Современные критерии прогноза в комплексной диагностике первичных опухолей костей (клинико-морфологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Булычева, Ирина Владиславовна

• Булычева, Ирина Владиславовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Булычева, Ирина Владиславовна

Список условных сокращений.4-5.

Введение.6-31.

ГЛАВА 1. Морфологическая классификация, иммуногистохимические исследования и генетические нарушения при опухолях костей (обзор литературы).32-63.

1.1. Иммуногистохимические исследования молекулярно-биологических маркеров в опухолях костей.64-67.

1.2. БОТЯ.67-70.

1.3. ММР и Т1МР.70-74.

1.4. Коллаген IV типа.74-75.

1.5. Кь67 и плоидность.75-76.

1.6. Вс1-2 и Вах.76-80.

1.7. Маркеры ангиогенеза.80-86.

1.8. СОХ-2.86-91.

1.9. р53.91-96.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.97-121.

2.1. Характеристика больных остеосаркомой.98-101.

2.2. Характеристика больных хондросаркомой.101-105.

2.3. Характеристика больных саркомой Юинга.105-106.

2.4. Характеристика больных миеломой кости.106-109.

2.5. Характеристика больных лимфомой кости.109-111.

2.6. Методы иммуногистохимического исследования.111-115.

2.7. Методы электронно-микроскопического исследования.115-116.

2.8. Молекулярно-генетические методы исследования.116-120.

2.9. Статистический анализ результатов исследования.121-121.

ГЛАВА 3. Костеобразующие опухоли.122-168.

ГЛАВА 4. Иммуногистохимические исследования.169-196.

ГЛАВА 5. Хрящеобразующие опухоли костей.197-246.

ГЛАВА 6. Иммуногистохимическое исследование хондросарком.247-286.

ГЛАВА 7. Злокачественные мелкоклеточные опухоли костей.287-324.

7.1. Саркома Юинга.287-304.

7.2. Первичная лимфома кости.304-307.

7.3. Миелома.308-312.

7.4. Молекулярно-биологические исследования мелкокругл оклеточных опухолей костей.312-324.

ГЛАВА 8. Электронно-микроскопическое исследование опухолей костей.325-337.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные критерии прогноза в комплексной диагностике первичных опухолей костей (клинико-морфологическое исследование)»

Актуальность проблемы. Опухоли и опухолеподобные заболевания костей занимают особое место в патологии человека, являясь в диагностическом аспекте одним из наиболее сложных разделов. Первичные опухоли скелета достаточно редки и составляют 1,5-2% от всех встречающихся опухолей человека, однако абсолютное число их неуклонно увеличивается. Опухоли костей относительно часто встречаются у детей и генез их зачастую неясен (Fletcher D.V. et al., 2002). При этом некоторые опухоли костей встречаются в составе наследственных синдромов, но их гистологические характеристики мало отличаются от первичных поражений (Barr F.G. et al., 2003).

Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности при злокачественных новообразованиях костей. Наряду с этим отмечается значительный прогресс в лечении этих заболеваний, достигнутый в результате совершенствования хирургических, химиотерапевтических и лучевых методов. Успехи в комбинированном хирургическом и химиотерапевтическом лечении резко увеличили сроки выживаемости больных при высоко злокачественных опухолях таких, например, как остеосаркома и саркома Юинга (Raymond А.К. et al., 2002; Соловьев Ю.Н., 2008; Мачак Г.Н., 2010; Семенова А.И., 2010).

Отмечены также успехи в ранней диагностике опухолей костей.

Морфологическая верификация диагноза при опухолях костей и мягких тканей у вновь выявленных больных в 2007 году увеличилась на 7,2% по сравнению с 1997 годом. Большинство опухолей костей развивается de novo, однако возрастает статистическая очевидность их взаимосвязи с некоторыми предшествующими процессами. Так, некоторые новообразования костей не относятся к опухолевым заболеваниям, другие являются доброкачественными опухолями, подвергшимися опухолевой трансформации.

Статистические данные указывают на превалирование остеосарком как первичных опухолей костей, они составляют 35% от всех первичных костных опухолей, следом идут хондросаркома (25%) и саркома Юинга (16%). Хордома и злокачественная фиброзная гистиоцитома встречаются значительно реже и составляют соответственно 8 и 5%. За последние годы диагноз первичной фибросаркомы кости все больше вытесняется злокачественной фиброзной гистиоцитомой (Васс1 О. е1 а1., 1998).

Частота встречаемости костных сарком, как группового понятия, обладает двумя пиками. Первый пик приходится на второе десятилетие жизни, второй пик - на возраст 40-60 лет. У пациентов в возрасте до 20 лет наиболее часто выявляется остеосаркома с преобладанием поражения длинных трубчатых костей конечностей (до 80%). Среди молодого контингента больных остеосаркомой значительно реже встречаются поражения лицевого скелета, позвоночника, а также костей таза. Подобное распределение меняется с возрастом. Так у пациентов в возрасте старше 50 лет поражение длинных трубчатых костей конечностей выявляется только в 50% наблюдений, при этом частота поражения костей лицевого скелета и костей таза возрастает до 20%. Хондросаркома встречается с увеличивающейся частотой до 75-летнего возраста без преобладания того или иного пола. До 50% случаев хондросаркому выявляют в длинных трубчатых костях конечностей, далее по частоте следуют кости таза и ребро. Саркома Юинга обладает эпидемиологическими признаками, сходными с остеосаркомой, однако отличается преобладанием диафизарных поражений в отличие от склонности остеосарком возникать в метафизарной зоне растущих и формирующихся костей, особенно в области коленного сустава. Пик частоты саркомы Юинга приходится на второе десятилетие жизни, но описываются случаи во всех возрастных категориях (БогАпап Н.Б. е1 а1., 1998).

Болезнь Педжета, хрящевые дисплазии, как например болезнь Оллье и синдром Маффуччи, лидируют в ряду предопухолевых состояний. Фиброзная дисплазия, инфаркт кости, хронический остеомиелит, металлические и полиэтиленовые имплантанты, гигантоклеточная опухоль, а также остеобластома и хондробластома относятся к заболеваниям с низким риском развития вторичной остеосаркомы (Huvos A.G. et al., 2000).

Клинические проявления опухолей костей зачастую не отличаются специфичностью, за исключением может быть классических наблюдений остеоидных остеом. Этим объясняется длительность развития заболеваний до момента установления диагноза. Боль, припухлость и общий дискомфорт являются основными клиническими признаками, наводящими на мысль о костной опухоли. Тем не менее, патологический перелом и ограничение подвижности, бесспорно, относятся к важным клиническим проявлениям (Mirra J.M., 1989).

В костной патологии большую и достоверную информацию представляют повторные рентгенологические исследования в диагностике костных новообразований, однако она не всегда подкрепляется параллельной по значению морфологической картиной, а также другими лабораторными методами. Существует ряд доброкачественных опухолей, диагностика которых может быть основана только на клинических и рентгенологических данных. К подобным состояниям относится метафизарный фиброзный дефект, фиброзная дисплазия, остеохондрома, энхондрома, простая киста кости и гемангиома позвоночника (Mirra J.M., 2001).

На первом этапе диагностики наиболее важным является определение степени агрессивности опухоли. Основными параметрами в данной связи являются размеры опухоли, локализация, тип матрикса и периостальная реакция. Для ряда опухолей локализация является одним из основных диагностических критериев. Так, адамантинома встречается у взрослых и поражает болыпеберцовые кости. Хондробластома проявляется наиболее часто эпифизарным поражением костей у детей. Литический эпифизарный очаг с вовлечением в процесс прилежащих отделов метафиза у взрослых наводит на мысль о гигантоклеточной опухоли. Размеры опухоли также важны, при превышении 6 см барьера опухоль крайне сомнительная в плане злокачественности. Ось поражения также является важным критерием, так простая киста кости относится к редким центрально расположенным образованиям. Большинство же опухолей расположены эксцентрически, для метафизарного костного дефекта, к примеру, необходимо кортикальное расположение. Структура деструкции кости является индикатором агрессивности того или иного поражения скелета. Первый тип (тип I) или географический подразделяется на тип 1А, 1В и 1С. Тип 1А характеризуется выраженным склеротическим ободком между нормальной структурой кости и литическим очагом. Тип 1В проявляется четко очерченным очагом с бесспорной границей между нормально структурированной костью и очагом поражения без склероза. Тип 1С характеризуется меньшей очевидностью границы между нормальной костью и зоной поражения. Второй тип (тип II) имеет название вследствие сходства с «побитой молью тканью». Он проявляется несколькими округлыми дефектами, в промежутках между которыми сохраняется еще не до конца разрушенная костная ткань. Данная структура характеризует более агрессивное поражение. Третий тип (тип III) демонстрирует инфильтративный рост и характерен для быстро растущих агрессивных опухолей.

Большинство опухолей проявляются литическими очагами, но встречается и склеротический тип поражения. Характерные полукруглые или овальные кальцинаты предполагают хрящевую опухоль.

Характер периостальной реакции демонстрирует ответ периоста на опухолевый рост и зависит от степени прогрессирования процесса. При длительно развивающихся опухолях периост обладает достаточным временным промежутком для формирования толстого слоя новообразованной кости. При формировании слоистой структуры возникает предположение о быстрой и медленной фазах роста новообразования. Перпендикулярно расположенные формации периоста являются крайне важными диагностическими признаками и в значительной мере предполагают злокачественный процесс.

Треугольник Кодмана является выбухающей реакцией периоста, разрушенного растущей опухолью. Однако подобная реакция может встречаться как при злокачественных, так и при доброкачественных процессах.

Разрушение кортикальной пластинки с мягкотканым компонентом с большой достоверностью предполагают агрессивный процесс. Тонкий слой вновь образованной кости, даже при разрушенном кортикальном слое и наличии мягкотканого компонента, предполагает медленную эволюцию и тем самым доброкачественный процесс. В противоположность наличие опухолевого роста с обеих сторон кости без разрушения кортикального слоя предполагает высоко агрессивный рост.

Просвечивающая рентгенография является отправным пунктом, для большей информативности применяется компьютерная томография. Так простая рентгенография и компьютерная томография дают информацию о размерах, границах и наличии оссификации, а также фиброзировании ткани в структуре опухоли после химиотерапии (Ruley Н.Е. et al., 1996). Стадия заболевания, а также особенности структуры опухоли могут быть уточнены на основании данных МРТ, особенно если необходимо детализировать плотность и объем ткани (McLeod R.A. et al., 1988). Основными преимуществами метода является высокая контрастность, а также выбор проекции без изменения положения пациента. Применение МРТ с меняющимся режимом захвата контраста может оказаться информативным при дифференциации лечебного патоморфоза и некроза опухоли от живой опухолевой ткани.

Установление гистологической степени дифференцировки является попыткой прогнозирования «биологического» поведения опухоли. Принципы, заложенные в дифференцировке костных сарком, сходны с таковыми, предложенными Бродерсом для градации плоскоклеточного рака. В костных опухолях «клеточность» или соотношение количества клеток к матриксу, а также характеристика ядер клеток, являются ключевыми факторами для определения степени дифференцировки опухоли, при этом дополнительными важными факторами являются митотическая активность и наличие очагов некроза (Evans H.L., 2003).

Большинство авторов отмечают строгую корреляцию между степенью дифференцировки опухоли и прогнозом в хондросаркомах (Mandahl N. et al., 2002). Опухоли мономорфного строения, как например миелома, злокачественная лимфома, саркома Юинга, не требуют уточнения степени дифференцировки. Мезенхимальная хондросаркома, дедифференцированная хондросаркома всегда относятся к низкодифференцированным опухолям, в то время как светлоклеточная хондросаркома относится к высокодифференцированным опухолям (Kilpatrick S.E. et al. 2001).

Все большее значение приобретают вопросы генетических нарушений, постепенно накапливаются знания и статистические данные в различных группах заболеваний. Цитогенетические изменения при хондросаркомах варьируют от простых порядковых или структурных хромосомных аберраций до тяжело измененных кариотипов. Не выявлено четкой зависимости между тяжестью данных изменений и развитием первичной классической, вторичной и периостальной хондро саркомами. Потеря белков в 13q положении является самостоятельным прогностическим признаком метастазирования, независимо от степени зрелости хондросаркомы и размеров опухоли (Mandahl N. et al., 2002). Первичная классическая хондросаркома характеризуется перидиплоидностью с ограничением LOH, часто с поражением 9р 12-22 отдела. Вторичная хондросаркома характеризуется генетической нестабильностью, высоким процентом LOH, широким разбросом плоидности ДНК. Трисомия 22 пары отмечена только при первичных классических хондросаркомах (Bovee J.V. et al., 2000). В настоящее время нет цитогенетических данных, указывающих на особые нарушения при дедифференцированной хондросаркоме (Zhang Н. et al., 2010). В литературе имеется только несколько цитогенетических наблюдений при мезенхимальной хондросаркоме (Mitelman F., 2004), которые варьируют от псевдодиплоидного кариотипа с транслокациями, как основной аберрации (Do

S.L. et al, 2008), до высоко комплексных кариотипов с более чем 150 хромосомами и множественными числовыми и структурными перестройками (Oliveira A.M., 2001).

Цитогенетические нарушения при остеосаркоме составляют в настоящее время наиболее изученный раздел и большинство, если не все случаи остеосарком, содержат клональные хромосомные аберрации и включают как структурные, так и порядковые повреждения (Bridge J. et al., 1993; Fletcher J.A. et al., 1994). Неблагоприятным прогностическим фактором считается диплоидная полиплоидия (Kansara М. et al., 2007). Поражение участка 8q24 наблюдается в 50% случаев (Stock С. et al., 2000) и считается также неблагоприятным прогностическим признаком (Tarkkanen М. et al., 1993). Амплификация на уровне lq21-23 и 17р являются частыми находками при остеосаркоме (Kawashima A. et al., 1997). Повышенная экспрессия МЕТ и FOS отмечена более чем в 50% остеосарком, а МУС - только в 15% наблюдений (Ladanyi М. et al., 2003), при этом высокие показатели МУС, FOS и катепсина L отмечаются при быстром прогрессировании и метастазировании.

Группа опухолей, объединенная в семейство саркомы Юинга, характеризуется t(ll;22) (q24;ql2) транслокацией примерно в 85% случаев (Llombart-Bosch А.1999). Вторичные хромосомные аберрации возникают на основе хромосомы lq, 8 и 12 и наблюдаются почти в 50% случаев. При молекулярном клонировании разрывов t(ll;22) наблюдается сближение между 5' концом EWS гена хромосомного конца 22q 12 с 3' участком llq24FLI гена, части факторов транскрипции семейства саркомы Юинга (Lee J., 2005). В 1015% наблюдается транслокация фрагмента EWS гена к соответствующему ETS гену. В любом случае все опухоли семейства саркомы Юинга проявляют сближение генов EWS/ETS. Прогноз при саркоме Юинга значительно улучшился за последнее время; благодаря современным методам лечения, уровень выживаемости больных достигает 41%. Важными прогностическими признаками является стадия заболевания, анатомическая область и размер опухоли. Опухоли с метастазами значительных размеров, локализующиеся в костях таза, обычно характеризуются неблагоприятным прогнозом. Статус EWS/ETS генов также обладает прогностической ценностью. Среди опухолей с EWS/FL1 генетическим нарушением, наиболее частый первый тип характеризуется сближением EWS эксона 7 с FL1 эксоном 6 и характеризуется лучшим прогнозом, чем случаи с более большими, редкими типами сближения (Huang H.-Y., 2005).

Среди диагностических и прогностических критериев опухолей гематопоэтической системы большее значение приобретает иммунофенотипирование. Так клетки миеломы по иммунофенотипу не отличаются от обычных плазматических клеток и экспрессируют антиген плазматических клеток (РСА) и кластер, дифференцирующий фактор 38 (CD38). В типичных случаях миеломы в большом количестве продуцируется цитоплазматический монотипный иммуноглобулин и в малом количестве цитоплазматический иммуноглобулин. Почти в 85% случаев продуцируются как тяжелые, так и легкие цепи. В оставшемся проценте случаев продуцируются легкие цепи (миелома Бэнс-Джонса). Злокачественная природа опухоли устанавливается при моноклональной преимущественной продукции каппа или лямбда иммуноглобулинов опухолевыми клетками. Опухолевые клетки злокачественной миеломы продуцируют белок натуральный киллер CD56/58, который не продуцируется реактивными плазматическими клетками. Большинство опухолевых клеток миеломы не реагируют с маркерами панели В клеток (CD 19, CD20), но положительно реагирует с CD38 и CD79. Маркер CD138 достаточно надежно выявляет плазматические клетки как при реактивных состояниях, так и при опухолях. Клетки миеломы могут быть положительными к ЕМА (Burchill S.A. et al., 2003).

Практически все злокачественные лимфомы кости относятся к В клеточным и проявляют положительную реакцию с CD20 (Heiser D. et al., 2004). Т-клеточные лимфомы и анапластические крупноклеточные лимфомы встречаются крайне редко. CD15 и CD30 помогают в дифференцировке лимфогрануломатоза, а положительная реакция с миелопероксидазой позволяет подтвердить диагноз гранулоцитарной саркомы.

При гигантоклеточной опухоли наиболее частой аберрацией является появление теломеров в 1 lp,13p,14p,15p,19q,20q и 21р (Bridge J.A. et al., 1992).

Опухоль нотохорды - хордома проявляется клональными хромосомными аберрациями (Tallini G. et al., 2002), а частыми порядковыми нарушениями является потеря хромосом 3, 4, 10 и 13, удаленными сегментами оказываются lp31-pter, 3p21-pter, 3q21-qter b 17ql 1-qter (Shen Z.N. et al., 2005).

Как при классической, так и остеофиброзной дисплазии подобной адамантиноме выявлены порядковые нарушения, добавление хромосом 7, 8, 12, 19 (Hazelbag Н.М. et al., 1993). Анеуплоидная популяция клеток касается лишь эпителиоидного компонента опухоли. Появляются также данные об атипической или саркома Юинга подобной адамантиноме, при этом траслокации t(l 1 ;22) не наблюдается.

Диагностический аспект, расширение критериев и методов, используемых в диагностике, в настоящее время являются основополагающими в костной патологии и заслуживают пристального внимания.

В последние годы особый интерес в клинической онкологии в области изучения костных опухолей привлекают различные тканевые, клеточные и молекулярные маркеры, характеризующие фундаментальные «биологические» свойства опухоли, а именно: пролиферативную и инвазивную способности, активность апоптоза и неоангиогенеза, склонность к метастазированию (С.И.Кусень и соавт., 1985; Н.Е.Кушлинский, 1999; М.А.Пальцев, 2004; Е.Н.Имянитов и соавт., 2007; Н.Н.Белушкина, 2008; Francannet С. et al., 2001). Однако ввиду большого числа выделенных молекулярно-биологических факторов и противоречивых данных литературы об их прогностической значимости оценка прогноза и выбор определенного вида лечения, основанный на биологических характеристиках опухоли, остается затруднительным и неопределенным, хотя в ряде наблюдений молекулярно-генетические методы исследования могут быть полезны при выборе более эффективных методов противоопухолевой терапии (К.П.Хансон, 2005; Е.Н.Имянитов и соавт., 2008). Некоторые исследователи высказывают предположение, что практическое использование этих показателей для больных саркомами костей не оправдано из-за существующей во многих западных странах тенденции к повсеместному использованию адъювантной химиотерапии этих заболеваний. Вместе с тем, по крайней мере, в двух ситуациях прогностические факторы при опухолях, в том числе и первичных саркомах костей, могут быть полезны: 1) для определения чувствительности или резистентности опухоли к конкретным видам терапии; 2) для выявления группы больных с неблагоприятным прогнозом, которым необходимо проведение более агрессивного адъювантного лекарственного лечения (Е.С.Герштейн и соавт., 2005; В.В.Меньшиков, 2006). Кроме того на основании изучения молекулярно-биологических особенностей сарком костей может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулы и процессы. Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь в усовершенствовании существующих схем лекарственного лечения, в развитии новых подходов к «таргетной» терапии опухолей костей, основанных на модификации системы передачи регуляторных сигналов в клетке (Д.Б.Корман, 2006; Е.Н.Имянитов и соавт., 2007; Н.В.Жуков и соавт., 2008).

Основными характеристиками злокачественных новообразований считается их способность к неограниченному росту, что связано с нарушением механизмов апоптоза, устойчивостью к действию факторов, регулирующих процессы пролиферации и дифференцировки, а также склонностью к инвазии и метастазированию (В.В.Некачалов, 2000; Бгуш 1.Р. а1., 1983, А.А.Новик и соавт., 2004). Механизмы, определяющие способность опухолевых клеток к инвазии в окружающие ткани и метастазированию, до конца не изучены.

Так, в экспериментальных исследованиях установлено, что в основе способности раковых клеток к инвазивному росту и гематогенному метастазированию может быть активация матриксных металлопротеиназ (ММП), которые участвуют в разрушении внеклеточного матрикса при росте злокачественных опухолей (Lambert Е. et al., 2004) и механизмов неоангиогенеза в первичной опухоли и ее метастазах (Kansara М. et al., 2007; Maeda Т. et al., 2003). При этом известно, что контроль за действием ММР осуществляют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP) (Bovee J.V. et al., 2000). Баланс между экспрессией ММР и TIMP не постоянен как при физиологических процессах, сопровождающихся ростом и развитием тканей, так и при различных патологиях, в том числе и онкологических заболеваниях (Feely M.G., 2002; Sounni N.E. et al., 2003), однако роль ММР и TIMP в механизмах роста и прогрессии опухолей костей до конца не ясна. В экспериментальных исследованиях показано, что клетки остеосаркомы продуцируют ММР-2, ММР-9, TIMP-1 (Djafarzadeh R. et al., 2004; Feix M. et al., 2006) и, как предполагают, принимают активное участие в процессах инвазивного роста опухолей (Hornebeck W. et al., 2005; Kang H.G. et al., 2007), однако этот факт требует подтверждения клиническими исследованиями.

Исследователи полагают, что предпосылкой для активации неоангиогенеза в опухолях является размножение и миграция эндотелиальных клеток, которые подобно опухолевым клеткам продуцируют протеазы и локально инвазируют базальную мембрану и периваскулярный внеклеточный матрикс, формируя новую капиллярную сеть в опухоли (С.В.Луценко и соавт., 2004; Kushlinskii N. et al., 2000). Среди ангиогенных цитокинов особое место занимает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его высокоаффинные рецепторы Fltl (VEGF-R1) и Flkl/KDR (VEGF-R2), которые образуют отдельную группу в суперсемействе рецепторных тирозинкиназ (А.Ф.Карамышева, 2000; Parast С., 1998; Ferrara N. et al., 2003). VEGF связывается с эндотелиальными клетками и стимулирует их пролиферацию, продуцируется клетками некоторых опухолей человека, способствуя процессу неоваскуляризации новообразования и, возможно, связанной с этим ранней генерализацией процесса (Г.И.Абелев и соавт., 2008; Д.А.Головков, 2009; Folkman J., 2001). В настоящее время убедительно доказано, что в развитии и регенерации костной ткани важную роль играют процессы ангиогенеза и костно-хрящевой резорбции (Maeda Т. et al., 2003). Иммуногистохимическими методами обнаружено наличие экспрессии двух изоформ VEGF(121) и VEGF(189), которые связаны с протеогликанами внутриклеточного матрикса, а максимальную экспрессию VEGF-A, -В и -D наблюдали на стадии минерализации (Deckers М., 2000). В современной литературе представлены единичные работы по изучению продукции VEGF и его рецепторов у больных, так называемыми «пограничными» новообразованиями (гигантоклеточная опухоль кости) (Zheng М.Н., 2000) и остеосаркомой (О.Н.Кузнецова и соавт., 2005), а соотношение изоформ VEGF-A в различных саркомах костей значимо различалось. Следовательно, иммуногистохимический анализ содержания VEGF и его трансмембранных рецепторов в опухолях костей может иметь связь с клиническим течением, а стало быть, и прогнозом.

Наиболее изученным считают механизм действия сигнальной системы рецептора эпидермального фактора роста (REGF) и родственных ему рецепторов семейства с-erbB или HER (human epidermal growth factor receptor), которое состоит из четырех белков — собственно REGF (ErbB-1, HERI), а также ErbB-2 (HER2/neu), ErbB-3 (НЕЮ) и ErbB-4 (HER4) - сходные по структуре трансмембранные рецепторы, внутриклеточная часть которых обладает тирозинкиназной активностью. Известно довольно много лигандов рецепторов семейства c-erbB (EGF, a-TGF, амфирегулин, crypto), которые взаимодействуют только с REGF, а также херегулины (неурегулины), взаимодействующие с ErbB-3 и ErbB-4 (Moghal N. et al., 1999). Ни одного лиганда, взаимодействующего с рецептором ErbB-2 (Her-2/neu), до настоящего времени не обнаружено. Экспрессию Her-2/neu в остеосаркомах изучали несколько групп исследователей, однако до настоящего времени не существует общего мнения относительно его наличия в остеосаркомах и прогностической значимости. Хотя в большинстве исследований подтверждено специфическое для Her-2/neu мембранное окрашивание клеток остеосаркомы и выявлена избыточная экспрессия маркера в опухоли (Gorlick R. et al., 1999; Akatsuka T. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2004). Данные литературы о клинической значимости экспрессии белка Her-2/neu в опухолях костей весьма противоречивы. Так, например, M.Onda et al. (1996) и R.Gorlick et al. (1999) высказали предположение, что гиперэкспрессия c-erbB-2 соответствует плохому прогнозу при остеосаркоме и связана с ранними легочными метастазами остеосаркомы и низкими показателями выживаемости. Это позволило авторам предположить важную роль c-erbB-2 в агрессивном росте опухоли и влиянии его на метастатический потенциал остеосаркомы. Аналогичные результаты представлены R.Gorlick et al. (1999), которые также выявили повышенную экспрессию c-erbB-2 в большинстве остеосарком с метастазами, плохим (гистопатологическим) ответом опухоли на химиотерапию и худшей безрецидивной выживаемостью. Вместе с тем, R.K.Vasishta et al. (2006) показали, что экспрессия c-erbB-2 в остеосаркомах не коррелировала с показателями выживаемости. Кроме того, до настоящего времени не установлена частота выявления экспрессии Her-2/neu в остеосаркомах, при этом некоторые авторы опубликовали колебание частоты выявления Her-2/neu в мембранах клеток остеосарком от 0 до 18% (Maitra A. et al., 2001; Anninga J.K. et al., 2004; Tsai J.Y. et al., 2004), другие - от 32 до 98% (Kilpatrick S.E. et al., 2001; Akatsuka T. et al., 2002; Thomas D.G. et al., 2002; Zhou H. et al., 2003; Scotlandi K. et al., 2005; Vasishta R.K. et al., 2006). Следовательно, анализ показателей экспрессии Her-2/neu в остеосаркомах настоятельно требует дальнейшего изучения. В России таких исследований не проводили.

Гомеостаз многоклеточного организма поддерживается точно выверенным балансом между процессами пролиферации, дифференцировки и гибели клеток. Одним из основных механизмов элиминации опасных для организма клеток, к числу которых относятся вирус-инфицированные, опухолевые клетки, а также клетки, закончившие свой жизненный цикл, является апоптоз или программированная клеточная гибель (С.Г.Аббасова и соавт., 2007). На разных этапах этого сложного механизма задействованы многочисленные факторы и рецепторы клеточной гибели, а также ряд адапторных белков, приводящих к активации внутриклеточных протеаз и самоуничтожению клетки. Любые сбои в этом сложном процессе приводят к развитию опасных патологических процессов, в том числе к возникновению и росту злокачественных опухолей. Злокачественность новообразований определяется не только огромным пролиферативным потенциалом составляющих их клеток, но и устойчивостью этих клеток к действию факторов, регулирующих процессы дифференцировки и апоптоза. Особое внимание исследователей привлекает семейство белка Bel, которое играет важную роль в регуляции митохондриальной цепи апоптоза и состоит из двух классов протеинов: проапоптотических (Вах, Bik, Bak, Bad, Bcl-xs) и антиапоптотических (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1). Именно соотношение ингибиторов и активаторов может определять предрасположенность клетки к апоптозу, а при наличии в клетке дефектных молекул Вах нарушается механизм нормальной ее гибели (Yang Е. et al., 1996). До настоящего времени не понятно, как белки семейства Bel ингибируют апоптоз, хотя показано, что эти молекулы взаимодействуют на поверхности митохондрий для поддержания нормального тканевого гомеостаза (Chan S.L. et al., 2004; Tsujimoto Y., 2003). Вместе с тем T.Nedelcu et al. (2008) выявили прямую зависимость между степенью экспрессии Вс1-2 в опухоли и выживаемостью больных низкодифференцированной остеосаркомой. При этом экспрессия Вс1-2 была выявлена только в цитоплазме, но не в ядре опухолей, что согласуется с данными других исследователей (Posl M. et al., 1994; Ferrari S. et al., 2004). M.Posl et al. (1994) впервые предложили классификацию остеосаркомы с учетом уровней экспрессии Bcl-2 и пролиферативной активности. Авторы показали, что опухоли с высокой экспрессией Вс1-2 плохо отвечали на химиотерапию, однако статистических данных не получено на эту корреляционную зависимость, поэтому исследователи предлагают дальнейшее изучение показателей экспрессии Вс1-2 как прогностического маркера при остеосаркомах. По данным S.Ferrari et al. (2004) экспрессия Bcl-2 не коррелировала со степенью дифференцировки опухоли и исходом пациента. По данным M.-K.A.Kaseta et al. (2007) экспрессия Вах и Bcl-2 в остеосаркомах не играла прогностической роли в исходе заболевания, хотя повышенный индекс Вах/Вс1-2 достоверно сочетался с худшей выживаемостью. Кроме того, все пациенты, в опухолях которых выявили следующее соотношение белков Вах(+)/Вс1-2(-)/р53(+), имели худший прогноз. В работе J.V.M.G.Bovee et al. (2000) показано, что экспрессия Bcl-2 в периферической хондросаркоме выше, чем в остеохондромах. M.Amling et al. (1998) обнаружил, что up-regulation Bcl-2 характеризует низкодифференцированные хондросаркомы, что согласуется с результатами исследований J.V.M.G.Bovee et al. (2005) по центральным хондросаркомам. L.B.Rozeman et al. (2005) провели сравнительный иммуногистохимический анализ экспрессии Bcl-2 в хондромах и центральных хондросаркомах и показали повышение экспрессии маркера при снижении степени дифференцировки хондросаркомы, что является подтверждением опухолевой прогрессии. Выше приведенные данные свидетельствуют о важной роли белков семейства Bel, а именно ингибиторов апоптоза, которые способствуют онкогенезу и усиленно экспрессируются в некоторых типах саркомах костей (Heiser D. et al., 2004). Следует отметить, что пристальный интерес исследователей к использованию антиапоптотических белков, как маркеров злокачественных опухолей, связан с тем, что подавление апоптоза этими молекулами может влиять на патогенез, прогрессию и резистентность к противоопухолевой химиотерапии (Deveraux Q.L. et al., 1999; Ferreira С.G. et al., 2002).

Установлена способность опухолевых клеток, в том числе и сарком костей, усиленно синтезировать простагландины (ПГ), преимущественно ПГ серии Е (ПГЕ). Также получены доказательства подавления опухолевого роста ингибиторами циклооксигеназы (КФ.1.14.99.1; простагландинсинтетазы, ПГН-синтетазы; СОХ - ключевого фермента синтеза ПГ нестероидными противовоспалительными соединениями. При этом эффекты препаратов, направленных на процессы биосинтеза и метаболизма ПГ, обусловлены комплексом взаимодействий, включающих стимулирующее и ингибирующее действие ПГ на репликацию опухолевых клеток, а также влияние на макрофаги в опухоли и стромальные ее компоненты. СОХ - является связанным с мембраной ферментом, лимитирующим скорость превращения арахидоновой кислоты (АЕС) в простаноиды, и экспрессируется по крайней мере в трех изоформах, однако СОХ-1 и СОХ-2 считаются интегральными мембранными белками, катализирующими первый этап продукции ПГ, тромбоксана, простациклина из арахидоновой кислоты. Большая часть ПГЕ2, продуцируемого в кости, является результатом индукции СОХ-2 экспрессии в остеобластах (Pilbeam С.С. et al., 2002). Повышенная экспрессия СОХ-2 выявлена в клеточных линиях остеосаркомы человека (Saos-2, U20S, ТЕ85) (Wong Е. et al., 1997; Min Y.K. et al., 1998; Moalic S. et al., 2001; Xu Z. et al., 2006) и в самой опухоли (Dickens D.S. et al., 2003; Mullins M.N. et al., 2004). Полагают, что продукция СОХ-2 стимулирует формирование зрелой кости остеобластами (Pilbeam С.С. et al., 2002). Экспрессия СОХ-2 в норме оказывает противоопухолевый эффект на остеобласты. Несмотря на то, что ПГЕ2 увеличивали цАМФ в клетках Saos-2, не отмечено их воздействия на пролиферацию и количество клеток. Вполне вероятно, что потеря способности отвечать на антипролиферативные эффекты ПГЕ2 может иметь значение в онкогенном фенотипе. Исследования выявили увеличение роста клеток и снижение апоптоза в клетках со спонтанным повышением СОХ-2 и в клетках, запрограммированных на повышенную экспрессию СОХ-2 (Cao Y. et al., 2002).

Полагают, что гиперэкспрессия СОХ-2 увеличивает апоптоз вторично по отношению к продукции свободных форм кислорода (Xu Z. et al., 2006). Данные некоторых авторов указывают, что гиперэкспрессиия СОХ-2 в клетках остеосаркомы снижает жизнеспособность клеток опухоли посредством увеличения свободных форм кислорода и тем самым может ингибировать прогрессию опухолевого процесса. Повышение свободных форм кислорода может само по себе повреждать ДНК и тем самым вызывать опухолевую трансформацию (Maciag A. et al., 2004; Storz Р., 2005).

Пока еще нет четких подтверждений, что экспрессия СОХ-2 в первичной опухоли взаимосвязана с клиническим течением остеосаркомы. Вместе с тем по данным H.Urakawa et al. (2009) гиперэкспрессия СОХ-2 была ассоциирована с низкой безрецидивной выживаемостью больных остеосаркомой, a M.Endo et al. (2006) отметили сильную ассоциацию между повышенным уровнем экспрессии СОХ-2 и плохим прогнозом при хондросаркомах, особенно при низкой степени дифференцировки опухоли. D.S.Dickens et al. (2002, 2003) опубликовали данные о тенденции к более высокой экспрессии СОХ-2 в саркомах с метастазами по сравнению с саркомами без метастазов, включая остеосаркому, рабдомиосаркому и саркому Юинга. При этом мелоксикам-селективный ингибитор активности СОХ-2 подавлял рост клеток остеосаркомы in vitro с высокими показателями СОХ-2 посредством СОХ-2-зависимого и СОХ-2-независимого механизма (Rodrigues N.I. et al., 2008). Кроме того, стало известно, что СОХ-2 играет важную роль в ангиогенезе.

Повышение нестабильности генома — важное свойство опухолевых клеток, обеспечивающее неуклонную прогрессию злокачественных новообразований. В основе генетической нестабильности неопластических клеток лежат нарушения функции белков, контролирующих: 1) точность репликации ДНК и сегрегации хромосом в митозе; 2) образование/детоксикацию мутагенных соединений; 3) работу систем репарации поврежденной ДНК; 4) активность чекпойнтов клеточного цикла, предотвращающих дальнейшее размножение поврежденных клеток; 5) индукцию апоптоза в аномальных клетках (Б.П.Копнин, 2005).

Таким образом, на основании изучения молекулярно-биологических особенностей опухолей, в том числе и сарком костей, может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулы и процессы. Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь в усовершенствовании существующих схем лекарственного лечения, в развитии новых подходов к патогенетической «таргетной» терапии опухолей, основанных на модификации системы передачи регуляторных сигналов в клетке. Изучение биологии сарком костей выходит на первый план в клинической практике для выявления прогностических маркеров и разделения групп риска среди обследованных пациентов с первичным диагнозом саркома кости. Кроме того, новые молекулярные мишени находятся под пристальным вниманием исследователей для выявления агентов эффективной таргетной терапии (Bielack S.S. et al., 2002; Marina N. et al., 2004; Link M.P. et al., 2006). К сожалению, для практического использования, а именно оценки прогноза и выбора эффективной неоадъювантной химиотерапии, эти маркеры до настоящего времени не считаются общепризнанными. Вместе с тем, все выше изложенное свидетельствует об актуальности комплексного изучения морфологических, рентгенологических, молекулярно-генетических и клинических характеристик опухолей костей с целью эффективной диагностики, лечения и оценки прогноза заболевания.

Цель исследования — повышение эффективности диагностики и оценки прогноза первичных новообразований костей на основании использования морфологических, рентгенологических и клинических данных в сочетании с современными иммуногистохимическими, молекулярно-генетическими и электронно-микроскопическими методами исследования опухолей.

Задачи исследования: 1. Выделить основные морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики опухолей костей.

2. Изучить ультраструктуру некоторых новообразований костей с возможной детализацией их морфологического строения для уточнения гистогенеза, степени злокачественности и биологического потенциала опухоли.

3. Исследовать морфологические, молекулярно-генетические и иммуногистохимические параметры мелкоклеточных низкодифференцированных опухолей костей для эффективности диагностики, оценки вариантов их клинического течения и прогноза.

4. Провести иммуногистохимический анализ показателей экспрессии ключевых маркеров и рецепторов ангиогенеза, апоптоза, клеточной адгезии, ферментов протеолиза внеклеточного матрикса в оценке прогноза общей и безрецидивной выживаемости больных опухолями костей.

Научная новизна исследования Впервые проведен детальный систематизированный анализ первичных опухолей костей с использованием современных методов морфологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического и молекулярно-генетического исследования.

Выявлена тесная связь между ранним развитием отдаленных метастазов и степенью дифференцировки остеосаркомы, выраженностью ее лечебного патоморфоза, объемом некротизированной ткани, размерами первичного опухолевого узла, количеством митозов и наличием опухолевых эмболов в просвете кровеносных и лимфатических сосудов.

Показано, что дифференциальная диагностика мелкокруглоклеточных опухолей костей на современном этапе должна включать комплекс морфологических, иммуногистохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических методов, которые позволяют с высокой точностью поставить диагноз: саркома Юинга (цитогенетические изменения EWS/Fli-1, EWS-ERG), миелома (CD 13 8, каппа и лямбда легкие цепи), лимфома (комплекс Т и В клеточных маркеров), мезенхимальная хондросаркома (CD99 - для мелкоклеточного и S-100 - для хрящевого компонентов).

Наиболее часто в остеосаркомах выявляли Вах (77,8%), БОБЛ (52,5%) и Р1М/УЕОРБи АЬ-1 (97,5%), в каждой третьей опухоли - Нег-2/пеи (32,5%), Сох-2 (32,3%), р53 (27,5%) и крайне редко - УЕОБ (15,0%). Экспрессия выше указанных маркеров не обнаружена в доброкачественных костеобразующих новообразованиях. При этом показатели экспрессии Вах, ЕОБЯ, Нег-2/пеи, УЕОБ, Рк-1/УЕОРЯ1 АЬ-1, Сох-2, р53 не были связаны с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания (полом пациентов, степенью дифференцировки опухоли и ее локализацией в костях скелета, наличием отдаленных метастазов), однако в остеосаркомах более молодых больных достоверно чаще обнаруживали ЕОБЯ, Сох-2 и уровни экспрессии Вах ^>0%.

Показано, что в большинстве хондросарком кости выявлена экспрессия матриксных металлопротеиназ и их ингибитора 1 типа: ММР-1 (84,6%), ММР-2 (71,8%), ММР-9 (97,4%), Т1МР-1 (82,3%), уровни экспрессии выше указанных маркеров колебались от 10 до 60% и не обнаружены в доброкачественных хрящеобразующих опухолях.

Практическая значимость исследования

Настоящая работа представляет практический интерес для морфолога, рентгенолога и клинициста в области костной патологии при диагностике, оценке клинического течения заболевания и его прогнозе. Мультидисциплинарный подход, включающий сочетание клинических, рентгенологических и морфологических данных, является высокоэффективным в диагностике костных опухолей. Трепанбиопсия дает положительный результат в 87% случаев, открытая биопсия в 92% случаев.

Показано, что электронно-микроскопическое исследование выявляет диагностические ультраструктурные признаки при: гистиоцитозе (гранулы ВггЬеск), остеосаркоме (кристаллы гидроксиаппатита), дедифференцированной хондросаркоме (различное строение хрящевого и саркоматозного компонентов).

Показано, что прогноз саркомы Юинга определяет выраженность лекарственного патоморфоза опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Многофакторный анализ выявил достоверную связь показателей экспрессии Her-2/neu, р53 и Сох-2 в остеосаркомах больных с неблагоприятным прогнозом 5-летней общей выживаемости, а Her-2/neu и Сох-2 - с 3-летней безрецидивной выживаемостью, поэтому анализ экспрессии выше указанных маркеров в первичной опухоли следует учитывать при лечении больных остеосаркомой кости.

Наличие в хондросаркомах экспрессии ММР-1 указывает на неблагоприятное течение заболевания и достоверно связано с показателями безрецидивной и общей выживаемости больных, а Вах - с безрецидивной выживаемостью.

Степень дифференцировки хондросаркомы и содержание ММР-9 в опухоли имеют важное значение в прогнозе заболевания, при этом уровень экспрессии белка ММР-9 ^0% в хондросаркомах следует считать прогностически неблагоприятным фактором безрецидивной и общей выживаемости.

Систематизированный анализ клинических и лабораторных данных с учетом последних открытий молекулярной генетики и иммуногистохимии вносят существенный вклад в работу практического врача.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 25-28 мая 2004г.); на конференции «Национальные дни лабораторной медицины России-2005» (Москва, 11-14 октября 2005г.); на II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября 2005г.); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 22-24 ноября 2005г.); 17th International congress on anti-cancer treatment (Paris, 30th January - 2nd February, 2006); 19th Annual Meeting of European Musculo-Skeletal Oncology Society (Moscow, May 2426, 2006); на научно-практической конференции травматологов-ортопедов России с международным участием «Актуальные проблемы костной патологии у детей и взрослых» (Москва, 23-24 апреля 2008г.); 37th International Society of

Oncology and Biomarkers (Amsterdam, Netherlands, September 27-30, 2009); на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 28-30 сентября 2009г.); на Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 10-11 ноября 2009г.); на XVII Российском национальном конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010г.).

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников отдела патологической анатомии опухолей человека, хирургического отдела общей онкологии, лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им.

H.Н.Блохина РАМН 09 ноября 2010 года; хирургических отделений Московской городской онкологической больницы №62 22 июля 2010 года, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 42 научные работы, из них 16 в журналах ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», 7 глав «Результатов собственных исследований», обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя цитируемой литературы. Общий объем диссертации 397 страниц машинописного текста. Указатель литературы содержит 509 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 210 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Булычева, Ирина Владиславовна

Выводы

1. Мультидисциплинарный подход, включающий сочетание клинических, рентгенологических и морфологических данных является высокоэффективным в диагностике костных опухолей. Трепанбиопсия дает положительный результат в 87% случаев, открытая биопсия в 92% случаев.

2. Дифференциальная диагностика мелкокруглоклеточных опухолей костей на современном этапе включает комплекс морфологических, иммуногистохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических методов, которые позволяют с высокой точностью поставить диагноз: саркома Юинга (цитогенетические изменения EWS/FH-1, EWS-ERG), миелома (CD 138, каппа и лямбда легкие цепи), лимфома (комплекс Т и В клеточных маркеров), мезенхимальная хондросаркома (CD99 - для мелкоклеточного и S-100 - для хрящевого компонентов).

3. Электронно-микроскопическое исследование выявляет диагностические ультраструктурные признаки при: гистиоцитозе (гранулы Birbeck), остеосаркоме (кристаллы гидроксиаппатита), дедифференцированной хондросаркоме (различное строение хрящевого и саркоматозного компонентов).

4. Важную роль в прогнозе хондросаркомы имеет степень дифференцировки опухоли, а также уровень экспрессии ММР-9. Содержание белка ММР-9 ^0% в хондросаркомах следует считать прогностически неблагоприятным фактором безрецидивной и общей выживаемости.

5. Выявлена зависимость между ранним развитием отдаленных метастазов и степенью дифференцировки остеосаркомы, выраженностью ее лечебного патоморфоза, размерами опухолевого узла, объемом некротизированной ткани, количеством митозов и наличием опухолевых эмболов в просвете кровеносных и лимфатических сосудов.

6. Прогноз саркомы Юинга определяет выраженность лекарственного патоморфоза опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

7. Наиболее часто в остеосаркомах выявляли Вах (77,8%), ЕОБК (52,5%) и РИЯ/УЕОРШ АЬ-1 (97,5%), в каждой третьей опухоли - Нег-2/пеи (32,5%), Сох-2 (32,3%), р53 (27,5%) и крайне редко - УЕОБ (15%). Экспрессия этих маркеров не обнаружена в контроле.

8. Показатели экспрессии Вах, БвРЯ, Нег-2/пеи, УЕвР, Р11:-1/УБОРЫ 1 АЬ-1, Сох-2, р53 и не были связаны с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания (полом пациентов, степенью дифференцировки опухоли и ее локализацией в костях скелета, наличием отдаленных метастазов), однако в остеосаркомах более молодых больных достоверно чаще обнаруживали ЕОРЫ, Сох-2 и уровни экспрессии Вах 250%.

9. Многофакторный анализ выявил достоверную связь показателей экспрессии Нег-2/пеи, р53 и Сох-2 в остеосаркомах больных с неблагоприятным прогнозом 5-летней общей выживаемости, а Нег-2/пеи и Сох-2 - с 3-летней безрецидивной выживаемостью, поэтому анализ экспрессии выше указанных маркеров в первичной опухоли следует учитывать при лечении больных остеосаркомой кости.

10. В первичной опухоли у преобладающего числа больных хондросаркомой кости выявлена экспрессия матриксных металлопротеиназ и их ингибитора 1 типа: ММР-1 (84,6%), ММР-2 (71,8%), ММР-9 (97,4%), Т1МР-1 (82,3%>), а уровни экспрессииРвыше указанных маркеров колебались от 10 до 60%. Экспрессия ММР и Т1МР-1 не обнаружена в доброкачественных хрящеобразующих опухолях.

11. Наличие в хондросаркомах экспрессии ММР-1 указывает на неблагоприятное течение заболевания и достоверно связано с показателями безрецидивной и общей выживаемости больных, а Вах - с безрецидивной выживаемостью.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Булычева, Ирина Владиславовна, 2011 год

1. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. На пути к пониманию природы рака // Биохимия.-2008.- том 73, №5.-с.605-618.

2. Алиев М.Д., Соловьев Ю.Н., Харатишвили Т.К., Мусаев Э.Р., Соколовский В.А. Хондросаркома кости // М.-ИНФРА-М.-2006.-216с.

3. Алиев М.Д. Современные подходы к хирургическому лечению больных с метастатическим поражением позвоночника//Саркомы.-2010.-№3.-с.З-9.

4. Алиев М.Д. Злокачественные опухоли костей // М.: Издательская группа РОНЦ 2008.-408 е.: 187 ил.

5. Бритвин Т.А. Первичные опухоли надпочечников: оценка клинико-морфологических и биохимических критериев диагностики и факторов прогноза // Автореф.дисс. .докт.мед.наук.-М.-2006.

6. Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В. Хирургическое лечение сарком таза // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.25-30.

7. Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Гончаров Д.Ю. и соавт. Фактор роста эндотелия сосудов при раке пищевода // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.-2004.-№1.-с.26-29.

8. Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Обушева М.Н., Кушлинский Н.Е. Иммуноферментное исследование содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы //Кремлевская медицина.-2005.-№3.-с.45-52.

9. Головков Д.А. Клиническая значимость ключевых маркеров ангиогенеза, апоптоза, системы активации плазминогена в сыворотке крови и опухоли больных колоректальным раком // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-2009.-48с.

10. Горбунова В.А. Этюды химиотерапии // М.-«Литтерра».-2006.-376с.

11. Гуревич Л.Е. Роль экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 и компонентов экстрацеллюлярного матрикса коллагена IV типа и ламинина в определении инвазивного потенциала новообразований поджелудочной железы // Архив патол.-2003.-том 65, №5.-с.21-25.

12. Давиденко И.С., Пефти Е.Б., Фокин А.Н. Значение ангиогенеза в терапии метастатического рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал.-2007.-№4.-с.8-12.

13. Егоренков В.В. Пограничные и доброкачественные опухоли костей // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.37-44.

14. Жуков Н.В., Тюляндин С.А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории // Биохимия.-2008.-том 73, вып.5.-с.751-768.

15. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы к терапии / В кн. «Канцерогенез» под ред. Д.Г.Заридзе // М.-Научный Мир.-2000.-C.298-309.

16. Киселев С.М., Луценко C.B., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза//Биохимия.-2003.-том 68, №5.-с.611-631.

17. Копнин Б.П. Генетическая нестабильность клеток: роль дисфункции белков Ras и р53 / В материалах Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения 2005» (Санкт-Петербург, 15 апреля 2005г.) // Сн.-Петербург.-2005.-с.12

18. Крживицкий П.И. Клинико-лучевая диагностика сарком костей // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.11-18.

19. Кузнецов И.Н. Факторы ангиогенеза в сыворотке крови больных саркомами костей // Автореф.дисс.канд.биол.наук.-М.-2009.-27с.

20. Кузнецова О.М., Березов Т.Т., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов. Особенности секреции в костной ткани. Норма и патология // Вопросы медицинской химии.-2003.-том 49, №3.-с.360-373.

21. Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические исследования при опухолях костей / В кн.: «Злокачественные опухоли костей» (под ред. М.Д.Алиева) Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН // М.-2008.-с. 19-54.

22. Луценко C.B., Киселев С.М., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах / В кн.: Введение в молекулярную медицину (под ред. М.А.Пальцева) // М.-Медицина.-2004.-с.446-495.

23. Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Перспективы противоопухолевой антиангиогенной терапии // Молекулярная медицина.-2004.-№4.-с. 13-24.

24. Мацко Д.Е. Саркомы костей: классификация, гистологическое строение, особенности морфологической диагностики // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.1-10.

25. Мачак Г.Н. Современные возможности лекарственной терапии остеосарком // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.31-36.

26. Мусаев Э.Р. Первичные опухоли позвоночника // Практическая онкология.-2010.-том 11, №1.-с.19-24.

27. Нейштадт Э.Л. Маркочев А.Б. Опухоли и опухолеподобные заболевания костей // -СПб: ООО.-Издательство «Фолиант».-2007.-344с.

28. Переводчикова Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний // 0нкогематология.-2009.-том 2, №4.-с.367-373.

29. Полушкина И.Н., Степанова Е.В., Дбар Ж.Н. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию иангиогенез при раке яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004\-№4.-с.60-64.

30. Семенова А.И. Саркома Юинга: характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика // Практическая онкология.-2010.-ТОМ 11, №1.-с.45-52.

31. Соколовский В.А. Злокачественная фиброзная гистиоцитома кости (клиника, диагностика, лечение) // Автореф. дисс.докт.мед.наук.-М.-1999.

32. Соловьев Ю.Н. Опухоли и опухолеподобные поражения скелета (опыт изучения 4899 наблюдений) // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. - №1. - с. 13-18.

33. Соловьев Ю.Н. Новые нозологические формы в классификации опухолей костей // Архив патологии. 1998. - том 60, №4. - с.57-61.

34. Соловьев Ю.Н. Опухоли костей: классификация, номенклатура, проблемы диагностики //Архив патологии.-2003.-том 65, № 5.-C.3-6.

35. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Уточняющая диагностика рака с использованием иммуногистохимического определения маркеров // М.-ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий.-2009.-12с.

36. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СРГ в 2007 г. №3. том 20, приложение 1, 2009.

37. Adler С.Р., Herget G.W., Neuburger М. Cartilaginous tumors: prognostic applications of cytophotometric DNA analysis // Cancer.-1995.-Vol.76.-p.1176-1180.

38. Ahmed A.R., Tan T.S., Unni К К. et al. Secondary chondrosarcoma in osteochondroma: report of 107 patients // Clin. Orthop. Relat. Res.-2003.-Vol.411 .-p. 193-206.

39. Ahmed A.R., Tan T.S., Unni K.K., Collins M.S., Wenger D.I., Sim F.H. Secondary chondrosarcoma in osteochondroma: report of 107 patients // Clin Orthop Relat Res/2003 Jun:(41 l).-p. 193-206.

40. Ahn J., Ludecke H.J., Lindow S., Horton W.A., Lee В., Wagner M.J., Horsthemke В., Wells D.E. Cloning of the putative tumour suppressor gene for hereditary multiple exostoses (EXT1) //Nat. Genet.-1995.-Vol.1 l.-p,137-143.

41. Aigner Т., Unni K.K. Is dedifferentiated chondrosarcoma a 'de-differentiated' chondrosarcoma? // J. Pathol.-1999.-Vol.l89.-p.445-447.

42. Akatsuka Т., Wada Т., Kokai Y. et al. Erb2 expression is correlated withincreased survival of patients with osteosarcoma // Cancer.-2002.-Vol.94.-p.1397-1404.

43. Akatsuka T., Wada T., Kokai Y. et al. oss of ErbB2 expression in pulmonary metastatic lesions in osteosarcoma // Oncology.-200l.-Vol.60.-p.361-366.

44. Alho A., Skjeldal S., Melvik J.E., Pattersen E.G., Larsen T.E. The clinical importance of DNA synthesis and aneuploidy in bone and soft tissue tumors // Anticancer Res.-1993 .-Vol. 13 .-p.2383-23 87.

45. Ambros I.M., Ambros P.F., Strehl S. et al. MIC2 is a specific marker for Ewing's sarcoma and PNET // Cancer.-199l.-Vol.67.-p. 1886-1993.

46. Amling M., Neff L., Tanaka S. et al. Bcl-2 lies downstream of parathyroid hormone-related peptide in a signaling pathway that regulates chondrocyte maturation during skeletal development // J. Cell Biol.-1997.-Vol.l36.-p.205-213.

47. Amling M., Posl M., Hentz M.W., Priemel M., Delling G. PTHrP and Bcl-2: essential regulatory molecules in chondrocyte differentiation and chondrogenic tumors // Verh. Dtsch. Ges. Pathol.-1998.-Vol.82.-p.l60-169.

48. Andela V.B., Gordon A.H., Zotalis G. et al. NFDappaB: a pivotal transcription factor in prostate cancer metastasis to bone // Clin. Orthop. Relat. Res.-2003.-S.75-85.

49. Anderson D.R. Ultrastructure of hyaline and elastic cartilage of the rat // Am. J. Anat.-1964.-Vol.l 14.-p.403-434.

50. Angervall L., Persson S., Stenman G., Kindblom L.G. Large cell, epithelioid, telangiectatic osteoblastoma: a unique pseudosarcomatous variant of osteoblastoma // Hum. Pathol.-1999.-Vol.30.-p. 1254-1259.

51. Anninga J.K., van de Vijver M.J., Cleton-Jansen A.M. et al. Overexpression of the HR-2 oncogene does not play a role in high-grade osteosarcoma // Eur. J. Cancer.-2004.-Vol.40-p.963-970.

52. Anninga J.K., van de Vijver M.J., Cleton-Jansen A.M. et al. Overexpression of the HR-2 oncogene does not play a role in high-grade osteosarcoma // Eur. J. Cancer.-2004.-Vol.40-p.963-970.

53. Antonescu C.R., Argani P., Erlandson R.A. Healey J.H., Ladanyi M., Huvos A.G. Skeletal and extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a comparative clinicopathologic, ultrastructural, and molecular study // Cancer.-1998.-Vol.83.-p.1504-1521.

54. Ayala G., Liu C., Nicosia R., Horowitz S., Lackman R. Microvasculature and VEGF expression in cartilaginous tumors // Hum. Pathol.-2000.-Vol.31.-p.341-346.

55. Bacci G., Picci P., Mercuri M.,Bertoni F., Ferrary S. Neoadjuvant chemotherapy for high grade malignant fibrous histiocytoma of bone // Clin Orthop.-1998.-Vol.346.-p. 178-89.

56. Bajpai J., Sharma M., Sreenivas V., Kumar R., Gamnagatti S., Khan S.A., Rastogi S., Malhotra A., Bakhshi S. VEGF expression as a prognostic marker in osteosarcoma //Pediatr. Blood Cancer.-2009.-Vol.53, N.6.-p.l035-1039.

57. Bakhshi S., Gupta A., Sharma C. et al. Her-2neu, P-53, and their coexpression in osteosarcoma//Pediatr. Hematol. Oncol.-2009.-Vol.31, N.4.-p.245-251.

58. Balasubramanian L., Evens A.M. Targeting angiogenesis for the treatment of sarcoma//Curr. Opin. Oncol.-2006.-Vol.l8.-p.354-359.

59. Baldini N., Scotlandi K., Barbanti-Brodano G. et al. Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcomas in relation to clinical outcome // N. Engl. J. Med.-1995.-Vol.333.-p. 1380-1385.

60. Baldini N., Scotlandi K., Serra M. et al. P-glycoprotein expression in osteosarcoma: a basis for risk-adapted adjuvant chemotherapy // J. Orthop. Res.-1999.-Vol.l7.-p.629-632.

61. Barr F.G. Translocations, cancer and the puzzle of specificity // Nat. Genet.-1998.-Vol.19.-p. 121-124.

62. Barr F.G., Ladanyi M. Sarcomas, In: Leonard DGB, ed. Diagnostic Molecular Pathology. Philadelphia: Saunders: 2003; 53-76.

63. Baruffi M.R., Volpon J.B., Neto J.B., Casartelli C. Osteoid osteoma with chromosome alterations involving 22q // Cancer Genet. Cytogenet.-2001.-Vol.124.-p. 127-131.

64. Bassett D.E.Jr., Eisen M.B., Bogurski M.S. Gene expression informatics it's all in your mind//Nat. Genet.-1999.-21(Suppl.).-p.51-55.

65. Bayani J., Zielenska M., Pandita A. et al. Spectral karyotyping identifies recurrent complex rearrangements of chromosomes 8,17, and 20 in osteosarcomas // Genes Chromosomes Cancer.-2003.-Vol.36.-p.7-16.

66. Belchis D.A., Meece C.A., Rogan P.K., Williams R.A., Gocke C.D. Loss of heterozygosity and microsatellite instability at the retinoblastoma locus in osteosarcomas //Diagn. Mol. Pathol.-1996.-Vol.5.-p.214-219.

67. Bellaiche Y., The I., Perrimon N. Tout-velu is a Drosophila homologie of the putative tumour suppressor EXT-1 and is needed for Hh diffusion // Nature.-1998.-Vol.394.-p.85-88.

68. Benassi M.S., Molendini L., Gamberi G. et al. Involvement of INK4A gene products in the pathogenesis and development of human osteosarcoma // Cancer.-2001 .-Vol.92.-p.3062-3067.

69. Benassi M.S., Molendini L., Gamberi G. et al. Alterarion of pRb/pl6/cdk4 regulation in human osteosarcoma // Int. J. Cancer.-1999.-Vol.84.-p.489-493.

70. Bennett W.P., Hollstein M.C., Hsu I.C. Mutational spectra and immunohistochemical analyses of p53 in human cancers // Chest.-1992.-Vol. 101 (Suppl.3).-19S-20.

71. Bennicelli J.L., Barr F.G. Chromosomal translocations and sarcomas // Curr. Opin. Oncol.-2002.-Vol. 14.-p.412-419.

72. Bernard M.A., Hall C.E., Hogue D.A. et al. Diminished levels of the putative tumor suppressor proteins EXT1 and EXT2 in exostosis chondrocytes // Cell Motil. Cytoskeleton.-2001 .-Vol.48 .-p. 149-162.

73. Bertoni F., Bacchini P., Staals E.L., Davidovitz P. Dedifferenmtiated parosteal osteosarcoma: the experience of the Rizzoli Institute // Cancer.-2005.-Vol. 103. N. 11 .-p.2373-2382.

74. Bertoni F., Unni K.K., Lucas D.R. et al. Osteoblastoma with cartilaginous matrix. An unusual morphologic presentation in 18 cases // Am. J. Surg. Pathol.-1993 .-Vol. 17.-p.69-74

75. Bishop F.G. Viral oncogenes // Cell.-1985.-Vol.42.-p.23-38.

76. Bjornsson J., McLeod R.A., Unni K.K., Ilstrup D.M., Pritchard D.J. Primary chondrosarcoma of long bones and limb girdles // Cancer.-1998.-Vol.83.-p.2105-2119.

77. Bodey B., Groger A.M., Bodey B.Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Immunohistochemical detection of p53 protein overexpression in primary human osteosarcomas // Anticancer Res.-1997.-Vol.l7.-p.493-498.

78. Bookstein R., Shew J.Y., Chen P.L., Scully P., Lee W.H. Suppression of tumorigenicity of human prostate carcinoma cells by replacing a mutated RB gene // Science.-1990.-Vol.247.-p.712-715.

79. Bos J.M. The ras gene family and human carcinogenesis // Mutat. Res.-1988.-Vol. 195.-p.255-271.

80. Bovee J.V., Cleaton-Jansen A.M., Kuipers-Dijkshoorn N.J. et al. Loss of heterozygosity and DNA ploidy point to a diverging genetic mechanism in the origin of peripheral and central chondrosarcoma // Genes Chromosomes Cancer. -1999.-Vol.26.-p.237-246.

81. Brandwood C.P., Hoyland J.A., Hillarby M.C. et al. Apoptotic gene expression in Paget's disease: apossible role for Bcl-2 // J. Pathol.-2003.-Vol.20l.-p.504-512.

82. Bridge J.A., Bhatia P.S., Anderson J.R., Neff J.R. Biologic and clinical significance of cytogenetic and molecular cytogenetic abnormalities in benign and malignant cartilaginous lesions // Cancer Genet. Cytogenet.-1993.-Vol.69.-p.79-90.

83. Bridge J.A., Persons D.L., Neff J.R., Bhatia P. Clonal karyotypic aberrations in enchpndromas // Cancer Detect Prev.-1992.-Vol.l6.-p.215-219.

84. Bridge J.A., Sandberg A.A. Cytogenetics. In: Damyanov I., Linder J., eds. Anderson's pathology vol.1, 10th ed. St.Louis: Mosby Year Book, Inc; 1996.-p.223-257.

85. Brody R.I., Ueda T., Hamelin A. et al. Molecular analysis of the fusion of EWS to an orphan nuclear receptor gene in extraskeletal myxoid chondrosarcoma //Am. J. Pathol.-1997.-Vol. 150.-p. 1049-1058.

86. Bubendorf L., Nocito A., Moch H. et al. Tissue microray (TMA) technology: miniaturized pathology archives for high throughput in situ studies // J. Pathology.-2001.-Vol. 195.-p.72-79.

87. Buddingh E.P., Naumann S., Nelson M., Neff J.R., Birch N., Bridge J.A. Cytogenetic findings in benign cartilaginous neoplasms // Cancer Genet. Cytogenet.-2003 .-Vol. 141 -p. 164-168.

88. Burchill S.A. Ewing's sarcoma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of molecular abnormalities // J. Clinical Pathology.-2003.-Vol.56.-p.96-102.

89. Cahan W.G. Radiation-induced sarcoma- 50 years later // Cancer.-1998.-Vol.83, N.5.-p.l048-1049.

90. Cahan W.G., Woodard H.Q., Higinbotham N.L., Stewart F.W., Coley B.L. Sarcoma arising in irradiated bone: report of eleven cases // Cancer 1998 Jan l;82(l):8-34.

91. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases // Nature.-2000.-Vol.407.-p.249-257.

92. Carmeliet P., Moons L., Lijnen R. et al. Urokinase-generated plasmin activates matrix metalloproteinases during aneurysm formation // Nat. Genet.-1997.-Vol.l7.-p.439-444.

93. Caroll K.L., Yandow S.M., Ward K., Carey J.C. Clinical correlation to genetic variations of hereditary multiple exostosis // J. Pediatr. Orthop.-1999.-Vol. 19.-p.785-791.

94. Casperson T., Zech L., Johansson C. Differential binding of alkalating fluorochromes in human chromosomes // Exp. Cell Res.-1970.-Vol.60.-p.315-319.

95. Castresana J.S., Barrios C., Gomez L., Kreicbergs A. Amplification of the c-myc proto-oncogene in human chondrosarcoma // Diagn. Mol. Pathol.-1992.-Vol.l.-p.235-238.

96. Cavazzana A.O., Miser J.S., Jefferson J., Triche T.J. Experimantal evidence for a neural origin of Ewing's sarcoma of bone // Amer. J. Pathology.-1987.-Vol. 127.-p.507-518.

97. Chan H.S., Grogan T.M., Haddad G., DeBoer G., Ling V. P-glycoprotein expression: critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy // J. Natl. Cancer Inst.-1997.-Vol.89.-p.l706-1715.

98. Chan S.L., Yu V.C. Proeins of the Bcl-2 family in apoptosis signaling: from mechanistic insights to therapeutic opportunities // Clin. Exp. Pharmacol. PHysiol.-2004.-Vol.31.-p.l 19-128.

99. Chandar N., Donehower L., Lanciloti N. Reduction in p53 gene dosage diminishes differentiation capacity of osteoblasts // Anticancer Res.-2000.-Vol.20.-p.2553-2559.

100. Chano T., Ikegawa S., Kontani K., Okabe H., Baldini N., Saeki Y. Identification of RB1CC1, a novel human gene that can induce RBI in various human cells // Oncogene.-2002.-Vol.21.-p.l295-1298.

101. Chen Y., Sasatomi E., Satoh T. Abnormal distribution of collagen type IV in extrahepatic bile duct carcinoma //Pathol. Int.-2000.-Vol.5, N.l l.-p.884-890.

102. Chen Y.J., Wei Y.Y., Chen H.T. et al. Osteopontin increases migration and MMP-9 up-regulation via alphavbeta3 integrin, FAK, ERK, and NF-DBdependent pathway in human chondrosarcoma cells // J.* Cell Physiol.-2009.-Vol.221, N.l.-p.98-108.

103. Chene P., Bechter E. p53 mutants without a functional tetramerisation domain are not oncogenic // J. Mol. Biol.-1999.-Vol.286.-p.l269-1274.

104. Cheung V.G., Morley M., Aguilar F., Massimi A., Kucherlapati R., Childs G. Making and reading microarrays //Nat. Genet.-1999.-21 (Suppl.).-p.l5-19.

105. Chow W.A. Update on chondrosarcomas // Curr. Opin. Oncol.-2007.-Vol. 19.-p.371-376.

106. Chu J., Lloyd F.L., Trifan O.C. et al. Potential involvement of the cyclooxygenase-2 pathway in the regulation of tumor-associated angiogenesis and growth in pancreatic cancer // Mol. Cancer Ther.-2003.-Vol.2.-p.l-7.

107. Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators. Biological and clinical implications for human neoplasia // Am. J. Pathol.-1995.-Vol.l47.-p.545-560.

108. Coughlan B., Feliz A., Ishida T., Czerniak B., Dorfman H.D. p53 expression and DNA ploidy of cartilage lesions // Hum. Pathol.-1995.-Vol.26.-p.620-624.

109. Dahlen A., Mertens F., Rydholm A. et al. Fusion, disruption, and expression of HMGA2 in bone and soft tissue chondromas // Mod. Pathol.-2003.-Vol.16.-p.1132-1140.

110. Dahlin D. Grading of bone tumors // Semin. Diagn. Pathol.-1984.-Vol.l.-p. 165.

111. Dal Cin P., Rao U., Yurc-Carel C., Sandberg A.A. Translocation (7;21) in a lipoma // Cancer Genet. Cytogenet.-1988.-Vol.30.-p. 17-22.

112. Dalton W.S. Overcoming the multidrug-resistent phenotype. In: DeVita V.T.Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Cancer: principles and practice of oncology, 4th ed. Philadelphia: J.B.Lippincott Company.-1993.-p.2655-2666.

113. Davis R.I., Foster H., Arthur K., Trewin S., Hamilton P.W., Biggart D.J. Cell proliferation studies in primary synovial chondromatosis // J. Pathol.-1998.-Vol.184.-p. 18-23.

114. Day S.J., Nelson M., Rosenthal H., Vergara G.G., Bridge J.A. Der(16)t(l;16)(q21;ql3) as a secondary structural aberration in yet a third sarcoma, extraskeletal myxoid chondrosarcoma // Genes Chromosomes Cancer.-1997.-Vol.20.-p.425-427.

115. Deckers M., Karperien M. et al. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Treir Receptors during Osteoblast Differentiation // Endocrinology.-2000.-Vol. 141 .-p. 1667-1674.

116. De Clerck Y.A., Shimada H., Taylor S.M., Langley K.E. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumor progression // Ann. New York Acad. Sci. 1994. V. 732. P. 222-232.

117. Delattre O., Zuchman J., Plougastel B., Desmaze C., Melot T., Peter M., ovar H., Joubert I. de Jong P., Rouleau G., Aurias A., Thomas G. Gene fusion with an

118. ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours // Nature.-1992.-Vol.359.-p. 162-165.

119. Deryugina E.I., Quigley J.P. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis // Cancer Metastasis Rev.-2006.-Vol.25, N.l.-p.9-34.

120. Deshpande V., Rosenberg A.E., O'Connell J.X. et al. Epithelioid angiosarcoma of the bone: a series of 10 cases // Am. J. Surg. Pathol.-2003.-Vol.27.-p.709-716.

121. Deveraux Q.L., Reed J.C. IAP family proteins supressors of apoptosis // Genes Dev.-1999.-Vol. 13 .-p.239-252.

122. Deyrup A.T., Montag A.G., Inwards C.Y. et al. Sarcomas arising in Paget disease of bone: a clinicopathologic analysis of 70 cases // Arch. Pathol. Lab. Med.-2007.-Vol. 131 .-p.942-946.

123. Dickens D.S., Kozielski R., Khan J. et al. Cyclooxygenase-2 expression in pediatric sarcomas // Pediatr. Dev. Pathol.-2002.-Vol.5.-p.356-364.

124. Dickens D.S., Kozielski R., Leavey PJ. et al. Cyclooxygenase-2 expression does not correlate with outcome in osteosarcoma or rabdomyosarcoma // J. Pediatri. Hematol. Oncol.-2003.-Vol.25.-p.282-285.

125. Dickey I.D., Rose P.S., Fuchs B. et al. Dedifferentiated chondrosarcoma; the role of chemotherapy with updated outcomes // J. Bone Joint Surg.-2004.-86AQ.-p.2412-2418.

126. Do S.L., Araujo E.S., Kalil R.K. et al. Expression of embryonic lethal abnormal vision (ELAV)-like protein HuR and cyclooxygenase-2 (COX-2) in Ewing sarcoma//Tumori.-2008.-Vol.94, N.3.-p.347-350.

127. Dobashi Y., Sugimura H., Sato A. et al. Possible association of p53 overexpression and mutation with high-grade chondrosarcoma // Diagn. Mol. Pathol.-1993 .-Vol.2.-p.257-263.

128. Dorfman H.D., Czerniak B. eds. Bone Tumors // St. Louis: Mosby: 1998.-p.103-127.

129. Dorfman H.D., Wiess S.W. Bordering osteoblastic tumors: problems in the differential diagnosis of aggressive osteoblastoma and low-grade osteosarcoma // Semin. Diagn. Pathol.-1984.-Vol.l.-p.215-234.

130. Draper G.J., Sanders B.M., Kingston J.E. Second primary neoplasms in patients with retinoblastoma // Br. J. Cancer.-1986.-Vol.53.-p.661-671.

131. Dryja T.P., Cavenee W., White R. et al. Homozygosity of chromosome 13 in retinoblastoma//New Engl. J. Med.-1984.-Vol.310.-p.550-553.

132. DuBois S., Demetri G. Markers of angiogenesis and clinical features in patients with sarcoma // Cancer.-2007.-Vol.l09.-p.813-819.

133. Ek E.T., Ojaimi J., Kitagawa Y., Choong P.F. Outcome of patients with osteosarcoma over 40 years of age: is angiogenesis a marker of survival? // Int. Semin. Surg. Oncol.-2006.-Vol.3.-p.7.

134. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multodrug resistence // Ann. Rev. Biochem.-1989.-Vol.58.-p.l37-171.

135. Feely M.G., Boehm A.K., Bridge R.S. et al. Cytogenetic and molecular cytogenetic evidence of recurrent 8q24.1 loss osteochondroma // Cancer Genet. Cytogenet.-2002.-Vol. 137.-p. 102-107.

136. Fellenberg J., Krauthoff A., Pollandt K. et al. Evaluation of the predictive value of Her-2/neu gene expression on osteosarcoma therapy in laser-microdissected paraffin-embedded tissue // Lab. Invest.-2004.-Vol.84.-p.l 13-121.

137. Ferrara N., Gerber H.-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nature Medicine.-2003.-Vol.9, N.6.-p.669-676.

138. Ferrari S., Bertoni., Zanella L. et al. Evaluation of P-glycoprotein, HER-2/ErbB-2, p53, and Bcl-2 in primary tumor and metachronous lung metastases in patients with high-grade osteosarcoma // Cancer.-2004.-Vol.100.-p. 1936-1942.

139. Ferreira C.G., Epping M., Kruyt F.A. et al. Apoptosis: target of cancer therapy // Clin. Cancer Res.-2002.-Vol.8.-p.2024-2034.

140. Feugeas O., Guriec N., Babin-Boilletot A. et al. Loss of heterozygosity of the RB gene is a poor prognostic factor in patients with osteosarcoma // J. Clin. Oncol.-1996.-Vol.l4.-p.467-472.

141. Fletcher C.D., Unni K.K., Mertens F.eds. Pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone // Lyon: IARC Press; 2002.

142. Fletcher J.A., Gebhardt M.C., Kozakewich H.P. Cytogenetic aberrations in osteosarcomas. Nonrandom deletions, rings, and double-minute chromosomes // Cancer Genet. Cytogenet.-1994.-Vol.77.-p.81-88.

143. Fletcher J.A., Lipinski K.K., Weidner N., Morton C.C. Complex cytogenetic aberrations in a well-differentiated chondrosarcoma // Cancer Genet. Cytogenet.-1989.-Vol.41.-p.l 15-121.

144. Folkman J. Angiogenesis. In: Harrison's Textbook of Internal Medicine, 15th Edition. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L., eds. New York: McGraw-Hill.-2001.-p.517-530.

145. Folpe A.L., Inwards C.Y. Bone and soft tissue pathology (A volume in the series foundations in diagnostic pathology. Series editor: J.R.Goldblum) // Saunders Elsevier, Philadelphia.-2010.-462P.

146. Francannet C., Cohen-Tanugi A., Le Merrer M., Minnich A., Bonaventure J., Legeai-Mallet L. Genotype-phenotype correlation in heredoatary multiple exostoses // J. Med. Genet.-2001.-Vol.38.-p.430-434.

147. Franchi A., Calzolari A., Zampi G. Immunohistochemical detection of c-fos and c-jun expression in osseous and cartilaginous tumours of the skeleton // Virchows Arch.-l 998.-Vol.432.-p.515-519.

148. Francke U. Retinoblastoma and chromosome 13 // Bieth Defects Orig Arctic Ser.-l 976.-Vol. 12.-p. 131-134.

149. Frassica F.J., Waltrip R.L., Shonseller P.D. (1996) Clinicopathologic features and treatment of osteoid osteoma and osteoblastoma in children annd adolescents // Orthop Clin North Am 27:559-574/

150. Friend S.H., Bernards R., Rogelj S. et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma // Nature.-1986.-Vol.323 .-p.643-646.

151. Fryns J.P., Heremans G., Marien J., Van der Berghe H. Langer-Giedion syndrome and deletion of the long arm of chromosome 8. Confirmation of the critical segment to 8q23 //Hum. Genet.-1983.-Vol.64.-p.l94-195.

152. Fuchs B., Dickey I.D., Yaszemski M.J. et al. Operative management of sacral chordoma // J. Bone Joint Surg. Am.-2005.-Vol.87, N.10.-p.2211-2216.

153. Ganawan B., Weber M., Bergmann F. Wildberger J., Niethard F.U., Fusesi L. Clonal chromosome abnormalities in enchondromas and chondrosarcomas // Cancer Genet. Cytogenet.-2000.-Vol.120.-p. 127-130.

154. Garrison R.C., Unni K.K., McLeod R.A. Pritchard D.J., Dahkin D.C. Chondrosarcoma arising in osteochondroma // Cancer.-1982.-Vol.49.-p. 1890-1897.

155. Gerald W.L. A practical approach to the differential diagnosis of small round cell tumors of infancy using recent scientific and technical advances // Intern. J. Surg. Pathol.-2000.-Vol.8, N.2.-p.87-97.

156. Gitelis S., Bertoni F., Picci P., Campanacci M. Chondrosarcoma of bone // J. Bone Joint Serg. Am.-l98l.-Vol.63.-p. 1248-1257.

157. Gleason B.C., Leigl-Atzwanger B., Kozakewich H.P. et al. Osteofibrous dysplasia and adamantinoma in children and adolescents: a clinikopathologic reappraisal//Am. J. Surg. Pathol.-2008.-Vol.32.-p.363-376.

158. Gokgoz N., Wunder J.S., Mousses S. et al. Comparison of p53 mutations in patients with localized osteosarcoma and metastatic osteosarcoma // Cancer.-2001 .-Vol. 92.-p.2181-2189.

159. Gorlick R., Anderson P., Andrulis I. et al. Biology of childhood osteogenic sarcoma and potential targets for therapeutic development: meeting summary // Clin. Cancer Res.-2003.-Vol.9.-p.5442-5453.

160. Gorlick R., Huvos A.G., Heller G. et al. Expression of HER2/erbB-2 correlates with survival in osteosarcoma// J. Clin. Oncol.-1999.-Vol.l7.-p.2781-2788.

161. Granter S.R., Renshaw A.A., Kozakewich H.P., Fletcher J.A. The pericentromeric inversion, inv(6)(p25ql3), is a novel diagnostic marker in chondromyxoid fibroma // Mod. Pathol.-1998.-Vol.11.-p. 1071-1074.

162. Green F.L., Page D.L. Fleming I.D., Fritz A.G., Balch C.M., Haller D.G., Morrow M. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. Springer: New ork.-2002.

163. Greenbatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M., Harris C.C. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis // Cancer Res.-1994.-Vol.54.-p.4855-4878.

164. Grigioni W.F., Fiorentino M., D'Errico A. et al. Overexpression of c-met protooncogene product and raised Ki67 index in hepatocellular carcinomas with respect to being liver conditions // Hepatology.-1995.-Vol.21.-p.l543-1546.

165. Grigoriadis A.E., Schellander K., Wang Z.Q. et al. Osteoblast are target cells of transformation in c-fos transgenic mice // J. Cell. Biol.-1993.-Vol.122.-p.685-701.

166. Gunawan B., Weber M., Bergmann F., Wildberger J., Niethard F.U., Fuzeri L. Clonal chromosome abnormalities in enchondromas and chondrosarcomas // Cancer Genet. Cytogenet.-2000.-Vol.l20.-p.l27-130.

167. Gustafson P., Rydholm A., Willen H et al. Liposarcoma: A population based epidemiologic and prognostic study of features of 43 patients, including DNA content//Int. J. Cancer.-1993.-Vol.55.-p.541.

168. Haab B.B. Advances in protein microarray technology for protein expression and interaction profiling // Curr. Opin. Drug Discov. Devel.-2001.-Vol.4.-p.l 16123.

169. Hackel C.G., Krueger S., Grote HJ. et al. Overexpression of cathepsin B and urokinase plasminogen activator is associated with increased risk of recurrence and metastasis in patients with chondrosarcoma // Cancer.-2000.-Vol.89.-p.995-1003.

170. Halbert A.R., Harrison W.R., Hicks M.J., Davino N., Cooley L.D. Cytogenetic analysis of a scapular chondromyxoid fibroma // Cancer Genet. Cytogenet.-1998.-Vol.l04.-p.52-56.

171. Hall R.B., Robinson L.H., Malawar M.M., Dunham W.K. Periosteal osteosarcoma // Cancer.-1985.-Vol.55.-p.l65-171.

172. Hansen M.F., Koufos A., Gallie B.L. et al. Osteosarcoma and retinoblastoma: a shared chromosomal mechanism revealing recessive predisposition // Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1985.-Vol.82.-p.6216-6220.

173. Harbour J.W. Overview of RB gene mutations in patients with retinoblastoma. Implications for clinical genetic screening // Ophthalmology.-1998.-Vol.105.-p.1442-1447.

174. Harvey W., Squier M.V., Duance V.C., Pritchard J. Abiochemical and immunohistological study of collagen synthesis in Ewing's tumour // Br. J. Cancer.-1982.-Vol.46, N.6.-p.848-855.

175. Hawkins M.M., Draper G.J., Kingston J.E. Incidence of second primary tumours among childhood cancer survivors // Br. J. Cancer.-1987.-Vol.56.-p.339-347.

176. Hazelbag H.M., Fleuren J.G., van den Broek L J. et al. Adamantinoma of long bones: keratin subclass immunoreactivity pattern with reference to its histogenesis //Am. J. Surg. Pathol.-1993.-Vol. 17.-p. 1225-1233.

177. Hecht J.T., Hogue D., Wang Y. et al. Hereditary multiple exostoses (EXT): mutational studies of familial EXT1 cases and EXT-associated malignancies // Am. J. Hum. Genet.-1997.-Vol.60.-p.80-86.

178. Heiser D., Labi V., Erlacher M, et al. The Bcl-2 protein family and its role in the development of neoplastic disease // Exp/ Gerontol.-2004.-Vol.39.-p.1125-1135.

179. Helio H., Karaharju E., Bohling T., Kivioja A., Nording S. Chondrosarcoma of bone. A clinical and DNA flow cytometric study // Eur. J. Surg. Oncol.-1995.-Vol.21.-p.408-413.

180. Herschman H.R. Regulation of prostaglandin synthase-1 and prostaglandin synthase-2 // Cancer Metastasis Rev.-1994.-Vol.l3.-p.241-256.

181. Hisaoka M., Ishida T., Imamura T., Hashimoto H. TGF is a novel fusion partner of NOR1 in extraskeletal myxoid chondrosarcoma // Genes Chromosomes Cancer.-2004.-Vol.40.-p.325-328.

182. Hoang B.H., Dyke J.P., Koutcher J.A., Huvos A.G., Mizobuchi H., Gorlick R., Healey J.H. VEGF expression in osteosarcoma correlates with vascular permeability by dynamic MRI // Clin. Orthop. Relat. Res.-2004.-p.38-32.

183. Hoch B.L., Nielsen G.P., Liebsh N.G. et al. Base of skull chordomas in children and adolescents; a clinicopathologic study of 73 cases // Am. J. Surg. Pathol.-2006.-Vol.30, N.70.-p.811-818.

184. Hopyan S., Gokgaz N., Poon R. et al. A mutant PHT/PTHrP type 1 receptor in enchondromatosis //Nat. Genet.-2002.-Vol.30.-p.306-310.

185. Huang H.J., Yee J.K., Shew J.Y. et al. Supression of the neoplastic phenotype by replacement of the RB gene in human cancer cells // Science.-1988.-Vol.242.-p.1563-1566.

186. Huang H-Y., Illei P.B., Zhao Z. et al. Ewing's sarcoma with p53 mutation or pl6/pl4ARF homozygous deletion: a highly lethal subset associated with poor chemoresponse//J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23, N.3.-p.548-558.

187. Huang Y., Lin Z., Zhuang J., Chen Y., Lin J. Prognostic significance of alpha V integrin and VEGF in osteosarcoma after chemotherapy // 0nkologie.-2008.-Vol.31.-p.535-540.

188. Hudis C.A. Transtuzumab mechanism of action and use in clinical practice // N. Engl. J. Med.-2007.-Vol.357-p.39-51.

189. Huvos A.G. Chondrosarcoma and its variants // J. Orthop. Sci.-1996.-Vol.1.-p.90-97.

190. Inoue Y.Z., Frassica F.J., Sim F.H., Unni K.K., Petersen I.A., McLeod R.A. Clinicopathologic features and treatment of postirradiation sarcoma of bone and soft tissue // J. Surg. Oncol.-2000.-Vol.75.-p.42-50.

191. Ishida T., Kikuchi F., Machinami R. Histological grading and morphometric analysis of cartilaginous tumors // Virchows Arch.-1991.-Vol.418.-p. 149-155.

192. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W., eds. Pathology and genetics of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues // Lyon: LARC Press.-2001.

193. Jain D., Jain V.K., Vasishta R.K. et al. Adamantinoma: a clinicopatholigical review and update // Diagn. Pathol.-2008.-Vol.3.-p.8.

194. Jones K.B., Morcuende J.A. Of hedgehogs and hereditary bone tumors: reexamination of the pathogenesis of osteochondromas // Iowa Orthop. J.-2003.-Vol.23.-p.87-95.

195. Judson I. In relation to Anninga et al. overexpression of the HER-2 oncogene does not play role in high-grade osteosarcomas // Eur. J. Cancer.-2004.-Vol.40.-p.924-925.

196. Juuti A., Louhimo J., Nordling S. et al. Cyclooxygenase-2 expression correlates with poor prognosis in pancreatic cancer // J. Clin. Pathol.-2006.-Vol.59.-p.382-386.

197. Kallioniemi A., Kallioniemi O.P., Sudar D. et al. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors // Science.-1992.-Vol.25 8.-p.818-821.

198. Kamb A. Cyclin-dependent kinase inhibitors and human cancer // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1998.-Vol.227.-p. 139-148.

199. Kan P., Schmidt M.H. Osteoid osteoma and osteoblastoma of the spine // Neurosurg Clin. N. Am.-2008.-Vol.l9.-p.65-70.

200. Kanoe H., Nakayama T., Murakami H. et al. a mplification of the CDK4 gene in sarcomas: tumor specificity and relationship with the RB gene mutation // Anticancer Res.-1998.-Vol. 18.-p.2317-2321.

201. Kansara M., Thomas D.M. Molecular pathogenesis of osteosarcoma. DNA // Cell Biol.-2007.-Vol.26.-p.l-18.

202. Kaseta M.-K.A., Khaldi L., Gomatos LP. et al. Prognostic value of bax, bcl-2, and p53 staining in primary osteosarcoma // J. Surg.-Oncol.-2007.-Vol.97, Iss.3.-p.259-266.

203. Kawashima A., Okada Y., Nakanishi I., Ueda Y., Iwata K., Roessner A. Immunolocalization of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human chondrosarcomas // Gen. Diagn. Pathol.-1997.-Vol.142.-p. 129-137.

204. Keeney G.L., Unni K.K., Beabout J.W. et al. Adamantinoma of long bones. A clinicopathologic study of 85 cases//Cancer.-1989.-Vol.64.-p.730-737.

205. Khan J., Wei J.S., Ringner M. et al. Classification and diagnostic prediction of cancers using gene expression profiling and artificial neutral networks // Nat. Med.-2001 .-Vol.7.-p.673-679.

206. Khanna C., Khan J., Nguyen P. et al. Metastasis-associated differences in gene expression in a murine model of osteosarcoma // Cancer Res.-2001.-Vol.61.-p.3750-3759.

207. Kilpatrick S E Diagnostic Musculoskeletal Surgical Pathology: clinicoradiologic and cytologic correlations/copyright 2004, Elsevier, Inc (USA).

208. Kilpatrick S.E., Renner J.B., Creager A. Diagnostic musculoskeletal surgical pathology. Clinicoradiologic and cytologic correlation ., Elsevier, Inc (USA),2004.

209. Kilpatrick S.E., Geisinger K.R., King T.S. et al. Clinicopathologic analysis of HER-2/neu immunoezpression amang various histologic subtupes and grades of osteosarcoma //Mod. Pathol.-2001/-Vol.l4.-p.l277-1283.

210. Kivioja A., Ervasti H., Kinnunen J., Kaitil i., Wolf M., Bohling T. Chondrosarcoma in a family with multiple hereditary exostoses // J. Bone Joint Surg. Br.-2000.-Vol.82.-p.261-266.

211. Kleer C.G., Unni K.K., McLeod R.A. Epithelioid hemangioendothelioma of bone//Am. J. Surg. Pathol.-1996.-Vol.20.-p.l301-1311.

212. Klenke F.M., Gebhard M.-M., Ewerbeck V. et al. The selective Cox-2 inhibitor Celecoxib suppresses angiogenesis and growth of secondary bone tumors: an intravital microscopy study in mice // BMC Cancer.-2006.-Vol.6.-p.9.

213. Kmijo T., Zindy F., Roussel M.F. et al. Tumor suppression of the mouse INK4a locus mediated by the alternative reading frame product pl9ARF // Cell.-1997.-Vol.91 .-p.649-659.

214. Knudson A.G.Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1971.-Vol.68.-p.820-823.

215. Kondo T., Ohta T., Igura K. et al. Tea catechins inhibit angiogenesis in vitro, measured by human endothelial cell growth, migration and tube formation, through inhibition of VEGF receptor binding // Cancer Lett.-2002.-Vol. 180, N.2.-p.l39-144.

216. Kosmeyer S.J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death // Blood.-1992.-Vol.80.-p.879-886.

217. Kovar H. Context matters: the hen or egg problem in Ewing's sarcoma. Seminars in Cancer Biology // Seminars in Cancer Biology.-2005.-Vol. 15.-p. 189196.

218. Kreicbergs A., Boquist L., Borssen B., Larsson S.E. Prognostic factors in chondrosarcoma: a comparative study of cellular DNA content and clinicopathologic features // Cancer.-1982.-Vol.50.-P.577-583.

219. Kunze E., Enderle A., Radig K., Schneider-Stock R. Aggressive osteoblastoma with focal malignant transformation and development of pulmonary metastases. A case report with a review of literature // Gen. Diagn. Pathol.-1996.-Vol.141.-p.377-392.

220. Kurt A.M., Unni K.K., McLeod R.A., Pritchard D.J. Low-grade intraosseus osteosarcoma //Cancer.-1990.-Vol.65.-p. 1418-1428.

221. Kushlinskii N., Babkina I., Solov'ev Y., Trapeznikov N. Vascular endothelial growth factor and angiogenin in the serum of patients with osteosarcoma and Ewing's tumor//Bull Exp. Biol. Med.-2000.-Vol.l30.-p.691-693.

222. LaBaer J. Genomics, proteomics, and the new paradigm in biomedical research // Genet. Med.-2002.-4(Suppl.).-2S-9.

223. Ladanyi M., Gerald W.L. Present and potential impact of expression profiling studies of human tumors. In: Ladanyi M., Gerald W.L., eds. Expression profiling of human tumors. Diagnostic and research applications. Totawa N.J.: Huvana Press.-2003.-p.3-7.

224. Ladanyi M., Gerald W.L. Present and potential impact of expression profiling studies of human tumors. In: Ladanyi M., Gerald W.L., eds. Expression profiling of human tumors. Diagnostic and research applications. Totawa N.J.: Humana Press.-2003.-p.3-7.

225. Laga A.C., Zander D.S., Cagle P.T. Prognostic significance of cyclooxygenase 2 expression in 259 cases of non-small cell lung cancer // Arch. Pathol. Lab. Med.-2005.-Vol.l29.-p.l 113-1117.

226. Lambert P.F., Sugden B. Viruses in cancer. In: Abeloff M., Armitage J., Niederhuber J., Kastan M., McKenna W., eds. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier.-2004.-p.207-225.

227. Lander E.S. Array of hope // Nat. Genet.-1999.-21 (Suppl.)

228. Larramendy M.L., Mandahl N., Mertens F. et al. Clinical significance of genetic imbalances revealed by comparative genomic hybridization in chondrosarcomas //Hum. Pathol.-1999.-Vol.30.-p.l247-1253.

229. Le Doussal V., Coindre J.M., Leroux A et al. Prognostic factors for patients with localized primary malignant histiocytoma: A multicenter study of 216 patients with multivariate analysis // Cancer.-1996.-Vol.77.-p.1823.

230. Le Merrer M., Legeai-Mallet L., Jeannin P.M. et al. A gene for hereditary multiple exostoses maps to chromosome 19p // Hum. Mol. Genet.-1994.-Vol.3.-p.'717-722.

231. Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y. Human retinoblastoma susceptibility gene: cloning, identification, and sequence // Science.-1987.-Yol.235 .-p. 13 94-13 99.

232. Leenders W., Lubsen N., Altena M. et al. Design of a Variant of Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) Antagonizing KDR/Flk-1 and Flt-1 // Lab. Invest.-2002.-Vol.82.-p.473-481.

233. Levine A.J. The tumor suppressor genes // Ann. Rev. Biochem.-1993.-Vol.62.-p.623-651.

234. Li W.W., Fan J., Hochhauser D., Bertino J.R. Overexpression of p21wafl leads to increased inhibition of E2F-1 phosphorylation and sensitivity to anticancer drugs in retinoblastoma-negative human sarcoma cells // Cancer Res.-1997.-Vol.57.-p.2193-2199.

235. Limon J., Debiec-Rychter M., Nedoszytko В., Liberski P.P., Babinska M., Szadowska A. Aberrations of chromosome 22 and polysomy of chromosome 8 as non-random changes in clear cell sarcoma // Cancer Genet. Cytogenet.-1994.-Vol.72.-p. 141-145.

236. Lin C., Meitner P.A., Terek R.M. PTEN mutation is rare in chondrosarcoma // Diagn. Mol. Pathol.-2002.-Vol. 11 .-p.22-26.

237. Lind Т., Tufaro F. VcCormick C., Lindahl U., Lidholt K. The putative tumor supressors EXT1 and EXT2 are glycosyltransferases required for the biosynthesis of heparin sulfate // J. Biol.Chem.-1998.-Vol.273.-p.26265-26268.

238. Link M.P., Gebhardt M.C., Meyers P.A. Osteosarcoma. In: Pizzo P.A., Poplack D.G., editors. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.-p.l074-1115.

239. Llombart-Bosch A. Ewing's sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone and soft tissue // Int. J. Surg. Pathol.-1999.-Vol.7, N.4.-p. 185-192.

240. Llombart-Bosch А. Лекция IV конгресс патоморфологов, московская область пос.Нахабино 19-22 Мая 2009.

241. Lopes-Guerrero J.A., Pellin A., Noguera R. et al. Molecular analysis of the 9p21 locus and h53 genes in Ewing's family tumors // Lab. Invest.-2001.-Vol.81.-p.802-814.

242. Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A. et al. p53 status and efficacy of cancertherapy in vivo II Science.- 1994.-Vol.266.-p.807-810.

243. Lucas D.R.Unni K.K., McLeod R.A., 'Connor M.I., Sim F.H. Osteoblastoma: clinicopathologic study of 306 cases //Hum. Pathol.-1994.-Vol.25.-p.l 17-134.

244. Ludecke H.J., Johnson C., Wagner M.J. et al. Molecular definition of the shortest region of deletion overlap in the Langer-Giedion syndrome // Am. J. Hum. Genet.-1991.-Vol.49.-p. 1197-1206.

245. Lurje G., Zhang W., Schultheis FA.M. et al. Polymorphisms in VEGF and IL-8 predict tumor recurrence in stage III colon cancer // Ann. 0ncology.-2008.-Vol. 19.-p. 1734-1741.

246. Macgregor P.F., Squire J.A. Application of microarrays to the analysis of gene expression in cancer// Clin. Chem.-2002.-Vol.48.-p. 1170-1177.

247. Maciag A., Sithanandam G., Anderson L.M. Mutant K-rasV12 increases COX-2, peroxides and DNA damage in lung cells // Carcinogenesis.-2004.-Vol.25.-p.2231-2237.

248. Maeda T., Kawane T., Horiuchi N. Statins Augment Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Osteoblastic Cells via Inhibition of Protein Prenylation // Endocrinology.-2003.-Vol.l44.-p.681-692.

249. Maitra A., Roberts H., Weinberg A. et al. Aberrant expression of tumor suppressor proteins in the Ewing's family tumors // Arch. Pathol. Lab. Med.-2001.-Vol.125.-p. 1207-1212.

250. Maitra A., Wanzer D., Weinberg A.G. et al. Amplification of the HER-2/neu oncogene is uncommon in pediatric osteosarcoma// Cancer.-2001.-Vol.92.-p.677-683.

251. Mandahl N., Gustafson P., Mertens F. et al. Cytogenetic aberrations and their prognostic impact in chondrosarcoma // Genes Chromosomes Cancer.-2002.-Vol.33.-p. 188-200.

252. Mandahl N., Willen H., Rydholm A., Heim S., Mitelman F. Rearrangement of band ql3 on both chromosomes 12 in a periosteal chondroma // Genes Chromosomes Cancer.-1993.-Vol.6.-p.l21-123.

253. Mankin H.J., Cantley K.P., Lippiello L., Schiller A.L., Campbell C.J. The biology of human chondrosarcoma. I. Description of the cases, grading, and biochemical analyses // J. Bone Joint Surg. Am.-1980.-Vol.62.-p.l60-176.

254. Mankin H.J., Cantley K.P., Schiller A.L., Lippiello L. The biology of human chondrosarcoma. II. Variation in chemical composition among types and subtypes of bening and malignant cartilage tumors // J. Bone Joint Surg. Am.-1980.-Vol.62.-p.176-188.

255. Mankin H.J., Connor J.F., Schiller A.L. et al. Grading of bone tumors by analysis of nuclear DNA content using flow cytometry // J. Bone Join Surg.-1985.-Vol.67(A).-P.404-413.

256. Mankin H.J., Hornicek F.J., Rosenberg A.E. et al. Survival data for 648 patients with osteosarcoma treated at one institution // Clin. Orthop. Relat. Res.-2004.-Vol.429.-p.286-291.

257. Marina N., Gebhardt M., Teot L. et al. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma//Oncologist.-2004.-Vol.9.-p.422-441.

258. Marina N., Gebhardt M., Teot L. et al. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma // Oncologist.-2004.-Vol.9.-p.422-441.

259. Mark J., Wedell В., Dahlenfors R., Grepp C., Burian P. Human benign chondroblastoma with a pseudodiploid stemline characterized by a complex and balanced translocation // Cancer Genet. Cytogenet.-1992.-Vol.58.-p.l4-17.

260. Martin M.D., Matrisian L.M. The other side of MMPs: protective roles in tumor progression // Cancer Metastasis Rev.-2007.-Vol.26.-p.717-724.

261. Marx J. Medicine. DNA arrays reveal cancer in its many forms // Science.-2000.-Vol.289.-p. 1670-1672.

262. Mascarello J.T., Krous H.F., Carpenter P.M. Unbalanced translocation resulting in the loss of the chromosome 17 short arm in an osteoblastoma // Cancer Genet. Cytogenet.-1993.-Vol.69.-p.65-67.

263. Mascarello J.T., Krous H.F., Carpenter P.M. Unbalanced translocation resulting in the loss of the chondrosarcoma 17 shot arm in an osteoblastoma // Cancer Genet. Cytogenet.-1993.-Vol.69.-p.65-67.

264. Masi L., Recenti R., Silvestri S. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in osteosarcoma of bone // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol.-2007.-Vol.15, N.l.-p.70-76.

265. Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase gene expression // Arm. New York Acad. Sci.-1994.-Vol.732.-p.42-50.

266. McCarty M.F., Block K.I. Multifocal Angiostatic Therapy // Integrative Cancer Therapies.-2005.-Vol.4, N.4.-p.301-314.

267. McCoemick C., Leduc Y., Martindale D. et al. The putative tumour suppressor EXT1 alters the expression of cell-surface heparin surfate // Nat. Genet.-1998.-Vol.l9.-p.l 58-161.

268. McGrory J.E. Опухоли при остеомиелите. McGrory J.E., Pritchard D.J., Unni K.K., Ustrup D., Rowland C.M. Malignant lesions arising in chronic osteomyelitis: a follow-up study // Clin. Orthop.-1999.-Vol.362.-p.l81-189.

269. McLeod R.A., Berquist Т.Н. Bone tumor imaging: contribution of CT and MRI. Contemp Issues Surg Pathol 1988; 11:1-34.

270. Meis-Kindnblom J.M., Stenman G., Kingblom L.-G. Differential diagnosis od small round cell tumors // Semin. In Diagn. Pathol.-1996.-Vol.13, N.3.-p.213-241.

271. Mendlick M.R., Nelson M., Pickering D. et.al. Translocation t(l;3)(p36;q25) is a nonrandom aberration in epithelioid hemangioendothelioma // Am. J. Surg. Pathol.-2001.-Vol.25.-p.684-687.

272. Mercuri M., Picci P., Campanacci L., Rulli E. Dedifferentiated chondrosarcoma// Skeletal Radiol.-1995.-Vol.24.-p.409-416.

273. Mertens F., Jonsson K., Willen H. et al. Chromosome rearrangements in synovial chondromatosis //Br. J. Cancer.-1996.-Vol.74.-p.251-254.

274. Milgram J.W. Intraosseus lipomas. A clinicopathologic study of 66 cases // Clin. Orthop.-1988.-Vol.23-p.277-302.

275. Milgram J.W. The origins of osteochondromas and enchondromas // Clin. Orthop. Rel. Res.-1983 .-Vol. 174.-p.264-284.

276. Millauer B., Shawver L.K., Plate K.H. et al. Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative Flk-1 mutant//Nature.-1994.-Vol.367.-p.576-579.

277. Miller C.W., Aslo A., Won A. et al. Alterations of the p53, Rb and MDM2 genes in osteosarcoma// J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1996.-Vol.l22.-p.559-565.

278. Min Y.K., Rao Y., Okada Y. et al. Regulation of prostaglandin G/H synthase-2 expression by interleukin in human osteoblast-like cells // J. Bone Miner. Res.-1998.-Vol.13.-p. 1066-1075.

279. Mirra J.M. Bone Tumors. Clinical, Radiologic, and Pathologic Correlations. Lea&Febiger: Philadelphia (1989).

280. Mirra J.M., Brien E.W. Giant notochordal hamartoma of intraosseous origin: a newly reported benign entity to be diatinquished from chordoma. Report of two cases // Skeletal Radiol.-2001.-Vol.30.-p.698-709.

281. Mitelman F., Johansson C., Mertens F., eds. Mitelman database of chromosome aberrations in cancer (2004) Updated 5-26-04. Retrieved July 27, 2004, from World Wide Web: http: // cgap.nci.nih.gov / Chromosomes / Metelman.

282. Moalic S., Liagre B., Le Bail J.C., Beneytout J.L. Dose-dependent modulation of apoptosis and cyclooxygenase-2 expression in human 1547 osteosarcoma cells by NS-398, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor // Int. J. Oncol.-2001.-Vol.18.-p.533-540.

283. Moghal N., Sternberg P.W. Multiple positive and negative regulators of signaling by the EGF-receptor // Curr. Opin. Cell Biol.-1999.-Vol.l 1, N.2.-p.l90-196.

284. Muller Y., Li B., Christinger H., Wells J. et al. Vascular Endothelial Growth Factor: Crystal structure and functional mapping of the kinase domain receptor binding site // Biochemistry.-1997.-Vol.94.-p.7192-7197.

285. Mullins M.N., Lana S.E., Dernell W.S. et al. Cyclooxygenase-2 expression in canine appendicular asteosarcomas // J. Vet. Intern. Med.-2004.-Vol.l8.-p.859-865.

286. Murphy G., Docherty A.J. The matrix metalloproteinases and their inhibitors // Am. J. Respir. Cell Molecul. Biol.- 1992.-Vol.7.-p. 120-125.

287. Naka T., Iwamoto Y., Shinohara N., Ushijima M., Chuman H., Tsuneyoshi M. •Expression of c-met protooncogene product (c-MET) in bening and malignant bone tumors // Mod. Pathol.-1997.-Vol.l0.-p.832-838.

288. Nakase M., Inui M., Okumura K. et al. P53 gene therapy of human osteosarcoma using a transferring-modified cationic liposome // Mol. Cancer Ther.-2005.-Vol.4, N.4.-p.625-631.

289. Naumann S., Krallman P.A., Unni K.K., Fidler M.E., Neff J.R., Bridge J.A. Translocation der(13;21)(ql0;ql0) in skeletal and extraskeletal mesenchymal chondrosarcoma // Mod. Pathol.-2002.-Vol.l5.-p.572-576.

290. Nawa G., Ueda T., Mori S. et al. Prognostic significance of Ki67 (MIB1) proliferation index and p53 over-expression in chondrosarcomas // Internat. J. Cancer.-1996.-Vol.69.-p.86-91.

291. Nedelcu T., Kubista., Koller A. et al. Livin and Bcl-2 expression in high-grade osteosarcoma//J. Cancer Res. Clin. Oncol.-2008.-Vol.l34.-p.237-244.

292. Nelson A.R., Fingleton B., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications // J. Clin. Oncol.-2000.-Vol.18, N.5.-p.l 135-1149.

293. Nielsen G.P., Burns K.L., Rosenberg A.E., Louis D.N. CDKN2A gene deletions and loss of pi6 expression occur in osteosarcomas that lack RB alterations //Am. J. Pathol.-1998.-Vol.l53.-p.l59-163.

294. Nishio J., Gentry J.D., Neff .R. et al. Monoallelic deletion of the p53 gene through chromosomal translocation in a small cell osteosarcoma // Virchows Arch.-2006.-Vol.448.-p.852-856.

295. Noguera R., Triche T.J., Navarro S. et al. Dynamic model of differentiation in Ewing's sarcoma cells // Lab. Invest.-1992.-Vol.62.-p.l43-151.

296. Nowell P.C., Hungerford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia// Science.-1960.-Vol.132.-p. 1497.

297. O'Donovan M., Russell J.M., O'Leary J.J., Gillan J.A., Lawler M.P., Gaffney E.F. Abl expression, tumour grade, and apoptosis in chondrosarcoma // Mol. Patjol.-1999.-Vol.52.-p.341-344.

298. O'Neill A.J., Cotter T.G., Russell J.M., Gaffiiey E.F. Abl expression in human fetal and adult tissues, tumours, and tumour micro vessels // J. Pathol.-1997.-Vol.l83.-p.325-329.

299. Ochi K., Daigo Y., Katagiri T. et al. Predict of response to neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma by gene-expression profiles // Int. J. 0ncol.-2004.-Vol.24.-p.647-655.

300. Ochi K., Daigo Y., Katagiri T. et al. Prediction of response to neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma by gene-expression profiles // Int. J. 0ncol.-2004.-Vol.24.-p.647-655.

301. Ohyama K., Chung C.H., Chen E. et al. p53 influences mice skeletal development // J. Craniofac. Genet. Dev. Biol.-1997.-Vol.17.-p. 161-171.

302. Okada K., Frassica F.J., Sim F.H. et al. Parosteal osteosarcoma. A clinicopathological study // J. Bone Joint Surg. Am.-1994.-Vol.76.-p.366-378.

303. Okada K., Unni K.K., Swee R.G., Sim F.H. High grade surface osteosarcoma: a clinicopathologic study of 46 cases // Cancer.-1999.-Vol.85.-p.l044-1054.

304. Olive K.P., Tuveson D.A., Ruhe Z.C. Mutant p53 gain of function in two mouse models of Li-Fraumeni syndrome // Cell.-2004.-Vol.l 19.-p.847-860.

305. Oliveira A. M. 14th International Surgical Pathology Symposium May 2-5, 2007, Vienna, Austria. Lectures.

306. Oliveira A.M., Nascimento A.G., Lloyd R.V. Leptin and leptin receptor mRNA are widely expressed in tumors of adipocytic differentiation // Mod. Pathol.-2001.-Vol.l4.-p.549-555.

307. Oliver J.D., Kinzler K.W., Meltzer P.S., George D.L., Vogelstein B. Amplification of a gene encoding a p53-associated protein in human sarcomas // Nature.-1992.-Vol.358.-p.80-83.

308. Onda M., Matsuda S., Higaki S. et al. ErbB-2 expression is correlated with poor prognosis for patients with osteosarcoma // Cancer.-1996.-Vol.77.-p.71-78.

309. Orizik Y.Y., Meloni A.M., Spanier S.S., Bush C.H., Kingsley K.L., Sandberg A.A., Deletion lp in a low-grade chondrosarcoma in a patient with Oilier disease // Cancer Genet. Cytogenet.-1998.-Vol.l05.-p.l28-133.

310. Overall C.M. Regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase expression // Ann. New York Acad. Sci.-1994.-Vol.732.-p.51-64.

311. Overholtzer M., Rao P.H., Favis R. et al. The presence of p53 mutations in human osteosarcomas correlates with high levels of genomic instability // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol.l00.-p.l 1547-11552.

312. Page-McCaw A., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.-2007.-Vol.8.-p.221-233.

313. Pan Z.K., Christiansen S.C., Ptasznik A., Zuraw B.L. Requirement of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt for bradykinin stimulation of NF-Dappa B activation in cultured human epithelial cells // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274.-p.9918-9922.

314. Papachristou D.J., Batistatou A., Sykiotis G.P., Varakis I., Papavassilou A.G. Activation of the JNK-AP-1 signal transduction pathway is associated withpathogenesis and progression of human osteosarcomas // Bone.-2003.-Vol.32.-p.364-371.

315. Parada L.F., Tabin C.J., Shih C., Weiberg R.A. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Havey sarcoma virus ras gene // Nature.-1982.-Vol.297.-p.474-478.

316. Park H.-R., Min K., Kim H.-S., Jung W.W., Park Y.-K. Expression of vascular endothelial growth factor-C and its receptor in osteosarcomas // Pathology Research and Practice.-2008.-Vol.204.-p.575-582.

317. Parrish J.E., Wagner M.J., Hecht J.T., Scott C.I.Jr., Well D.E. Molecular analysis of overlapping chromosomal deletions in patients with Langer-Giedion syndrome // Genomics.-1991.-Vol. 11.-p. 54-61.

318. Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone Tumours of soft tissue and bone. Pathology and Genetics // Rds. Ch.D.M.Fletcher et al.-WHO, Lyon.-2002.

319. Peltomaki P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer // J. Clin. 0ncol.-2003.-Vol.21.-p. 1174-1179.

320. Peydro-Olaya A., Llombart-Bosch A., Carda-Batalla C. et al. Electron microscopy and other ancillary techniques in the diagnosis of small round cell tumors // Semin. InDiagn. Pathol.-2003.-Vol.2, N.l.-p.25-45.

321. Pilbeam C.C., Harrison J.R., Raisz L.G. Prostaglandins and bone metabolism. In: Bilezikian J.P., Raisz L.G., Rodan G.A., editors. Principles of bone biology. New York: Academic Press; 2002.-p.979-994.

322. Pollack J.R., Perou C.M., Alizadeh A. A. et al. Genome-wide analysis of DNA copy-number changes using cDNA microarrays // Nat. Genet.-1999.-Vol.23.-p.41-46.

323. Pompetti F., Rizzo P., Simon R.M. et al. Oncogene alterations in primary, recurrent, and metastatic human bone tumors // J. Cell Biochem.-1996.-Vol.63.-p.37-50.

324. Porter D.E., Simpson A.H. The neolastic pathogenesis of solitary and multiple osteochondromas //J. Pathol.-1999.-Vol.l88.-p.l 19-125.

325. Posl M., Amling M., Werner M. et al. Osteosarcoma apoptosis and proliferation. Study of Bcl-2 expression//Pathologe.-1994.-Vol.l5.-p.337-344.

326. Practical approach to proceccing osteosarcomas in the surgical pathology laboratory. Pediatr Dev Pathol 1998; 1:449).

327. Quirke P., Mapstone N. The new biology: histopathology // Lancet.-1999.-354 (Suppl.l).-S. 126-131.

328. Qureshi A.A., Shott S., Mallin B.A. et al. Current trends in the management of adamantinoma of long bones. An international study // J. Bone Joint Surg. Am.-2000.-Vol.82.-p.ll22-l 131.

329. Rabbits T.H. Perspective: chromosomal translocations can affect genes controlling gene expression and differentiation why are these functions targeted? // J. Pathol.-1999.-Vol. 187.-p.39-42.

330. Radig K., Schneider-Stock R., Mittler U., Neumann H.W., Roessner A. Genetic instability in osteoblastic tumors of the skeletal system // Pathol. Res. Pract.-1998.-Vol. 194.-p.669-677.

331. Ragazzini P., Gamberi G., Banassi M.S. et al. Analysis of SAS gene and CDK4 and MDM proteins in low-grade osteosarcoma // Cancer Detect. Prev.-1999.-Vol.23.-p.l29-136.

332. Ramnath N., Creaven P.J. Matrix metalloproteinase inhibitors // Curr. Oncol. Rep.-2004.-Vol.6, N.2.-p.96-102.

333. Raskind W.H., Conrad E.U., Matsushita M. Frequent loss of heterozygosity for markers on chromosome arm lOq in chondrosarcomas // Genes Chromosomes Cancer.-1996.-Vol.16.-p. 138-143.

334. Raskind W.H., Conrad E.U., Matsushita M. et al. Evaluation of locus heterogeneity and EXT1 mutations in 34 families with hereditary multiple exostoses // Hum. Mutat.-1998.-Vol.ll.-p.231-239.

335. Ray J.M., Stetler-Stevenson W.G. The role of matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumour invasion, metastasis and angiogenesis // Eur. Respir. J.-1994.-Vol.7.-p.2062-2072.

336. Raymond A.K., Chawla S.P., Carrasco C.H., Ayala A.G., Fanning C.V., Grice B., Armen T., lager C., Papadopoulos N.E., Edeiken J. Osteosarcoma chemotherapy effect: a prognostic factor // Semin. Diagn. Pathol.-1987.-Vol.4.-p.212-236.

337. Reid R. New developments in the diagnosis of chondrosarcoma // J. Pathol.-1991.-Vol.163.-p.93-94.

338. Reid R., Barrett A., Hamblen D.L. Sclerosing epithelioid fibrosarcoma // Histipathology.-1996.-Vol.28.-p.451-455.

339. Ried T., Baldini A., Rand T.C., Ward D.C. Simultaneous visualization or seven different DNA probes by in situ hybridization using combinatorial fluorescence and digital imaging microscopy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1992.-Vol.89.-p. 1388-1392.

340. Robey P.G., Boskey A.L. Extracellular matrix and biomineralization of bone. In: Favus M.J., ed. Primer on the Metabolic Bone Desiases and Disoeders of

341. Metabolism. 6th ed. American Society of Bone and Mineral Research.-2006.-p.12-19.

342. Rodan S.B., Imai Y., Thiede M.A. et al. Characterization of a human osteosarcoma cell line (Saos-2) with osteoblastic properties // Cancer Res.-1987.-Vol.47.-p.4961-4966.

343. Rodrigues N.I., Hoots W.K., Koshkina N.V. et al. COX-2 expression correlates with survival in patients with osteosarcoma lung metastases // J. Pediatr. Hematol. 0ncol.-2008.-ol.30, N.7.-p.507-512.

344. Rosenthal D.I., Schiller A.L., Mankin HJ. Chondrosarcoma: Correlation of radiologic and histologic grade // Radiology.-1984.-Vol.l50.-p.21-26.

345. Rosier R.N., O'Keefe R.J., Teot L.A. et al. P-glycoprotein expression in cartilaginous tumors//J. Surg. Oncol.-1997.-Vol.65.-p.95-105.

346. Rozeman L.B., Hameetman L., Cleton-Jansen A.-M., Taminiau A.H., Hogendoom P.C.W., Bovee J.V.M.G. Absence of IHH and retention of PTHrP signaling in enchonromas and central chondrosarcomas // J. Pathol.-2005.-Vol.205.-p.476-482.

347. Ruley H.E. p53 and response to chemotherapy and radiotherapy. In: Devita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., editors. Important advanced in oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.-1996.-p.37-56.

348. Sandberg A.A., Bridge J.A. The cytogenetics of bone and soft tissue tumors // Austin: R.G.Landes.-1994.

349. Sandberg A.A., Bridge J.A. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: osteosarcoma and related tumors // Cancer Genet. Cytogenet.-2003 .-Vol. 145-.-p. 1 -30.

350. Sandig V., Brand K., Herwig S., Lukas J., Bartek J., Strauss M., Adenovirally transferred p 16INK4/CDKN2 and p53 genes cooperate to induce apoptotic tumor cell death //Nat. Med.-1997.-Vol.3.-p.313-319.

351. Sanerkin N.G. The diagnosis and grading of chondrosarcoma of bone: A combined cytologic and histologic approach// Cancer.-1980.-Vol.45.-p.582-594.

352. Sawaoka H., Tsujii S., Tsujii M. et al. Cyclooxygenase inhibitors suppress angiogenesis and reduce tumor growth in vivo II Lab. Invest.-1999.-Vol.79.-p.1469-1477.

353. Sawyer J.R., Swanson C.M., Lukacs J.L., Nicholas R.W., North P.E., Thomas J.R. Evidence of an association between 6ql3-21 chromosome aberrations and locally aggressive behavior in patients with cartilage tumors // Cancer.-1998.-Vol.82.-p.471-483.

354. Scheel C., Schaefer K.L., Jauch A. et al. Alternative lengthening of telomeres is associated with chromosomal instability in osteosarcomas // 0ncogene.-2001.-Vol.20.-p.3835-3844.

355. Schena M., Shalon D., Heller R., Chai A., Brown P.O., Davis R.W. Parallel human genome analysis: microarray-based expression monitoring of 1000 genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996.-Vol.93.-p.l0614-10619.

356. Schmale G.A., Conrad E.U. 3rd, Raskind W.H. The natural history of hereditary multiple exostoses // J. Bone Joint Am.-1994.-Vol.76.-p.986-992.

357. Schofield D., Triche T.J. cDNA microarray analysis of global gene expression in sarcomas // Curr. Opin. Oncol.-2002.-Vol.l4.-p.406-411.

358. Schofield D., Wai D., Triche T.J. Expression profiling of bone tumors. In: Ladanyi M., Gerald W.L., eds. Expression profiling of human tumors. Diagnostic and research applications. Totawa N.J.: Humana Press.-2003.-p.359-391.

359. Scholz R.B., Christiansen H., Kabisch H., Winkler K. Molecular markers in the evaluation of bone neoplasms. In: Helliwell T.R., ed. Pathology of bone and joint neoplasms. Philadelphia: W.B.Saunders.-1999.-p.79-105.

360. Schrage Y.M., Machado I., Meijer D. et al. COX-2 expression in chondrosarcoma: a role for celecoxib treatment // Eur. J. Cancer. (Epub. ahead of print).

361. Schrock E., du Manoir S., Veldman T. et.al. Multicolor spectral karyotyping of human chromosomes // Science.-1996.-Vol.273.-p.494-497.

362. Schuetz A.N., Rubin B.P., Goldblum J.R. et al. Intercellular junctions in Ewing's sarcoma/primitive neuruectodermal tumor: additional evidence of epithelial differentiation // Mod. Pathol.-2005.-Vol.18.-p. 1403-1410.

363. Schwab M., Alitalo K., Klempnauer K.H. et al. Amplified DNA with limited homology to myc cellular oncogene is shared by human neuroblastoma cell lines and a neuroblastoma tumour // Nature.-1983.-Vol.305.-p.245-248.

364. Schwartz H.S., Dahir G.A., Butler M.G. Telomere reduction in giant cell tumor of bone and with aging // Cancer Genet. Cytogenet.-1993.-Vol.71.-p. 132138.

365. Schwartz S., Beisel J.H., Panny S.R., Cohen M.M. A complex rearrangement, including a deleted 8q, in a case of Langer-Giedion syndrome // Clin. Genet.-1985.-Vol.27.-p. 175-182.

366. Scotlandi K., Baldini N., Oliviero M. et al. Expression of Met/hepatocyte growth factor receptor gene and malignant behavior of musculoskeletal tumors // Am. J. Pathol.-1996.-Vol.149.-p. 1209-1219.

367. Scotlandi K., Manara M.C., Hattinger C.M. et al. Prognostic and therapeutic relevance of HER2 expression in osteosarcoma and Ewing's sarcoma // Eur. J. Cancer.-2005.-Vol.41 .-p. 1349-1361.

368. Scotlandi K., Serra M., Manara M.C. et al. Clinical relevance of Ki-67 expression in bone tumors // Cancer.-1995.-Vol.75.-p.806-814.

369. Selivanova G., Iotsova V., Okan I. et al. Restoration of the growth suppression function of mutant p53 by a synthetic peptide derived from p53 C-terminal domain // Nat. Med.-1997.-Vol.3 .-p.632-63 8.

370. Sengupta S., Harris C.C. p53: traffic cop at the crossroads of DNA repair and recombination//Nat. Rev. Mol. Cell Biol.-2005.-Vol.6.-p.44-55.

371. Seo S.S., Song Y.S., Kang D.H. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in association with clinicopathological prognostic factors and molecular markers in epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol.-2004.-Vol.92.-p.927-935.

372. Serra M., Scotlandi K., Reverter-Branchat G. et al. Value of P-glycoprotein and clinicopathologic factors as the basis for new treatment strategies in highgrade osteosarcoma of the extremities // J. Clin. 0ncol.-2003.-Vol.2 l.-p.536-542.

373. Shen Z.N., Nishida K., Doi H. et al. Suprassion of chondrosarcoma cells by 15-deoxy-Delta 12,14-prostaglandin J2 is associated with altered expression of Bax/Bcl-xL and p21 // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2005.-Vol.328, N.2.-p.375-382.

374. Sherr C.J. The INK4a/ARF network in tumour suppression // Mol. Cell Biol.-200 l.-Vol.2.-p.731-737.

375. Sherr C.J., McCormick F. The RB and p53 pathways in cancer // Cancer Cell.-2002.-Vol.2.-p.l03-112.

376. Sherr C.J., Roberts J.M. Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases // Genes. Dev.-1995.-Vol.9.-p.l 149-1163.

377. Shih C.S., Wang L.S., Yang S.S. et al. DNA flow cytometric analysis of chest-wall chondroma and chondrosarcoma // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1996.-Vol.30.-p. 157-161.

378. Shushanov S., Bronstein M., Adelaide J., Jussila L., Tchipysheva T., Jacquemier J., Stavrovskaya A., Birnbaum D., Karamysheva A. VEGFc and VEGFR3 expression in human thyroid pathologies // Int. J. Cancer.-2000.-Vol.86, N.l.-p.47-52.

379. Silberberg R. Ultrastructure of articular cartilage in health and disease // Clin. Orthop.-1968.-Vol.57.-p.233-257.

380. Sim F.H., Unni K.K., Beabout J.W., Dahlin D.C. Osteosarcoma with small cells simulating Ewing's tumor // J. Bone Joint Surg. Am.-1979.-Vol.61.-p.207-215.

381. Simmons A.D., Musy M.M., Lopes C.S., Hwang L.Y., Yang Y.P., Lovett M. A direct interaction between EXT proteins and glycosyltransferases is defective in hereditary multiple exostoses // Hum. Mol. Genet.-1999.-Vol.8.-p.2155-2164.

382. Sjogren H., Meis-Kindblom J.M., Kindblom L.G., Aman P., Stenman G. Fusion of the EWS-related gene TAF2N to TEC in extraskeletal myxoid chondrosarcoma // Cancer Res.-1999.-Vol.59.-p.5064-5067.

383. Sjogren H., Meis-Kindblom J.M., Orndal C. et al. Studies on the molecular pathogenesis of extraskeletal myxoid chondrosarcoma cytogenetic, molecular genetic, and cDNA microarray analyses //Am. J. Pathol.-2003.-Vol.162-p.781-792.

384. Sledge G., Miller K. Angiogenesis and antiangiogenic therapy // Curr. Probl. Cancer.-2002.-Vol.26.-p. 1 -60.

385. Smith L.M., Cox R.S., Donaldson S.S. Second cancers in long-term survivors of Ewing's sarcoma. Clin Orthop Relat Res 1992 Jan, (274): 275-81.

386. Smith W.L., DeWitt D.L., Garavito R.M. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology // Annu. Rev. Biochem.-2000.-Vol.69.-p. 145-182.

387. Somers G.R., Ho M., Zielenska M. et al. HER2 amplification and everexpression is not present in pediatric osteosarcoma. A tissue microarray study //Pediatr. Dev. Pathol.-2005.-Vol.8.-p.525-532.

388. Soumaoro L.T., Uetake H., Higuchi T. et al. Cyclooxygenase-2 expression: a significant prognostic indicator for patients with colorectal cancer // Clin. Cancer Res.-2004.-Vol. 10.-p.8465-8471.

389. Sounni N.E., Janssen M., Foidart J.M., Noel A. Membrane type-1 matrix metalloproteinase and TIMP-2 in tumor angiogenesis // Matrix Biol.-2003.-Vol. 22 (l).-P. 55-61.

390. Speicher M.R., du Manoir S., Schrock E. et al. Molecular cytogenetic analysis of formalin-fixed, paraffin-embeded solid tumors by comparative genomic hybridization after universal DNA-amplification // Hum. Mol. Genet.-1993.-Vol.2.-p. 1907-1914.

391. Speicher M.R., Gwyn Ballard S., Ward D.C. Karyotyping human chromosomes by combinational multi-fluor FISH // Nat. Genet.-1996.-Vol. 12.-p.368-375.

392. Squire J. A., Pei J., Marrano P. et al. High-resolution mapping of amplifications and deletions in pediatric osteosarcoma by use CGH analysis of cDNA microarrays // Genes Chromosomes Cancer.-2003.-Vol.38.-p.215-225.

393. Staals E.L., Bacchini P., Mercuri M., Bertoni F. Dedifferentiated chondrosarcomas arising in preexisting osteochondromas // J. Bone Joint Surg. Am.-2007.-Vol.89, N.5.-p.987-993.

394. Staege M., Hutter Ch., Neumann I. et al. DNA microarrays reveal relationship of Ewing's family tumors to both endothelial and neural crest-derived cells and define novel targets // Cancer Res.-2004.-Vol.64.-p.8213-8221.

395. Stock C., Kager L., Fink F.M., Gadner H., Ambros P.F. Chromosomal regions involved in the pathogenesis of osteosarcomas // Genes Chromosomes Cancer.-2000.-Vol.28.-p.329-336.

396. Storz P. Reactive oxygen species in tumor progression // Front Biosci.-2005.-Vol. 10.-p. 1881 -1896.

397. Street J., Bao M., Guzman L. et al. Vascular Endothelial Growth Factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone turnove // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol.99, N.15.-p.9656-9661.

398. Sutton K.M., Wright M., Fondren G. et al. Cyclooxygenase-2 expression in chondrosarcoma // Oncology.-2004.-Vol.44, N.4.-p.275-280.

399. Szendroi M: Giant-cell tumor of bone // J. Bone Joint Surg. (Br).-2004.-Vol.86.-p.5-12.

400. Takahashi K., Kimura Y., Naito M., Yoshimura T., Uchida H., Araki S. Inflammatory fibrous histiocytoma presenting leukemoid reaction // Pathol. Res. Pract.-1989.-Vol.l84.-p.498-506.

401. Tang Ch.-H., Tamamoto A., Lin Y.-T. et al. Involvement of matrix metalloproteinase-3 in CCL5/CCR5 pathway of chondrosarcoma metastasis // Biochem. Pharmacol.-2009 (article in press).

402. Tarkkanen M., Bohling T., Helio H., Karaharju E., Kaipainen A. Szymanska J., Elomaa I., Knuutila S. A recurrent chondromyxoid fibroma with chromosome aberration ins(5;2)(ql3;pl2p25) and 2p deletion // Cancer Genet. Cytogenet.-1993.

403. Tarkkanen M., Elomaa I., Blomqvist C. et al. DNA sequence copy number increase at 8q: a potential new prognostic marker in high-grade osteosarcoma // Int. J. Cancer.-1999.-Vol.84.-p. 114-121.

404. Tarkkanen M., Knuutila S. The diagnostic use of cytogenetic and molecular genetic techniques in the assessment of small round cell tumors // Curr. Diagnostic. Pathol.-2002.-Vol.8.-p.33 8-348.

405. Temin H.M. The protovirus hypothesis: speculations on the significance of RNA-directed DNA synthesis for normal development and for caecinogenesis // J. Natl. Cancer Inst.-1971.-Vol.46.-p.3-7.

406. Terek R.M., Healey J.H., Garin-Chesa P., Mak S., Huvos A., Albino A.P. p53 mutations in chondrosarcoma // Diagn. Mol. Pathol.-1998.-Vol.7.-p.51-56.

407. Teyssier J.R., Ferre D., Frequent clonal chromosomal changes in human non-malignant tumors // Int. J. Cancer.-1989.-Vol.44.-p.828-832.

408. The I., Bellaiche Y., Perrimon N. Hedgehog movement is regulated through tout velu-dependent synthesis of a heparin sulfate proteoglycan // Mol. Cell.-1999.-Vol.4.-p.633-639.

409. Thomas D.G., Giordano T.J., Sanders D. et al. Absence of HER2/neu gene expression in osteosarcoma and skeletal Ewing's sarcoma // Clin Cancer Res.-2002.-Vol.8.-p.788-793.

410. Tiemann F., Hinds P.W. Induction of DNA synthesis and apoptosis by regulated inactivation of a temperature-sensitive retinoblastoma protein // EMBO J.-1998.-Vol.17.-p. 1040-1052.

411. Tiet T.D., Alman B.A. Developmental pathways in musculoskeletal neoplasia: involvement of the Indian Hedgehog-parathyroid hormone-related protein pathway // Pediatr. Res.-2003.-Vol.53.-p.539-543.

412. Tjiio J.H., Levan A. The chromosome number of man // Hereditas.-1956.-Vol.42.-p.l-6.

413. Toguchida J., Yamaguchi T., Ritchie B. et al. Mutation spectrum of the p53 gene in bone and soft tissue sarcomas // Cancer Res.-1992.-Vol.52.-p.6194-6199.

414. Torchia E.C., Jaishankar S., Baker S.J. Ewing's tumor fusion proteins block the differentiation of pluripotent marrow stromal cells // Cancer Res.-2003.-Vol.63.-p.3464-3468.

415. Toriyama M., Rosenberg A.E., Mankin H.J., Fondren T., Treadwell B.V., Towle C.A. Matrix metalloproteinase digestion of aggrecan in human cartilage tumours //Eur. J. Cancer.-1998.-Vol.34.-p. 1969-1973.

416. Trieb K., Gerth R., Holzer G. et al. Antibodies to heat shock protein 90 in osteosarcoma patients correlate with response to neoadjuvant chemotherapy // Br. J. Cancer.-2000.-Vol.82.-p.85-87.

417. Trieb K., Kotz R. Proteins expressed in osteosarcoma and serum levels as prognostic factors // Int. J. Biochem. Cell Biol.-2001.-Vol.33.-p.ll-17.

418. Trieb K., Lechleitner T., Lang S. et al. Heat-shock protein 72 expression in osteosarcomas correlates with good response to neoadjuvant chemotherapy // Hum. Pathol.-1998.-Vol.29.-p. 1050-1055.

419. Trump B.F., Jones T.R. Diagnostic Electron Microscopy, Copyright 1980 by John Wiley and Sons, Inc.

420. Tsai J.Y., Aviv H., Benevenia J. et al. HER-2/neu and p53 in osteosarcoma: an immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization analysis // Cancer Invest.-2004.-Vol.22.-p. 16-24.

421. Tsai J.Y., Aviv H., Benevenia J. et al. HER-2/neu and p53 in osteosarcoma: an immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization analysis // Cancer Invest.-2004.-Vol.22.-p. 16-24.

422. Tseng C.H. Atlas of ultrastructure. Ultrastructural Features In Pathology. Copyright 1980 by Appleton-Century-Crofts.

423. Tsuchiya T., Sekine K.-ichi, Hinohara Sh.-ichi et al. Analysis of the pl6INK4, pl4ARF, pl6, TP53, and MDM2 genes and their prognostic implications in osteosarcoma and Ewing's sarcoma // Cancer Genet. Cytogenet.-2000.-Vol. 154.-p.91-98.

424. Tsujii M., Kawano S., Tsujii S. et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells // Cell.-1998.-Vol.93.-p.705-716.

425. Tsujimoto Y. Cell death regulation by the Bcl-2 protein family in the mitochondria // J. Cell Physiol.-2003.-Vol. 195.-p. 158-167.

426. Tsuneyoshi M., Dorfman H.D., Bauer T.W. Epithelioid hemangioendothelioma of bone. A clinicopathologic, ultrastructural, and immunohistichemical study // Am. J. Surg. Pathol.-1986.-Vol.l0.-p.754-764.

427. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients // J. Clin. Onc.-2001.-Vol.4.-p.1207-1225.

428. Ulaner G.A., Huang H.Y., Otero J. et al. Absence of a telomere maintenance mechanism as a favorable prognostic factor in patients with osteosarcoma // Cancer Res.-2003.-Vol.63.-p. 1759-1763.

429. Unni K.K., Dahlin D.C. Osteosarcoma: pathology and classification // Semin. Roentgenol.-1989.-Vol.24.-p. 143-152.

430. Unni K.K. 13th International Surgical Pathology Symposium, May 2-5, Lectures, Treviso, Italy.-2006.

431. Urakawa H., Nishida Y., Naruse T. et al. Cyclooxygenase-2 overexpression predicts poor survival in patients with high-grade extremity osteosarcoma: a pilot study // Clin. Orthop. Relat. Res.-2009.-Vol.467, N.ll.-p.2932-2938.

432. Varley J.M., Evans D.G., Birch J.M. Li-Fraumeni syndrome a molecular and clinical review//Br. J. Cancer.-1997.-Vol.76.-p.l-14.

433. Vasishta R.K., Gupta N., Kakkar N. et al. Prognostic and predictive value of c-erbB2 overexpression in osteogenic sarcoma // J. Cancer Res. Ther.-2006.-Vol.2.-p.20-23.

434. Vogelstein B., Kinzler K.W. p53 function and dysfunction // Cell.-1992.-Vol.70.-p.523-526.

435. Vogelstein B., Lane D., Levine A.J. Surfing the p53 network // Nature.-2000.-Vol.408.-p.307-310.

436. Wadayama B., Toguchida J., Yamaguchi T. et al. p53 expression and its relationship to DNA alterations in bine and soft tissue sarcomas // Br. J. Cancer.1993.-Vol.68.-p.l 134-1139.

437. Wai D.H., Schaefer K.L. Schramm A. et al. Expression analysis of pediatric solid tumor cell lines using oligonucleotide microarrays // Int. J. 0ncol.-2002.-Vol.20.-p.441-451.

438. Wang L.L. Biology of osteogenic sarcoma // The Cancer J.-2005.-Vol.11, N.4.-p.294-305.

439. Wei G., Antonescu C., de Alava E. et al. Prognostic impact of INK4A deletion in Ewing's sarcoma // Cancer.-2000.-Vol.89.-p.793-99.

440. Wei G., Lonardo F., Ueda T. et al. CDK4 gene amplification in osteosarcoma: reciprocal relationship with INK4A gene alterations and maping of 12ql3 amplicons // Int. J. Cancer.-1999.-Vol.80-p. 199-204.

441. Weiss K.R., Cooper G.M., Jadlowiec J.A. et al. VEGF and BMP expression in mouse osteosarcoma cells // Clin. Orthop. Relat. Res.-2006.-Vol.450.-p.l 11-117.

442. Westermarck J., Kahari V.M. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion // Faseb J.-1999.-Vol.l3, N.8.-p.781-792.

443. Willen H. Fine needle aspiration in the diagnosis of bone tumors // Acta Orthop. Scand. Suppl.-1997.-Vol.273.-p.47-53.

444. Wold L. Dedifferentiated chondrosarcoma // 10th Mayo Clinic International Surgical Pathology Symposium, Dublin.-2003.

445. Wolf M., El-Rifai W. Tarkkanen M. et al. Novel findings in gene expression detected in human osteosarcoma by cDNA microarray // Cancer.-Genet. Cytogenet.-2000.-Vol. 123.-p. 128-132.

446. Wong E., DeLuca C., Boily C. et al. Characterization of autocrine inducible prostaglandin H synthasa-2 (PGHS-2) in human osteosarcoma cells // Inflamm. Res.-1997.-Vol.46.-p.51-59.

447. Wong F.P., Boice J.DJr., Abramson D.H. et al. Cancer incidence after retinoblastoma // Radiation dose and sarcoma risk // JAMA.-1997.-Vol.278.-p.1262-1667.

448. Wu Y.Q., Badano J.L., McCaskill C., Vogel H., Potocki L., Shaffer L.G. Haploinsufficiency of ALX4 as a potential cause of parietal foramina in the llpll.2 contiguous gene-deletion syndrome // Am. J. Hum. Genet.-2000.-Vol.67.-p.1327-1332.

449. Wunder J.S., Eppert K., Burrow S.R. et al. Co-amplification and overexpression of CDK4, SAS and MDM2 occurs frequently in human parosteal osteosarcoma // Oncogene.-1999.-Vol.l8.-p.783-788.

450. Wunder J.S., Gokgoz N., Parkes R. et al. Tp53 mutations and outcome in osteosarcoma: a prospective, multicenter study // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23.-p.1483-1490.

451. Wunder J.S., Paulian G., Huvos A.G., Heller G., Meyers P.A., Healey J.H. The histological response to chemotherapy as a predictor of the oncological outcome of operative treatment of Ewing sarcoma // J. Bone Joint Surg. Am.-1998.-Vol.80.-p.1020-1033.

452. Wunder J.S.,Czitrom A.A., Kandel R., Andrulis I.L. Analysis of alterations in the retinoblastoma gene and tumor grade in bone and soft-tissue sarcomas // J. Natl. Cancer Inst.-1991.-Vol.83.-p. 194-200.

453. Xia Sh.J., Barr F.G. Chromosome translocations in sarcomas and the emergence of oncogenic transcription factors // Eur. J. Cancer.-2005.-Vol.41.-p.2513-2527.

454. Xu Z., Choudhary S., Voznesensky O. et al. Overexpression of Cox-2 human osteosarcoma cells decreases proliferation and increased apoptosis // Cancer Res.-2006.-Vo.66.-p.6657-6664.

455. Yamaguchi T., Suzuki S., Ishiiwa H. et al. Benign notochordal cell tumors: a comparative study of benign notochordal cell tumors, classic chordomas, and notochordal vestiges of fetal intervertebral discs // Am. J. Surg. Pathol.-2004.

456. Yamaguchi T., Toguchida J., Wadayama B. et al. Loss of geterozygosity and tumor suppressor gene mutations in chondrosarcomas // Anticancer Res.-1996.-Vol. 16.-p.2009-2015.

457. Yang S.Y., Yu H., Krygier J.E., Wooley P.H., Mott M.P. High VEGF with rapid growth and early metastasis in a mouse osteosarcoma model // Sarcoma.-2007 : 95628.

458. Yang, E., Korsmeyer S.J. Molecular thanatopsis: a discourse on the Bcl2 family and cell death // Blood.-1996.-Vol.88.-p.386-401.

459. Yin D., Jia T., Gong W. et al. VEGF blockade decelerates the growth of a murine experimental osteosarcoma //Int. J. Oncol.-2008.-Vol.33.-p.253-259.

460. Yu C., Le A.T., Yeger H., Perbal B., Alman B.A. NOV (CCN3) regulation in the growth plate and CCN family member expression in cartilage neoplasia // J. Pathol.-2003 .-Vol.201 .-p.609-615.

461. Yudoh K., Matsui H., Kanamori M., Ohmori K., Tsuji H., Tatezaki S. Serum levels of laminin, type IV collagen and type III procollagen peptide as markers for detection of metastasis // Jpn. J. Cancer Res.-1994.-Vol.85, N.12.-p.l263-1269.

462. Yukata K., Matsui Y., Goto T., Kubo T., Yasui N. Differential expression of VEGF isoforms and VEGF receptors in cartilaginous tumors // Anticancer Res.-2005.-Vol.25.-p.955-957.

463. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirsch T., Gomez-Monterrey I., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J. Exp.

464. Med.-1996.-Vol. 183 .-p. 1533-1544.

465. Zhang H., Oliveira A.M. Fusion genes in epithelial neoplasia. J.Clin. Pathol.2010 Jan; 63(1):4-11 Epub 2009 Jul 28.

466. Zheng M.H., Xu J., Robbins P. et al. Gene Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in giant cell tumors of bone // Hum. Pathol.-2000.-Vol.31, N.7.-p.804-812.

467. Zhou H., Randall R.L., Brothman A.R. et al. Her-2/neu expression in osteosarcoma increases risk of lung metastasis and can be associated with gene amplification//J. Pediatr. Hematol. Oncol.-2003.-Vol.25-p.27-32.