate cancer staging and prognosis // Semin Urol Oncol .- 1998.- Vol 16.- P. 106-117.

308. Verma RS, Manikal M, Conte RA et al. Chromosomal basis of adenocarcinoma of the prostate // Cancer 1999.- 17(6) : P. 444-447.

309. Vorobiova LR Morphogenesis of the prostate (immunohistochemical research) //Lik Sprava 1998 May; (3):87-90.

310. Walczac H., Krammer PH. The CD95 ( APO-l/Fas) and the TRALL ( APO-2L). Apoptosis system // Exp Cell Res.- 2000.- Vol 256.- P.58-66.

311. Wills M.L., Hamper V.M., Partin W., et al. Incidence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in sextant needle biopsy specimens // Urology.-1997.-Vol.49.- P.367-373.

312. Walsh PC. Why Make an early diagnosiss of prostate cancer ? J Urol ( Baltimore).- 1992.- Vol.167.- P. 227-240.

313. Wang N., Stenkvist BG, Tribukait B. Morphometry of nuclei of normal and malignant prostate in relatio to DNA ploidy // Anal Quant Cytol Histol 1992 14(3): 210-216.

314. Wang TJ, Till TM, Sokoloff RL et al Dual monoclonal antibody immunoassay for free prostate-sprcific antigen //Prostate 1996 Vol 28 pi0-16.

315. Warmer HR. Aging and regulation of apoptosis //Curr Top Cell Regul 1997; 35: 1070121.

316. Webber M, Waghray A, Bello d. Prostate-specific antigen a serine protease facilitates human prostate cancer cell invasion // Clin Cancer 1995 Vol 1. P 1089-1094.

317. Wingo PA, Tong T., Bolden S. Cancer Analistics, 1995 // Cancer J Clin., 1995,- Vol 45.- P.8-30.

318. Xess A, Singh M, Raghwendra KH et al. Prostate specific antigen as tumor marker: relationship with histologic grading.// Indian J Pathol Microbiol 2001 Jul; 44(3):261-4.

319. Zarghami N, Grass L, Diamandis E et al/ Steroid hormone regulation of prostate-specific antigen gen expression in breast cancer // Br J Cancer 1997 Vol 75 P 579-588.