Клиническое значение сывороточных и мочевых биомаркеров нарушений водно-натриевого обмена при протеинурических формах хронического гломерулонефрита. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Бровко Михаил Юрьевич

• Бровко Михаил Юрьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Бровко Михаил Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Поддержание водного баланса в организме

1.2. Роль оси АДГ - аквапорин-2 при состояниях, сопровождающихся задержкой жидкости. Патогенез отеков при НС

1.3. Молекула повреждения почек К1М-1

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

II. 1. Клиническая характеристика обследованных больных ХГН

II.2. Клинико-лабораторные методы исследования

П.3. Специальные методы исследования

П.4. Методы статистического анализа полученных результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

III. 1. Уровень копептина в сыворотке больных ХГН

Ш.2. Уровень мочевой экскреции аквапорина-2 больных ХГН

Ш.3. Уровень мочевой экскреции КГМ-1 у больных ХГН

Ш.4. Оценка уровня мочевой экскреции ЫМ-1 в зависимости от выраженности туболоинтерстициального фиброза в биоптатах почки

пациентов с активным НС

Ш.5. Прогностическое значение определения экскреции с мочой КГМ-1 у

больных протеинурическими формами ХГН

Ш.6. Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВП

АГ

АД

АДГ

АКП-2

ГКС

ГУ

ДАД

ИМТ

МГН

МИГН

МКГН

МПГН

НС

ПН

ПНП

ПУ

РААС

САД

СКФ

СОЭ

ТИФ

ФСГС

ХБП

ХГН

ХСН

KIM-1

МСР-1

аргинин вазопрессин артериальная гипертония артериальное давление антидиуретический гормон аквапорин второго типа глюкокортикостероиды гематурия

диастолическое артериальное давление индекс массы тела мембранозный гломерулонефрит гломерулонефрит с минимальными изменениями мезангиокапиллярный гломерулонефрит мезангиопролиферативный гломерулонефрит нефротический синдром почечная недостаточность предсердный натрийуретический пептид протеинурия

ренин-ангиотензин-альдостероновая система систолическое артериальное давление скорость клубочковой фильтрации скорость оседания эритроцитов тубулоинтерстициальный фиброз фокально-сегментарный гломерулосклероз хроническая болезнь почек хронический гломерулонефрит хроническая сердечная недостаточность kidney injury molecule 1 monocyte chemotactic protein

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение сывороточных и мочевых биомаркеров нарушений водно-натриевого обмена при протеинурических формах хронического гломерулонефрита.»

Актуальность проблемы

Среди механизмов реализации водно -электролитного гомеостаза в организме важную роль отводят его эффекторному звену - почкам. Расшифровка особенностей функционирования системы селективного транспорта жидкости через стенку почечных канальцев при состояниях, сопровождающихся нарушениями водно-электролитного баланса -хронической сердечной недостаточности (ХСН), циррозе печени (ЦП), поражении почек - в последние годы вызывает пристальный интерес исследователей.

При поражении почек, в частности одной из наиболее клинически значимых его форм - хроническом гломерулонефрите (ХГН), протекающем с выраженной протеинурией (ПУ) или нефротическим синдромом (НС) и отеками, изучение этого вопроса представляется особенно важным, поскольку именно степень ПУ/НС характеризует клиническую активность заболевания и отражает выраженность иммунного воспаления и фиброзного ремоделирования ткани почки, включая тубуло -интерстициальный ее компонент. [1,2,13]

В эксперименте показано, что гиперпродукция антидиуретического гормона (АДГ) - центрального регулятора водно-натриевого баланса, сопровождается в физиологических условиях и, например при ХСН, пропорциональным увеличением количества белков водных каналов -аквапоринов второго типа (АКП-2) на апикальной мембране клеток собирательных трубочек. [103,135] В отличие от этого, при НС прямой зависимости между уровнями АДГ и АКП-2 не наблюдается, а напротив повышение выработки АДГ сопровождается угнетением активности АКП-2 [38], свидетельствуя, по-видимому, о существовании при ХГН с НС принципиально иного механизма реализации оси АДГ - АКП-2. В клинических условиях изучение особенностей метаболизма АДГ и его

эффекторного звена в почках у больных с протеинурическими формами ХГН не проводилось.

В качестве причины феномена «ускользания» от действия АДГ в почке при НС рассматривают уменьшение чувствительности к нему АДГ -рецепторов в условиях нарастающей ПУ и/или выраженного тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ). Данное предположение согласуется с установленной в настоящее время многофункциональностью клеток почечного канальцевого эпителия - наряду с их основной функцией реабсорбции натрия и воды также и участие (через сеть паракринных цитокиновых реакций) в развитии тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. [34] В связи с этим заслуживают внимания результаты новых экспериментальных исследований о повышенной экспрессии при формировании ПУ и ТИФ молекулы повреждения в проксимальном

канальце [33], при одновременном угнетении экспрессии гена АКП-2 в дистальном отделе нефрона [38].

Предполагается, что синтезируемый в канальцевом эпителии KIM-1 может функционировать подобно моноцитарному хемоаттрактантному белку - МСР-1, участвуя в синтезе экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и формировании ТИФ. Предполагаемая связь почечной продукции KIM-1 и нарушений регуляции водно-натриевого метаболизма с выраженностью ПУ/НС и ТИФ позволяет допустить возможность использования биомаркеров, характеризующих эти нарушения, в оценке активности и прогноза ХГН.

Цель исследования

Охарактеризовать особенности нарушения в регуляторном звене водно -натриевого метаболизма - АДГ/АКП-2, и изменения почечной экскреции молекулы повреждения KIM-1 у больных протеинурическими формами ХГН, определить значение этих биомаркеров в оценке активности и прогноза заболевания.

Задачи исследования:

1. У больных протеинурическими формами ХГН изучить продукцию АДГ по уровню в сыворотке крови его суррогатного маркера - С-концевого фрагмента промолекулы АДГ - копептина, в зависимости от степени клинической активности нефрита, сравнить выявленные изменения с результатами изучения уровня копептина у больных ХГН с ведущим синдромом гематурии (ГУ).

2. Оценить в сравниваемых группах больных экскрецию с мочой АКП-2, сопоставить ее уровень с сывороточным уровнем копептина и на этом основании выявить особенности функционирования регуляторного звена водно-натриевого обмена - оси АДГ/АКП-2 в условиях высокой ПУ/НС.

3. Определить наличие и уровень экскреции с мочой больных молекулы повреждения почки KIM-1, оценить соотношение изменений этого мочевого биомаркера с выраженностью изменений сывороточного уровня копептина и мочевой экскреции АКП-2 а также с клинико-морфологическими критериями активности/тяжести ХГН для подтверждения связи нарушений функции регуляторного звена АДГ/АКП-2 со степенью ТИФ, опосредованного KIM-1.

4. На основании анализа выявленных взаимосвязей определить возможность использования биомаркеров - сывороточного уровня копептина и мочевой экскреции АКП-2 и уровня экскреции с мочой молекулы повреждения KIM-1 как критериев прогноза течения протеинурических форм ХГН.

Научная новизна

Впервые в клинических условиях у больных с активными

протеинурическими формами ХГН, протекающими с высокой ПУ/НС

изучены особенности функционирования системы регуляции водно -

натриевого обмена оси АДГ/АКП-2. В результате подтверждены полученные

в эксперименте данные о нарушении при НС эффекторного (почечного)

звена этой системы, что проявляется отсутствием пропорционального

степени гиперпродукции АДГ увеличения количества АКП-2 в дистальном

6

отделе нефрона, о чем свидетельствует статистически значимое снижение экскреции АКП-2 с мочой этих больных.

У больных клинически наиболее активными протеинурическими формами ХГН, особенно при сочетании НС и почечной дисфункции, впервые установлена взаимосвязь между нарушениями АДГ-зависимой регуляции водно-натриевого метаболизма и величиной экскреции с мочой молекулы повреждения KIM-1. Обнаружена взаимосвязь высокого уровня экскреции К^-! c низким уровнем экскреции АКП-2 с мочой и выраженностью ТИФ в нефробиоптате, что свидетельствует о патогенетической роли локально -почечной гиперпродукции КШ-1 в развитии этих нарушений при ХГН.

На основании выявленной тесной корреляции мочевых показателей КШ-^ и АКП-2 с клиническими признаками активности протеинурических форм ХГН обоснована возможность использования этих биомаркеров в оценке прогноза течения ХГН.

Практическая значимость

Проведенное исследование изменений сывороточного уровня суррогатного маркера АДГ - копептина, экскреции с мочой АКП-2 и молекулы повреждения КШ-^ у больных протеинурическими формами ХГН разной степени клинической активности позволила оптимизировать подходы к оценке риска прогрессирования ХГН, выделить новые неинвазивные диагностические биомаркеры, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты используются в работе нефрологического отделения УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 13 апреля 2016 года на заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатных работы в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссии (ВАК).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных протеинурическими формами ХГН в отличие от больных ХГН с гематурией и здоровых лиц выявляются изменения уровня в сыворотке крови суррогатного маркера АДГ - копептина, и экскреции с мочой белка водного канала - АКП-2, характер и степень которых зависят от особенностей клинического течения ХГН. Наиболее высокий сывороточный уровень копептина и низкий уровень экскреции АКП-2 с мочой наблюдаются у больных клинически активным нефритом с НС, особенно с почечной дисфункцией, свидетельствуя о значении нарушений в системе АДГ/АКП-2 как маркеров тяжести повреждения почек при ХГН.

2. У больных протеинурическими формами ХГН отмечается повышение экскреции с мочой молекулы повреждения К!М-1, уровень которой прямо коррелирует со степенью клинической активности/тяжести течения ХГН -величиной ПУ/НС, особенно при сочетании с почечной дисфункцией, и обратно коррелирует с уровнем экскреции с мочой АКП-2, что подтверждает роль КШ-1 в дисрегуляции водно-натриевого обмена через участие в процессах формирования ТИФ.

3. Высокий уровень мочевой экскреции молекулы повреждения КШ-1 у больных ХГН с НС с большой доказательностью (высокой чувствительностью и специфичностью) позволяет предсказать дальнейшую персистенцию и рефрактерность к терапии НС, подтверждая возможность практического использования этого неинвазивного теста для оценки прогноза течения ХГН.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Поддержание водного баланса в организме.

Объем и состав жидкости в организме определяется совокупностью координированных механизмов, контролирующих выделение воды и растворенных в ней веществ. И объем жидкости (в норме составляющий от 50 до 60% массы тела), и осмолярность плазмы (находящаяся в диапазоне от 280 до 295 мОсм/кг) являются относительно постоянными величинами, несмотря на большую вариабельность суточного потребления воды и электролитов, и определяется балансом между потреблением и выведением. [107] Потребление воды за сутки из всех источников, включая воду из твердой пищи и метаболическую воду у здоровых субъектов обычно составляет от 1,5 до 3 л. Среди способов экскреции жидкости выделение через почки тонко реагирует на системные механизмы поддержания гомеостаза, прежде всего гипоталамические, влияющие одновременно и на поглощение, и на выделение воды. [107] Начиная с 1990-хх годов становится ясным, что ведущую роль в реализации механизмов почечного водного гомеостаза играют почечные водные каналы - аквапорины. Расшифровка их функционирования позволило понять, как осуществляется селективный транспорт воды через биологические мембраны, и объяснить патогенез состояний, сопровождающихся нарушением водного баланса. Из известных у млекопитающих одиннадцати изоформ аквапорина, по меньшей мере шесть расположены в различных отделах нефрона и собирательных трубочек. АКП-1 в большом количестве расположен в проксимальном отделе канальца и нисходящей части петли Генле, где он обеспечивает проксимальную реабсорбцию воды в нефроне. [61] АКП-2 экспрессируется в главных клетках собирательных трубочек, являясь основной мишенью при регуляции реабсорбции воды в собирательных трубочках АДГ -вазопрессином. [51, 66, 69, 101] Механизм этой регуляции различен - при срочной регуляции происходит индуцированный вазопрессином перенос уже синтезированных молекул АКП-2 из внутриклеточных везикул к поверхности апикальной мембраны, в то время как при отсроченном

воздействии АДГ приводит к увеличению синтеза АКП-2. Многие клинические и экспериментальные исследования подтвердили значение АКП-2 при ряде врожденных и приобретенных патологических состояний, сопровождающихся задержкой жидкости, среди которых можно отметить застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и, в экспериментальной модели, нефротический синдром. АКП-3 и АКП-4 располагаются на базальной мембране клеток собирательных трубочек и обеспечивают экскрецию воды, ранее реабсорбированной через АКП-2 [62, 78, 108]. Подобно АКП-2, регуляция АКП-3 так же обеспечивается вазопрессином [62]. Обнаруженные в почке другие представители семейства аквапориновых белков - АКП-6,7,8 и 11 в настоящее время изучаются и, по -видимому, не имеют принципиального патофизиологичексого значения. [26,28,39,40,45,78,85,94,111]

В нашей работе мы остановились на изучении основного аквапорина собирательных трубочек, АКП-2, с учетом его роли в регулировании водного обмена и патогенезе состояний, сопровождающихся задержкой жидкости в организме.

АКП-2 в большом количестве обнаруживается на апикальной мембране и в апикальных везикулах главных клеток соединительных канальцев и собирательных трубочек, хотя методами ИГХ-исследования удалось обнаружить эти аквапорины и на базальной мембране. АКП-2 является основной мишенью для вазопрессина в контексте регуляции реабсорциии воды в собирательных трубочках. Это подтверждено многими исследованиями, в том числе выявившими прямую корреляцию между степенью проницаемости для воды собирательных трубочек и концентрацией АКП-2 на их апикальной мембране в эксперименте у крыс [36], а так же в клинических исследованиях - у пациентов с мутантным геном АКП-2 [117]. У крыс с подавленной на 95% экспрессией гена АКП-2 [77] развивался тяжелейший несахарный диабет. Кроме того, мыши с нок-аутным геном АКП-2 характеризовались стойкой полиурией, приводящей к дегидратации и гибели через 2 недели после рождения. [91]

Роль АДГ.

Нейроэндокринный контроль метаболизма жидкости в организме очень сложен и регулируется множеством гормонов, в том числе предсердным натрийуретическим пептидом (ПНП), ангиотензином II (АТ II) и другими, важнейшим из которых являются АДГ [81]. АДГ является филогенетически древним нейропептидом, обнаруживается у всех позвоночных, у которых было выявлено три его разновидности. Антидиуретическим гормоном для человека и большинства других млекопитающих является аргинин вазопрессин (АВП), за исключением свиней, у которых роль АДГ выполняет лизин вазопрессин. У птиц и низших млекопитающих роль АДГ выполняет аргинин вазотоцин.

Основной, хотя и не единственной функцией вазопрессина у млекопитающих является контроль водного баланса с помощью регулирования проницаемости соединительных канальцев и собирательных трубочек для воды, что приводит к изменению осмолярности и объема мочи. Этот гормон, кроме того, является мощным вазоконстриктором, стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах и способствует выбросу адренокортикотропного гормона в переднем гипофизе. Он так же секретируется в цереброспинальную жидкость головного мозга, обладая в центральной нервной системе функцией нейротрансмиттера и нейромодулятора.

Вазопрессин синтезируется в телах нейронов различных отделов гипоталамуса, однако та субстанция, которая вырабатывается в ответ на нарушения гомеостаза происходит преимущественно из нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер. [112] Аксоны этих нейронов заканчиваются в задней доле гипофиза. Биосинтез вазопрессина начинается с образования протеина с молекулярной массой около 20 кДа, состоящего из вазопрессина и нейрофизина II. [29, 132, 136] Этот прогормон передвигается по аксону, претерпевая частичную деградацию. В конечном итоге комплекс из вазопрессина (1,1 кДа) и нейрофизина (10 кДа) оказывается в везикулах в концевом фрагменте аксона, расположенном в нейрогипофизе. При

стимуляции нейрона происходит деполяризация мембраны с выбросом вазопрессина и нейрофизина в кровоток. Таким образом, дисфункция на уровне любого из трех указанных звеньев - ядер, нервного пути и заднего гипофиза может приводить к нарушению поступления вазопрессина в кровь.

Механизмы регуляции выработки АДГ.

Секреция АДГ регулируется множеством факторов, важнейшим из которых является осмолярность, что было доказано в классической работе, выполненной Verney в 1947 году. [131] Он показал, что антидиурез может быть вызван введением собакам в сонную артерию гипертонического раствора натрия хлорида, в количестве недостаточном для того, чтобы при его внутривенном введении оказать системный эффект. В более поздних работах Robertson, используя радиоимунные методики, показал, что выработка вазопрессина находится в прямой линейной зависимости от осмолярности плазмы, практически прекращаясь в том случае, если осмолярность плазмы снижается до 280 мОсм. [32, 71, 72, 133, 134] При этом замечено, что несмотря на соответствующее повышение уровня циркулирующего вазопрессина в ответ на повышение осмолярности плазмы, нарастание осмолярности мочи происходит в ограниченных пределах, максимально достигая 1200 мОсм (по мере старения организма этот показатель, однако, снижается). Этот пороговый показатель достигается при концентрации циркулирующего вазопрессина равной 5 пг/мл, что соответствует осмолярности плазмы 295 мОсм. Таким образом, весь диапазон почечного ответа на секрецию АДГ, от гипотонической полиурии до выделения небольшого количества концентрированной мочи, возникает при незначительных, в пределах 15 мОсм, колебаниях осмолярности плазмы. Принимая во внимание то, что действие вазопрессина возникает в течение нескольких минут после воздействия осмотического стимула, а время полужизни его в кровотоке около 5 минут, любой из стимулов (жажда, потребление жидкости, введение гипертонического раствора) очень быстро реализуется в коррекцию выделения жидкости через почки.

Многие осмотически независимые стимулы так же могут влиять на выработку вазопрессина. К ним относятся изменения объема циркулирующей крови, артериальное кровяное давление, боль, тревога и другие формы эмоциональных нарушений, а так же многие лекарственные средства. [107]

Кровотечение, сегрегация либо перераспределение крови, потеря жидкости, сопровождающая рвоту или диарею, повышенное потоотделение приводят к повышению выработки вазопрессина. Недостаточное поступление крови в артериальное русло, как например при застойной сердечной недостаточности, состояния, сопровождающиеся высоким сердечным выбросом так же могут приводить к повышению выработки АДГ. Напротив, увеличение объема внеклеточной жидкости после введения изотонического раствора натрия хлорида приводит к уменьшению выработки вазопрессина. Этот объем-зависимый механизм реализуется через растяжение правого предсердия и барорецепторы, расположенные в дуге аорты и каротидных синусах. [44,57,83] Афферентный импульс, возникающий с этих участков, приводит к ослаблению ингибирующего влияния нормального сосудистого тонуса на АДГ-зависимые зоны гипофиз а, и тем самым способствует синтезу гормона.

Однако, выработка вазопрессина гораздо менее зависит от наполнения кровяного русла, чем от осмолярности, и эта зависимость не линейна. В то время как снижение объема крови или системного артериального давления на 5-8% не вызывает значительных изменений уровня циркулирующего АВП, дальнейшие нарушения гемодинамики приводят к резкому его росту. Значительное снижение (на 10-30%) объема циркулирующей артериальной крови или артериального давления может воспрепятствовать механизму осморегуляции и привести к значительному увеличению уровня АВП несмотря на сниженную осмолярность плазмы крови [60].

С учетом данных о повышении уровня АТ II при уменьшении объема циркулирующей крови изучалось его влияние на выработку вазопрессина. В ряде экспериментальных работ было показано, что введение АТ II

внутримозговое, либо внутривенное в адекватных прессорных дозировках приводит к увеличению выработки АДГ, однако этот эффект незначителен. [48,92]

Помимо указанных факторов, к повышению выработки АДГ приводит тошнота, либо фармакологические препараты, стимулирующие рвотный центр. Лекарственные средства опосредованно могут влиять на секрецию вазопрессина через изменения артериального давления, а так же с учетом их наркотического действия (подавляя выработку гормона). Тревога, боль и другие реакции центральной нервной системы так же регулируют выработку АДГ, приводя к ее уменьшению.

Было обнаружено, что кроме задней доли гипофиза АВП синтезируется в поджелудочной железе, надпочечниках, яичниках, яичках и разных зонах головного мозга [80]. Неизвестно, однако, какую физиологическую функцию выполняет АВП в этих тканях и органах.

Физиологическое действие АДГ.

Основной функцией АДГ в почке человека является увеличение проницаемости для воды собирательной трубки. [18,19,66,85] Обнаружение семейства аквапориновых водных каналов (АКП-1, -2, и -3) было основополагающим фактором для понимания механизма увеличения проницаемости для воды в почках млекопитающих под действием вазопрессина.

АДГ оказывает свое биологическое действие благодаря связыванию со специфическими рецепторами на поверхности клетки. Было обнаружено 3 типа рецепторов к АДГ: У^ (в сосудах, а так же печени), У1ь (в передней доле гипофиза) и У2 (в почках). [75]

У2 рецепторы в значительной степени экспрессированы в корковых, наружных и внутренних медуллярных собирательных трубках, и слабо экспрессированы в петле Генле и дистальных прямых канальцах. [37] Они сопряжены с О-белком, стимулирующим аденилатциклазу (08). [75] Связывание АДГ с У2 рецепторами клеток почечного эпителия приводит к

повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активации протеинкиназы А, внедрению каналов транспорта воды в апикальную мембрану и антидиурез [66]. В собирательной трубке вода движется через мембраны главных клеток, в которых экспрессированы не менее трех подтипов АКП (АКП-2, -3 и -4). [37,45] После связывания АДГ с V2 рецепторами, предварительно сформированные водные каналы, расположенные в субапикальных везикулах, внедряются в апикальную мембрану, таким образом, повышая ее проницаемость для воды. [66,85] Повышенная проницаемость для воды обнаруживается в течение первых минут после связывания АДГ с V2 рецептором и может поддерживаться в эксперименте с помощью хронической инфузии АДГ. [28] Для увеличения количества функциональных каналов в апикальной мембране происходит протеинкиназа^-зависимое фосфорилирование АКП-2, опосредованное воздействием на V2, что приводит к быстрому перемещению субапикальных внутриклеточных везикул, содержащих заранее сформированные каналы АКП-2 к апикальной мембране. [7, 40, 102]

В то время как срочная (в течение минут) регуляция проницаемости для воды в собирательной трубке включает внедрение заранее сформированных водных каналов, более продленная (минуты - часы) регуляция проницаемости собирательной трубки включает повышение продукции АКП-2 каналов клетками, путем индукции генов VIP 17/MAL, аннексина II, митохондриальной АТФ-синтазы, и других, что предположительно, влияет на размещение в апикальной зоне или доставку АКП-2. [78] Хронически повышенный уровень АВП, вызванный потерей жидкости или инфузией АВП у лабораторных животных, приводит к росту АКП-2 и -3 мРНК, а также значительному росту количества белков АКП-2 и -3, но не АКП-4. [37, 49, 94]

Кроме того, по оценке Sands [109], в дополнение к антидиуретическому эффекту, АВП регулирует проницаемость собирательных трубок для мочевины. [110] Были выявлены специализированные ферменты UT-A1, экспрессированные главным образом в СТ внутреннего мозгового вещества,

и ЦТ-Л - в тонком нисходящем отделе петли Генле. Изофермент ЦТ-А1 регулируется вазопрессином с помощью фосфорилирования и является преобладающим транскриптом в терминальном отделе СТ. [116] Показано, что аналоги вазопрессина и геперосмоляльность могут хронически повышать экспрессию. [31,130] Считается, что АДГ-стимулируемый транспорт мочевины способствует повышению давления внутри мозгового вещества, что способствует формированию более концентрированной мочи с активацией АКП-2, его ориентировке в направлении мембраны, а так же экспрессией АКП-3. [46]

О характере взаимодействия между аргинин-вазопрессином и ПНП можно судить на основании работы, в которой было показано, что в центральной нервной системе выработку АВП стимулирует ПНП, который действует по механизму отрицательной обратной связи. В почке ПНП ингибирует действие АДГ на транспорт воды и ионов. [37]

Влияние АДГ на транспорт натрия в почках

Было показано, что в почках крыс АДГ увеличивает транспорт №С1 в толстых отделах восходящей части петли Генле мозгового вещества и в собирательных трубках коркового вещества [47,122] с помощью стимуляции Е№С через У2 рецепторы при долгосрочной регуляции. [37, 52]

Первоначально отводившаяся в ретенции натрия ведущая роль ренин -ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), прежде всего альдостерона часто не находит своего подтверждения - пациенты, а так же лабораторные животные, у которых реабсорбция натрия доказано повышена часто имеют нормальный или даже сниженный сывороточный уровень альдостерона. В подтверждение этому можно привести эксперименты на крысах с аминогликозид-индуцированным НС: адреналэктомия и блокада рецепторов альдостерона, ангиотензина, а так же АПФ не приводила к уменьшению реабсорбции натрия на фоне сохраняющейся протеинурии. [11,51,70,95,107] Таким образом, механизмы ретенции натрия при НС остававшиеся до недавнего времени не вполне ясными, нашли частичное объяснение в

экспериментальных исследованиях последних лет. Роль первично -почечного нарушения, приводящего к повышенной реабсорбции натрия и воды, косвенно подтверждена исследованием с пиромицин-аминогликозид индуцированным повреждением, развивавшимся целенаправленно в одной почке: задержка натрия происходила только в поврежденной почке, что указывает на независимость этого процесса от системных факторов гиповолемии.

Также было показано, что в ретенции натрия при протеинурических формах поражения почек играет роль активация ENaC непосредственно протеинурией - попаданием в мочу большого количества плазминогена, его внутриканальцевой активацией с трансформацией в плазмин (за счет урокиназного активатора плазминогена), после чего протеолитически происходит преобразование ENaC в активную форму. Указанный механизм дополняет влияние вазопорессина, стимулирующего ENaC в собирательных трубках. [41]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бровко Михаил Юрьевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Козловская Л.В, Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (Обзор литературы). Нефрология и диализ, 2006.-N 1.-С.26-35

2. Козловская Л.В, Рамеев В.В., Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Плиева О.К. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции. Терапевтический архив, 2005. -N 6.-С.

3. Козловская Л.В, Фомин В.В. Нефротический синдром. Справочник поликлинического врача, 2007.-N 13.-С.4-8.

4. Козловская Л.В, Щербак А.В., Соколова И.А., Подорольская Л.В., Бобкова И.Н., Смыр К.В. Значение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений для оценки активности и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив, 2010. -N 1.-С.47-51.

5. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Нанчикеева М.Л., Чеботарева Н.В., Ли О.А., Плиева О.К. Общие молекулярно -клеточные механизмы ремоделирования почек и сердца при хронической болезни почек — мишень для нефрокардиопротекции. Терапевтический архив, 2013. -N 6.-С.66-72.

6. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Чеботарева И.В., Фомин В.В., Рощупкина С.В. Нефротический криз -неотложное состояние у больных с нефротическим синдромом. Терапевтический архив, 2012. -N 6.-С.68-73.

7. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Щербак А.В. с соавт. Клиническое значение определения в моче больных гломерулнефритом молекулярных медиаторов воспаления. Нефрология, 2003 7, с 197

8. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Терапевтический архив, 2013. -N 6.-С. 17-24.

9. Мишарин A.B., Ресненко А.Б., Фиделина О.В., Система: «рецептор антидиуретического гормона 2-го типа — аквапорин-2» в почке крысы при остром воспалении. Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2004; 137(11): 511517.

10. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В., Кобалава Ж.Д., Бобкова И.Н., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А., Козловская Л.В., Швецов М.Ю., Шестакова М.В. Сердечно -сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал, 2014.-N 8.-С.7-37

11. Моисеев C.B., Фомин В.В. Нефрологические аспекты застойной сердечной недостаточности // Тер. арх. -2003. -Т. 75. -№6. -С. 8489.

12. Мухин Н.А, Козловская Л.В, Щербак А.В., Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Плиева О.К. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. Терапевтический архив, 2004.-N 9.-С.84-87

13. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н., с соавт. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите. Вестник Российской академии медицинских наук, 2005 ; 1: 3-8.

14. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Кутырина И.М. с соавт. Ишемическая болезнь почек. Терапевт. арх. 2003; 75(6): с 5-11.

15. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кабалава Ж.Д. с соавт. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Терапевт. арх. 2004; 6: с 39-46.

16. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренин - мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии. Тер. архив 2009; 8: 5-9.

17. Нанчикеева М.Л., ^нечная Е.Я., Буланов М.Н. с соавт. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью. Терапевт. арх. 2004; 76 (9); с 29-34.

18. Наточин Ю.В. Механизм осмотического разведения и концентрирования мочи // Физиология водно -солевого обмена и почки (Основы современной физиологии) / СПб.: Наука, 1993. 567 с.

19. Наточин Ю.В. Эволюция водно-солевого обмена: от феноменологии к механизмам физиологических функций // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -2002 -Т. 38. -№.5. -С. 460-468.

20. Пальцева Е.М. Экспериментальные модели хронических заболеваний почек. №№2 / 2009 C 37-42

21. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Kаюков И.Г. ^рдио—ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15.

22. Смирнов А.В., Kаюков И.Г., Дегтерева О.А. с соавт. Проблемы диагностики и стратификации тяжести острого повреждения почек. Нефрология. 2009; 13(3); 9-18.

23. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Kозловская Л.В. Нефринурия как показатель структурно-функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита. Kлиническая нефрология №°4 / 2010 С 45-51

24. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Kозловская Л.В., Ли О.А. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите. Kлиническая нефрология №21 / 2011 С 8-14

25. Чеботарева Н.В., Непринцева Н.В., Еськова О.А., Бобкова И.Н., Kозловская Л.В. Определение уровня в моче маркеров повреждения и факторов самозащиты подоцитов у больных хроническим гломерулонефритом. Kлиническая нефрология, 2013. -N 4.-С.33-37.

26. Agre P. Aquaporin water channels in Kidney. J Am Soc Nephrol 2000;11;764.

27. Apostol E, Ecelbarger CA, Terris J, et al. Reduced renal medullary water

82

channel expression in puromycin aminonucleosid induced nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 1997;8:15.

28. Atherton JC, Green R, Thomas S. Influence of lysine-vasopressin dosage on the time course of changes in renal tissue and urinary composition in the conscious rat. J Physiol 1971;213:291.

29. Badzynska B, Grzelec-Mojzesowicz M, Sadowski J. Effect of exogenous angiotensin II on renal tissue nitric oxide and intrarenal circulation in anaesthetized rats. Acta Physiol Scand2004;182(3):313.

30. Baggiolini M, Dewald B, Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines--CXC and CC chemokines. Adv Immunol. 1994;55:97-179.

31. Bankir LT, Trinh-Trang-Tan MM. Renal urea transporters. Direct and indirect regulation by vasopressin. Exp Physiol 2000;85(Spec Ed):243S.

32. Basile DP, Donohoe D, Roethe K, Osborn JL. Renal ischemic injury results in permanent damage to peritubular capillaries and influences long-term function. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;281(5):F887-F899.

33. Benjamin D. Humphreys, Fengfeng Xu, Venkata Sabbisetti. Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis, The Journal of Clinical Investigation, volume 123, Number 9, September 2013

34. Bobkova I.N., Chebotareva N.V., Kozlovskaia L.V,. et al. Urine excretion of a monocytic chemotaxic protein-1 and a transforming growth factor beta1 as an indicator of chronic glomerulonephritis progression. Ter Arkh. 2006;78(5):9-14

35. Bedford JJ, Leader JP, Walker RJ. Aquaporin expression in normal human kidney and in renal disease. J Am Soc Nephrol. 2003 0ct;14(10):2581-7.

36. Burns KD, Homma T, Harris RC. The intrarenal reninangiotensin system. Semin Nephrol 1993;13:13.

37. Carmichael MC, Kumar R. Molecular biology of vasopressin receptors. Semin Nephrol 1994; 14:341.

38. Chamberlain MJ, Pringl A, Wrong OM. Oliguric renal failure in the nephrotic syndrome. Q J Med 1966;35:215.

39. Chou CL, Christensen BM, Frische S, et al. Non-muscle myosin II and myosin light chain kinase are downstream targets for vasopressin signaling in

the renal collecting duct. J Biol Chem 2004;279(47):49026. Epub 2004.

40. Christensen BM, Zelenina M, Aperia A, et al. Localization and regulation of PKA- phosphorylated AQP2 in response to V2-receptor agonist/antagonist treatment. Am J Physiol 2000;278:F29.

41. Carattino MD, Hughey RP, Kleyman TR: Proteolytic processing of the epithelial sodium channel gamma subunit has a dominant role in channel activation. J Biol Chem 283 : 25290- 25295, 2008

42. Coca S.G., Parikh C.R. Urinary Biomarkers for Acute Kidney Injury: Perspectives on Translation. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3(2): 481-490.

43. Cockwell P, Howie AJ, Adu D, Savage CO. In situ analysis of C-C chemokine mRNA in human glomerulonephritis. Kidney Int. 1998 Sep;54(3):827-36.

44. Coghlan JP, Considine PJ, Denton DA, et al. Sodium appetite in sheep induced by cerebral ventricular infusion of angiotensin: comparison with sodium deficiency. Science 1981;214:195.

45. Coleman RA, Wu Dc, Liu J, et al. Expression of aquaporins in the renal connecting tubule. Am J Physiol Renal Physiol 279;F874 F883:2000.

46. Combet S, Geffroy N, Berthonaud V, et al. Correction of age-related polyuria by DDAVP: molecular analysis of aquaporins and urea transporters. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284:F 199208.

47. deRouffignac C, Corman B, Roinel N. Stimulation of antidiuretic hormone of electrolyte tubular reabsorption in rat kidney. Am J Physiol 1983;244:F156.

48. DiBona GF. Central angiotensin modulation of baroreflex control of renal sympathetic nerve activity in the rat: influence of dietary sodium. Acta Physiol Scand 2003;177(3):285.

49. DiGiovanni SR, Nielsen S, Christensen EI, et al. Regulation of collecting duct water channel expression by vasopressin in Brattleboro rat. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:8984.

50. Dorhout-Mees EJ, Geers HG, Koomans HA. Blood volume and sodium retention in the nephrotic syndrome: A controversial pathophysiological concept. Nephron 1984;36:201.

51. Dworkin LD, Ichikawa I, Brenner BM. Hormonal modulation of glomerular function. Am J Physiol 1983;244:F95.

52. Ecelbarger CA, Kim GH, Terris J, et al. Vasopressin-mediated regulation of epithelial sodium channel abundance in rat kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2000;279(1):F46.

53. Ecelbarger CA, Nielsen S, Olson BR, et al. Role of renal aquaporins in escape from vasopressin-induced antidiuresis in rat. J Clin Invest 1997;99:1852.

54. Eisenberg MD. Postural changes in plasma volume in hypoalbuminemia. Arch Intern Med 1963;112:544.

55. Feng BS, et al. Disruption of T-cell immunoglobulin and mucin domain molecule (TIM)-1/TIM4 interaction as a therapeutic strategy in a dendritic cell-induced peanut allergy model. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(1):55-61.

56. Fernández-Llama P., Andrews P., Nielsen S. et al. Impaired aquaporin and urea transporter expression in rats with adriamycin-induced nephrotic syndrome. Kidney Int. 1998; 53(5): 1244-1253.

57. Fitzsimmons JT. Angiotensin stimulation of the central nervous system. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1980;87:117.

58. Fukushima A, et al. Antibodies to T-cell Ig and mucin domain-containing proteins (Tim)-1 and -3 suppress the induction and progression of murine allergic conjunctivitis. Biochem Biophys Res Commun 2007;353(1):211-216

59. Geers AB, et al. Functional relationships in the nephrotic syndrome. Kidney Int 1984;26:324.

60. Gines P, Abraham WT, Schrier RW. Vasopressin in pathophysiological states. Semin Nephrol 1994;14:384.

61. Goligorsky MS. Cell biology of signal transduction: an overview of membrane receptors, G proteins, and second messengers. In: Goldfarb S, Ziyadeh FN, eds. Contemporary issues in nephrology: hormones, autacoids, and the kidney, vol. 23. New York: Churchill Livingstone, 1991.

62. Gopalakrishnan V, Xu YJ, Sulakhe PV, et al. Vasopressin (V1) receptor characteristics in rat aortic smooth muscle cells. Am J Physiol 1991;262:H1927.

63. Gorin Y, Ricono JM, Wagner B, et al. Angiotensin II-induced ERK1/ERK2

activation and protein synthesis are redox-dependent in glomerular mesangial cells. Biochem J 2004;381(Pt 1):231.

64. Grant FD, Reventos J, Kawabata S, et al. Transgenic mouse models of vasopressin expression. Hypertension 1993;22:640.

65. Hammond TG, et al. Reninangiotensinaldosterone system in nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1984;4:18.

66. Harris HW, Strange K, Zeidel M. Current understanding of the cellular biology and molecular structure of the anti-diuretic hormone-stimulated water transport pathway. J Clin Invest 1991;88:1.

67. Hopper JJ, et al. Lipoid nephrosis in 31 adult patients. Medicine 1970;49:321.

68. Hu MC, Bankir L, Michelet S, et al. Massive reduction of urea transporters in remnant kidney and brain of uremic rats. Kidney Int 2000;58:1202.

69. Hura CE, Kunau RT, Jr. Angiotensin II-stimulated prostaglandin production by canine renal afferent arterioles. Am J Physiol 1988;254:F734.

70. Hura CE, Kunau RT, Jr. Angiotensin II-stimulated prostaglandin production by canine renal afferent arterioles. Am J Physiol 1988;254:F734.

71. Huwiler A, Stabel S, Fabbro D, et al. Platelet-derived growth factor and angiotensin II stimulate the mitogen-activated protein kinase cascade in renal mesangial cells: comparison of hypertrophic and hyperplastic agonists. Biochem J 1995;305:777.

72. Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD, et a! Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest 2008;118:1657-1668.

73. Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. M. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury. J Biol Chem 1998;273:4135-4142.

74. Ichimura T, et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury. J Biol Chem. 1998; 273(7):4135-4142

75. Inoue T, Nonoguchi H, Tomita K. Physiological effects of vasopressin and

atrial natriuretic peptide in the collecting duct. Cardiovascular Res 2001;51(3):470.

76. Jard S, Gaillard RC, Guillon G, et al. Vasopressin antagonists allow demonstration of a novel type of vasopressin receptor in the rat adenohypophysis. Mol Pharmacol 1986;30:171.

77. Johns DW, Peach MJ, Gomez RA, et al. Angiotensin II regulates renin gene expression. Am J Physiol 1990;259:F882.

78. Kang DY, Park JI, Cho WS, et al. Identification of vasopressin-induced genes in AQP2-transfected MDCK cells by suppression subtractive hybridization. Biochem Biophys Res Commun 2004;324(4):1234.

79. Kang DY, Park JI, Cho WS, et al. Identification of vasopressin-induced genes in AQP2-transfected MDCK cells by suppression subtractive hybridization. Biochem Biophys Res Commun 2004;324(4):1234.

80. Kaplan G, Totsuka A, Thompson P, et al Identification of a surface glycoprotein on African green monkey kidney cells as a receptor for hepatitis A virus. EMBO J 1996;15:4282-4296.

81. Kawano K, Ikari A, Nakano M, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase mediates inhibitory effect of angiotensin II on sodium/glucose cotransporter in renal epithelial cells. Life Sci 2002;71(1):1.

82. Kelsch RC, Light GS, Oliver WJ. The effect of albumin infusion upon plasma norepinephrine concentration in nephrotic children. J Lab Clin Med 1972;79:516.

83. Kerstens MN, van der Kleij FG, Boonstra AH, et al. Angiotensin administration stimulates renal 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in healthy men. Kidney Int 2004;65(6):2065.

84. Kim SW, Wang W, Nielsen J, et al. Increased expression and apical targeting of renal ENaC subunits in puromycin aminonucleoside-induced nephrotic syndrome in rats. Am J Physiol Renal Physiol 2004;286:F922.

85. Knepper MA, Nielsen S, Chung-Lin C, et al. Mechanisms of vasopressin action in the renal collecting duct. Semin Nephrol 1994; 14:3022

86. Koomans HA, et al. Effects of plasma volume expansion on renal salt

handling in patients with nephrotic syndrome. Am J Nephrol 1984;4:227.

87. Kramer AB, et al. Reduction of proteinuria in adriamycin-induced nephropathy is associated with reduction of renal Kidney injury molecule-1 (Kim-1) over time. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 296(5):F1136-F1145.

88. Krishna GG, Danovitch GM. Effect of water immersion on renal function in the nephrotic syndrome. Kidney Int 1982;21:395.

89. Kuehn EW, Park KM, Somlo S, Bonventre JV. Kidney injury molecule-1 expression in murine polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283(6):F 1326-F1336.

90. Kumagai H, et al. Role of reninangiotensinaldosterone on minimal change nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1985;25:229.

91. Larsson C, Weber P, Anggard E. Arachidonic acid increases and indomethacin decreases plasma renin activity in the rabbit. Eur J Pharmacol 1974;28:391.

92. Le Fevre ME, Guild SJ, Ramchandra R, et al. Role of angiotensin II in the neural control of renal function. Hypertension. 2003;41(3):583. Epub 2003.

93. Liangos O, Perianayagam MC, Vaidya VS, et a! Urinary N-acetyl-beta-d-glucosaminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2007;18:904-1212.

94. Ma T, Hasegawa H, Skach WR, et al. Expression, functional analysis, and in situ hybridization of a cloned rat kidney collecting duct water channel. Am J Physiol 1994;266:C189.

95. Majzoub JA. Vasopressin biosynthesis. In: Schrier RW, ed. Vasopressin. New York: Raven Press, 1985.

96. Meltzer JI, et al. Nephrotic syndrome: vasoconstriction and hypervolemic types indicated by renin-sodium profiling. Ann Intern Med 1979;91:688.

97. Metcoff J, Janaway CA. Studies on the pathogenesis of nephrotic edema. J Pediatr 1951;58:640.

98. Meyers JH, Sabatos CA, Chakravarti S, et al. The TIM gene family regulates autoimmune and allergic et al. Regulation of T-cell immunity by T-cell immunoglobulin and mucin domain proteins. Transplantation 2007;84(Suppl):S12-S16.

99. Meyers JH, Sabatos CA, Chakravarti S, et al. The TIM gene family regulates autoimmune and allergic diseases. Trends Mol Med 2005;11:362-369.

100. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of Vasopressin. Clinical Chemistry. 2006; 52(1): 112-119

101. Myers BD, Deen WM, Brenner BM. Effects of norepinephrine and angiotensin II on the determinants of glomerular ultrafiltration and proximal fluid reabsorption in the rat. Circ Res1975;37:101.

102. Nielsen S, Kwon T, Christensen B, et al. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J Am Soc Nephrol 1999;10:647.

103. Nielsen S, Terris J, Andersen D, et al. Congestive heart failure in rats is associated with increased expression and targeting of aquaporin-2 water channel in collecting duct. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:5450.

104. Perez-Rojas J, et al. Mineralocorticoid receptor blockade confers renoprotection in preexisting chronic cyclosporine nephrotoxicity. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;292(1):F131-F139.

105. Pyo H.J., Summer S.N., Niederberger M. et al. Arginine vasopressin gene expression in rats with puromycin-induced nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis. 1995; 25(1): 58-62

106. Rees AJ, Kain R. Kim-1/Tim-1: from biomarker to therapeutic target? Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11):3394-3396.

107. Robertson GL. Regulation of vasopressin secretion. In: Seldin DW, Giebisch G, eds. The kidney: physiology and pathophysiology. New York: Raven Press, 1992.

108. Saito M, Tahara A, Sugimoto T, et al. Evidence that atypical vasopressin V2 receptor in inner medulla of kudney is V1B receptor. Eur J Pharmacol 2000;401:28

109. Sands JM. Mammalian urea transporters. Annu Rev Physiol 2003;65:543. Epub 2002.

110. Sands JM. Regulation of renal urea transporters. J Am Soc Nephrol 1999;10:635.

111. Sasaki S, Imai M. Effects of vasopressin on water and NaCl transport across the in vitro perfused medullary thick ascending limb of Henle's loop of mouse, rat, and rabbit kidneys. Pflugers Arch 1980;383:215.

112. Sasser JM, Pollock JS, Pollock DM. Renal endothelin in chronic angiotensin II hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002;283(1):R243.

113. Schroppel B, et al. Tubular expression of KIM-1 does not predict delayed function after transplantation. J Am Soc Nephrol. 2010;21(3):536-542.

114. Sexton DW, Al-Rabia M, Blaylock MG, et al. Phagocytosis of apoptotic eosinophils but not neutrophils by bronchial epithelial cells. Clin Exp Allergy 2004;34:1514-1524.

115. Shapiro MD, et al. Role of glomerular filtration rate in the impaired sodium and water excretion of patients with the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1986;3:81.

116. Shayakul C, Steel A, Hediger MA. Molecular cloning and characterization of the vasopressin-regulated urea transporter of rat kidney collecting ducts. J Clin Invest 1996;98:2580.

117. Sigmund CD, Jones CA, Kane CM, et al. Regulated tissue- and cell-specific expression of the human renin gene in transgenic mice. Circ Res 1992;70:1070.

118. Sizing ID, et al. Epitope-dependent effect of anti-murine TIM-1 monoclonal antibodies on T cell activity and lung immune responses. J Immunol2007;178(4) :2249-2261.

119. Sonar SS, et al. Antagonism of TIM-1 blocks the development of disease in a humanized mouse model of allergic asthma. J Clin Invest. 2010;120(8):2767-2781

120. Squire JR. The nephrotic syndrome. AdvIntern Med 1955;7:201.

121. Tesch G.H., Mainfert S., Schwarting et al. MCP-1-dependent leukocytic infiltrates are responsible for autoimmune disease in MRL-Faslpr mice. J Exp. Med.- 1999.-190-1813

122. Tomita K, Pisano JJ, Knepper MA. Control of sodium and potassium transport in the cortical collecting duct of the rat. Effects of bradykinin, vasopressin, and deoxycorticosterone. J Clin Invest 1985;76:132.

123. Usberti M, et al. Considerations on the sodium retention in nephrotic syndrome. Am J Nephrol 1995;15:38.

124. Usberti M, et al. Role of plasma vasopressin in the impairment of water excretion in nephrotic syndrome. Kidney Int 1984;25:422.

125. van Timmeren MM, et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients. Transplantation. 2007;84(12):1625-1630

126. van Timmeren MM, et al. Tubular kidney injury molecule-1 in protein-overload nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291(2):F456-F464.

127. van Timmeren MM, Van Den Heuvel MC, Bailly V, et a! Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease. J Pathol 2007;212:209-217.

128. Waanders F, et al. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;53(1): 16-25.

129. Waanders F, van Timmeren MM, Stegeman CA, Bakker SJ, van Goor H. Kidney injury molecule-1 in renal disease. J Pathol. 2010;220(1):7-16.

130. Wade JB, Lee AJ, Liu J, et al. UT-A2: a 55-kDa urea transporter in thin descending limb whose abundance is regulated by vasopressin. Am J Physiol 2000;278:F52

131. Wei Y, Wang W. Angiotensin II stimulates basolateral K channels in rat cortical collecting ducts. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284(1):F175. Epub 2002.

132. Welch WJ, Blau J, Xie H, et al. Angiotensin-induced defects in renal oxygenation: role of oxidative stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288(1):H22.

133. Wolf G, Jablonski K, Schroeder R, et al. Angiotensin II-induced hypertrophy of proximal tubular cells requires p27Kip1. Kidney Int 2003;64(1):71.

134. Wolf G, Neilson EG. Angiotensin II induces cellular hypertrophy in cultured murine proximal tubular cells. Am J Physiol 1990;259:F768.

135. Xu DL, Martin PY, Ohara M, et al. Upregulation of aquaporin-2 water

channel expression in chronic heart failure rat. J Clin Invest 1997;99:1500.

136. Xu L, Dixit MP, Chen R, et al. Effects of angiotensin II on NaPi-IIa co-transporter expression and activity in rat renal cortex. Biochim Biophys Acta 2004;1667(2):114.

137. Yamauchi H, Hopper J. Hypovolemic shock and hypotension as a complication in the nephrotic syndrome. Medicine 1964;60:242.

138. Zhang PL, Rothblum LI, Han WK, et a! Kidney injury molecule-1 expression in transplant biopsies is a sensitive measure of cell injury. Kidney Int 2008;73:608-614.

139. Zhang Z, Humphreys BD, Bonventre JV. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regulated by MAP kinase and juxtamembrane region. J Am Soc Nephrol 2007;18:2704-2714.