Значение определения циркулирующего натрийуретического пропептида (pro ANP) и его локально-почечного мессенджера (cGMP) в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук КУСТОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

• КУСТОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук КУСТОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы развития отечного синдрома при НС

1.2. Предсердный натрийуретический пептид

(atrial natriuretic peptide, ANP)-роль в регуляции водно-натриевого гомеостаза в

норме и при экспериментальном НС

1.3. Значение cGMP как вторичного мессенджера ANP в норме и при экспериментальном НС

1.4. Заключение. Актуальность исследования системы ANP-cGMP при протеинурических формах ХГН

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

11.1. Клиническая характеристика обследованных больных ХГН

11.2. Клинико-лабораторные методы исследования

11.3. Специальные методы исследования

11.4. Методы статистического анализа полученных результатов 40 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

111.1. Определение уровня pro ANP в плазме крови больных ХГН

111.2. Определение уровня экскреции cGMP с мочой больных ХГН

111.3. Прогностическое значение определения уровня pro ANP в плазме крови и экскреции с мочой cGMP у больных протеинурическими формами ХГН

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АГ

АД

АДГ

АТ

БМК

ГКС

ГУ

ДАД

ИМТ

ЛПНП

МС

МП

МСКТ

НС

ОПН

ОП

ПЗ

ПН

ПУ

РААС

САД

СКФ

СОЭ

УЗИ

ФСГС

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальная гипертония артериальное давление антидиуретический гормон антитело

базальная мембрана клубочка

глюкокортикостероиды

гематурия

диастолическое артериальное давление индекс массы тела липопротеины низкой плотности мочевой синдром метипред

магнитно-резонансная компьютерная томография

нефротический синдром

острая почечная недостаточность

оптическая плотность

преднизолон

почечная недостаточность протеинурия

ренин-ангиотензин-альдостероновая система систолическое артериальное давление скорость клубочковой фильтрации скорость оседания эритроцитов ультразвуковое исследование фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП хроническая болезнь почек

ХГН хронический гломерулонефрит

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦФА циклофосфамид

ЦНС центральная нервная система

ЭхоКГ эхокардиография

ЭУ эритроцитурия

ANP предсердный натрийуретический пептид

BNP мозговой натрийуретический пептид

cGMP циклический гуанозинмонофосфат

GC-A гуанилатциклаза А

иммуноглобулин

NPRA натрийуретические пептидные рецепторы типа А

NO оксид азота

PAN пуромицин-аминонуклеозид

Pro ANP предшественник предсердного натрийуретического пептида VNP вазонатрин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение определения циркулирующего натрийуретического пропептида (pro ANP) и его локально-почечного мессенджера (cGMP) в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита»

Актуальность проблемы

Среди разных форм хронического гломерулонефрита (ХГН) протеинурические формы являются одними из самых тяжелых по своим клиническим проявлениям, в связи с установленной самостоятельной нефротоксичностью протеинурии (ПУ), а также высоким риском серьезных осложнений нефротического синдрома (НС)[6,19,26]. Традиционно степень ПУ / НС у больных ХГН рассматривают как клинический эквивалент активности нефрита, однако, механизмы, лежащие в основе развития высокой ПУ / НС и связанных с ними проявлений, остаются недостаточно расшифрованными [49,37,24]. В последние годы интенсивно ведутся поиски новых высоко специфичных биомаркеров, появление которых в сыворотке крови или моче и изменение их концентраций коррелирует с клинико-лабораторными показателями активности ХГН и отражают лежащие в ее основе локально-почечные механизмы [21]. Так, система натрийуретических пептидов, долгое время представлявшая интерес главным образом с точки зрения участия в генезе сердечной недостаточности, в настоящее время приобретает значение и в области нефрологии [39]. Многие экспериментальные исследования и исследования, проведенные в клинических условиях [114],[90],[125], подтверждают важную роль натрийуретических пептидов, в частности предсердного натрийуретического пептида (ANP), в функционировании канальцевых транспортных систем почек а также в развитии НС при ХГН.

Биологические эффекты ANP в почке реализуются через различные механизмы, основное место среди них занимает cGMP - вторичный мессенджер ANP, в тесной связи с которым происходит превращение предшественника гормона (pro ANP) в активный ANP; активный ANP, в свою очередь, участвует в образовании cGMP[62]. Опосредованно через взаимодействие с cGMP активированный ANP оказывает влияние на подоциты, изменяет внутригломерулярное давление и объем

фильтрационного пространства в почке, увеличивая СКФ [129]. Кроме того, воздействие ANP/cGMP на подоциты осуществляется путем поддержания формы и структуры цитоскелета подоцита [123], повышения экспрессии подоцитарных регуляторных белков - нефрина, подоцина и других [61].

Нарушение синтеза компонентов системы ANP/cGMP при ХГН является одним из механизмов формирования НС и проявления его патологических эффектов на почку [56]. Исходя из этого, многосторонняя характеристика НС, не только клиническая, морфологическая, но и эндокринно-функциональная, имеет важное значение для оптимизации подходов к определению активности ХГН, включая его протеинурические формы, разработки и внедрения новых протоколов мониторирования течения заболевания на всех его стадиях [43]. Молекула ANP in vivo в отличие от прогормона (pro ANP) обладает значительно более коротким периодом полужизни и труднодоступна для исследования [58], поэтому в клинических условиях обычно изучают уровень в плазме крови pro ANP.

Цель исследования

У больных протеинурическими формами хронического гломерулонефрита (ХГН) оценить значение определения в плазме крови прогормона предсердного натрийуретического пептида (pro ANP) и содержание в моче вторичного мессенджера его активной формы - циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) как критериев активности и прогноза заболевания

Задачи исследования:

1. Изучить характер изменения плазменного уровня прогормона предсердного натрийуретического пептида - pro ANP, у больных протеинурическими формами ХГН.

2. Определить уровень экскреции с мочой больных протеинурическими формами ХГН вторичного мессенджера ANP - cGMP.

3. Охарактеризовать степень изменения изученных показателей системы pro ANP/cGMP в зависимости от ведущего клинического синдрома поражения почек и определить возможность их использования для мониторирования активности ХГН.

4. Оценить значение исследования плазменного уровня pro ANP и величины экскреции с мочой cGMP, чувствительность и специфичность этих тестов как предикторов прогноза течения протеинурических форм ХГН.

Научная новизна

Впервые в клинических условиях у больных с протеинурическими формами ХГН изучены характер и степень изменения циркулирующей формы предсердного натрийуретического пептида - прогормона ANP (pro ANP) как более устойчивой молекулы ANP, а также экскреции с мочой его локально-почечного мессенджера-циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Отмечена связь степени повышения плазменного уровня pro ANP и снижения экскреции с мочой cGMP с активностью и прогрессированием ХГН. У больных активными протеинурическими формами ХГН высокий уровень pro ANP в плазме крови прямо коррелирует со степенью почечной дисфункции и является предиктором ее дальнейшего ухудшения, а низкая концентрация cGMP - с выраженностью белковых сдвигов в сыворотке крови и протеинурией, отражая тяжесть НС и предсказывая вероятность его длительной персистенции.

На основании результатов изучения указанных биомаркеров, с использованием в том числе и неинвазивного подхода (исследование мочи), впервые удалось разработать метод определения активности и прогрессирования ХГН,обладающий высокой степенью специфичности и чувствительности, и при помощи количественной оценки этих биомаркеров определить дальнейший прогноз течения ХГН.

Практическая значимость

Проведенная в настоящем исследовании оценка динамики изменения плазменного уровня pro ANP и экскреции с мочой cGMP у больных протеинурическими формами ХГН в зависимости от стадии заболевания позволила выделить новые диагностические биомаркеры, обладающие высокой специфичностью и чувствительностью, и таким образом, оптимизировать подходы к определению активности и прогрессирования ХГН.

Внедрение в практику.

Результаты используются в работе нефрологического отделения УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Апробация. Апробация работы состоялась 22 января 2015 г. на совместном заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им М.В.Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в журналах Высшей Аттестационной Комиссии (ВАК).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных протеинурическими формами ХГН в отличие от здоровых лиц выявляются изменения уровня в плазме крови прогормона - pro ANP, и экскреции с мочой вторичного мессенджера ANP - cGMP, характер и степень которых зависят от особенностей клинического течения ХГН.

2. Наиболее высокий плазменный уровень pro ANP и низкий уровень экскреции cGMP наблюдаются у больных активным нефритом с НС, особенно с почечной дисфункцией,что подтверждает роль этих биомаркеров в реализации повреждения почек при ХГН и возможность их использования для оценки активности/тяжести течения заболевания.

3. Оценка компонентов системы pro ANP - cGMP имеет прогностическое значение при ХГН: высокий плазменный уровень pro ANP у больных протеинурическими формами ХГН с исходно нормальной функцией почек является предиктором развития почечной недостаточности, а у больных с почечной дисфункцией - ее дальнейшего прогрессирования; низкий уровень мочевой экскреции cGMP с высокой степенью доказательности позволяет предсказывать персистенцию (рефрактерный характер) нефротического синдрома.

I. Обзор литературы. Система натрийуретических пептидов при протеинурических формах хронического гломерулонефрита (ХГН):

клиническое значение.

Частым и характерным проявлением хронического гломерулонефрита (ХГН), особенно его протеинурических форм, является нефротический синдром (НС), по-прежнему рассматриваемый как клинический эквивалент активности нефрита [35]. С НС, включающим массивную потерю белка с мочой (более 3 г/сут),гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию, связаны почечные отеки, которые могут занимать до 30% общей массы тела и сочетаться с выпотом в полостях. Связь между отеками и большой протеинурией была замечена еще в середине 18 века [46]. Однако, несмотря на длительную историю изучения, до настоящего времени не существует единого мнения для объяснения причины почечной ретенции натрия и воды, лежащих в основе отеков - характерного клинического признака НС [23].

1.1. Механизмы развития отечного синдрома при НС.

Существует две теории, объясняющие механизм формирования отечного синдрома при НС. Одна из них получила название «underfill». Согласно этой более ранней и лучше изученной теории, увеличение ретенции натрия и воды при НС вытекает вторично в связи с гиповолемией. Из-за потери белка с мочой снижается внутрисосудистое онкотическое давление с последующим перемещением жидкости из внутрисосудистого пространства в интерстициальное [126]. В ответ на

уменьшение внутрисосудистого объема происходит стимуляция синтеза вазопрессина и ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, что ведет к задержке жидкости на разных уровнях канальцевого аппарата почек [124].Однако, некоторые клинические наблюдения не соответствуют данной теории. Например, известно, что инфузии альбумина больным с НС способствуют снижению активности ренина, но при этом мало влияют на диурез [132]. Уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при помощи антагонистов минералокортикоидных рецепторов, таких как спиронолактон или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, не приводит к значимому повышению экскреции натрия и воды у большинства пациентов с нефротическим синдромом [57]. Кроме того, против теории «underfill» также свидетельствует тот факт, что у пациентов с врожденной анальбуминемией, как правило, не развивается отечный синдром [103]. Еще одним аргументом против данной гипотезы служат результаты исследования Ichikawa I et al, проведенного в 1983г на модели животных с односторонним пуромицин аминонуклеозид-индуцированным нефротическим синдромом и гистологической картиной минимальных изменений. В данном исследовании препарат вводили только в одну почку, а вторая оставалась интактной, и только в пораженной почке отмечалась задержка натрия, тогда как в контралатеральной почке наблюдалось усиление экскреции натрия как при гиперволемии [84]. Более того, в эксперименте Ichikawa et al, контролировался уровень белков плазмы крови во время инфузии препарата и поддерживалась эуволемия, что служило доказательством непричастности к задержке натрия в пораженной почке гиповолемии и указывало на важную роль в генезе НС первично-почечной задержки натрия и воды [84].

Суть другой теории, «overfill» состоит в том, что при нефротическом синдроме высокопроницаемый фильтрационный почечный барьер пропускает протеиназы,

которые активируют эпителиальные натриевые каналы в собирательных трубочках, повышающие реабсорбцию натрия и воды и накопление жидкости в сосудистом пространстве, которая затем перемещается в интерстиций [94]. Эта теория была подтверждена использованием микропункций, с помощью которых прослеживался транспорт натрия по различным сегментам канальцев почек крыс с PAN (пуромицин-аминонуклеозид-индуцированным) НС. Собирательные трубочки являются главным местом реабсорбции натрия при НС, и ключевым элементом для данного процесса являются эпителиальные натриевые каналы. Исследования на животных показали наличие высокой экспрессии эпителиальных натриевых каналов при нефротическом синдроме, так же как и повышение активности натрий/калиевой АТФазы в собирательных трубочках [75].Одним из основных активаторов эпителиальных натриевых каналов собирательных трубочек служит плазмин [95]. Так при обследовании 20 детей с идиопатическим нефротическим синдромом обнаружено более высокое содержание плазминогена/плазмина в моче по сравнению с детьми, у которых отмечалась ремиссия заболевания [54].

В настоящее время в регуляции водно-солевого гомеостаза и формировании НС при ХГН большое внимание придают натрийуретическим пептидам.

Натрийуретические пептиды - семейство гормонов, участвующих в регуляции артериального давления, водно-солевого обмена, объема циркулирующей крови, а также роста и пролиферации клеток [1,4]. В семейство входят предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), С-тип натрийуретического пептида, D-тип натрийуретического пептида, уродилатин и их прогормоны [59,60,121]. Главной общей чертой этого семейства является 17-аминокислотная структура [7,41], причем различия в структуре отдельных пептидов

обычно обусловлены строением N- и С- концевых участков, что ведет к изменению их функциональных свойств [105]. Действие натрийуретических пептидов на клетки, включая эпителий почечных канальцев, осуществляется через три типа мембранных рецепторов [106]. Цитоплазматическими доменами двух из них является рецепторная гуанилатциклаза, которая катализирует образование циклического гуанозинмонофосфата ^GMP) - вторичного внутриклеточного посредника, ответственного за реализацию регуляторных сигналов этих гормонов [13].

I.2. Предсердный натрийуретический пептид (atrial natriuretic peptide, ANP) - роль в регуляции водно-натриевого гомеостаза почки в норме и при

экспериментальном НС.

История открытия ANP относится к середине 20 века,когда сначала Kisch (1956), а затем Jamieson и Palade (1964) [85] при электронно-микроскопическом исследовании миоцитов предсердий лабораторных животных выявили секреторные гранулы с неизвестной функцией. Позже была установлена зависимость между количеством этих гранул в предсердиях и нарушениями водно-солевого гомеостаза [3,25]. В 1981 году de Bolt с соавт. [62] показали, что инъекция крысам экстрактов из гомогенизированных предсердий сердец крыс вызывает повышение экскреции натрия с мочой животных более чем в 30 раз, увеличение объема мочи в 10 раз и стойкое снижение системного давления. В дальнейшем вещество, содержащееся в гранулах, было выделено с помощью биохимических исследований, охарактеризовано и получило название ANP [10].

В 1984 году была выделена комплементарная ДНК человеческого ANP, и вскоре после этого был выявлен ген ANP, локализованный на коротком плече хромосомы I. Ген ANP состоит из трех экзонов и двух интронов, кодирующих транскрипт мРНК, содержащий примерно 900 оснований. При трансляции мРНК человеческого ANP образуется пре-прогормон, состоящий из 151 аминокислоты [17], из которого в результате дальнейшего расщепления образуется молекула pro-ANP из 126 аминокислот. Pro-ANP накапливается в гранулах миоцитов предсердий. При этом протеолитический механизм, высвобождающий ANP из аминотерминального фрагмента прогормона до настоящего времени не уточнен. Циркулирующий биологически активный ANP, существующий в двух формах-ANP99-126 или ANP1-28, сходен у различных видов млекопитающих и представляет собой последовательность 28 карбокситерминальных аминокислот [27]. Дисульфидные мостики между молекулами цистеина в позициях 105 и 121 придают ANP кольцевидную структуру, необходимую для его биологической активности [30].

Pro-ANP секретируются предсердиями и циркулирует в плазме в виде трех молекул: pro ANP 1-30, pro ANP 31-67, pro ANP 68-98. Для молекул pro-ANP 1-30 и pro ANP 31-67 выявлены рецепторы, через воздействие на которые в проксимальных канальцах и собирательных трубочках данные молекулы увеличивают экскрецию натрия и воды. Показано, что рш-ANP 31-67 оказывает ингибирующее действие на Na-K-помпу в собирательных трубочках мозгового слоя за счет простагландин-зависимого механизма. Инфузия pro-ANP (1-30) крысам достоверно увеличивала количество мочи, экскрецию натрия, калия [68]. Увеличение объема внеклеточной жидкости при НС является триггером, стимулирующим активность предсердного

натрийуретического пептида что, в свою очередь, должно вести к усилению натрийуреза [29,62]. Однако, при НС этого не происходит. Считают,что высокий уровень ANP, встречающийся в условиях сохраняющейся задержки натрия, свидетельствует о наличии снижения чувствительности к действию этого пептида. Это может быть отчасти объяснено сниженной экспрессией натрийуретических пептидных рецепторов типа А (№КЛ), а также повышенной активностью фосфодиэстеразы типа 5,которая ответственна за катаболизм циклического гуанозинмонофосфата, вторичного мессенджера ANP [71].

Самая высокая концентрация ANP отмечается в кардиомиоцитах предсердий, которые служат основным источником циркулирующего гормона [28,31,77]. Кроме того, ANP обнаружен, но в более низких количествах в других тканях, в частности, головном и спинном мозге, гипофизе, мозговом веществе надпочечника, а также в почках, где он, по-видимому, осуществляет свои паракринные эффекты [69].

ANP секретируется кардиомиоцитами в ответ на растяжение предсердий, приводящее к повышению предсердного трансмурального давления [9,32,36]. Физиологическими стимулами выделения ANP служат водная и солевая нагрузки, положение лежа на спине и наклон головой вниз, погружение в воду по шею, физическая нагрузка, неонатальный период [47]. Показано, что увеличение частоты сокращений предсердий также стимулирует секрецию ANP [42]. При этом не установлено, связано ли выделение гормона с каким-либо другим механизмом, независимым от трансмурального давления [45]. Повышение плазменного уровня ANP при физической нагрузке является вторичным ответом на учащение сердечного ритма и растяжение предсердий [11]. Сходным действием обладают ангиотензин II,

вазопрессин, эпинефрин и фенилэпинефрин, которые стимулируют секрецию АКР сердцем в основном за счет системного вазопрессорного эффекта [8,12]. Описан другой механизм повышения уровня АКР, реализуемый при прямом воздействии на кардиомиоциты предсердий глюкокортикоидов и эндотелина [16].

Увеличение концентрации АКР отмечается при некоторых патологических состояниях, среди которых можно выделить сердечную недостаточность, предсердные тахикардии, ишемию миокарда, цирроз печени с асцитом, тяжелую гипертензию, первичный гиперальдостеронизм, гипоксию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона [44,52].Кроме того, гиперсекреция АКР наблюдается при острой и хронической почечной недостаточности, постобструктивном диурезе, а также нефротическом синдроме [15]. При большинстве указанных патологических состояний длительная гиперосмоляльность приводит к повышению объема плазмы что, в свою очередь, увеличивает предсердное трансмуральное давление. Описан парадокс снижения секреции АКР при тампонаде сердца [92]. Данный факт свидетельствует о том, что повышение внутрипредсердного давления само по себе без растяжения миоцитов не достаточно для стимуляции выделения АКР [18].

Локальный синтез натрийуретических пептидов повышен в тканях почки и сосудах при обструктивной уропатии. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при снижении употребления натрия вызывает эффект противоположный эффекту АКР за счет воздействия на внутриклеточный метаболизм cGMP [34,14].

Основные известные GC-A\cGMP-опосредованные воздействия включают стимуляцию почечной функции, повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатацию, регуляцию трансваскулярного обмена жидкости, блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, непосредственно воздействуя на юкстагломерулярные клетки и клубочковую зону коры надпочечников, воздействие на нервную систему путем уменьшения влияния симпатического отдела на жажду и солевой аппетит [53]. Хорошо изучено влияние ANP на повышение гломерулярной фильтрации [2]: дилатация афферентных артериол с одновременной констрикцией эфферентных обусловливает повышение гломерулярного транскапиллярного гидравлического давления и фильтрационной фракции. В дополнение к этому в последние годы показано, что ANP вызывает релаксацию мезангиальных клеток in vitro, и возможно, в свою очередь ведет к увеличению фильтрационной поверхности (за счет усиления образования cGMP подоцитами [76]) и повышению коэффициента ультрафильтрации in vivo. Воздействие ANP на почечный кровоток изменчиво и зависит от внешних условий [78]. В эксперименте с изолированной перфузируемой почкой установлено, что ANP приводит к дилатации сосудов и улучшает почечный кровоток при наличии предсуществующей вазоконстрикции. Тем не менее, инфузия ANP здоровым животным не вызывает изменение почечного кровотока или даже снижает его [83]. Возможные различия в эффектах ANP зависят от его системного действия на артериальное давление и РААС [81]. ANP также повышает синтез NO, что вносит вклад в натрийуретический и диуретический его эффекты [63]. Наконец, ANP индуцирует перераспределение кровотока из коркового вещества в мозговое, и таким образом, «рассеивает» осмотическое давление в глубоких слоях мозгового слоя.

В нескольких исследованиях показано, что АКР индуцирует натрийурез и диурез за счет механизмов, не связанных напрямую с изменением СКФ [131, 124]. АКР прямо и опосредованно влияет на канальцевый транспорт натрия, хлоридов и воды. В проксимальных канальцах АКР является антагонистом реабсорбции натрия, опосредованной ангиотензином II, наряду с эндотелином-3 ингибирует натрий-глюкозный транспортер и, как уродилатин, ингибирует натриевую АТФазу [112]. В собирательных трубочках мозгового слоя АКР напрямую блокирует транспорт натрия, связываясь с рецепторами -АКР-Я1 и путем влияния на амилорид-чувствительные натриевые каналы, а также активность апикальных Ка-К-2С1-котранспортеров [70]. Среди других вариантов воздействия АКР на натрийурез и диурез следует отметить супрессию высвобождения ренина и альдостерона, блокирование воздействия антидиуретического гормона (АДГ) на клетки канальцев, снижение осмотического градиента в глубоких слоях ткани мозгового вещества почек, блокирование как стимулирующего, так и ингибирующего эффекта АДГ на натрий-зависимый механизм восстановления внутриклеточного рН за счет нарушения обмена кальция [22,65].

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности физиологический эффект ANP ограничен, даже высокий уровень гормона не способствует достаточному натрийурезу [91]. Тем не менее, его участие в регуляции сосудистого тонуса, уровня контррегуляторных гормонов (ангиотензин II) и активности симпатической нервной системы у больных с хронической объемной перегрузкой и терминальной почечной недостаточностью играет важную роль [55].

Кроме своих почечных эффектов ANP участвует в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. ANP способствует дилатации вен, артериальной вазорелаксации, снижению давления наполнения левого желудочка, снижению частоты сердечных сокращений [66]. Совокупным эффектом является уменьшение системного давления в ответ на снижение периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. Также к сердечно-сосудистым эффектам можно отнести описанные выше блокаду высвобождения ренина и альдостерона и антагонистическое действие в отношении АДГ [122]. Установлено, что совместное гемодинамическое и эндокринное действия ANP обладают защитным эффектом против гиперволемии и гипертензии [107]. В дополнение к контролю гемодинамики, ANP вносит вклад в «гомеостаз объема», уменьшая жажду, солевой аппетит и секрецию АДГ [82]. Воздействие на ЦНС возможно вследствие пэндокринного эффекта либо за счет локального синтеза гормона. В настоящее время показано ингибирующее действие ANP на пролиферацию эндотелиальных, мезангиальных и гладкомышечных клеток [38,110], хотя физиологическая роль его антимитотического действия пока не понята полностью. Кроме того, ANP блокирует миграцию мезангиальных клеток почек, индуцированную окисленными ЛПНП, скорее всего за счет cGMP-опосредованного механизма [113].

Также установлено,что ANP улучшает газообмен в легких, снижая объем внесосудистой жидкости и артериальное давление в легочных сосудах, независимо от натрийуреза/диуреза [109].

Глобальная долгосрочная физиологическая роль ANP в регуляции объема внеклеточной жидкости и давления крови долго оставалась нераскрытой в связи с

ограниченными возможностями инфузионных исследований и коротким периодом полужизни молекулы ANP in vivo [108], но затем при помощи генно-инженерных технологий была получена модель трансгенных мышей, экспрессирующих в избытке pro-ANP в гепатоцитах, при постоянном повышении концентрации прогормона в плазме. Эти трансгенные мыши обладают так называемым гипотензивным фенотипом (уровень артериального давления на 20-30 мм. рт. ст. ниже, чем у контрольной группы животных) без компенсаторной тахикардии и при нормальных значениях СКФ. Более того, у них не регистрируютя значимые изменения в диурезе или натрийурезе [40,89]. Активность ренина плазмы также не изменена, несмотря на повышенный уровень альдостерона, что находится в противоречии с данными, полученными в работах по изучению краткосрочных эффектов инфузии ANP [62]. Таким образом, изучение представленной трансгенной модели свидетельствует о возможности нейтрализации диуретического и натрийуретического эффектов длительно повышенного уровня proANP за счет компенсаторных механизмов. Тем не менее, сохраняются вазодилатация и гипотензия. Этот механизм проверен и на другой разработанной модели трансгенных мышей с повышенной секрецией ANP, фенотип которых близок к pro-ANP человека [90].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КУСТОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА, 2016 год

Список литературы

1. Андреев Д.А. Натрнйуретнческие пептиды B-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения. Лабораторная медицина, 2003, № 6, с. 42-46.

2. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Проблема гиперфильтрации в клинической практике. №1 / 2009 С29-40

3. Багрий А.Э. Сердечно—сосудистые нарушения при хронической почечной недостаточности. Тер. архив 1998; 11: 80-83.

4. Белов В.В., Ильичева О.Е.Определение уровня мозгового натрийуретического пептида у больных с диастолической дисфункцией миокарда на додиализной стадии хронической болезни почек Кардиология, 2007.-N 5.-С.10-13.

5. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Еськова О.А., Козловская Л.В. Экскреция с мочой маркеров подоцитарной дисфункции у больных хроническим гломерулонефритом. Нефрология и диализ, 2013.-N 4.-С.263-268.

6. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Козловская Л.В., Непринцева Н.В. Система самозащиты почки: современный взгляд на механизмы, определяющие течение и исход гломерулонефрита (Обзор литературы). Нефрология и диализ, 2013.-N 3.-С.174-183.

7. Бондарь И.А. Гражданкина Д.В. Роль мозгового натрийуретического пептида и его N-концевого предшественника в диагностике хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка при сахарном диабете 2 типа. «Сахарный диабет» 2011 №3.

8. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., Сиднев Б.Н., Обухова Е.О. Вариабельность ритма сердца, активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови при артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. №1 / 2009 С 55-58

9. Бугрова М.Л., Рахчеева М.В. Изменение соотношения гранул А- и В-типов, содержащих предсердный и мозговой натрийуретические пептиды, в предсердных миоцитах крыс в условиях вазоренальной гипертензии. Цитология, 2010.-N 8.-С.629-632.

10. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А. Бугримова М.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2006; 1: 5

11.Галявич А.С., Валиуллина Э.Р. N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид у больных гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивных средств. Российский кардиологический журнал № 5 (61) / 2006

12.Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Натрийуретические пептиды и ингибитор вазопептидазы омапатрилат Фарматека №2 (81) / 2004 С

13. Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Терапевтический Архив" Том 75 - 9. 2003

14. Закирова Н.Л., Кириченко А.А. Натрийурез и артериальная гипертония. Consilium Medicum 2011; 13(5).

15. Ильичева О.Е., Харламова У.В., Нездоймина Н.Н. Мозговой натрийуретический пептид и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов на гемодиализе. Нефрология и диализ. 2010. Т. 12. № 4. С.263-265.

16.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Виллевальде С.В., Амирбегишвили И.М., Моисеев В.С.Блокада РААС и модуляция системы натрийуретических пептидов в лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности: достижения, проблемы, перспективы и прогностическое значения при хронической болезни почек. Клиническая фармакология и терапия, 2013.-К 5.-С.16-23.

17. Козлов И.А., Харламова И.Е. Натрийуретические пептиды: биохимия, физиология, клиническое значение. Общая реаниматология. 2009; 5(1): 89-97.

18. Кошелева Н.А., Ребров А.П. Роль п-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Клиническая медицина 2011; 5: 2629.

19.Козловская Л.В, Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (Обзор литературы). Нефрология и диализ, 2006.-К 1.-С.26-35

20.Козловская Л.В, Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Цопанова З.Г. Оценка дисфункции подоцитов по степени нефринурии при протеинурических формах хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив, 2011.-К 6.-С.18-23.

21.Козловская Л.В, Рамеев В.В., Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Плиева О.К. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции. Терапевтический архив, 2005.-К 6.-С.

22.Козловская Л.В, Рамеев В.В., Фомин В.В., Буланов М.Н., Нанчикеева М.Л.Эндотелиальная дисфункиия и ремоделирование внутрипочечных сосудов как основа формирования гипертонической нефропатии. Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2009.-N 5.-С.84-94

23.Козловская Л.В, Фомин В.В.Нефротический синдром. Справочник поликлинического врача, 2007.-N 13.-С.4-8.

24. Козловская Л.В, Щербак А.В., Соколова И.А., Подорольская Л.В., Бобкова И.Н., Смыр К.В. Значение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений для оценки активности и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив, 2010.-N 1.-С.47-51.

25.Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Нанчикеева М.Л., Чеботарева Н.В., Ли О.А., Плиева О.К. Общие молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования почек и сердца при хронической болезни почек — мишень для нефрокардиопротекции. Терапевтический архив, 2013.-N 6.-С.66-72.

26.Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Чеботарева И.В., Фомин В.В., Рощупкина С.В. Нефротический криз-неотложное состояние у больных с нефротическим синдромом. Терапевтический архив, 2012.-N 6.-С.68-73.

27.Коростышевская И.М., Максимов В.Ф. Гормональная система сердца как звено регуляции гемодинамики и водно-солевого гомеостаза. Российский физиологический журнал, 2011.-N 3.-С.263-275.

28.Макеева Е.Р., Трошенькина О.В., Хитева С.В. Хроническая болезнь почек и прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью. Клиническая нефрология №6 / 2010 С 54-56

29.Марина А.С., Кутина А.В., Наточин Ю.В. Физиологический анализ разных типов осмотического диурезаю Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2011; 97(12): 1309-1318.

30.Медведев А.Е. Натрийуретические пептиды.Биомедицинская химия, 2007.-N 5.-С.476-487.

31.Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А.Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Терапевтический архив, 2013.-N 6.-С.17-24.

32.Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В., Кобалава Ж.Д., Бобкова И.Н., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А., Козловская Л.В., Швецов М.Ю., Шестакова М.В. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал, 2014.-N 8.-С.7-37

33. Мухин Н.А, Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия-маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений. №1 / 2009 С 11-15

34. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренин - мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии. Терю архив 2009; 8: 5-9.

35.Мухин Н.А, Козловская Л.В, Щербак А.В., Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Плиева О.К. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. Терапевтический архив, 2004.-N 9.-С.84-87

36.Мухин Н.А, Моисеев С.В., Фомин В.В., Хамхоева М.С. Хроническая сердечная недостаточность и поражение почек: перспективы лечения Consilium medicum, 2008.-N 9.-С.69-74.

37. Мухин Н.А. Признаки, имитирующие активность хронического гломерулонефрита. №2 / 2009 С10-16

38.Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К., Чеботарева Н.В., Щербак А.В. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите. Вестник Российской Академии медицинских наук, 2005.-N 1.-С.3-8.

39.Мухина И.В., Бугрова М.Л., Рахчеева М.В., Жаберева А.С. Предсердный натрийуретический пептид и экспериментальная вазоренальная гипертензия у крыс Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2010.-N 4.-С.31-33.

40.Пальцева Е.М. Экспериментальные модели хронических заболеваний почек. №2 / 2009 C 37-42

41.Постнов А.Ю., Постнов И.Ю., Волков В.Н.. Батурова К.А. Содержание предсердного натрийуретического фактора в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения. Кардиология 1987;9:109-110.

42.Полякова В.В., Команденко М.С. Особенности структурной перестройки миокарда на ранних стадиях развития почечной недостаточности. Нефрология 2003; 5(3): 281-282.

43.Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Васильева М.П. Натрийуретические пептиды: диагностическое Клиническая нефрология №2 / 2013 С5-9

44. Сапрыкин Д.Б., Мошина В.А. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического пептида (аминотерминального фрагмента) — NT-proBNP, при кардиоваскулярной патологии. Лабораторная медицина, 2003, № 8, с. 1-8.

45. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио—ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15.

46.Тареев Е.М., Ратнер Н.А. Патогенез почечных отеков. Клиническая нефрология №2 / 2010 С54-59

47.Титов В.Н. Мозговой,сердечный и предсердный натрийуретические пептиды в поддержании объема воды в пулах межклеточной жидкости и их диагностическое значение. Клиническая лабораторная диагностика, 2007.-N 6.-С.3-13.

48.Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Нефринурия как показатель структурно-функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита. Клиническая нефрология №4 / 2010 С 45-51

49.Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите. Клиническая нефрология №1 / 2011 С 8-14

50.Чеботарева Н.В., Непринцева Н.В., Еськова О.А., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение уровня в моче маркеров повреждения и факторов самозащиты подоцитов у больных хроническим гломерулонефритом. Клиническая нефрология, 2013.-N 4.-С.33-37.

51.Abassi ZA, Winaver J, Skorecki KL. Control of extracellular fluid volume and the pathophysiology of edema formation: a textbook of disturbances in control of body fluid volume and composition. In: Brenner BM, editor. Brenner & Rector's The

Kidney, vol. 1, 7th ed. Philadelphia, Saunders, USA: The Kidney;1999. p. 777— 855.

52.Asakura M., Jiyoong K., Minamino T. et al. Rationale and design of a large-scale trial using atrial natriuretic peptide (ANP) as an adjunct to percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation acute myocardial infarction: Japan-Working groups of acute myocardial infarction for the reduction of Necrotic Damage by ANP (J-WIND-ANP). Circ J 2004; 68(2): 95-100.

53.Awazu M., Ichikawa I. Biological significance of atrial natriuretic peptide in the kidney. Nephron 1993; 63(1): 1-14.

54.Andersen R, Buhl K, Jensen B, Svenningsen P, Friis U, Jespersen T (2013) Remission of nephrotic syndrome diminishes urinary plasmin content and abolishes activation of ENaC. Pediatr Nephrol. doi:10.1007/s00467-013-2439-2

55.Buckley M., Sethi D., Markandu N. et al. Plasma concentrations and comparisons of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in normal subjects, cardiac transplant recipients and patients with dialysis-independent and dialysis-dependent chronic renal failure. Clin Sci 1992; 83(4): 437-444.

56.Bockenhauer D, Aitkenhead H (2011) The kidney speaks: interpreting urinary sodium and osmolality. Arch Dis Child Educ Pract Ed 96:223-227

57.Bostom AG, Kronenberg F, Ritz E. Predictive performance of renal function equations for patients with chronic kidney disease and normal serum creatinine levels. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2140-2144.

58.Cataliotti A., Schirger J.A., Martin F.L. et al. Oral human brain natriuretic peptide activates cyclic guanosine 3',5'-monophosphate and decreases mean arterial pressure. Circulation 2005; 112 (6): 836-840.

59.Chen H.H., Grantham J.A., Schirger J.A. et al. Subcutaneous administration of brain natriuretic peptide in experimental heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): 1706-1712.

60.Chen H.H., Schirger J.A., Cataliotti A., Burnett J.C.Jr. Intact acute cardiorenal and humoral responsiveness following chronic subcutaneous administration of the cardiac peptide BNP in experimental heart failure. Eur J Heart Fail 2006; 8(7): 681-686.

61. Catia Fernandes-Cerqueira, 1 Benedita Sampaio-Maia Concerted Action of ANP and Dopamine D1-Receptor to Regulate Sodium Homeostasis in Nephrotic Syndrome,Biomed Res Int. 2013

62.De Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci 1981; 28(1): 89-94.

63.de los Angeles Costa M., Elesgaray R., Loria A. et al. Atrial natriuretic peptide influence on nitric oxide system in kidney and heart. Regul Pept 2004; 118(3): 151157.

64.Dickey D.M., Burnett J.C.Jr., Potter L.R. Novel bifunctional natriuretic peptides as potential therapeutics. J Biol Chem 2008; 283(50): 35003-35009.

65.Dietz J.R., Scott D.Y., Landon C.S., Nazian S.J. Evidence supporting a physiological role for proANP-(1-30) in the regulation of renal excretion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280(5): R1510-1517.

66.Dries D.L., Exner D.V., Domanski M.J. et al. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35(3): 681-689.

67.Drummer C., Fiedler F., König A., Gerzer R. Urodilatin, a kidney-derived natriuretic factor, is excreted with a circadian rhythm and is stimulated by saline infusion in man. J Am Soc Nephrol 1991; 1(9): 1109-1113.

68.Daniel Villarreal, MD;1 Ronald H. Freeman, PhD;2 Garry P. Reams, MD2. Natriuretic Peptides and Salt Sensitivity:Endocrine Cardiorenal Integration in Heart Failure. Journal «Natriuretic peptides in heart failure», p.29-48, 2002

69.Dagnino L, Drouin J, Nemer M. Differential expression of natriuretic peptide genes in cardiac and extracardiac tissues. Mol Endocrinol. 1991 Sep;5(9):1292-1300

70.Espiner E.A. Physiology of natriuretic peptides. J Intern Med 1994; 235(6): 527541.

71.Eun Hui Bae,1 JongUn Lee,Changes of Atrial Natriuretic Peptide System in Rats with Puromycin Aminonucleoside-Induced Nephrotic Syndrome 2009

72.Feller S.M., Gagelmann M., Forssman W.G. Urodilatin: A newly described member of the ANP family. Trends Pharmacol Sci 1989; 10(3): 93-94.

73.Forssmann W., Meyer M., Forssmann K. The renal urodilatin system: clinical implications. Cardiovasc Res 2001; 51(3): 450-462.

74.Fried T.A., McCoy R.N., Osgood R.W., Stein J.H. Effect of atriopeptin II on determinants of glomerular filtration rate in the in vitro perfused dog glomerulus. Am J Physiol 1986; 250: F1119-F1122.

75.Feraille E, Mordasini D, Gonin S, Deschenes G, Vinciguerra M, Doucet A, Vandewalle A, Summa V, Verrey F, Martin PY (2003) Mechanism of control of Na, K-ATPase in principal cells of the mammalian collecting duct. Ann N Y Acad Sci 986:570-578

76.Golos M., Lewko B., Bryl E. et al. Effect of angiotensin II on ANP-dependent guanylyl cyclase activity in cultured mouse and rat podocytes. Kidney Blood Press Res 2002; 25(5): 296-302.

77.Harada M., Saito Y., Kuwahara K. et al. Interaction of myocytes and nonmyocytes is necessary for mechanical stretch to induce ANP/BNP production in cardiocyte culture. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31(suppl): S357-359.

78.Haug C., Metzele A., Kochs M. et al. Plasma brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular end-diastolic pressure. Clin Cardiol 1993; 16(7): 553-557.

79.Heim J.M., Kiefersauer S., Fülle H.J., Gerzer R. Urodilatin and beta-ANF: binding properties and activation of particulate guanylate cyclase. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163(1): 37-41.

80.Hildebrandt D.A., Mizelle H.L., Brands M.W., Hall J.E. Comparison of renal actions of urodilatin and atrial natriuretic peptide. Am J Physiol 1992; 262: R395-R399.

81.Hodgson-Zingman D.M., Karst M.L., Zingman L.V. et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. N Engl J Med 2008; 359(2): 158165.

82.Hodsman G.P., Phillips P.A., Ogawa K., Johnston CI. Atrial natriuretic factor in normal man: effects of tilt, posture, exercise and haemorrhage. J Hypertens Suppl 1986; 4(6): S503-S505.

83.Huang C.L., Lewicki J., Johnson L.K., Cogan M.G. Renal mechanism of action of rat atrial natriuretic factor. J Clin Invest 1985; 75(2): 769-773.

84.Ichikawa I, Rennke HG, Hoyer JR, Badr KF, Schor N, Troy JL, Lechene CP, Brenner BM (1983) Role for intrarenal mechanisms in the impaired salt excretion of experimental nephrotic syndrome. J Clin Invest 71:91-103

85.Jamieson J.D., Palade G.E. Specific granules in atrial muscle cells. J Cell Biol 1964; 23: 151-172.

86.Joffy S., Rosner M.H. Natriuretic Peptides in ESRD. Am J Kidney Dis 2005; 46(1): 1-10.

87.John S.W., Krege J.H., Oliver P.M. et al. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive hypertension. Science 1995; 267(5198): 679-681.

88.Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney disease: a mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008; 74:22-36

89.Kangawa K., Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of alphahuman atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984; 118(1): 131-139.

90.Koh G.Y., Klug M.G., Field L.J. Atrial natriuretic factor and transgenic mice. Hypertension 1993; 22(4): 634-639.

91.Kohse K., Feifel K., Mayer-Wehrstein R. Differential regulation of brain and atrial natriuretic peptides in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1993; 40(2): 83-90.

92.Koller P.T., Grekin R.J., Nicklas J.M. Paradoxical response of plasma atrial natriuretic hormone to pericardiocentesis in cardiac tamponade. Am J Cardiol 1987; 59(5): 491-492.

93.Komatsu Y., Nakao K., Suga S. et al. C-Type natriuretic peptide (CNP) in rats and humans. Endocrinology 1991; 129(2): 1104-1106.

94.Kleta R, Bockenhauer D (2006) Bartter syndromes and other salt-losing tubulopathies. Nephron Physiol 104:73-80

95.Kleyman TR, Myerburg MM, Hughey RP (2006) Regulation of ENaCs by proteases: an increasingly complex story. Kidney Int 70:1391-1392

96.Klein Janet D. Corin: an ANP protease that may regulate sodium reabsorption in nephrotic syndrome 1Kidney International (2010) 78, 635 - 637

97.Lai C.P., Egashira K., Tashiro H. et al. Beneficial effects of atrial natriuretic peptide on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable effort angina pectoris. Circulation 1993; 87(1): 144-151.

98.Lee C.Y., Chen H.H., Lisy O. et al. Pharmacodynamics of a novel designer natriuretic peptide, CD-NP, in a first-in-human clinical trial in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2009; 49(6): 668-673.

99.Lenz W., Herten M., Gerzer R., Drummer C. Regulation of natriuretic peptide (urodilatin) release in a human kidney cell line. Kidney Int 1999; 55(1): 91-99.

100. Lisy O., Huntley B.K., McCormick D.J. et al. Design, synthesis, and actions of a novel chimeric natriuretic peptide: CD-NP. J Am Coll Cardiol 2008; 52(1): 60-68.

101. Lau DH, Mikhailidis DP, Thompson CS. The effect of vardenafil (a PDE type 5 inhibitor) on renal function in the diabetic rabbit:a pilot study. In Vivo 2007; 21: 851-854

102. Luss H., Mitrovic V., Seferovic P.M. et al. Renal effects of ularitide in patients with decompensated heart failure. Am Heart J 2008; 155(6): 1012 e1-8.

103. Lecomte J, Juchmes J (1978) So-called absence of edema in analbuminemia. Rev Med Liege 33:766-770

104. Lau DH, Mikhailidis DP, Thompson CS. The effect of vardenafil (a PDE type 5 inhibitor) on renal function in the diabetic rabbit:a pilot study. In Vivo 2007; 21: 851-854

105. Mantymaa P., Vuolteenaho O., Marttila M., Ruskoaho H. Atrial stretch induces rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-1473.

106. McCullough P.A., Duc P., Omland T. et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: An analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. AmJ Kidney Dis 2003; 41(3): 571-579.

107. McKie P.M., Cataliotti A., Huntley B.K. et al. A human atrial natriuretic peptide gene mutation reveals a novel peptide with enhanced blood pressure-lowering, renal-enhancing, and aldosterone-suppressing actions. J Am Coll Cardiol 2009; 54(11): 1024-1032.

108. Misono K.S., Fukumi H., Grammer R.T., Inagami T. Rat atrial natriuretic factor: complete amino acid sequence and disulfide linkage essential for biological activity. Biochem Biophys Res Commun 1984; 119(2): 524-529.

109. Mitaka C., Hirata Y., Habuka K. et al. Atrial natriuretic peptide improves pulmonary gas exchange by reducing extravascular lung water in canine model with oleic acid-induced pulmonary edema. Crit Care Med 2002; 30(7): 1570-1575.

110. Nakao K., Itoh H., Suga S. et al. The natriuretic peptide family. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993; 2(1): 45-50.

111. Plum J., Y. Mirzaian and B. Grabensee. Atrial natriuretic peptide, sodium retention, and proteinuria in nephrotic Syndrome Nephrol Dial Transplant 11: 1034-1042,1996

112. Pan S., Chen H.H., Dickey D.M. et al. Biodesign of a renalprotective peptide based on alternative splicing of B-type natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106(27): 11282-11287.

113. Pedersen E.B., Pedersen H.B., Jensen K.T. Pulsatile secretion of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in healthy humans. Clin Sci 1999; 97(2): 201-206.

114. Plum J., Grabensee B. Atrial natriuretic peptide in dialysis patients patients under various conditions of volume homeostasis. J Intern Med 1991; 229(3): 209216.

115. Raij L, Baylis C. Glomerular actions of nitric oxide. Kidney Int 1995; 48: 20-32

116. Rodriguez-Iturbe B, Ferrebuz A, Vanegas V et al. Early treatment with cGMP phosphodiesterase inhibitor ameliorates progression of renal damage. Kidney Int 2005; 68: 2131-2142

117. Schweitz H., Vigne P., Moinier D. et al. A new member of the natriuretic peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis angusticeps). J Biol Chem 1992; 267(20): 13928-13932.

118. Silver M.A., Maisel A., Yancy C.W. et al. BNP Consensus Panel 2004: A clinical approach for the diagnostic, prognostic, screening, treatment monitoring, and therapeutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular diseases. Congest Heart Fail 2004; 10: 1-30.

119. Sabrane K, Kruse MN, Fabritz L, Zetsche B, Mitko D, Skryabin BV, Zwiener M, Baba HA, Yanagisawa M, Kuhn M. Vascular endothelium is critically involved in the hypotensive and hypovolemic actions of atrial natriuretic peptide. J Clin Invest 2005;115:1666—74.

120. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332(6159): 78-81.

121. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168(2): 863-870.

122. Suresh M., Farrington K. Natriuretic peptides and the dialysis patient. Semin Dial 2005; 18(5): 409-419.

123. Sward K., Valsson F., Sellgren J., Ricksten S.E. Differential effects of human atrial natriuretic peptide and furosemide on glomerular filtration rate and renal oxygen consumption in humans. Intensive Care Med 2005; 31(1): 79-85.

124. Soo Wan Kim et al, Pathogenesis of edema in nephrotic Syndrome: role of epithelial sodium channel Nephrology, 2007;12;S 8-10

125. Tang KM, Wang GR, Lu P, Karas RH, Aronovitz M, Heximer SP, Kaltenbronn KM, Blumer KJ, Siderovski DP, Zhu Y, Mendelsohn ME. Regulator of G-protein signaling-2 mediates vascular smooth muscle relaxation and blood pressure. Nat Med 2003;9:1506—12.

126. Usberti M, Gazzotti RM, Poiesi C, D'Avanzo L, Ghielmi S (1995) Considerations on the sodium retention in nephrotic syndrome. Am J Nephrol 15:38-47

127. Valentin J.P., Humphreys M.H. Urodilatin: a paracrine renal natriuretic peptide. Semin Nephrol 1993; 13(1): 61-70.

128. Vogel M.W., Chen H.H. Novel natriuretic peptides: new compounds and new approaches. Curr Heart Fail Rep 2011; 8(1): 22-27.

129. Wolf G, Butzmann U, Wenzel UO. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology. Nephron Physiol 2003; 93: P3-P13

130. Wei C.M., Kim C.H., Miller V.M., Burnett J.C.Jr. Vasonatrin peptide: a unique synthetic natriuretic and vasorelaxing peptide. J Clin Invest 1993, 92(4): 2048-2052.

131. Wen Chen,1 Birgit Gaßner,1 Sebastian Börner Atrial natriuretic peptide enhances microvascular albumin permeability by the caveolae-mediated transcellular pathway. Cardiovasc Res. 2012 January 1

132. Yandle T.G. Biochemistry of natriuretic peptides. J Intern Med 1994; 235(6): 561-576.

133. Zhao HJ, Wang S, Cheng H et al. Endothelial nitric oxide synthase deficiency produces accelerated nephropathy in diabetic mice. J Am Soc Nephrol 2006;17: 2664-2669