Натрийурез у больных с гипертонической болезнью I – II стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Драгунов, Дмитрий Олегович

• Драгунов, Дмитрий Олегович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Драгунов, Дмитрий Олегович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

Обзор литературы

1.1.влияния потребления соли на артериальное давление

1.2.соль - чувствительность

1.3.натрийуре з

1.4.связь натрийуреза с показателями центральной гемодинамики

1.5.диуретик и

ГЛАВА 2

материалы и методы

2.1 Характеристика клинического материала эпидемиологической части исследования

2.2 Характеристика методики проведения и методов обследования эпидемиологической части

2.2.1.определения типа ожирения

2.2.2 Определение уровня потребления соли

2.2.3. Контроль уровня потребления соли

2.2.4. Определения солевой чувствительности

2.2.4.1 Методика приготовления раствора для определения порога солевой чувствительности

2.2.4.2 Методика проведения пробы

2.2.5. Определения параметров центральной гемодинамики

2.3 Характеристика больных клинической части исследования

2.3.1 Характеристика материала основной части клинического исследования

2.3.1.1 Характеристика пациентов [основная группа)

2.3.2 Характеристика группы пациетов, у которых изучалась ретенция натрия

2.4. Характеристика методов обследования клинических частей

2.5 Общая характеристика методов лечения

2.6. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Показатели гемодинамики в группах

3.2 Взаимосвязь потребления соли и параметров гемодинамики

3.3 Изменения индекса аугментации в зависимости от количества потребления соли

3.4 Анализ связи ЦАД с потреблением соли по группам

3.5 Корреляция параметров центральной гемодинамики и потребления соли

3.6 Распространённость соль-чувствительности в группах

3.7 Методы снижения потребления соли в группах

3.8 Изменения индекса аугментации через 6 недель

3.9 Вывод из эпидемиологической части

ГЛАВА 4

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Уровень натрийуреза, задержки жидкости и активности ангиотензина II на фоне высоко и низко солевой диеты

4.2 Параметры центральной гемодинамики на фоне низко- и высокосолевой диеты

4.3 Колебания суточного натрийуреза без диуретиков и под влиянием петлевых диуретиков с разным периодом полувыведения

4.4 Динамики показателей центральной гемодинамики

4.5 Анализ натрийуретических кривых

4.6 Связь типа натрийуретической кривой с поражением ТИТ

4.7 Динамика маркеров поражения ТИТ

4.8 Ретенция натрия под влиянием торасемида 1Я и торасемида

4.9 Влияние ретенции натрия на параметры центральной гемодинамики

4.10 Влияние избыточного натрийуреза на состояние тубоинтерстициальной ткани почки

4.11 Динамика типов натрийуретических кривых (гипонатрийуритического и изонатрийурического типов)

4.12 Влияние предшествующий артериальной гипертензии на динамику натрийуреза

4.13 Динамика типов натрийуретических кривых в зависимости отТНР и ангиотензина II

4.14 Зависимость уровня экскреции белка ТНР от уровня потребляемой соли, риск ухудшения натрийуреза

4.15 Динамика изменения суточного профиля АД в зависимости от натрийуреза

4.16 Риск перехода из одного типа кривой в другой

4.17 Риск изменения суточного профиля АД

4.18 Прогноз пациентов с разными типами натрийуретических кривых

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 1

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 2

ГЛАВА 5

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

Alx - индекс аугментации

ECV - объем внеклеточной жидкости

EGC - эндотелиальный гликокаликс

ENaC - эпителиальные натриевые каналы

HR - коэффициент риска

M - среднее значение

MRC - пищевой совет по медицинским исследованиям

NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association )

OR - отношение шансов

PCP - карбокси-концевые протеазы

PWV - скорость пульсовой волны

RR - отношение риска

S - стандартное отклонение ______________

SBP - центральное артериальное давление

SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation

TGF - 1 - транформирующий фактор роста первого типа

ТНР - белок Тамма-Хорсфалля

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина

ATII - ангиотензин II

АТФ - аденозинтрифосфат

ГБ - гипертоническая болезнь

ГХТ - гидрохлоротиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИА - индекс аугментации

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ ДАД - индекс времени ДАД

ИВСАД - индекс времени САД

ИМТ - индекс массы тела

ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертония

ИФА - иммуноферментный анализ

МАУ - микроальбуминурия

НК - недостаточность кровообращения

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

НРС - нарушение ритма сердца

ОИМ^ острый инфаркт миокарда--

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РААС - ренин - ангиотензин - альдестероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточный мониторинг артериального давления

СПВ - скорость пульсовой волны

СрАД - среднее артериальное давление

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

Тш - реабсорбция натрия

ТИТ - тубулоинтерстициальная ткань

Торасемид 8Я - торасемид замедленного высвобождения

Торасемил 1Я - торасемид немедленного высвобождения

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦАД - центральное артериальное давление

ЦАД - центральное артериальное давление

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧКВ - чрезкожные коронарные вмешательства

ЧСС - частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Натрийурез у больных с гипертонической болезнью I – II стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Поражение почек, как органа мишени, встречается часто при гипертонической болезни, и у пациентов с другими сердечно - сосудистыми заболеваниями, особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Значение почечной функции для оценки риска сердечно - сосудистых и почечных осложнений, а также неблагоприятного клинического прогноза у больных ХСН не вызывает сомнения. В настоящее время наибольшее внимание уделяется клубочковому аппарату почки, но, по мнению ряда исследователей, тубулоинтерстициальная ткань (ТИТ) вовлекается в патологический процесс при кардиальной патологии раньше клубочкового аппарата [166; 2]. В связи с этим относительно сохранная клубочковая структура не подразумевает нормальное функционирование нефрона, поэтому при оценке почечной функции и при ранней диагностике поражения почек при сердечно - сосудистых заболеваниях важно использовать методы, оценивающие как функцию клубочка, так и состояние ТИТ почек. Существует ряд маркеров поражения ТИТ: калликреин, остеопонин, альфа-

1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин, маркеры фиброза - коллаген IV типа,_

альфа-актин и др., имеет значение изменение натрийуреза: известно, что поражение ТИТ почек ведет к выраженным электролитным нарушениям, в связи с этим определение натрийуреза можно использовать как показатель поражения ТИТ. Одним из важнейших элементов, отражающих функцию ТИТ, является уровень экскреции натрия. Натрийурез - показатель, позволяющий мониторировать функцию ТИТ в динамике и, в особенности, при использовании петлевых диуретиков. Известно, что чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние оказывается на натрийурез и прогноз пациентов ХСН. Это связано с тем, что увеличенная концентрация ангиотензина II (АТН) в почках приводит к изменению местной гемодинамики, ухудшению функций нефронов и в дальнейшем к структурным изменениям [153; 99]. АТ II является одним из самым мощных факторов, способствующих задержке

натрия в организме. Это происходит как за счет прямых механизмов сужения почечных артериол, изменения претубулярного кровотока, прямого воздействия на эпителиальные транспортные клетки, так и за счёт действия на альдостерон, что приводит к усилению реабсорбции натрия [99]: активность АТП растет пропорционально снижению натрийуреза. А также известно, что пикообразный натрийурез приводит к изменению параметров центральной гемодинамики, поскольку ретенция натрия в постдиуретический период приводит к его отложению в стенках сосудов и повышению жесткости последних [47]: повышение скорости пульсовой волны является маркером сердечно-сосудистых событий и смертности, а индекс аугментации и центральное артериальное давление являются независимыми предикторами сердечно - сосудистых событий и смертности. Мониторирование изменений натрийуреза особенно важно у соль -чувствительных пациентов, поскольку для них характерны более тяжелое течение АГ и неблагоприятный профиль ночного АД (нон - дипперы), высокое центральное АД, а также развитие наиболее раннего и тяжелого поражения ТИТ с прогрессирующим снижением почечной функции.

Цели исследования:

Изучить состояние, натрийуреза-у больных-с гипертонической болезнью" 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью и определить его прогностическую значимость.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Произвести скрининг и определить распространенность соль -чувствительности у амбулаторных больных с гипертонической болезнью в московской популяции (европеоидной расы).

2. Разработать метод определения натрийуреза.

3. Определить взаимосвязь натрийуреза и маркеров поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

4. Определить взаимосвязь натрийуреза и показателей центральной гемодинамики (индекс аугментации, скорость пульсовой волны, центральное артериальное давление) у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

5. Изучить взаимосвязь натрийуреза и активности ангиотензина II у больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

6. Изучить влияние диуретиков с различной скоростью высвобождения активного вещества на натрийурез у соль - чувствительных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

7. Определить прогностическую роль натрийуреза у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна

Впервые определена распространенность соль - чувствительности в московской популяции, в возрастной группе от 18 лет и старше, имеющих гипертоническую болезнь 1-2 стадии, осложненную хронической сердечной недостаточностью.

Впервые разработан метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек, основанный на определении уровня натрия в восьми порциях мочи, собранных в течение суток.

Впервые описано влияние изменений натрийуреза на показатели центральной гемодинамики и на уровень активности ангиотензина II у соль - чувствительных и соль - резистентных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Впервые определено, что белок Tamm - Horsfall является самостоятельным маркером поражения тубулоинтерстициальной ткани почек.

Впервые показано, что применение торасемида с замедленным

высвобождением улучшает суточный натрийурез у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Практическая значимость

1. Более половины амбулаторных больных с артериальной гипертензией 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью, соль -чувствительны и, как следствие, потребляют большое количество соли, в связи с чем, необходим более активный скрининг и лечение именно в этой группы пациентов.

2. Медикаментозная коррекция натрийуреза у больных артериальной гипертензией 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью, с помощью торасемида с замедленным высвобождением позволяет замедлить развитие хронической почечной недостаточности.

3. Доступный неинвазивный метод измерения центрального артериального давления, индекса аугментации и скорости пульсовой волны позволяет оценить выраженность эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью и ее динамику на фоне лечения, а, значит, тяжесть течения заболевания и эффективность проводимой терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение натрийуреза за счет снижения пикообразного натрийуреза обладает благоприятной прогностической ролью, коррелирует с маркерами повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек. Обнаружена связь натрийуреза с белком ТНР: чем выше натрийурез, тем выше экскреция белка ТНР, а также с активностью ангиотензина II носит тесный, обратно пропорциональный характер - чем ниже натрийурез, тем выше активность АГII.

2. Связь натрийуреза и индекса аугментации имеет тесный, прямо пропорциональный характер: чем выше натрийурез, тем выше индекс аугментации.

3. Сравнительный анализ торасемида SR и IR показал, что натрийурез зависит от продолжительности высвобождения молекул препарата в системный кровоток - чем быстрее высвобождается препарат, тем более вероятен пикообразный натрийурез, что ухудшает прогноз.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ№4 ДЗ г. Москвы, а также применяются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и общей физиотерапии Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова. Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены на совместном заседании кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики Педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ, сотрудников терапевтических отделений ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 4» ДЗМ.

Доклад «Натрийурез: клинические особенности и прогностическая роль у больных артериальной гипертензией». VIII Национальный конгресс терапевтов, 2013г. Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова A.B.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 статей, из них в центральной печати -4, получен 1 патент на изобретение.

Глава 1

Обзор литературы

Артериальная гипертония (АГ) привлекает внимание исследователей не только из-за своей распространенности, но и из-за того, что является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых событий [15]. В 1856 году Ludwig Traube [63] предположил, что почки играют определенную роль в патогенезе артериальной гипертонии на основании того, что гипертония и сосудистые заболевания часто связаны с хроническим заболеванием Брайта. Последующие исследования Frederick Mahomed отрицали эту идею, так как он сообщил, что у пациентов может наблюдаться гипертония и при отсутствии клинических признаков заболевания почек [154]. Взаимосвязь повышения артериального давления (АД) и поражения почек изучается на протяжении многих лет, в настоящее время не вызывает сомнений, что почки действительно играют ключевую роль в патогенезе гипертонической болезни [75]. Уже в 1940 г F. Volhard обнаружил, что почки являются органом - мишенью при артериальной гипертензии [83, 4]. Даже незначительное повышение уровня АД повышает риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) [187]. Как известно, лица с высоким нормальным АД имеют более высокий риск развития сердечнососудистых заболеваний, чем лица с нормальными цифрами АД [191], это было продемонстрировано в исследовании HUNT 1 [130], где предгипертензия увеличивала риск ХБП. По данным исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial - исследовано 322 544 пациента, Klag M. J. и соавт., 1996) [98] и Okinawa Study (исследовано 98 759 пациентов, Tozawa М. и соавт., 2003) [186], было показано негативное влияние высокого АД на риск развития ХПН [4]. Поражение почкек как органа-мишени встречается часто при гипертонической болезни и у пациентов с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Долгое время исследователей привлекал клубочковый аппарат почек, однако, в последнее время значительное внимание стало уделяться

тубулоинтерстициальной ткани почек (ТИТ), так как по мнению ряда авторов ее патологический процесс затрагивает раньше [166, 4 ].

Не вызывает сомнения связь избыточного потребления соли и повышения АД, как показывает ряд работ, это также способствует повреждению ТИТ. Кроме того, некоторые исследователи пришли к выводу, что одной из причин ГБ может являться изменение выделения натрия почками, хотя механизмы этого еще до конца не изучены [163].

1.1.Влияния потребления соли на артериальное давление

Еще в 1961 году Arthur Guyton первым объяснил связь между АД и

потреблением натрия [78 ; 79; 160]. Также это подтвердили Borst и Borst-de Geuss [177]. Авторы предположили, что при артериальной гипертонии может быть физиологический дефект в способности выводить из организма натрий. Guyton показал, что, как правило, выделение натрия возрастает, когда происходит резкое повышение АД; у лиц с артериальной гипертонией, однако, АД, требующее выделения данной натриевой нагрузки, выше, чем у лиц без гипертонии, и разница представлена в виде изменения кривой "давление - натрийурез" в правую сторону, более высокие цифры АД необходимы для достижения равновесия между экскретируемым и потребляемым натрием [55]. Brenner и соавт. предположили, что это может быть связано с врожденным сокращением числа нефронов, ограничивающих фильтрацию натрия [128].

Как известно, индейцы Yanomamo до сих пор ведут образ жизни первобытных людей: их диета содержит очень мало соли (1 ± 1,5 мэкв натрия) и насыщенных жиров, они потребляют большое количество фруктов, овощей и кореньев [144]. С возрастом у них АД не повышается, хотя большая часть жизни связана с повышенным стрессом. Однако, когда они мигрируют в венесуэльские или бразильские города и начинают вести западный образ жизни, как и остальное население этих городов, начинают страдать АГ, избыточной массой тела и у них развивается сахарный диабет [120].

В Роттердаме было проведено исследование по изучению влияния соли на изменение АД. Младенцев первых 6 мес. жизни произвольно разделили на

группы: группа, получавшая высокосолевую диету, имела систолическое АД в среднем на 2,1 мм рт. ст. выше, по сравнению со второй группой, получавшей низкосолевую диету [85]. Пятнадцать лет спустя группа детей, которая получала большее количество соли во время первых 6 мес. жизни, имела систолическое АД значительно выше (в среднем на 3,6 мм рт.ст.) [72]. Эти данные указывают на возможность патофизиологического создания условий путем высокого потребления соли в грудном возрасте, для отрицательного многолетнего воздействия на АД.

В португальском исследовании, которое проводилось в двух деревнях, удалось успешно снизить потребление соли [65.]. Жители одной деревни были информированы о том, как уменьшить потребление соли в рационе, особенно в отношении переработанных продуктов питания, а жители другой деревни - не имели такой информации. Потребление соли было сокращено примерно на 50% в первой деревне, если судить по 24 - часовой экскреции натрия с мочой. За два года это привело к существенным различиям уровня АД у жителей первой деревни по сравнению с АД у жителей контрольной деревни, где не было сокращено потребление соли [120].

Как известно, потребление соли колеблется в мире в довольно широких пределах, особенно много потребляют соли в тех районах, где к этому есть историческая предрасположенность, например, в Кашмире средняя 24 - часовая экскреция натрия у гипертоников составляет примерно 27 г/сутки [87]. У жителей шести Соломоновых Островов образ жизни ничем не отличался, за исключением того, что на острове Lau готовили пищу в соленой воде Тихоокеанского залива и, следовательно, получали с ней большое количество соли [147]. В европейских странах население потребляет большое количество продуктов со «скрытой» солью, например, прошедших обработку на предприятиях быстрого питания, полуфабрикатов и т.п. Так, в Великобритании потребление соли составляет 9 г соли [173]. В исследовании InterSalt [183] изучалось среднее потребление соли в мире, только в 3-х центрах потребление соли составило менее 3 г, по остальным

центрам оно колебалось от 7 г до 12 г, причем прослеживалась четкая связь с цифрами АД [120].

Среднее потребление соли в Москве составляет 12 г в сутки. Жители Твери за сутки в среднем потребляют 12,2 г соли [5].

1.2.Соль - чувствительность

Снижение АД в ответ на снижение потребления натрия с пищей может варьироваться в значительной степени, это описано как феномен соль-чувствительности [201]. По некоторым данным, около трети населения в мире соль - чувствительны, некоторые авторы склонны считать, что это одна из основных причин распространенности АГ, особенно в пожилом возрасте [201]. В эпидемиологическом исследовании GenSalt, проведенном на 1906 взрослых китайцах, изучалась связь между употреблением натрия и АД, также они изучали распространенность соль - чувствительности. В качестве критерия соль -чувствительности принимали изменения среднего АД > 5%. Исходя из этого критерия, 39% исследуемых китайцев оказались соль - чувствительными. Кроме того, соль - чувствительность чаше встречалась у женщин, пожилых и у лиц с более высокими цифрами АД [82, 43]. Morimoto с соавт. [129] наблюдали группу соль - чувствительных и соль - резистентных больных гипертонической болезнью (ГБ) в течение 17 лет и показали, что соль -чувствительность является независимым фактором риска развития сердечно - сосудистых событий [45].

Weinberger в 1986 году обнаружил, что 73% пациентов с АГ негроидной расы были соль - чувствительными по сравнению с 56% европеоидных гипертоников, в группе нормотензивного населения частота соль - чувствительности среди негроидной расы составляла 36%, а у европеоидной расы - 29% [200]. АД, как и многие другие физиологически важные для жизни черты, находттся под мультигенным влиянием, видимо, с этим связана такая высокая распространённость соль - чувствительности у лиц негроидной расы. В теплом климате Африки, бедного солью континента, на низкосолевой диете, человек стал совершенно приспособленным к физиологическому сохранению ограниченного количества соли, естественно существующей в продуктах, то есть, для задержания

соли, а не для экскреции хронически чрезмерного потребления, в >10-20 раз превышающего физиологическую потребность (8-10 ммоль/д) [132]. В более поздних исследованиях Weinberger доказал, что у афроамериканцев и пожилых людей с АГ, АД существенно возрастает в связи с увеличением потребления натрия [201]. У пожилых лиц, с низким содержанием натрия в диете может происходить неадекватное сохранение натрия [62], в то время как высокое содержание соли в диете может привести к относительной неспособности выводить избыточное количество натрия [119].

Также известно, что некоторые гормональные и аутокринные системы, такие как: РААС [106, 205, 188], симпатическая нервная системы [178, 207, 38], инсулин [81; 162, 67], брадикининовая система [64; 20 ], предсердный натрийуретический пептид [20, 100], оксид азота [26, 68], и эндотелии [70 ] вовлекаются в патофизиологию соль - чувствительности [45].

Одной из основных причин развития этого феномена является изменение функции эпителиальных натриевых каналов (ENaC), локализованных в дистальных канальцах нефрона. Деятельность ENaC находится под контролем альдостерона, ключевого гормона, регулирующего водно - солевой баланс и поддерживающего тем самым АД. Повреждение ENaC, например, вследствие наследственных или приобретенных причин, сопровождается АГ [140]. Кроме того, известно, что эпителиальные клетки участвуют в депозиции интерстициального матрикса и фиброзной ткани, что приводит к прогрессированию тубулоинтерстициального поражения [10, 59]. Исследования, проведенные на моделях мышей показали, что гены ENaC могут играть важную роль в соль - чувствительной АГ. Pradervand и соавт. изучали животные модели мышей с синдромом Liddle с удалением конца С ENaC Р-субъединицы от Сге / 1охР-опосредованной рекомбинации. При нормальном содержании натрия в диете мыши с мутацией Liddle (L): гетерозиготные (L / +) и гомозиготные (L / L) развивались нормально в течение первых трех месяцев жизни, а их АД соответствовало группе контроля. Под влиянием потребления высокого количества натрия, у мышей с синдромом Liddle развивались высокое АД,

метаболический алкалоз, гипокалиемия и это сопровождалось гипертрофией миокарда и поражением почек [208, 155]. С другой стороны, мутация в субъединицах ENaC может вызывать псевдогиперальдестеронизм типа I, который является наследственной формой тяжелой гипотензии и потери соли [41].

Также выполнены экспериментальные исследования, в которых у Dahl соль -чувствительных крыс тубулоинтерстициальное повреждения развивалось еще до наступления гипертонии [86, 90]. Авторы предполагали, что повреждение почек может быть следствием периодического подъема АД у этих крыс [86, 92]. Sterzel R.B. и соавт. в своем исследовании для выяснения роли почек в развитии гипертонии у Dahl соль - чувствительных (S) крыс по сравнению с устойчивыми (R) крысами линии JR проанализировали функциональные и морфологические изменения до и после введения 8% NaCl, а также манифестацию гипертонии. Гипертония развивалась у крыс S, получающих 8% NaCl, на 8 неделе, и у крыс, получающих S 0,9% NaCl, на 10 неделе. Альбуминурия и протеинурия были обнаружены у крыс S до введения 8% NaCl и прогрессировали независимо от диеты [180]. Еще в одном исследовании, проведенным также на Dahl соль -чувствительных крысах, было показано, что у последних при высоком уровне потребления соли активируются такие провоспалительные факторы как NF-kB, TNF-a и это коррелирует с инфильтрацией ТИТ воспалительными клетками при гистологическом исследовании [77].

Также известно, что ионы натрия могут изменять механические свойства эндотелиальных клеток и, таким образом, влиять на функцию эндотелия [104 143]. При более подробном рассмотрении поверхности эндотелиальных клеток было показано, что эндотелиальный гликокаликс (EGC), анионный биополимер, покрывающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов [157, 190, 199], участвует в механизмах гомеостаза натрия. EGC способен временно хранить преимущественно ионы натрия [30, 176]. EGC, видимо, служит в качестве защиты от быстрого поглощения натрия клетками через эндотелиальные ENaCs и, тем самым, замедляет, в определенной степени, поток ионов натрия из крови в

интерстиций [141]. Натрий намного быстрей поступает в эндотелиальные клетки через ENaCs, когда EGC поврежден, например, при высоком уровне потребления натрия [142].

Регулярное добавление соли к пище пришло в эволюцию человека -6000-8000 лет назад, в связи с развитием сельского хозяйства и животноводства и потребностью иметь существенный резерв пищи и, следовательно, сохранить пищу (то есть посолить мясо, рыбу, овощи, и молочные продукты). Этому новому риску человечество подверглось слишком поздно для генетической адаптации путем естественного отбора, особенно потому, что его патофизиологические последствия почти всегда берут свою дань в виде сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нетрудоспособности и смерти [179].

1.3.Натрийурез

Еще в конце 1970-80-х годов механизм «давление-натрийурез» был тщательно изучен группой физиологов во главе с A.Guyton. После многочисленных опытов на изолированных почках человека и животных эти исследователи сумели представить сложные соотношения между величинами АД и почечной экскрецией натрия (воды) в виде S - образной кривой почечной функции. Она четко демонстрирует, что само по себе АД оказывает решающее воздействие на величину натрий-, гидруреза. Если АД повышается, например, до 150 мм рт. ст., то натрий- и гидрурез увеличиваются в 3 раза. Отрицательный баланс натрия и воды сохраняется до тех пор, пока АД не понизится до 100 мм рт. ст. [9]. A.Guyton впервые назвал способность почек увеличивать мочеотделение в ответ на повышение АД прессорным диурезом, а способность увеличивать выведение натрия - прессорным натрийурезом [6, 13]. Если же АД понижается до уровня менее 100 мм рт. ст., выделение почками натрия и воды начинает уменьшаться. При АД около 50 мм рт. ст. диурез практически прекращается [9].

Kimura и Brenner [97] показали, что кривые давление - натрийурез различаются у соль - чувствительных и соль -резистентных пациентов с гипертонией. Кроме того, они предложили три основных почечных механизма, приводящих к развитию гипертонии: повышение клубочково - сосудистого

сопротивления, снижение в целом ультрафильтрации в почках и увеличение канальцевой реабсорбции натрия.

Также Johnson и Schreiner [93] подчеркнули роль микрососудистых повреждений и тубулоинтерстициального фиброза в развитии соль -чувствительной гипертонии, сдвигая кривую давление - натрийурез вправо. Они показали, что введение ангиотензина II [113] и фенилэфрина [91] может приводить к повреждению почечных микрососудов и тубулоинтерстициальному фиброзу и соль - чувствительной гипертонии, даже когда гиперактивность симпатической системы и РААС была достаточно краткосрочна. Похожие изменения в почках, также были описаны в нескольких экспериментальных моделях: в модели циклоспорин - индуцированной гипертонии, в модели естественного старения и в моделях соль - чувствительной АГ [45].

У здорового человека экскреция Na+ с мочой прямо пропорциональна количеству Na+ в организме, в результате чего количество Na+ колеблется незначительно, хотя поступление в организм может колебаться в значительных пределах. Так как Na+ фильтруется в клубочке и реабсорбируется, но не секретируется, в канальцах, то количество экскретируемого Na+ во вторичной моче может определяться только клубочковой фильтрацией и канальцевой реабсорбцией [10]. Если увеличить потребление соли, то экскреция натрия прогрессивно увеличивается и примерно за 3 - 5 дней достигает постоянного уровня, равного поступлению. В течение этого периода наблюдается положительный натриевый баланс, сопровождающийся задержкой воды и соответствующим увеличением массы тела. Затем, в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости, возрастает экскреция натрия и восстанавливается натриевый баланс. Когда потребление соли резко уменьшается, то наблюдается противоположный эффект. Таким образом, в физиологических условиях в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости развивается натрийурез, а при его снижении - задержка натрия [8]. Guyton и соавт. [80] в своем исследовании показали, что восстановление баланса натрия после чрезмерного употребления соли зависит от натрийуретического ответа, который стимулирует повышение

АД. В основном повышение АД служит физиологическим ответом,

предписанным поддержать баланс натрия и объем внеклеточный жидкости (ЕСУ) в нормальных пределах. Ухудшение механизмов, ответственных за отношение давление/натрийурез, перемещает кривую «направо», так, чтобы более высокие цифры АД были необходимы для достижения выделения достаточного количества натрия с мочой, требуемого для поддержания гомеостаза, и таким образом, постоянно сохраняются высокие цифры АД [201]. [165].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Драгунов, Дмитрий Олегович, 2014 год

Список литературы

1. Арутюнов Г. П. Патофизиологические процессы в почках у больных

ХСН. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2008; 9(5): 234 - 240.

2. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Экспресс-метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при ХСН. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2011; 12, 1 (63): 47-49.

3. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Соколова А.В. Центры здоровья: возможности и перспективы раннего выявления хронической сердечной недостаточности и поражения почек у больных с артериальной гипертензией. Журнал "Клиническая Нефрология". 2012;1: 10- 16.

4. Арутюнов Г.П., Соколова А.В., Оганезова Л.Г. Экспериментальные модели поражения тубулоинтерстициальной ткани почек: клиническое значение. Журнал Клиническая нефрология. 2011; 2: 75 - 78.

5. Бритов А.Н., Циб А.Ф., Оганов Р.Г. и др. Противоречия и пути решения федеральных целевых программ профилактики дефицита йода и артериальной гипертонии. ' В кн.: Медико-социальные аспекты состояния здоровья и среды обитания населения, проживающего в йоддефицитных регионах России и стран СНГ. Тверь. 2004: 81-7.

6. Гайтон А. К., Холл Д.Э. Медицинская физиология. Издательство: Логосфера. Пер. с англ. 2008 г.

7. Карпов Ю.А. Индапамид в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии. Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2010; 6:17-19.

8. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии. М: Медицина;

1987.

9. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. С-Пб.: СОТИС, 1995.

10. Оганезова Л.Г. Экспресс-метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при ХСН. ЖСН. 2011; 12; 1(63): 47 - 49.

11. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Маренич А. В. и соавт. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Consilium-medicum. Consilium Provisorum. 2002; 2 (1): 22 - 24.

12. Резник Е. В., Гендлин Г. Е., Сторожаков Г. И. Дисфункция почек у больных хронической сердечной недостаточностью: патогенез, диагностика, лечение. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2005;6 (6): 245 -250.

13. Фетисова Н. В., Лукевич Б. Г. Прессорный натрийурез. Нефрология. 2002; 6 (2): 35-8.

14. Чазова И.Е. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома. Журнал «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2007; 6(6).

15. Чазова И.Е. Проблема лечения артериальной гипертонии в России. Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2007; 12: 22 -23.

16. Шейман Д.А. Патофизиология почки. Пер. с англ -2-е издание. - М. - СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 1999г.

17. Шмидт Р., Тевса Г. Физиология человека: В 3-х томах. ТЗ. Пер. с англ. - 3-е изд. - М.: Мир, 2005: 788 - 798.

18. Agabiti-Rosei Е., Mancia G., O'Rourke M.F. et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus document. Hypertension. 2007; 50: 154-160.

19. Ahimastos A.A., Natoli A.K., Lawler A. et al. Ramipril reduces large-artery stiffness in peripheral arterial disease and promotes elastogenic remodeling in cell culture . Hypertension. 2005;45:1194-1199.

20. Alfie M.E., Yang X.P., Hess F. et al. Salt-sensitive hypertension in bradykinin B2 receptor knockout mice. Biochem Biophys Res Communl996; 224: 625-630.

21. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM. 2002; 95 (2): 67-74.

22. Bagrov A.Y., Lakatta E.G. The dietary sodium-blood pressure plot "stiffens". Hypertension. 2004; 44: 22-24.

23. Barba G., Cappuccio F.P., Russo L. et al. Renal function and blood pressure response to dietary salt restriction in normotensive men. Hypertension. 1996; 27: 1160-1164.

24. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation.ClinExpPharmacol Physiol. 2009;36(5-6):469-77.

25. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers.FundamClinPharmacol. 2009;23(1):115-25.

26. Barton M., Vos I., Shaw S. et al. Dysfunctional renal nitric oxide synthase as a determinant of salt-sensitive hypertension: mechanisms of renal artery endothelial dysfunction and role of endothelin for vascular hypertrophy and glomerulosclerosis. JASN. 2000; 11: 835-846.

27. Bates J.M., Raffi H.M., Prasadan K. et al. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication. Kidney Int. 2004; 65(3): 791-797.

28. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1993;7 (l):63-8.

29. Ben-Dov I. Z., Bursztyn M. Can Salt Sensitivity of Blood Pressure Be Assessed Without Changing Salt Diet? Hypertension. 2011; 57: 156-157.

30. Bevan J.A. Flow regulation of vascular tone. Its sensitivity to changes in sodium and calcium. Hypertension. 1993;22:273-281.

31. Binder J., Bailey K.R., Squires R.W. et al. Aortic augmentation index is inversely associated with cardiorespiratory fitness in men without known coronary heart disease. Am J Hypertens. 2006; 19(10): 1019-24.

32. Blacher J., Amah G., Girerd X. et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens. 1997; 10: 1326-1334.

33. Blacher J., Asmar R., Djane S. et al. Aortic Pulse Wave Velocity as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients Hypertension. 1999;33:1111-1117.

34. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Impact of Aortic Stiffness on Survival in End-Stage Renal Disease Circulation. 1999;99:2434-2439.

35. Bochud M., Staessen J.A., Maillard M. et al. Ethnie differences in proximal and distal tubular sodium reabsorption are heritable in black and white populations. J Hypertens 2009; 27:606-612.

36. Boutouyrie P., Bussy C., Lacolley P. et al. Association between local pulse pressure, mean blood pressure and large artery remodeling. Circulation. 1999;100:1087-1093.

37. Burnett J.C., Costello-Boerrigter L., Boerrigter G. Alterations in the Kidney in Heart Failure: The Cardiorenal Axis in the Regulation of Sodium Homeostasis, in Heart Failure, Mann DL, Editor. 2004: Philadelphia. 279-289.

38. Campese V.M. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular implications . Hypertension 1994 ; 23 : 531 - 550.

39. Castiglioni P., Parati G., Brambilla L. et al. Detecting Sodium-Sensitivity in Hypertensive Patients. Information From 24-Hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Hypertension. 2011; 57: 180-185

40. Chae C.U., Pfeffer M.A., Glynn R.J. et al. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly. JAMA. 1999;281:934-639.

41. Chang S.S., Gründer S., Hanukoglu A. et al. Mutations in subunits of the epithelial sodium channel cause salt wasting with hyperkalaemic acidosis, pseudohypoaldosteronism type 1. Nat Genet. 1996;12(3):248-53.

42. Charlton K.E., Steyn K., Levitt N.S. et al. Development and validation of a short questionnaire to assess sodium intake. Public Health Nutrition. 2008; 11(01): 83 -94.

43. Chen J. Epidemiology of Hypertension and Chronic Kidney Disease in China. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19(3): 278-282.

44. Chiolero A., Maillard M., Nussberger J. et al. Proximal sodium reabsorption: an independent determinant of blood pressure response to salt. Hypertension. 2000; 36: 631-637.

45. Chiolero A., Wurzner G., Burnier M. Renal determinants of the salt sensitivity of blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:452-458.

46. Chirinos J. A., Zambrano J. P., Chakko S. et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease. Hypertension. 2005; 45(5): 980-985.

47. Chirinos J.A., Townsend R. Sodium, potassium, and target organ damage: a case for central hemodynamics. Hypertension. 2010;56 (4):578-580.

48. Cook N.R., Cutler J.A., Obarzanek E. et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007; 334(7599):885.

49. Cushman W., Materson B., Williams D. et al. Pulse pressure changes with six classes of antihypertensive agents in a randomized, controlled trial. Hypertension. 2001; 38: 953-957.

50. De la Sierra A., Lluch M.M., Coca A. et al. Assessment of salt sensitivity in essential hypertension by 24-h ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens. 1995;8 (10): 970-977.

51. Deague J.A., Wilson C.M., Grigg L.E. et al. Physiological relationships between central vascular haemodynamics and left ventricular structure. Clin Sei. 2001; 101:79-85.

52. Deetjen P., Kramer K. Die Abhängigkeit des 02 - Verbrauches der Niere von der Na - Ruckresorption. Pflugers Arch., Europ. J. Physiol. 1961; 273: 636 -650.

53. Denton D., Weisinger R., Mundy N.I. et al. The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees. Nat Med. 1995; 1: 1009-1016.

54. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values. Eur Heart J.2010;31 (19): 2338-2350.

55. Duffield J.S., Grafals M., Portilla D. MicroRNAs are potential therapeutic targets in fibrosing kidney disease: lessons from animal models. Drug Discovery Today: Disease Models. 2012.

56. Dunn C.J., Fitton A., Borgden R. Torasemide: an update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1995; 49: 121-142.

57. Dussol B., Moussi-France J., Morange S. et al. A Pilot Study Comparing Furosemide and Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension and Stage 4 or 5 Chronic Kidney Disease. The Journal of Clinical Hypertension. 2012;14(1): 32-37.

58. Dzau V.J. Significance of the vascular renin-angiotensin pathway. Hypertension. 1986; 8: 553-559.

59. Eknoyan G. Chronic tubulointerstitial nephropathies. In Diseases of the Kidney, edn 6. Edited by Schrier RW, Gottschalk CW. Boston: Little Brown; 1997:1983-2015.

60. Ellison D.H., Wilcox C.S. Diuretics. In: Brenner B.M (ed). The Kidney, 8th edn. Saunders Elsevier: Philadelphia. 2008: 1646-1678.

61. Elzinga L.W., Rosen S, Bennett W.M. Dissociation of glomerular filtration rate from tubulointerstitial fibrosis in experimental chronic cyclosporine nephropathy: role of sodium intake. J Am Soc Nephrol. 1993 ;4(2):214-21.

62. Epstein M., Hollenberg N.K. Age as a determinant of renal sodium conservation in normal man. J Lab Clin Med 1976;87:411-417.

63. Feig D.I., Madero M., Jalal D. I. et al. Uric Acid and the Origins of Hypertension. The Journal of Pediatrics. 2013; 162(5): 896-902.

64. Ferri C., Bellini C., Carlomagno A. et al. Urinary kallikrein and salt-sensitivity in essential hypertensive males. Kidney Int. 1994; 46: 780-788.

65. Forte J.G, Miguel J.M., Miguel M.J. et al. Salt and blood pressure: a community trial. J Hum Hypertens 1989;3: 179-84.

66. Friedel H.A., Buckley M.M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential Drugs. 1991 ;41 (1):81 -103.

67. Fuenmayor N., Moreira E., Cubeddu L.X. Salt sensitivity is associated with insulin resistance in essential hypertension. Am J Hypertens. 1998; 11, 4(1): 397-402.

68. Fujiwara N., Osanai T., Kamada T. et al. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake. Circulation. 2000; 101: 856-861.

69. Fukuda M., Kimura G. Salt Sensitivity and Nondippers in Chronic Kidney Disease. Current Hypertension Reports. 2012; 14(5): 382-387.

70. Gariepy C.E., Ohuchi T., Williams S.C. et al. Salt-sensitive hypertension in endothelin-B receptor deficienet rats. J Clin Invest. 2000; 105: 925933.

71. Gates P.E., Tanaka H., Hiatt W.R. et al. Dietary sodium restriction rapidly improves large elastic artery compliance in older adults with systolic hypertension. Hypertension. 2004; 44: 35—41.

72. Geleijnse J.M. Sodium, potassium, and blood pressure. Studies in the young and the old. PhD dissertation. Rotterdam, Netherlands: Erasmus University, 1996: 21-31.

73. Glasser S.P., Arnett D.K., McVeigh G.E. et al. Vascular compliance and cardiovascular disease: a risk factor or marker? Am J Hypertens. 1997; 10: 11751189.

74. Gnanaraj J.F., von Haehling S., Anker S.D. et al. The relevance of congestionin the cardio-renal syndrome.Kidney International. 2013; 83(3): 384-391.

75. Gomez I.G., Grafals M., Portilla D. et al. MicroRNAs as potential therapeutic targets in kidney disease. Journal of the Formosan Medical Association. 2013; 112(5):237-43.

76. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single-dose, randomized, cross-over bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared

to a new prolonged release formulation of torasemide. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99(1): 48.

77. Gu J.W., Tian N., Shparago M. et. al. Renal NF-kB activation and TNF-a upregulation correlate with salt-sensitive hypertension in Dahl salt-sensitive rats. 2006; 291(6): 1817-24.

78. Guyton A.C. Physiologic regulation of arterial pressure. Am. J. Cardiol. 1961; 8: 401-7.

79. Guyton A.C., Coleman T.G. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10:2248-58.

80. Guyton A.C., Coleman T.G., Cowley A.W. et al. Arterial pressure regulation. Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. Am J Med. 1972;52:584-594.

81. Hall J.E. Hyperinsulinemia: a link between obesity and hypertension? Kidney Int. 1993; 43: 1402-1417.

82. He J., Gu D., Chen J. et al. GenSalt Collaborative Research Group. Gender difference in blood pressure responses to dietary sodium intervention in the GenSalt study. J Hypertens. 2009;27(l):48-54.

83. Heidland A., Gerabek W., Sebekova K. Franz Volhard and Theodor Fahr: achievements and controversies in their research in renal disease and hypertension. J Hum Hypertens. 2001;15(1):5-16.

84. Henkin R.J., Gill L.P., Bartter F.C. Study in taste thresholds in normal man — patient with adrenal cortical insufficiency, the role of adrenal cortical steroids and of serum sodium concentration. J. Clin.Invest. 1963; 42: 727-735.

85. Hofman A., Hazebroek A., Valkenburg H.A. A randomized trial of sodium intake and blood pressure in newborn infants. JAMA 1983;250:370-3.

86. Jaffe D., Sutherland L.E., Barker D.M. et al. Effects of chronic excess salt ingestion: morphologic findings in kidneys of rats with differing genetic susceptibilities to hypertension. Arch Pathol. 1970;90:1-16.

87. Jan R.A., Shah S., Saleem S.M. et al. Sodium and Potassium Excretion in Normotensive and Hypertensive Population in Kashmir. JAPI. 2006; 54: 22-25.

88. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients. Hypertension. 2008; 51 (4): 848-855.

89. Jo C.H., Kim S., Park J.S. et al. Effects of dietary salt restriction on puromycin aminonucleoside nephrosis: preliminary data. Electrolyte Blood Press. 2011;9(2):55-62.

90. Johnson R.J., Gordon K.L., Giachelli C. et al. Tubulointerstitial injury and loss of nitric oxide synthases parallel the development of hypertension in the Dahl-S S rat. J Hypertens. 2000;18:1497-1505.

91. Johnson R.J., Gordon K.L., Suga S. et al. Renal injury and saltsensitive hypertension after exposure to catecholamines. Hypertension. 1999; 34: 151159.

92. Johnson R.J., Herrera-Acosta J., Schreiner G.F. et al. Subtle Acquired Renal Injury as a Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension. N Engl J Med. 2002; 346:913-923.

93. Johnson R.J., Schreiner G. Hypothesis: is essential hypertension an acquired tubulointerstitial renal disease? Kidney Int. 1997; 52: 1169-1179.

94. Kaplan N.M., Carnegie A., Raskin P. et al. Potassium supplementation in hypertensive patients with diuretic-induced hypokalemia. N Engl J Med. 1985;312:746-749.

95. Karras A., Haymann J.P., Bozec E. et al. Large Artery Stiffening and Remodeling Are Independently Associated With All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Chronic Kidney Disease. Hypertension.2012; 60: 1451-1457.

96. Khawaja Z., Wilcox C. S. Role of the Kidneys in Resistant Hypertension. Int J Hypertens. 2011 ; 2011:143471.

97. Kimura G., Brenner B.M. A method for distinguishing saltsensitive from non-salt-sensitive forms of human and experimental hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens.1993; 2: 341-349.

98. Klag M.J. Whelton P.K., Randall B.L. et al. Blood pressure and endstage renal disease in men. N Engl J Med. 1996; 334: 13 - 18.

99. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G. et al. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol. Rev. 2007; 59(3):251-287.

100. Kohno M., Yasunari K., Murakawa K. et al. Effects of high sodium and low sodium intake on circulating atrial natriuretic peptides in salt-sensitive patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 1987; 59: 1212-12.

101. Kottgen A., Hwang S.-J., Larson M.G. et al. Uromodulin Levels Associate with a Common UMOD Variant and Risk for Incident CKD. JASN.2010; 21 (2): 337-344.

102. Kullo I.J., Seward J.B., Bailey K.R. et al. C-reactive protein is related to arterial wave reflection and stiffness in asymptomatic subjects from the community . Am J Hypertens . 2005; 18:1123-1129.

103. Lacolley P., Labat C., Pujol A. et al. Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: effects of eplerenone. Circulation. 2002; 106: 2848-2853.

104. Lang F. Stiff endothelial cell syndrome in vascular inflammation and mineralocorticoid excess. Hypertension. 2011; 57:146-147.

105. Langenhoven M., Kruger M., Gouws E. et al. MRC Food Composition Tables, 3rd ed. Parow: Medical Research Council. 1991.

106. Laragh J.H. The renin system and four lines of hypertension research. Hypertension. 1992; 20: 267-279.

107. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37:1236-1241.

108. Lee S., Solow-Cordero D.E., Kessler E. et al. Transforming growth factor-beta regulation of bone morphogenetic protein-1/procollagen C-proteinase and related proteins in fibrogenic cells and keratinocytes. J Biol Chem 1997;272:19059-19066.

109. Lehmann E.D., Gosling R.G., Sönksen P.H. Arterial wall compliance in diabetes. DiabetMed. 1992;9:114-119.

110. Levy B.I., Poitevin P., Duriez M. et al. Sodium, survival, and the mechanical properties of the carotid artery in stroke-prone hypertensive rats. J Hypertens. 1997; 15: 251-258.

111. Limas C., Westrum B., Limas C.J. et al. Effect of salt on the vascular lesions of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1980; 2: 477-489.

112. Liu Y.P., Thijs L., Kuznetsova T. et al. Central Systolic Augmentation Indexes and Urinary Sodium in a White Population.. Am J Hypertens. 2013;26 (1): 95-103.

113. Lombardi D., Gordon K.L., Polinsky P. et al. Salt-sensitive hypertension develops after short-term exposure to angiotensin II. Hypertension. 1999; 33: 1013-1019.

114. London G.M., Blacher J., Pannier B. et al. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure . Hypertension . 2001;38:434-438.

115. Loon N.R., Wilcox C.S., Unwin R.J. Mechanism of impaired natriuretic response to furosemide during prolonged therapy. Kidney International. 1989;36(4):682-689.

116. López B., González A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 859-867.

117. López B., González A., Hermida N. et al. Myocardial fibrosis in chronic kidney disease: potential benefits of torasemide. Kidney International. .2008;74: 19-23.

118. López B., Querejeta R., González A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2028-2035.

119. Luft F.C, Grim C.E., Fineberg N., Weinberger M.C. Effects of volume expansion and contraction in normotensive whites, blacks, and subjects of different ages. Circulationl979;59:643-650.

120. MacGregor G, de Wardenerb He. Salt, blood pressure and health. Int. J. Epidemiol. 2002;31 (2): 320-327.

121. Magri P., Rao M.A., Cangianiello S.-et al. Early impairment of renal hemodynamic reserve in patients with asymptomatic heart failure is restored by angiotensin II antagonism. Circulation. 1998;98 (25):2849-2854.

122. Mahmud A., Feely J. Spurious systolic hypertension of youth: fit young men with elastic arteries . Am J Hypertens. 2003;16:229-232.

123. Mamenko M., Zaika O., Ilatovskaya D.V. et al. Angiotensin II Increases Activity of the Epithelial Na+ Channel (ENaC) in Distal Nephron Additively to Aldosterone. J Biol Chem. 2012; 2, 287(1): 660-671.

124. Mattace-Raso F., Hofman A., Verwoert G.C. et al. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values' Eur Heart J. 2010; 31 (19): 23382350

125. McEniery C.M., Yasmin, Hall I.R. et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-1760.

126. Mervaala E., Dehmel B., Gross V. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and ATI Receptor Blockade Modify the Pressure-Natriuresis Relationship by Additive Mechanisms in Rats with Human Renin and Angiotensinogen Genes. ASN. 1999; 10 (8): 1669-1680.

127. Midgley J.P., Matthew A.G., Greenwood C.M. et al. Effect of reduced dietary sodium on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1996;275:1590-1597.

128. Mohanlal V., Parsa A., Weir M.R. Role of dietary therapies in the prevention and treatment of hypertension. Nature Reviews Nephrology. 2012; 15,8(7):413-22.

129. Morimoto A., Uzu T., Fujii T. et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension. Lancet. 1997; 350: 1734— 1737.

130. Munkhaugen J., Lydersen S., Widerme T.E. et al. Prehypertension, obesity, and risk of kidney disease: 20-year follow-up of the HUNT I study in Norway. Am. J. Kidney Dis. 2009; 54(4): 638-646.

131. Mutig K., Kahl T., Saritas T. et al. Activation of the Bumetanide-sensitive Na+,K+,2C1- Cotransporter (NKCC2) Is Facilitated by Tamm-Horsfall Protein in a Chloride-sensitive Manner. TheJournalofBiologicalChemistry. 2011; 286(34):30200-10.

132. National Research Council. Committee on Diet and Health. Food and Nutrition Board. Commission on Life Sciences. Diet and health: implications for reducing chronic disease risk. Washington, DC: National Academy Press. 1989.

133. Nichols W.W., O'Rourke M.F.; Arnold E. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 3rd ed. London, UK: Arnold; 1990: 77-142, 216-269, 283-359, 398^37.

134. Nichols W.W., O'Rourke M.F. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles . 5th ed.. London, England: Hodder Arnold; 2005.

135. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Laurent S. Vascular Aging. A Tale of EVA and ADAM in Cardiovascular Risk Assessment and Prevention. Hypertension. 2009; 54: 3-10.

136. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome [review], J Hypertens. 2008; 26(6): 1049-57.

137. Nürnberger J., Keflioglu-Scheiber A., Opazo Saez A.M. et al. Augmentation index is associated with cardiovascular risk . J Hypertens. 2002;20 (12):2407-2414.

138. O'Rourke M.F., Staessen J.A., Vlachopoulos C. et al. Clinical Applications of Arterial Stiffness; Definitions and Reference Values. Am J Hypertens. 2002; 15: 426-444.

139. O'Shaughnessy K.M., Karet F.E. Salt handling and hypertension. J Clin Invest. 2004; 113: 1075-1081.

140. Oberleithner H. A physiological concept unmasking vascular salt sensitivity in man. European Journal of Physiology. 2012; 287-293.

141. Oberleithner H. Two barriers for sodium in vascular endothelium? Ann Med. 2012; 44(1): 143-8.

142. Oberleithner H., Peters W., Kusche-Vihrog K. et al. Salt overload damages the glycocalyx sodium barrier of vascular endothelium. Pflugers Arch. 2011; 462:519-528.

143. Oberleithner H., Riethmuller C., Schillers H. et al. Plasma sodium stiffens vascular endothelium and reduces nitric oxide release. Proc Natl Acad Sei USA. 2007;104:16281-16286.

144. Oliver W.J, Cohen E.L, Neel J.V. Blood pressure, sodium intake and sodium related hormones in Yanomamo Indians, a 'no-salt' culture.Circulation. 1975 ;52:146-51.

145. O'Rourke M., Vlachopoulos C., Graham R.M. Spurious systolic hypertension in youth. Vase Med. 2000; 5:141-5.

146. O'Rourke M.F., Seward J.B. Central Arterial Pressure and Arterial Pressure Pulse: New Views Entering the Second Century After Korotkov. Mayo Clinic Proceedings. 2006;81(8): 1057-1068.

147. Page L.B. Damon A., Moellering R.C. Antecedents of cardiovascular disease in six Solomon Islands societies. Circulation 1974; 49:1132-46.

148. Park J.B., Schiffrin E.L. ET(A) receptor antagonist prevents blood pressure elevation and vascular remodeling in aldosterone-infused rats. Hypertension. 2001; 37: 1444-1449.

149. Park S., Park J..B, Lakatta E.G. Association of central hemodynamics with estimated 24-h urinary sodium in patients with hypertension. J Hypertens. 2011; 29: 1502-9.

150. Partovian C., Benetos A., Pommies J.P. et al. Effects of a chronic high-salt diet on large artery structure: role of endogenous bradykinin. Am J Physiol. 1998; 274: 1423-1428.

151. Раиса A.L., Kon N.D., O'Rourke M.F. The second peak of the radial artery pressure wave represents aortic systolic pressure in hypertensive and elderly patients . Br J Anaesth. 2004;92:651-657.

152. Раиса A.L., Wallenhaupt S.T., Kon N.D. et al. Does radial artery pressure accurately reflect aortic pressure? Chest. 1992; 102:1193-8.

153. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of localrenin-angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86: 747-803.

154. Peixoto A.J., Orias M., Desir G.V. Does Kidney Disease Cause Hypertension?. Current Hypertension Reports. 2013; 15(2): 89-94.

155. Pradervand S., Wang Q., Burnier M. et al. A mouse model for Liddle's syndrome. J Am Soc Nephrol. 1999;10(12):2527-33.

156. Preobrazhenski D.V., Nekrasova N.I., Khoseva E.N. at. el. Torasemide is the effective loop diuretic for long-term therapy of arterial hypertension. Kardiologiia. 2011;51(4):67-73.

157. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000;440:653-666.

158. Redelinghuys M., Norton G.R. Scott L. et al. Relationship between urinary salt excretion and pulse pressure and central aortic hemodynamics independent of steady state pressure in the general population. Hypertension. 2010 ; 56 : 584 -590.

159. Reyes A.J. Effects of diuretics on renal excretory function, Eur Heart J. 1992;13:15-21.

160. Ritz E. Salt and hypertension. Nephrology. 2010; 15: 4952.

161. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gómez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release. Cardiovasc Ther. 2008; 26: 91-100

162. Rocchini A.P, Key J., Bondie D. et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med. 1989; 321: 580-585.

163. Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ. The role of renal microvascular disease and interstitial inflammation in salt-sensitive hypertension. Hypertens Res. 2010;33(10):975-80.

164. Rodriguez-Iturbe B., Franco M., Johnson R.J. Impaired pressure natriuresis is associated with interstitial inflammation in salt-sensitive hypertension. Nephrol Hypertens. 2013;22(l):37-44.

165. Rodriguez-Iturbe B., Vaziri N.D. Salt-sensitive hypertension— update on novel findings. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (4): 992-995.

166. Rodriguez-Iturbe B., Johnson R.J., Herrera-Acosta A.J. Tubulointerstitial damage and progression of renal failure. Kidney Int. 2009; 68 (99): 82-86.

167. Rosón M.I., Cavallero S., Delia Penna S. et al. Acute sodium overload produces renal tubulointerstitial inflammation in normal rats. Kidney International.2006; 70(8): 1439-1446.

168. Rostand S.G., Gretes J.C., Kirk K.A. et al. Ischemic heart disease in patients with uremia undergoing maintenance hemodialysis. Kidney Int. 1979; 16:600611.

169. Ruilope L.M., van Veldhuisen D.J., Ritz E .et al. Kidney dysfunction: a sensitive predictor of cardiovascular risk. Am J Hypertens. 2001; 14 ;6 (2):213-217.

170. Ruilope L.M.,van Veldhuisen D.J., Ritz E. et al. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J Am Coll Cardiol. 2001. 38 (7): 1782-7.

171. Sacks F.M., Svetkey L.P., Vollmer W.M. et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344: 3-10.

172. Safar M.E., Thuilliez C., Richard V. et al. Pressure-independent contribution of sodium to large artery structure and function in hypertension. Cardiovasc Res. 2000; 46: 269-276.

173. Scientific Advisory Committee on Nutrition. Salt and Health, The Stationery Office, 2003: 24-27.

174. Shalitin N., Schlesinger H., Levy M.J. et al. Expression of procollagen C-proteinase enhancer in cultured rat heart fibroblasts: evidence for co-regulation with type I collagen. J Cell Biochem. 2003; 90: 397^107.

175. Shin S.J., Lim C.Y., Rhee M.Y. et al. Characteristics of Sodium Sensitivity in Korean Populations. J Korean Med Sei. 2011; 26(8): 1061-1067.

176. Siegel G., Walter A., Kauschmann A. et al. Anionic biopolymers as blood flow sensors. Biosens Bioelectron. 1996; 11:281-294.

177. Simäo A.N., Lozovoy M., Dichi I. The uric acid metabolism pathway as a therapeutic target in hyperuricemia related to metabolic syndrome. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2012; 16 (12): 1175-1187.

178. Skrabal F., Herholz H., Neumayr M. et al. Salt sensitivity is linked to enhanced sympathetic responsiveness and enhanced proximal tubular response. Hypertension. 1984; 6: 152-158.

179. Stamler J. The INTERSALT Study: background, methods, findings, and implications. Am J Clin Nutr. 1997;66(5): 1297.

180. Sterzel R.B., Luft F.C., Gao Y. et al. Renal disease and the development of hypertension in salt-sensitive Dahl rats. Kidney International. 1988; 33: 1119-1129.

181. Strazzullo P., Galletti F., Barba G. et al. Altered Renal Handling of Sodium in Human Hypertension Short Review of the Evidence. Hypertension. 2003; 41: 1000-1005.

182. Tanaka T., Okamura T., Miura K. et. al. A simple method to estimate populational 24-h urinary sodium and potassium excretion using a casual urine specimen. Journal of Human Hypertension February. 2002; 16(2): 97-103.

183. The Intersalt Study. J Hum Hypertens 1989;3:179-330.

184. Tokimitsu I., Kato H., Wachi H. et al. Elastin synthesis is inhibited by angiotensin II but not by platelet-derived growth factor in arterial smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta. 1994; 1207: 68-73.

185. Torffvit O., Melander O., Hultén U.L. Urinary Excretion Rate of Tamm-Horsfall Protein Is Related to Salt Intake in Humans. Nephron Physiol. 2004;97: 31-36.

186. Tozawa M. Iseki K. Iseki C. et al. Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and women. Hypertension. 2003; 41: 1341 - 1345.

187. Udani S., Lazich I., Bakris G. L. Epidemiology of hypertensive kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2011; 7:11-21.

188. Van Paassen P., de Zeeuw D., Navis G. et al. Does the renin-angiotensin system determine the renal and systemic hemodynamic response to sodium in patients with essential hypertension? Hypertension. 1996; 27: 202-208.

189. Van Paassen P.,de Zeeuw D.,de Jong P.E. et al. Renin Inhibition Improves Pressure Natriuresis in Essential Hypertension. JASN. 2000;11(10): 18131818.

190. Van Teeffelen J.W., Brands J., Stroes E.S. et al. Endothelial glycocalyx: sweet shield of blood vessels. Trends Cardiovasc Med. 2007; 17:101-105.

191. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2001; 17;358(9294):1682-6.

192. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure. Biochem Pharmacol. 2008; 75: 649-659.

193. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Torasemide, a long-acting loop diuretic, reduces the progression of myocarditis to dilated cardiomyopathy. Eur J Pharmacol. 2008; 581: 121-131.

194. Visser F.W., Boonstra A.H., Lely A.T. et al. Renal Response to Angiotensin II is Blunted in Sodium-sensitive Normotensive Men. Am J Hypertens. 2008; 21 (3): 323-328.

195. Volpe M., Magri P., Rao M.A. et al. Intrarenal determinants of sodium retention in mild heart failure: effects of angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension. 1997;30, 2 (1): 168-176.

196. Wada T., Kodaira K., Fujishiro K. et al. Correlation of ultrasound-measured common carotid artery stiffness with pathological findings. Arterioscler Thromb. 1994;14:479-482.

197. Wargo K.A., Banta W.M. A Comprehensive Review of the Loop Diuretics: Should Furosemide Be First Line? Ann Pharmacother. 2009;43(11 ): 183647.

198. Weber T., Auer J., O'Rourke M.F. et al. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions . Eur Heart J . 2005;26:2657-2663.

199. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev Biomed Eng. 2007; 9:121-16.

200. Weinberger M.H, Miller J.Z, Luft F.C. et al. Definitions and characteristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance.Hypertension. 1986;8(2): 127-134.

201. Weinberger M.H. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension. 1996;27,3 (2):481-90.

202. Whelton P.K., Appel L.J., Espeland M.A. et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized

controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE). TONE Collaborative Research Group. JAMA. 1998; 279(11):839-846.

203. Wilkinson I.B., MacCallum H., Flint L. et al. The influence of heart rate on augmentation index and central arterial pressure in humans. J Physiol. 2000; 525:263-70.

204. Williams B., Lacy P.S., Thorn S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation. 2006; 113: 1213-1225.

205. Williams G.H, Hollenberg N.K. Non-modulating hypertension. A subset of sodium-sensitive hypertension. Hypertension 1991; 17 [1]: 81-85.

206. Wilson D.K., Sica D.A., Miller S.B. Ambulatory blood pressure nondipping status in salt-sensitive and salt-resistant black adolescents. Am J Hypertens .1999; 12(2): 159-165.

207. Yo Y., Nagano M., Moriguchi A. et al. Predominance of nocturnal sympathetic nervous activity in salt-sensitive normotensive subjects. Am J Hypertens. 1996; 9: 726-731.

208. Zhao Q., Gu D., Hixson J.E et al. Collaborative Research GroupCirc Common Variants in Epithelial Sodium Channel Genes Contribute to Salt-Sensitivity of Blood Pressure: The GenSalt Study Cardiovasc Genet. 2011;1; 4(4): 375-380.

209. Zieman S.J.,Melenovsky V.,Kass D.A. Mechanisms, Pathophysiology, and Therapy of Arterial Stiffness Arterioscler Thromb Vase Biol.2005;25(5):932-43.