НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Ренатович

• Халилулин, Тимур Ренатович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Ренатович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Заболевания печени в клинической практике. Оценка функционального состояния печени.

1.2. Поражение печени при вирусном гепатите С.

1.2.1. Характеристика эпидемиологического процесса.

1.2.2. Современная противовирусная терапия и факторы определяющие её успех.

1.2.3. Показания и противопоказания к противовирусной терапии хронической НСУ-инфекции и определяющие их факторы.

1.3. Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции печени.

1.3.1. Влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику лекарственных средств.

1.3.2. Факторы определяющие необходимость клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной ^ функцией печени.

1.3.3. Дизайн клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной функцией печени.

1.3.4. Принципы дозирования у пациентов с нарушенной функцией печени.

1.3.5. Нежелательные явления в клинико-фармакологических исследованиях.

1.4. Блокаторы шТОЯ.

1.4.1. Блокаторы сигнальных путей.

1.4.2. Фармакокинетика и безопасность эверолимуса.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы исследования пациентов с нарушенной функцией печени в клинической практике.

2.2. Алгоритм клинического обследования пациентов с анти-НСУ.

2.2.1. Анализ противопоказаний к проведению противовирусной терапии. ^

2.3. Анализ клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной функцией печени. ^

2.4. Критерии отбора в зависимости от исследуемого препарата.

2.5. Оценка фармакокинетики и безопасности блокатора тТОЛ эверолимуса. ^

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ, АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ БЛОКАТОРА шТОЯ ЭВЕРОЛИМУС У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПЕЧЕНИ.

3.1. Результаты анализа спектра, этиологии, степени тяжести и исходов заболеваний печени у больных, госпитализированных в ^ терапевтические отделения.

3.1.1. Спектр заболеваний печени.

3.1.2. Этиологическая структура заболеваний печени.

3.1.3. Тяжесть поражения печени (по классификации Чайлд-Пью).

3.1.4. Исходы заболеваний печени.

3.1.5. Фармакоэкономические параметры.

3.2. Результаты оценки распространенности анти-НСУ в многопрофильном стационаре.^

3.3. Результаты оценки спектра противопоказаний к противовирусной терапии у пациентов терапевтического профиля с анти-НСУ.

3.4. Результаты сравнения характеристик участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени с популяциеи больных с печеночной недостаточностью.

3.4.1. Клинико-демографическая характеристика.

3.4.2. Симптомы и синдромы у участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени.

3.4.3. Сопутствующие заболевания.

3.4.4. Медикаментозная терапия.

3.5. Результаты изучения фармакокинетики эверолимуса 10 мг у пациентов с нарушенной функцией печени различной степени тяжести ^ по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

3.5.1. Изучение фармакокинетики эверолимуса.

3.5.2. Изучение переносимости и безопасности эверолимуса 10 мг.

ГЛАВА IУОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.»

Клинико-эпидемиологическая и социально-экономическая значимость хронических диффузных заболеваний печени обусловлена их широкой распространенностью, многообразием клинических проявлений, тяжестью осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, затратами здравоохранения [Хазанов А.И., 2004; Шульпекова Ю.О., 2006]. Пациенты с циррозами печени составляют около 30% от общего числа больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах [Ивашкин В.Т., 2010], наблюдается рост внутрибольничной летальности [Иванов В.Я., 2009]. Возрастающее потребление алкоголя и персистирование гепатотропных вирусов ускоряют цирротическую трансформацию печени [Огурцов П.П., 2008]. Необходимость дифференцированного подхода к проведению профилактических и лечебных мероприятий определяет актуальность изучения этиологической структуры заболеваний печени [Мухин Н.А., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Минушкин О.Н., 2010].

Прогноз больных с циррозами печени определяют его осложнения -желудочно-кишечные кровотечения, энцефалопатия, инфекционные осложнения. Доступные прогностические шкалы не позволяют достоверно оценить риск летального исхода. Выявление предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени представляет собой важнейшую задачу в клинической практике.

Хронический вирусный гепатит С (ХГС) занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах [AlterM.J., 2007; Brown К.Е., 2007]. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 170 млн больных ХГС, и ежегодно регистрируется от 3 до 4 млн новых случаев инфицирования [LavanchyD., 2009; Lynn R., 2012; Francisco M., 2012]. Рост заболеваемости ХГС, увеличение числа источников инфекции приводят к повышению количества заносов инфекций в лечебно-профилактические учреждения и возникновению внутрибольничной инфекции среди пациентов и персонала [Шахгильдян И.В., 1998; Elizabeth В., 2009; DeMariaA.J., 2012]. Актуальным является изучение с помощью скрининговых методов распространенности гемоконтактных инфекционных заболеваний, и прежде всего ХГС, среди пациентов многопрофильного стационара.

В последние годы большое внимание уделяется оптимизации лечения ХГС в зависимости от особенностей конкретного больного. Индивидуализированный подход к принятию решения о противовирусной терапии (ПВТ) предполагает оценку степени поражения печени, потенциальных рисков побочных эффектов, сопутствующих заболеваний. Каждый больной с виремией является потенциальным кандидатом для проведения ПВТ. В национальных (Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С, 2010 г.) и международных (AASLD, 2009 г.; EASL, 2011 г.) рекомендациях по лечению гепатита С определены противопоказания к проведению ПВТ. Актуально изучение распространенности и спектра противопоказаний к ПВТ, а также факторов, снижающих частоту устойчивого вирусологического ответа, среди пациентов с выявленными антителами к вирусу гепатита С для выявления подгруппы с потенциально корригируемыми противопоказаниями к ПВТ.

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС), подвергающихся биотрансформации в печени [Кобалава Ж. Д., 2010]. Печеночная недостаточность также повышает вероятность развития нежелательных лекарственных реакций. Рекомендации по изменению дозирования и режима приема JIC у пациентов с нарушениями функции печени основываются на результатах клинико-фармакологических (КФ) исследований. Проведение подобных КФ исследований регламентировано руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА, 2005). Для 8 оценки обоснованности экстраполяции полученных в КФ исследованиях результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, необходимо сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с печеночной недостаточностью.

Одним из препаратов, метаболизирующихся преимущество через гепатобилиарную систему, является пероральный ингибитор шТОЯ -иммуносупрессант и ингибитор сигнального пути эверолимус, применение которого одобрено при лечении солидных злокачественных опухолей и для профилактики реакции отторжения трансплантата. Учитывая возможность применения препарата у пациентов с нарушенной функцией печени, необходимо изучение фармакокинетики и безопасности эверолимуса в данной популяции пациентов в клинико-фармакологическом исследовании.

Цель исследования

Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях и госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного стационара, изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику ингибитора шТОЯ эверолимуса.

Задачи исследования

1. Изучить спектр, этиологию, степень тяжести и исходы заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного скоропомощного стационара.

2. На основании скринингового обследования (анти-НСУ) оценить распространённость хронической НСУ-инфекции и ее сочетания с НВУ и ВИЧ-инфекцией в многопрофильном неинфекционном стационаре в зависимости от профиля отделения.

3. На основании рутинного клинического обследования оценить частоту и спектр противопоказаний к противовирусной терапии у госпитальных пациентов терапевтического профиля с хронической НСУ-инфекцией.

4. Сопоставить характеристики участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени с общей популяцией больных с печеночной недостаточностью.

5. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность однократной дозы ингибитора тТСЖ эверолимуса 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

Научная новизна

Проанализирована популяция пациентов (п=621) с нарушенной функцией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара. Установлено, что ведущей причиной госпитализации больных является декомпенсированный цирроз печени, а основными этиологическими факторами поражения печени - этанол (85%) и вирусы (30%). Установлено, что независимыми предикторами летального исхода являются развитие гепаторенального синдрома 1 типа, острый алкогольный гепатит, тяжелое нарушение функции печени.

Изучена распространенность анти-НСУ в популяции пациентов терапевтического профиля (4%) и в группе пациентов с патологией печени (27%). Продемонстрированы различия в частоте НСУ-инфекции в зависимости от отделения многопрофильного неинфекционного стационара: наибольшая частота - в отделениях реанимации (6,5%), наименьшая - в гинекологическом отделении (1,5%). Сочетание НСУ-инфекции с НВУ и НСУ-инфекции с ВИЧ-инфекцией выявлено в 2,7% и 3,4% случаев.

Проанализирована частота и спектр противопоказаний к противовирусной терапии у пациентов терапевтических отделений неинфекционного стационара с анти-НСУ. На основании рутинного клинического обследования установлено, что большинство (78%) пациентов с хронической НСУ-инфекцией имеют противопоказания к проведению противовирусной терапии, 30,4% из которых потенциально корригируемы. Показано, что гематологические нарушения, декомпенсация цирроза печени, сопутствующая соматическая патология являются наиболее частыми противопоказаниями к противовирусной терапии. Частота факторов, снижающих эффективность противовирусной терапии - злоупотребление алкоголем и наркотическая зависимость, составила 50,4% и 9,9%.

Охарактеризована популяция пациентов (п=206) с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях. Выявлена сопоставимость пациентов клинико-фармакологических исследований и общей популяции больных с нарушенной функцией печени по демографическим показателям. Установлено, что общая популяция больных с нарушениями функции печени по сравнению с участниками клинико-фармакологических исследований характеризуется большей частотой и выраженностью синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, большей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующих заболеваний, медикаментозной терапии.

Установлено влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ингибитора шТОЯ эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Показано, что у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной функцией печени экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс эверолимуса снижается на 38%, 69% и 72%. Продемонстрировано отсутствие влияния печеночной недостаточности на всасывание эверолимуса: средние значения времени достижения максимальной концентрации в плазме крови у больных с нарушением функции печени и у пациентов с нормальной функцией печени сопоставимы. Показано, что однократное назначение эверолимуса 10 мг безопасно, не сопровождается клинически значимыми изменениями параметров жизнедеятельности и лабораторных показателей.

Практическая значимость

На основании анализа спектра, этиологии и исходов заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара, установлены предикторы неблагоприятного исхода, что позволяет стратифицировать больных по риску развития осложнений и внутрибольничной летальности. Ухудшают прогноз острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени (сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13).

Выявлены различия в распространенности НСУ-инфекции в зависимости от профиля отделения, что обуславливает потребность в дифференцированном подходе к эпидемиологическим мероприятиям с целью профилактики внутрибольничной инфекции. Отделения реанимации характеризуются наибольшей частотой НСУ-инфекции.

Показано, что анализ рутинных клинико-лабораторных данных позволяет идентифицировать больных терапевтического профиля неинфекционного стационара с анти-НСУ, имеющих противопоказания к противовирусной терапии и факторы, снижающие ее эффективность. Установлено, что частыми противопоказаниями к противовирусной терапии являются потенциально корригируемые факторы - гематологические нарушения, что предполагает возможность их преодоления посредством целенаправленных терапевтических вмешательств.

Установлены различия клинико-лабораторных характеристик пациентов с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях и общей популяции больных с печеночной недостаточностью, что необходимо учитывать при интерпретации данных исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с печеночной недостаточностью.

Показано увеличение экспозиции (площади под кинетической кривой) и снижение клиренса эверолимуса 10 мг при однократном назначении пропорционально степени нарушения функции печени, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, в практическую работу терапевтических отделений ГКБ №64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 20 июня 2012 г. Материалы по теме диссертации доложены на Восемнадцатой российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2012).

Публикации по теме. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Положения выносимые на защиту

1.Декомпенсированные циррозы печени алкогольного генеза - основная причина госпитализации и смерти больных с патологией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного скоропомощного стационара. Предикторами внутрибольничной летальности пациентов с патологией печени являются острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени.

2.Большинство пациентов с анти-НСУ, госпитализированных в отделения терапевтического профиля неинфекционного стационара, имеют противопоказания к противовирусной терапии и факторы, снижающие её эффективность. Наиболее распространенными противопоказаниями к противовирусной терапии являются гематологические нарушения (55%), декомпенсация цирроза печени (30,5%), сопутствующие соматические заболевания (26,7%). Ведущими факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являются злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (9,9%).

3.Участники клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени. Пациенты с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях по сравнению с общей популяцией больных с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза и гиперспленизма, меньшей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующей патологии, что определяется критериями включения и исключения.

4.Печеночная недостаточность оказывает влияние на фармакокинетику ингибитора тТСЖ эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Системная экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса 10 мг у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается на 160%, 324% и 362% по сравнению с группой с нормальной функцией печени. Общий клиренс эверолимуса у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляет 62%, 31% и 28% от среднего значения общего клиренса у участников с нормальной функцией печени.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Халилулин, Тимур Ренатович

выводы

1. Больные с заболеваниями печени составляют 4,5% всех госпитальных больных терапевтического профиля. Основной причиной нарушения функции печени является цирроз печени (65,7%), преимущественно класса С по Чайлд-Пью (54,4%). Ведущими этиологическими факторами повреждения печени являются алкоголь и гепатотропные вирусы: частота алкогольного поражения составляет 66%, вирусного - 11%, смешанного (алкогольно-вирусного) - 19%). Внутрибольничная смертность от заболеваний печени составила 7,2%. Острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13 ассоциируются с неблагоприятным исходом.

2. Распространенность серологических маркеров гепатита С среди всех пациентов неинфекционного многопрофильного скоропомощного стационара составила 3,5%. Наибольшая частота анти-HCV характерна для отделений реанимации и анестезиологии (6,5%), наименьшая - для гинекологических отделений (1,5%). У 15,3% пациентов с анти-HCV выявлены маркеры других вирусных инфекций (гепатита В, ВИЧ) или сифилиса, при этом частота ассоциации анти-HCV с HBV и ВИЧ инфекцией была сопоставима (2,7% и 3,4%).

3. Противопоказания к противовирусной терапии выявлены у 78% госпитальных больных терапевтического профиля с хронической HCV-инфекцией, 30,4% из них были потенциально корригируемы. Наиболее частыми факторами, препятствующими противовирусной терапии, являются гематологические нарушения - анемия (55%), тромбоцитопения (22%), нейтропения (9%), декомпенсация цирроза печени/печеночная недостаточность (31%) и сопутствующая соматическая патология (27%). Наиболее частыми факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являлись злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (10%).

4. Пациенты с нарушением функции печени, участвующие в клинико-фармакологических исследованиях, по сравнению с общей популяцией пациентов с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, меньшей частотой курения,хронической НСУ-инфекции,сопутствующей патологии (язвенной болезни, хр. холецистита, хр. бронхита, сахарного диабета 2 типа), меньшей частотой и меньшим количеством компонентов медикаментозной терапии.

5. Всасывание (Ттах) эверолимуса 10 мг при однократном назначении сопоставимо у пациентов с и без печеночной недостаточности. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой контроля системная экспозиция эверолимуса 10 мг увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс препарата снижается на 38%, 69% и 72%. Общая частота нежелательных явлений составила 20,6%, более часто они встречались у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой контроля и пациентами с легкой печеночной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании выявленных предикторов неблагоприятного прогноза (острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени - сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13) рекомендовано стратифицировать госпитализированных больных с патологией печени по риску развития осложнений и внутрибольничной летальности с целью своевременной реализации диагностических и лечебных протоколов.

2. У пациентов терапевтических отделений неинфекционного стационара с выявленными антителами к вирусу гепатита С рекомендовано определение противопоказаний к противовирусной терапии и факторов, потенциально снижающих ее эффективность, на основании рутинного клинико-лабораторного обследования с целью коррекции выявленных факторов.

3. На основании диапазона доз, рассчитанного для достижения экспозиции препарата, близкого к таковому у пациентов без нарушения функции печени, рекомендуется снижать дозу ингибитора шТОЯ эверолимуса до 7,5 мг у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью), до 2,5 мг у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется назначение эверолимуса при отсутствии других вариантов лечения, в этом случае следует назначать препарат в дозе 2,5 мг один раз в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Ренатович, 2012 год

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // РЖГГК. -2007.-Т. 17,№6.-С. 4-11.

2. Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л., Постникова O.A., Нохрина Ж.В., Виноградова Е.В. Хронический микст-гепатит С+В: клинические варианты // Фундаментальные исследования. 2011. - №10 (часть 3). - С. 457-461.

3. Алкогольно-вирусные заболевания печени / Ивашкин В.Т., Маевская M.B. М., 2007. 156 е.;

4. Бакулин И.Г., Шарабанов A.C. Клиническое значение лейко- и нейтропении у пациентов хроническим гепатитом с при проведении различных режимов противовирусной терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. - №5. - С. 27-32.

5. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. -2006. -№1.- С. 76-84.

6. Блюгер А.Ф., Крупникова Э.З. Хронические диффузные заболевания печени. Л.: Медицина, 1975. 134 с.

7. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №3. - С. 76-81.

8. Бурневич Э.З. Коррекция и профилактика гематологических нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. 2006. - № 2. - С. 15-22.

9. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени // Терапевтический архив 2007. - Т. 79, № 2. - С. 73-77.

10. Гастроэнтерология «Национальное руководство» / Под. ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - 700 с.

11. Гепатиты. Рациональная диагностика и лечение / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010.-240 с.

12. Годков М.А. Гемоконтактные вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С) в стационаре скорой медицинской помощи. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2010.-270 с.

13. Доклад о состоянии здоровья населения Москвы в 2009 году. -М.: Правительство Москвы; Департамент здравоохранения; Управление Роспотребнадзора по городу Москве. -2010.-78 с.

14. Иванец H.H., Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г., Морозов Д.И. Депрессии у больных хроническим гепатитом С // Российский психиатрический журнал. 2011. - №1. - С. 23-29.

15. Ивашкин В.Т. Школа клинициста. Язвенная болезнь история медицины // Медицинский вестник. - 2006. - № 19 (362). - С. 9-10.

16. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 13-15.

17. Каира А.Н., Флорова Г.С. Контроль инфицированности вирусами гепатитов В и С доноров крови в Московской области // Эпид. и инфекц. бол. 2002. -№ 3. - С. 31-33.

18. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты В и С среди медицинских работников Московской области и их профилактика // Эпид. и инфекц. бол. -2002. № 2. - С. 30-34.

19. Калинин А. В. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. М., 2001. С. 8-14.

20. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., Малая И.П. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени // Клиническая фармакология и терапия. -2010.-Т. 19, № 2-С. 40-47.

21. Константинова Т.С., Шалаева В.А., Шпеер E.JI. и др. Вирусные гепатиты В и С у больных острыми лейкозами // Терапевт, арх. 1996. - Т. 68, №7.-С. 17-21.

22. Леонова М.В., Манешина O.A. Курение и лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: фармакокинетические и фармакодинамические аспекты // Сердце. 2007. -№6.-С. 316-322.

23. Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. РЖГТК. 2007. - Т. 17. - № 6. - С. 1-10.

24. Мехтиев С.Н., Ганчо В.Ю., Кравчук Ю.А., и др. Современный взгляд на проблему диагностики, прогноза и лечения алкогольного гепатита // Лечащий врач. 2009. - № 8. - С. 57-64.

25. Минушкин О.Н. Урсодезоксихолевая кислота в клинической практике // Медицинский совет. 2010. № 1-2. - С. 10-11.

26. Моисеев B.C., Моисеев C.B. Лечение хронического гепатита С: назад в будущее // Клиническая фармакология и терапия. 2012. - Т. 21, № 2. -С. 5-10.

27. Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований. Методические рекомендации (утв. Росздравнадзором 05.10.2009). Бюллетень нормативно-справочной информации по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. 2009; 8.

28. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев C.B. Этиотропная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15. № 1.-С. 24-31.

29. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Успенский А.Е. Эпидемиология алкоголизма // Материалы Всерос. форума «Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000». М., 1998.-С. 167-73.

30. Павлов А.И., Хазанов А.И., Плюснин C.B., и др. Клиническое значение выявления HBsAg и anti-HCV у больных многопрофильного стационара и доноров крови // РЖГГК. 2008. - Т. 18. - № 2. - С. 28-34.

31. Покровский В.В., Ладная H.H., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень М., 2010. № 34. - 52 с.

32. Полунина Т.Е., Маев И.В Алкогольная болезнь печени // Consiliummedicum. Гастроэнтерология. 2008. - № 1. - С. 38-42.

33. Санитарно-эпидемиологические правила: СП 3.1.958-00, действует с 01.02.2000/ Министерство здравоохранения Российской Федерацииhttp://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=293299

34. Симанкова Т.В., Гармаш И.В., Аришева О.С., и др. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С // Клин, фармакол. и тер. 2012. - Т. 21, № 1. - С. 17-22.

35. Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени // Consilium-medicum. Гастроэнтерология. 2003. - Т. 5, № 3. - С. 26-27.

36. Тарасова О.И., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Пентоксифиллин в лечении острого алкогольного гепатита тяжелого течения // Клин, фармакол. тер. 2008. - Т. 17, № 1. - С. 16-20.

37. Тихонова Ю.Г. Аффективные расстройства у больных хроническим гепатитом С: клиника и лечение. Дисс. . канд. мед. наук М., 2009-146 с.

38. Хазанов А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре // РЖГГК. 2004. - Т. 14, № 3. - С. 66-72.

39. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996— 2005 гг.): распространенность и исходы // РЖГГК. 2007. - Т. 17, №2. - С. 1927.

40. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Гастроэнтерология. -2012. -№1. С. 27-34.

41. Шамота А.З., Кошкина Е.А., Киржанова В.В., Ванисова Н.Г. Основные показатели, характеризующие состояние наркологической службы // Наркология. 2007. - № 9. - С. 15-19.

42. Шахгельдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003. - 384 с.

43. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Ершова О.Н. и др. Характеристика современных эпидемиологических закономерностей парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации // Мат. IX съезда Всерос. н/ практ. общества ЭМиП // М., 2007. С. 380-381.

44. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и соавт. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации. // Мир вирусных гепатитов. 2008. - Т. 5. - С. 11-16.

45. Шульпекова Ю.О.Лекарственные поражения печени //Consilium medicum. 2006. - № 7. - С. 5-9.

46. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Возможности коррекции метаболических нарушений при печеночной энцефалопатии // Болезни органов пищеварения, 2005. № 2. - С. 77-81.

47. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии: Пособие для врачей / Под общ.ред. Т.В. Сологуб, Л. Г. Горячевой. М.: Б.и. 2002. - 55 с.

48. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. // РЖГГК. -2010.-Т. 20, №6.-С. 4-60.

49. Ярошенко Е.Б. Сравнительная характеристика цирроза печени различной этиологии: дис. .канд. мед. наук. Москва, 2010. -144 с.

50. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update, www.aasld.org. Hepatology. -V.49, №.4, April 2009.

51. Al-Kareemy E.A., Sobh M.A., Muhammad A.M., et al. Renal dysfunction in liver cirrhosis: renal duplex Doppler US vs scintigraphy for early identification // Clin. Radiol. 1998. - V. 53. - P. 44-48.

52. Alter M.J.Epidemiology of hepatitis С virus infection //World J. Gastroenterol. 2007. - V. 17. - P. 2436-2441.

53. Ambrosioni J., Negro F., Calmy A. The challenges of HIV-HCV co-infection // Rev. Med. Suisse. 2012. - V. 338, №8. - P. 905-910.

54. Andrade D.R. Jr., Galváo F.H., Santos S.A., Andrade D.R. Ascite -state of the art based on evidences // Rev. Assoc. Med. Bras. 2009. - V. 55. - P. 489-496.

55. APA Dictionary of Psychology by Gary R. Vanden Bos (Ed.) Washington, DC: American Psychological Association, 2007. 1,024 p.

56. Armuzzi A., Candelli M., Zocco M.A., et al. Review article: breath testing for human liver function assessment // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. -V. 16, №12-P. 1977-1996.

57. Arroyo V., Fernández J. Management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis // Nat. Rev. Nephrol. 2011. - V. 9, №7. - P. 517-526.

58. Asselah T, Marcellin P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow // Liver Int. 2012. - V. 32. - P. 88-102.

59. Augenbraun M., French A., Glesby M., et al. Hepatitis C virus infection and biological false-positive syphilis tests // Sex Transm. Infect. 2010. -V. 86, №2.- P. 97-98.

60. Averhoff F.M., Glass N., Holtzman D. Global burden of hepatitis C: considerations for healthcare providers in the United States // Clin. Infect. Dis. -2012.-V. 55.-P. 10-15.

61. Bacon B.R., Adams P.C., Kowdley K.V., et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. - V. 54., №1. -P. 328-343.

62. Bakaj G., Valasiuk T., Prabhukhot R., Siraj D. Evaluation and treatment of hepatitis C in patients with human immunodeficiency virus // South. Med. J.-2012.-V. 105., №10.-P. 500-503.

63. Barnett C.M. Everolimus: targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer // Pharmacotherapy. 2012. - V. 32, №4. - P. 383-396.

64. Basra G., Basra S., Parupudi S. Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis // World J. Hepatol. 2011. - V. 27. - P. 118-120.

65. Bell B.P., Manos M.M., Zaman A. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from population-based surveillance // Am. J. Gastroenterol. 2008. - V. 103, №11. -P. 2727-2736.

66. Bengus A., Babiuc R.D. Hyponatremia predictor of adverse prognosis in cirrhosis // J. Med. Life. - 2012. V. 12. P. 176-178.

67. Bennink R.J., Tulchinsky M., de Graaf W., et al. Liver function testing with nuclear medicine techniques is coming of age // Semin. Nucl. Med. -2012.-V. 42.-P. 124-137.

68. Bourliere M., Khaloun A., Wartelle-Bladou C., et al. Future treatment of patients with HCV cirrhosis // Liver Int. 2012. V. 32. - P. 113-119.

69. Boursier J., Cesbron E., Tropet A.L., Pilette C. Comparison and improvement of MELD and Child-Pugh score accuracies for the prediction of 6-month mortality in cirrhotic patients // J. Clin. Gastroenterol. 2009. - V. 43. - P. 580-585.

70. Brown D.B., Fundakowski C.E., Lisker-Melman M., et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma // J. Vase. Interv. Radiol. 2004. V. 15.-P. 1209-1218.

71. Brown R.B., Martyak S.N., Barza M., et al. Penetration of clindamycin phosphate into the abnormal human biliary tract // Ann. Intern. Med. -1976.-V.84.-P. 168-170.

72. Cadranel J.F., Di Martino V., Lambrey G., et al. Prevalence of hepatitis C infection and risk factors in hospitalized diabetic patients: results of a cross-sectional study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - V. 20, № 9. - P. 829-836.

73. Cardell K., Widell A., Fryden A., et al. Nosocomial hepatitis C in a thoracic surgery unit; retrospective findings generating a prospective study // J. Hosp. Infect. 2008. - V. 68. - P. 322-328.

74. Carrillo Norte J.A. The pharmacokinetic process: is the drug getting to its site of action?: Drug metabolism // Rev. Enferm. 2011- V. 34. - P. 52-60.

75. Chandra P., Brouwer K.L. The complexities of hepatic drug transport: current knowledge and emerging concepts // Pharm. Res. 2004. V. 21. - P. 719735.

76. Chen J.Y., Chung R.T. Future classes of hepatitis C virus therapeutic agents // Infect. Dis. Clin. North. Am. 2012. - V. 26. - P. 949-966.

77. Chung R., Poordad F., Hassanein T. et al. Association of host pharmacodynamic effects with virologic response to pegylated interferon alfa-2a/ribavirin in chronic hepatitis C // Hepatology. 2010. - V. 52. - P. 1906-1914.

78. Clark P J., Muir A.J. Overcoming barriers to care for hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2012. - V.366, № 26. - P. 2436-2438.

79. Cockcrofit D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron. 1976. - V. 16 - P. 31-41.

80. Coelho J.C., Balbinot P., Nitsche R., et al. Change in platelet count in patients with hypersplenism subjected to liver transplantation // Arq. Gastroenterol. -2011.-V. 48.- P. 175-178.

81. Contreras A.M., Sotelo M., Celis A., et al. Nosocomial transmission of hepatitis C associated with anesthesia procedures: a case-control study // Salud. Publica Mex. 2011. - V. 53. - P. 19-25.

82. Cornberg M., Razavi H.A., Alberti A., et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel // Liver Int. 2011. -V. 31.-P. 30-60.

83. Cumarn W. G., Telkman L. T. Alcoholic fatty liver // Clin. Biochem. -2000. V. 4.-P. 879-881.

84. Dar Santos A.E., Partovi N., Ford J.A., Yoshida E.M. Use of hematopoietic growth factors as adjuvant therapy for anemia and neutropenia in the treatment of hepatitis C // Ann. Pharmacother. 2007. - V. 41. - P. 268-275.

85. Darling J., Aerssens J., Fanning G., et al. Quantitation of pretreatment serum interferon-y-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene polymorphism for hepatitis C treatment response // Hepatology. 2011. - V. 53.-P. 14-22.

86. Deenen M.J., Klümpen H.J., Richel D.J., et al. Phase I and pharmacokinetic study of capecitabine and the oral mTOR inhibitor everolimus in patients with advanced solid malignancies // Invest. New Drugs. 2012. - V. 30. -P. 1557-1565.

87. DeMaria A Jr., Snydman D.R. Nosocomial hepatitis C: more of a hidden epidemic // Ann. Intern. Med. 2012. - V. 156. - P. 534-535

88. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. of Hepatology. 2011. - V. 55. - P. 245-264.

89. EASL. 2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines // Liver Int. 2012. V. 32. - P. 2-8.

90. Eklund J.W., Trifilio S., Mulcahy M.F. Chemotherapy dosing in the setting of liver dysfunction. Oncology (Williston Park). 2005. - V. 19. - P. 10571063.

91. Elizabeth Bancroft. Nosocomial hepatitis C: a cryptic source for a cryptic disease //Acute Communicable Disease Control Special Studies Report / Los Angeles County Department of Public Health 2009. - C. 7-9.

92. El-Zayadi A.R. Hepatitis C comorbidities affecting the course and response to therapy // World J. Gastroenterol. 2009. - V. 40. - P. 4993-4999.

93. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.

94. Esmat G., El Raziky M., El Kassas M., et al. The future for the treatment of genotype 4 chronic hepatitis C // Liver Int. 2012. - V. 32. - P. 146150.

95. Eve A. Roberts, Michael L. Schilsky Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update // Hepatology. 2008. - V. 47, № 6. - P. 2089-2111.

96. Fasolo A., Sessa C. Targeting mTOR pathways in human malignancies // Curr. Pharm. Des. 2012. - V. 19. - P. 2766-2777.

97. Fattovich G., Covolo L., Bibert S., et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. - V. 33. - P. 1162-1172.

98. FDA (2003) Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf.

99. FDA (2009) Guidance for clinical investigators, sponsors, and IRBs: adverse event reporting to IRBs improving human subject protection. http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM126572.pd f.

100. Fellay J., Thompson A J., Ge D., et al. ITPA gene variants protect against anaemia in patients treated for chronic hepatitis C // Nature. 2010. - V. 464.-P. 405-408.

101. Flisiak R., Halota W., Horban A., et al. Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - V. 23. - P. 1213-1217.

102. Francisco M.A., Glass N., Holtzman D.Global Burden of Hepatitis C: Considerations for Healthcare Providers in the United States // Clinical Infectious Diseases.-2012.-V. 55.-P. 10-15.

103. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. -V. 347.-P. 975-982.

104. Fullwood D. Portal hypertension and varices in patients with liver cirrhosis // Nurs. Stand. 2012. - V. 48. - P. 52-57.

105. Gaeta G.B., Stornaiuolo G., Precone D.F., et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/ hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study // J. Hepatol. 2003. - V. 39. - P. 1036-1041.

106. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. - V. 461. -P. 399-401.

107. George J., Liddle C., Murray M., et al. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis // Biochem. Pharmacol. 1995. V. 49.-873-881.

108. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B. An Updateon Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. - V. 54, №4.-P 1433-1444.

109. Giunta B., Somboonwit C., Nikolic W.V. et al. Psychiatric implications of hepatitis-C infection// Crit. Rev. Neurobiol. 2007. - V. 19. - P. 79-118.

110. Goldstein R., Meyer T. Role of everolimus in pancreatic neuroendocrine tumors // Expert. Rev. Anticancer. Ther. 2011. - V. 11. P. 16531665.

111. Gonnert F., Bauer M., Kortgen A. Current aspects of diagnostics of hepatic dysfunction in critically ill // Dtsch. Med. Wochenschr. 2012. - V. 137. -P. 2212-2216.

112. Gonzales G., Aransibia A., Rivas M.I., et al. Pharmacokinetics of frusemide in patients with hepatic cirrhosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982. - V. 22.-P. 315-320.

113. Goral V., Atayan Y., Kaplan A. The relation between pathogenesis of liver cirrhosis, hepatic encephalopathy and serum cytokine levels: what is the role of tumor necrosis factor a? // Hepatogastroenterology. 2011. - V. 58. - P. 107108.

114. Gordon F.D. Ascites // Clin. Liver Dis. 2012. -V. 16. - P. 285-299.

115. Grattagliano I., Lauterburg B.H., Palasciano G., Portincasa P. DC-breath tests for clinical investigation of liver mitochondrial function // Eur. J. Clin. Invest. 2010. - V. 40. - P. 843-850.

116. Gross V., Treher E., Haag K., et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibition in cirrhosis: pharmacokinetics and dynamics of the ACE-inhibitor cilazapril (Ro 31-2848) // J. Hepatol. 1993. - V. 17. - P. 40-47.

117. Haider S.I., Ahmad J. Update of old and emerging therapies in chronic hepatitis C // J. Pak. Med. Assoc. 2011. - V. 61. - P. 1226-1230.

118. Haktanir A., Cihan B.S., Celenk C., Cihan S. Value of Doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis // J. Ultrasound. Med. 2005. V. 24. - P. 311321.

119. Henriksen J.H., M0ller S. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scand. Cardiovasc. J. 2009. - V. 43. - P. 218225.

120. Hepatitis C. Geneva // World Health Organization 2011. http://www.who.int/vaccineresearch/diseases/hepatitisc/en/.

121. Hézode C. Oral combination therapy: future hepatitis C virus treatment? // J. Hepatol. 2011. - V. 55. - P. 933-935.

122. Holdaas H., Midtvedt K., Asberg A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation // Expert. Opin. Drug. Saf. 2012. - V. 11. -P. 1013-1022.

123. Hoyumpa A.M., Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with liver disease? // Hepatology. 1991. -V. 13. - P. 786-795.

124. Hu C.C., Weng C.H., Lin C.L., et al. Predictors of changes in hemoglobin levels in patients with chronic hepatitis C treated with ribavirin plus pegylated interferon-a // Ren. Fail. 2012. - V. 34. - P. 429-434.

125. Hung C.C., Loh el-W., Hu T.M., et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C in patients with chronic schizophrenia living in institutions // J. Chin. Med. Assoc. 2012. - V. 75. - P. 275-280.

126. Iacob S., Gheorghe L., Iacob R., et al. MELD exceptions and new predictive score of death on long waiting lists for liver transplantation // Chirurgia (Bucur) 2009. - V. 104. - P. 267-273.

127. Ilan Y. Review article: the assessment of liver function using breath tests // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - V. 26. - P. 1293-1302.

128. Iqbal S., Vickers C., Elias E. Drug metabolism in end-stage liver disease: in vitro activities of some phase I and phase II enzymes // J. Hepatol. -1990.-V. 11.-P. 37-42.

129. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. - V. 364. - P. 2405-2416.

130. Keshavarzian A., Holmes E.W., Patel M., et al. Leaky gut in alcoholic cirrhosis: a possible mechanism for alcohol-induced liver damage // Am. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94. - P. 200-207.

131. Kim M.Y., Baik S.K., Lee S.S. Hemodynamic alterations in cirrhosis and portal hypertension // Korean. J. Hepatol. 2010. - V. 16. - P. 347-352.

132. Klaassen C.D., Watkins J.B. 3rd. Mechanisms of bile formation, hepatic uptake, and biliary excretion // Pharmacol. Rev. 1984 - V. 36. - P. 1-67.

133. Klotz U. Antiarrhythmics: elimination and dosage considerations in hepatic impairment // Clin. Pharmacokinet. 2007. - V. 46. - P. 985-996.

134. Koirala J., Gandotra S.D., Rao S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor dosing in pegylated interferon alpha-induced neutropenia and its impact on outcome of anti-HCV therapy // J. Viral Hepat. 2007. - Vol. 14. - P. 782-787.

135. Kose S., Olmezoglu A., Gozaydin A., Ece G. Seroprevalence of hepatitis B and C among oncology patients in Turkey // J. Health. Popul. Nutr. -2011.-V. 29.-P. 652-655.

136. Kovarik J.M., Sabia H.D., Figueiredo J., et al. Influence of hepatic impairment on everolimus pharmacokinetics: implications for dose adjustment // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. -V. 70. - P. 425-430.

137. Kozielewicz D., Halota W. Interferon-induced thyroiditis during treatment of chronic hepatitis C // Endokrynol. Pol. 2012. - V. 63. - P. 66-70.

138. Krag A., M0ller S., Pedersen E.B., Henriksen J.H., et al. Impaired free water excretion in child C cirrhosis and ascites: relations to distal tubular function and the vasopressin system // Liver Int. 2010. - V. 30. - P. 1364-1370.

139. Kroon L.A. Drug interactions with smoking // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2007. - V. 64. - P. 1917-1921.

140. Kullak-Ublick G.A., Baretton G.B., Oswald M., et al. Expression of the hepatocyte canalicular multidrug resistance protein (MRP2) in primary biliary cirrhosis // Hepatol. Res. 2002. - V. 23. - P. 78-82.

141. Lacombe K., Rockstroh J. HIV and viral hepatitis coinfections: advances and challenges // Gut. 2012. -V. 61. - P. 47-58.

142. Lambotin M., Barth H., Moog C., et al. Challenges for HCV vaccine development in HIV-HCV coinfection // Expert. Rev. Vaccines. 2012. - V. 11.-P. 791-804.

143. Lavanchy D.The global burden of hepatitis C //Liver Int. 2009. - V. 29.-P. 74-81.

144. Leber B., Spindelboeck W., Stadlbauer V. Infectious complications of acute and chronic liver disease // Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2012. - V. 33. -P. 80-95.

145. Lee J.Y., Lee J.H., Kim S.J., et al. Comparison of predictive factors related to the mortality and rebleeding caused by variceal bleeding: Child-Pugh score, MELD score, and Rockall score // Taehan. Kan. Hakhoe. Chi. 2002. -V. 8. - P. 458-464.

146. Lescot T., Karvellas C., Beaussier M., Magder S.Acquired liver injury in the intensive care unit //Anesthesiology. 2012. - V. 117. - P. 898-904.

147. Leung J.W., Chan R.C., Cheung S.W., et al. The effect of obstruction on the biliary excretion of cefoperazone and ceftazidime // J. Antimicrob. Chemother. 1990. -V. 25. - P. 399-406.

148. Li S., Hu P., Zhang Q., et al., Single nucleotide polymorphisms of the IL28B and sustained virologic response of patients with chronic hepatitis C to PEG-interferon/ribavirin therapy: A meta-analysis // Hepat. Mon. 2011. - V. 11. -P. 163-172.

149. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R.Primary biliary cirrhosis // Hepatology 2009. - V. 50, № 1. - P. 291-308.

150. Liu C.J. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses // Gastroenterology. 2009. -V. 136.- P. 496-504.

151. Manns M.P., McHutchinson J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. - V. 358. -P. 958-965.

152. Marie D., Klasnja B., Filipovic D., et al. Minimal hepatic encephalopathy in patients with decompensated liver cirrhosis // Acta. Clin. Croat. -2011.-V. 50.- P. 375-380.

153. Martinez-Bauer E., Forns X., Armelles M., et al. Spanish Acute HCV Study Group. Hospital admission is a relevant source of hepatitis C virus acquisition in Spain // J. Hepatol. 2008. - V. 48. - P. 20-27.127

154. Mboto C.I., Takon I.A., Ndem J.E. A used ball of cotton wool as a source of nosocomially-acquired hepatitis C infection // Hepat. Mon. 2010. - V. 10.-P. 53-56.

155. McHutchison J.G., Dusheiko G., Shiftman M.L., et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2007. - V. 357 - P. 2227-2236.

156. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiftman M.L. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. -2009.-V. 361.-P. 580-593.

157. Méndez-Vidal M.J., Martínez Ortega E., Montesa Pino A., et al. Management of adverse events of targeted therapies in normal and special patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancer Metastasis Rev. 2012. - V. 31. - P. 19-27.

158. Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis // Hepatology. V. 51. - P. 2010.

159. Milic S., Mikolasevié I., Radié M., et al. Clinical utility of red cell distribution width in alcoholic and non-alcoholic liver cirrhosis // Coll. Antropol. -2011.-V. 35.-P. 335-338.

160. Miyake, Y., Iwasaki, Y. Yamamoto, K. Meta-analysis: Reduced incidence of hepatocellular carcinoma in patients not responding to interferon therapy of chronic hepatitis C // Int. J. Cancer. 2010. - V. 127. - P. 989-996.

161. Momiyama K., Nagai H., Sumino Y. Comparison of the hemodynamics between patients with alcoholic or HCV-related cirrhosis // Hepatogastroenterology. 2011. - V. 112. - P. 2036-2040.

162. Montalli V.A., Bergamaschi C. de C., Ramacciato J.C., et al. The effect of smoking on the bioavailability of metronidazole in plasma and saliva // J. Am. Dent. Assoc.-2012.-V. 143.-P. 149-56.

163. Morgan D.J., McLean A.J. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update // Clin. Pharmacokinet. 1995. -V. 29. - P. 370-391.

164. Morgan T.R., Ghany M.G., Kim H.Y., et al. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C // Hepatology. -2010. V. 52. - P. 833-844.

165. Mortimer P.R., Mackie D.B., Haynes S. Ampicillin levels in human bile in the presence of biliary tract disease // Br. Med. J. 1969. - V. 12. - P. 8889.

166. Mueller S., Millonig G., Seitz H.K. Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated combination // World. J. Gastroenterol.2009. -V. 28 P. 3462-3471.

167. Muro N., Bujanda L., Sarasqueta C., et al. Plasma levels of folate and vitamin B (12) in patients with chronic liver disease // Gastroenterol. Hepatol.2010.-V. 33.- P. 280-287.

168. Nguyen S.A., Walker D., Gillespie M.B., et al. mTOR inhibitors and its role in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma // Curr. Treat. Options. Oncol. 2012. V. 13. - P. 71-81.

169. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatology. 2010. - Vol. 51, N 1. - P. 307-328.

170. Oellerich M., Armstrong V.W. The MEGX test: a tool for the realtime assessment of hepatic function // Ther. Drug. Monit. 2001. - V. 23. - P. 8192.

171. Orlando R., Sawadogo A., Miglioli P.A., et al. Oral disposition kinetics of ofloxacin in patients with compensated liver cirrhosis // Chemotherapy. 1992.-V. 38.-P. 1-6.

172. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease // Hepatology. 2010. - V. 51. - P. 307-28.

173. Ozawa K., Mori K., Morimoto T. Evaluation of hepatic function // Curr. Opin. Gen. Surg. 1994. - P. 17-23.

174. Ozer J., Ratner M., Shaw M., Bailey W., Schomaker S. The current state of serum biomarkers of hepatotoxicity // Toxicology. 2008. - V. 245. - P. 194-205.

175. Papadakis M.A., Arieff A.I. Unpredictability of clinical evaluation of renal function in cirrhosis. Prospective study// Am. J. Med. 1987. - V. 82. - P. 945-952.

176. Parlesak A., Schäfer C., Schütz T., et al. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease // J. Hepatol. 2000. - V. 32. - P. 742-747.

177. Parszuto J., Jaremin B., Bardon A., Obuchowska A. Occupational HBV and HCV infections among health care workers// Med. Pr. 2012. - V. 63. -P. 441-452.

178. Pekova L.M., Teocharov P., Sakarev A. Clinical course and outcome of a nosocomial outbreak of hepatitis C in a urology ward // J. Hosp. Infect. -2007.-V. 67.-P. 86-91.

179. Perz J., Armstrong G., Farrington L., etal., The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer world wide // J. Hepatol. 2006. - V. 45. - P. 529-538.

180. Pineda J.A., Caruz A., Di Lello F.A. Low-density lipoprotein receptor genotyping enhances the predictive value of IL28B genotype in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients // AIDS. 2011. - V. 25. P. 1415-1420.

181. Plowchalk D.R., Rowland Yeo K. Prediction of drug clearance in a smoking population: modeling the impact of variable cigarette consumption on the induction of CYP1A2 // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. - V. 68. - P. 951-960.

182. Pockros P.J. Interferon-free hepatitis C therapy: how close are we? // Drugs.-2012.-V. 72.-P. 1825-1831.

183. Pol S, Fontaine H. Individualized treatment of hepatitis C virus infection Presse Med. 2012 Feb;41 (2): 146-52.

184. Poordad F., McCone J., Bacon B., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. - V. 364 - P. 11951206.

185. Populo H., Lopes J.M., Soares P. The mTOR Signalling Pathway in Human Cancer//Int. J. Mol. Sci.-2012. V. 13.- P. 1886-1918.

186. Porubcin S., Schreter I., Kristian P., Pellova A. Haematologic adverse effects of treatment of chronic viral hepatitis B and C // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. 2008. - V. 14. - P. 74-78.

187. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. 1973. - V. 60 - P. 646-649.

188. Quigley E.M. Gastrointestinal dysfunction in liver disease and portal hypertension. Gut-liver interactions revisited // Dig. Dis. Sci. 1996. - V. 41. - P. 557-561.

189. Reddy K.R., Shiffman M.L., Rodriguez-Torres M., et al. Induction pegylated interferon alfa-2a and high dose ribavirin do not increase SVR in heavypatients with HCV genotype 1 and high viral loads // Gastroenterology. 2010. -V. 139.- P. 1972-1983.

190. Reichen J. Assessment of hepatic function with xenobiotics // Semin. Liver. Dis. 1995. - V. 15.-P. 189-201.

191. Reichen J. The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function //.News. Physiol. Sci.- 1999.-V. 14-P. 117-121.

192. Reis N.R., Lopes C.L., Teles S.A., et al. Hepatitis C virus infection in patients with tuberculosis in Central Brazil // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2011. -V. 15. P. 1397-402.

193. Roe P.G. Liver function tests in the critically ill patient // Clin. Intensive. Care. 1993. - V. 4. - P. 174-182.

194. Rossi M., Di Martino M.T., Morelli E., et al. Molecular targets for the treatment of multiple myeloma // Curr. Cancer. Drug. Targets. 2012. - V. 12. -P. 757-767.

195. Rouhos A., Raaska K. Smoking and drug interactions // Duodecim. -2012.-V. 128.-P. 1073-1080.

196. Roy L., Legault L., Pomier-Layrargues G. Glomerular filtration rate measurement in cirrhotic patients with renal failure // Clin. Nephrol. -1998. V. 50.-P. 342-346.

197. Ruhnke M., Yeates R.A., Pfaff G., et al. Single-dose pharmacokinetics of fluconazole in patients with liver cirrhosis // J. Antimicrob. Chemother. 1995. -V. 35.-P. 641-647.

198. Salerno F., Cazzaniga M., Merli M., et al. Diagnosis, treatment and survival of patients with hepatorenal syndrome: a survey on daily medical practice //J. Hepatol.-201 l.-V. 55.-P. 1241-1248.

199. Sales J.E., Sutcliffe M., O'Grady F. Cephalexin levels in human bile in presence of biliary tract disease // Br. Med. J. 1972. - V. 19. - P. 441-443.

200. Santos A.E., Partovi N., Ford J.A., Yoshida E.M. Use of hematopoietic growth factors as adjuvant therapy for anemia and neutropenia in the treatment of hepatitis C // Ann. Pharmacother. 2007. - V. 41. - P. 268-275.132

201. Sawhney V.K., Gregory P.B., Swezey S.E., et al. Furosemide disposition in cirrhotic patients // Gastroenterology. 1981. - V. 81. - P. 10121016.

202. Seamon M.J., Ginwalla R., Kulp H., et al. HIV and hepatitis in an urban penetrating trauma population: unrecognized and untreated // J. Trauma. -2011.-V. 71.-P. 306-310/

203. Seidel C., Griinwald V. Use of mTOR-inhibitors in solid tumors// Med. Monatsschr. Pharm. 2011. - V. 34. - P. 116-126.

204. Shah S., Shah H., Khaskheli M.N., Akhtar J.Adverse drug reactions: clinical assessment of drug induced disease //J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. -2005.-V. 17.- P. 89-91.

205. Shyu W.C., Wilber R.B., Pittman K.A., et al. Pharmacokinetics o cefprozil in healthy subjects and patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1991.-V. 31.-P. 372-376.

206. Sievert W., Altraif I., Razavi H.A., et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt // Liver. Int. -2011.-V. 31.-P. 61-80.

207. Simin M., Brok J., Stimac D., et al. Cochrane systematic review: pegylated interferon plus ribavirin vs. interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C // Alim. Pharm. & Ther. 2007. - V. 25. - P. 1153-1162.

208. Singal A.K., Walia I., Singal A., Soloway R.D. Corticosteroids and pentoxifylline for the treatment of alcoholic hepatitis: Current status // World. J. Hepatol. 2011. - V. 27. - P. 205-210.

209. So J.C., Hwang Y.Y., Shek W.H., et al. Transfusion-refractory anemia in liver cirrhosis // Gut. 2010. - V. 59. P. 5.

210. Soons P.A., De Boer A., Cohen A.F., Breimer D.D. Assessment of hepatic blood flow in healthy subjects by continuous infusion of indocyanine green // Br. J. Clin. Pharmacol. 1991. - V. 32. - P. 697-704.

211. S0rensen M., Mikkelsen K.S., Frisch K., et al. Hepatic galactose metabolism quantified in humans using 2-18F-fluoro-2-deoxy-D-galactose PET/CT // J. Nucl. Med. 2011. - V. 52. - P. 566-572.

212. Soriano V., Martin-Carbonero L., Vispo E., et al. Human immunodeficiency virus infection and viral hepatitis // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2011. - V. 29. - P. 691-701.

213. Soriano V., Poveda E., Vispo E., et al. Pharmacogenetics of hepatitis C // J. Antimicrob. Chemother. 2012. - V. 67. - P. 523-529.

214. Soriano V., Vispo E., Labarga P., et al. Viral hepatitis and HIV co-infection // Antiviral. Res. 2010. - V. 85. P. 303-315.

215. Soto B., Sânchez-Quijano A., Rodrigo L., et al. Human immunodeficiency virus- infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis // J. Hepatol. 1997. - V. 26. - P. 1-5.

216. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 1273-1279.

217. Spray J.W., Willett K., Chase D., et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2007. -V. 64.-P. 692-693.

218. Stättermayer A., Stauber R., Hofer H., et al, Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologie response in treatment-naive patients with chronic hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - V. 9. - P. 344350.

219. Stewart S.H., Connors G.J. Ethnicity, alcohol drinking and changes in transaminase activity among heavy drinkers // J. Natl. Med. Assoc. 2007. - V. 99.-P. 564-569.

220. Suman A., Barnes D.S., Zein N.N., et al. Predicting outcome after cardiac surgery in patients with cirrhosis: a comparison of Child-Pugh and MELD scores // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - V. 8. - P. 719-723.

221. Takabatake T., Ohta H., Ishida Y., et al. Low serum creatinine levels in severe hepatic disease // Arch. Intern. Med. 1988. - V. 148. - P. 1313-1315.

222. Testino G., Leone S., Ferro C., Borro P. Severe acute alcoholic hepatitis and hepatorenal syndrome: role of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt // J. Med. Life. 2012. - V. 5. - P. 203-205.

223. Thompson L.A., Kim M., Wenger S.D., O'Bryant C.L. Everolimus: a new treatment option for advanced pancreatic neuroendocrine tumors // Ann. Pharmacother. -2012. V. 46. - P. 1212-1219.

224. Tong J., Wang Y.W., Lu Y.A. New developments in small molecular compounds for anti-hepatitis C virus (HCV) therapy // J. Zhejiang. Univ. Sei. B. -2012.-V. 13.-P. 56-82.

225. Tungol A., Rademacher K., Schafer J.A. Formulary management of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir for chronic hepatitis C virus // J. Manag. Care. Pharm. 2011. - V. 17. - P. 685-694.

226. Van den Hazel S.J., de Vries X.H., Speelman P., et al. Biliary excretion of ciprofloxacin and piperacillin in the obstructed biliary tract // Antimicrob. Agents. Chemother. 1996. - V. 40. - P. 2658-2660.

227. Van Thiel D.H., Hassanein T. Assessment of liver function: the current situation // J. Okla. State. Med. Assoc. 1995. - V. 88. - P. 11-16.

228. Vassiliadis T., Mpoumponaris A., Vakalopoulou S., et al. Spur cells and spur cell anemia in hospitalized patients with advanced liver disease: Incidence and correlation with disease severity and survival // Hepatol. Res. 2010. - 40. -P. 161-170.

229. Wang Z.W., Wang B.Y. Introduction for AASLD diagnosis and treatment of alcoholic liver disease // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2010. -V. 18.-P. 312-317.

230. Weigand K., Stremmel W., Encke J. Treatment of hepatitis C virus infection // World. J. Gastroenterol. 2007. - V. 13. - P. 1897-1905.

231. Wilby KJ, Greanya ED, Ford JA, Yoshida EM, Partovi N. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients. Ann Hepatol. 2012 Mar-Apr;l l(2):179-85.

232. Wu J., Dombi E., Jousma E., Scott Dunn R., et al. Preclincial testing of sorafenib and RAD001 in the Nf (flox/flox); DhhCre mouse model of plexiform neurofibroma using magnetic resonance imaging // Pediatr. Blood. Cancer. 2012. -V. 58.-P. 73-80.

233. Yim K.L. Everolimus and mTOR inhibition in pancreatic neuroendocrine tumors // Cancer. Manag. Res. 2012. - V. 4. - P. 207-214.

234. Yu J.W., Sun L.J., Kang P., et al. Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2012. - V. 11. - P. 185-192.

235. Zhu W.F., Lei S.Y., Li L.J. Hepatitis C virus infection and biological false-positive syphilis test: a single-center experience // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int.-2011.-V. 10.-P. 399-402.

236. Zipprich A., Seufferlein T., Dollinger M.M. Subclinical Ascites Defines an Intermediate Stage Between Compensated and Decompensated Cirrhosis // Z. Gastroenterol. 2012. - V. 50. - P. 996-1001.

237. Zollner G., Fickert P., Silbert D., Fuchsbichler A., Marschall H.U., Zatloukal K., Denk H., Trauner M. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2003. - V. 38. - P. 717-727.

238. Zucker M.L., Hagedorn C.H., Murphy C.A., et al. Mechanism of thrombocytopenia in chronic hepatitis C as evaluated by the immature platelet fraction // Int. J. Lab. Hematol. 2012. - V. 34. - P. 525-532.